JP4618781B2 - 新規プロリン誘導体、その製造方法、及びそれを用いた光学活性二級アルコール化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
で示される光学活性プロリン誘導体である。
で示されるプロリンアルキルエステル誘導体をメタノール又はメタノールを含む混合溶媒からなる溶媒中で支持電解質の存在下に電解酸化して下記式(III)
で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体を合成する工程、
前記式(III)で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体をルイス酸触媒下にベンゼン誘導体を反応させてトランス体及びシス体の混合物からなる下記式(IV)
で示される化合物を合成する工程、及び
トランス体及びシス体の混合物からなる前記式(IV)で示される化合物からシス体を光学分割した後にこれを加水分解する工程
を含んでなることを特徴とする第一の本発明の光学活性プロリン誘導体の製造方法である。
で示されるプロリンアルキルエステル誘導体を出発原料として、下記式(III)
で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体を得た後に該メトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体を下記式(IV)
で示される光学活性プロリン誘導体前駆体へ転化させ、更にこれを単離した後、該前駆体を光学分割してから加水分解することにより好適に製造することができる。
容量300mlのビーカー型無隔膜電解セル内に、温度計と白金電極(縦3cm×横10cm)2枚を取り付け、一方を陰極、一方を陽極にした。この電解セルに、N−ホルミル−L−プロリンメチルエステル7.85g(50mmol)、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート(和光純薬試薬特級)4.34g(20mmol)、メタノール(和光純薬試薬特級)20ml、アセトニトリル(和光純薬試薬特級)180mlを加えた。電解セルを氷水で冷却し、反応液をマグネチックスターラーで攪拌しながら定電流値200mAの条件下に、4F/molの電気量を通電した。反応終了後、反応溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを加えた。得られた水溶液を酢酸エチル50mlで2回抽出した。得られた酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムトグラフィー(展開液 酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で精製することにより、N−ホルミル−α’−メトキシ−L−プロリンメチルエステルのジアステレオマーの混合物7.2g(37.5mmol、収率75%)を取得した。
(1)式(IV)で示される化合物の合成
50mlの茄子型フラスコに、1.0Mの四塩化錫の塩化メチレン溶液3ml、製造例1で調製したN−ホルミル−α’−メトキシ−L−プロリンメチルエステルのジアステレオマー混合物561mg(3mmol)、1,3,5−トリエチルベンゼン(和光純薬試薬特級)0.85ml(4.5mmol)、塩化メチレン10mlを加えて0℃で5時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液10mlを加え、塩化メチレン10ml×2で抽出操作を行った。
上記のようにしてで得られたcis−N−ホルミル−α’−(2,4,6−トリエチル)フェニル−L−プロリンメチエステル159mg(0.5mmol)、水4ml、水酸化ナトリウム(和光試薬特級)24mg(0.6mmol)及びメタノール1mlを10mlの茄子型フラスコに入れ、室温下2時間反応させた。
また、この化合物の25℃の旋光度は〔α〕D 25=−135.5(C=0.50、クロロホルム)であり、融点は132〜133℃であった。
次に、参照実験用のために、単離したRf=0.24の化合物からの合成から式(I)で示される化合物の光学異性体(トランス体)を合成した。即ち、単離したtrans−N−ホルミル−α’−(2,4,6−トリエチル)フェニル−L−プロリンメチエステル159mg(0.5mmol)、水4ml、水酸化ナトリウム(和光試薬特級)24mg(0.6mmol)及びメタノール1mlを10mlの茄子型フラスコに入れ、室温下2時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル10mlを加えて、水相を分離した後、水相に硫酸水素ナトリウムを加えて酸性にし、塩化メチレン10mlで三回抽出した。得られた塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去することにより、白色結晶を145mg取得した。
さらに核磁気共鳴スペクトル(σ:ppm:テトラメチルシラン基準:重クロロホルム溶媒)を測定した結果は次の通りである。
(1) 式(I)で示される化合物の合成
トリエチルベンゼンに代えてトリメチルベンゼンを用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った。その結果、cis−N−ホルミル−α’−(2,4,6−トリエチル)フェニル−L−プロリンメチルエステル及びtrans−N−ホルミル−α’−(2,4,6−トリエチル)フェニル−L−プロリンメチルエステルを各々25%の収率で取得した。
次に、得られたcis−N−ホルミル−α’−(2,4,6−トリエチル)フェニル−L−プロリンメチルエステルをさらに実施例2と同様の操作を行ったところ、白色固体を124mg得た。
さらに核磁気共鳴スペクトル(σ:ppm:テトラメチルシラン基準:重クロロホルム溶媒)を測定した結果は次の通りである。
上記操作の過程で得られたtrans−N−ホルミル−α’−(2,4,6−トリエチル)フェニル−L−プロリンメチルエステルを実施例1と同様の操作を行ったところ、白色固体を124mg得た。この化合物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、3450cm−1のカルボン酸のプロトンに基づく吸収を、1743cm−1にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル(σ:ppm:テトラメチルシラン基準:重クロロホルム溶媒)を測定した結果は次の通りである。
窒素雰囲気下、10mlの茄子型フラスコにアセトフェノン(和光純薬試薬特級)36mg(0.3mmol)、cis−N−ホルミル−α’−(2,4,6−トリエチル)フェニル−L−プロリン9mg(0.03mmol)、塩化メチレン1.5mlを加え、氷冷下攪拌する。この溶液に、トリクロロシラン(信越化学社製)0.09ml(0.9mmol)を溶解させた塩化メチレン溶液0.5mlを添加し、0℃で30分、室温で24時間反応させた。
実施例3で行った塩化メチレン抽出後の水相を硫酸水素ナトリウム水溶液で中和し、さらに塩化メチレン10ml×3で抽出し、得られた溶液を乾燥、塩化メチレンを留去することで、cis−N−ホルミル−α’−(2,4,6−トリエチル)フェニル−L−プロリンを回収した。この回収した該化物を用いて実施例3と同様の操作を行ったところ、(R)−1−フェニル−1−エタノールが27mg(収率74%)取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、95%eeであった。
実施例4と同様の操作をさらに3回繰り返した。その結果を表1に示した。
光学活性プロリン誘導体をcis−N−ホルミル−α’−(2,4,6−トリメチル)フェニル−L−プロリンに代えた以外は実施例4と同様の操作を行った。その結果、(R)−1−フェニル−1−エタノールが26mg(収率73%)取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、89%eeであった。
表2に示した非対称ケトンを用いた以外は実施例4と同様の操作を行った。その結果を、表2に示した。
溶媒をクロロホルムに代え、反応時間を6時間とした以外は実施例3と同様の操作を行った。その結果、(R)−1−フェニル−1−エタノールが33mg(収率90%)取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、97%eeであった。
表3に示した非対称ケトンを用いた以外は実施例19と同様の操作を行った。
トリクロロシランの使用量を0.45mmolに代えた以外は実施例19と同様の操作を行った。その結果、(R)−1−フェニル−1−エタノールが33mg(収率90%)取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、97%eeとなった。
実施例19で行った塩化メチレン抽出後の水相を硫酸水素ナトリウム水溶液で中和し、さらに塩化メチレン10ml×3で抽出し、得られた溶液を乾燥、塩化メチレンを留去することで、cis−N−ホルミル−α’−(2,4,6−トリエチル)フェニル−L−プロリンを定量的に回収した。回収した該化合物を触媒として用い、実施例19の操作及び上記回収操作を4回繰り返した。その結果を表4に示した。
光学活性プロリン誘導体をtrans−N−ホルミル−α’−(2,4,6−トリエチル)フェニル−L−プロリンに代えた以外は実施例3と同様の操作を行った。その結果、1−フェニル−1−エタノールが1mg(収率3%)しか取得できなかった。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、0%eeであった。
光学活性プロリン誘導体をtrans−N−ホルミル−α’−(2,4,6−トリメチル)フェニル−L−プロリンに代えた以外は実施例3と同様の操作を行った。その結果、(R)−1−フェニル−1−エタノールが6mg(収率25%)取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、わずかに25%eeであった。
光学活性プロリン誘導体をcis−N−ホルミル−α’−(2,4,6−トリメチル)フェニル−L−プロリンメチルエステルに代えた以外は実施例3と同様の操作を行った。その結果、(R)−1−フェニル−1−エタノールがわずかに1mg(収率3%)取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、70%eeであった。
Claims (4)
- 請求項1に記載の光学活性プロリン誘導体を製造する方法であって、下記(1)〜(3)の工程を含むことを特徴とする方法。
(1) 下記式(II)
で示されるプロリンアルキルエステル誘導体をメタノール又はメタノールを含む混合溶媒からなる溶媒中で支持電解質の存在下に電解酸化して下記式(III)
で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体を合成する工程;
(2) 前記式(III)で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体をルイス酸触媒下にベンゼン誘導体を反応させてトランス体及びシス体の混合物からなる下記式(IV)
で示される化合物を合成する工程;及び
(3) トランス体及びシス体の混合物からなる前記式(IV)で示される化合物からシス体を光学分割した後にこれを加水分解する工程 - 請求項1記載の光学活性プロリン誘導体の存在下に、非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元することを特徴とする光学活性二級アルコール化合物の製造方法。
- 請求項1記載の光学活性プロリン誘導体の、トリクロロシランの活性化剤としての使用。
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