JPS6224411B2

JPS6224411B2 -

Info

Publication number: JPS6224411B2
Application number: JP13921783A
Authority: JP
Inventors: Takashi Yamamoto
Original assignee: Tosoh Finechem Corp
Current assignee: Tosoh Finechem Corp
Priority date: 1983-07-29
Filing date: 1983-07-29
Publication date: 1987-05-28
Also published as: JPS6032727A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は光学活性アルコールの新規な製造方法
に関する。更に詳しくは（chiral）な６員環アセ
タールを水素化アルミニウム化合物で還元開裂反
応させ、更に酸化し塩基処理することを特徴とす
る光学活性アルコールの製造方法に関する。本発明で得られる光学活性アルコールは医薬品
および香料の合成中間体として極めて有用な物質
である。〔従来の技術および発明が解決すべき問題点〕従来光学活性アルコールはラセミ体を光学分割
することによつて製造されている。最近光学活性
アルコールを直接化学合成する方法が提案され
た。該方法として、例えば特開昭48―86806号公
報ではケトン類を光学活性触媒の存在下で水素と
反応させる方法が提案されているが、光学収率が
非常に低い欠点を有する。また特開昭55―120526
号公報ではケトン類を糖類の存在下不活性有機溶
媒中にて水素化ホウ素金属化合物により還元する
方法が提案されているが、該方法は光学収率が低
く、かつ、芳香族ケトンに対してのみ有効である
という欠点を有する。最近、光学収率の高い優れ
た方法が提案された。すなわち、J.Ah.Chem.
Soc.105，2088―2089（1983）においてアルデヒ
ドをキラルな助剤と反応させてアセタールに変
え、該アセタールをアリルトリメチルシランとと
もにTiCl₄で開裂させ、該助剤を除去する方法で
ある。しかし、この方法はアルキル化剤を用いて
アセタールを開裂させるのに対して、本発明の方
法は還元剤を用いて開裂させるものである。更に本発明に非常に近い先行技術としてJ.Org.
Chem.46，5119（1981）を挙げることができる。
しかし、該方法はキラルなアセタールを使用せ
ず、かつ、アセタールが５員環である為、ジアス
テレオマー過剰率が数％から数十％と低い。しか
し、本発明の方法ではキラルなアセタールを使用
し、アセタールが６員環構造をとる為エナンチオ
マー過剰率（ジアステレオマー過剰率に対応す
る）が非常に高い。〔問題点を解決するための手段〕本発明者は上記の欠点を克服する為、光学収率
の高い優れた光学活性アルコールの製造方法を鋭
意研究した結果、本発明に到達した。すなわち本発明は一般式［］（式中、R¹およびR²は相異なる炭素数１〜30
の炭化水素基を示し、該炭化水素基には反応に影
響を及ぼさない官能基を含んでいても良く、R¹
およびR²が結合して環を形成していても良い。
但し、R¹およびR²の置換基がR¹からR²への原子
立体配列とR²からR¹への原子立体配列が全く同
一の原子立体配列になつているアセタールを除
く。）で表わされるキラル（chiral）なアセタールを一
般式 AlHnX₃−ｎ（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または炭
素数１〜10の炭化水素基を示し、ｎは１≦ｎ＜３
の実数を示す。）で表わされる水素化アルミニウム化合物で還元し
て開裂反応させて一般式［］で表わされるキラルアルコールを得、該アルコー
ルをジメチルスルホキシドを用いて酸化し、炭酸
カリウムを用いて塩基処理することを特徴とする
一般式［］で表わされる光学活性アルコールの製造方法を要
旨とするものである。〔作用〕本発明に於いて使用されるキラルなアセタール
は一般式［］（式中、R¹およびR²は相異なる炭素数１〜30
の炭化水素基を示し、該炭化水素基には反応に影
響を及ぼさない官能基を含んでいても良く、R¹
およびR²が結合して環を形成していても良い。
但し、R¹およびR²の置換基がR¹からR²への原子
立体配列とR²からR¹への原子立体配列が全く同
一の原子立体配列になつているアセタールを除
く。）で表わされる化合物であり、周知の方法によつて
合成される。例えば、一般式（式中、R¹およびR²は相異なる炭素数１〜30
の炭化水素基を示し、該炭化水素基には反応に影
響を及ぼさない官能基を含んでいても良く、R¹
およびR²が結合して環を形成していても良い。
但し、カルボニル基の炭素原子に結合している置
換基がR¹からR²への原子配列とR²からR¹への原
子配列が全く同一の原子配列になつているケトン
類を除く。）で表わされる非対称ケトン類、具体的には例え
ば、メチルエチルケトン，メチル―ｎ―ヘキシル
ケトン，メチルシクロヘキシルケトン，エチルプ
ロピルケトン，エチルブチルケトン，ｎ―ブチル
―ｎ―ヘキシルケトン，ｎ―ブチルシクロヘキシ
ルケトン，アセトフエノン，プロピオフエノン，
ピロピルフエニルケトン，ブチルフエニルケト
ン，メチルナフチルケトン，プロピルナフチルケ
トン，ｐ―クロルアセトフエノン，ｐ―メチルア
セトフエノン，ｏ―メトキシアセトフエノン，ベ
ンゾフエノン等と一般式（式中、R³およびR⁴は同一または相異なる炭
素数１〜10の炭化水素基を示し、＊は不斉炭素原
子を示す。）で表わされるジオール化合物（以下助剤と称す
る）、例えば光学活性なペンタンジオール類、好
ましくは（−）―（2R，4R）―２，４―ペンタ
ンジオールおよび（＋）―（2S，4S）―２，４
―ペンタンジオールとを周知の方法によつて反応
させることによつて得ることができる。キラルなアセタールを開裂反応させる還元剤と
しては一般式 AlHnX₃−ｎ（式中、Ｘは水素原子，ハロゲン原子または炭
素数１〜10の炭化水素基を示し、ｎは１≦ｎ＜３
の実数を示す。）で表わされる水素化アルミニウム化合物であり、
具体的には例えばBr₂AlH（LiAlHとAlBr₃との反
応物）＊，Cl₂AlH（LiAlHとAlCl₃との反応物）
＊，ジエチルアルミニウムヒドリド，ジイソブチ
ルアルミニウムヒドリド，ジヘキシルアルミニウ
ムヒドリド，ジ―ｎ―ブチルアルミニウムヒドリ
ド等を例示でき、好ましくはBr₂AlH，Cl₂AlH，
ジイソブチルアルミニウムヒドリドである［注）
＊：Mancuso，A.J.；Swern，D.
Synthesis1981，165］。非対称ケトン類をキラルな助剤と反応させてア
セタールに変える（以下アセタール化すると称す
る）方法としては、周知の方法に従つて行なわれ
る。例えば新実験化学講座14有機化合物の合成と
反応（昭和52年11月20日発行；編者社団法人日
本化学会；発行所丸善株式会社）622ページの方
法に従つて酸触媒あるいは脱水剤の存在下に加熱
還流しながら非対称ケトン類とキラルなジオール
化合物を反応させてアセタール化することができ
る。更に例えばアセトフエノンのような芳香族ケ
トンの場合、アセトフエノンをアセトフエノンジ
メチルアセールに変え、アセトフエノンジメチル
アセタールをキラルなジオール化合物と反応させ
て目的とするアセタールを得ることもできる。生成されたアセタールは周知の精製法、例えば
溶媒抽出、過、再結晶、蒸留、クロマトグラフ
イー処理等を適宜使用することによつて精製され
る。水素化アルミニウム化合物によるアセタールの
還元開裂反応は上記で生成されたアセタールを不
活性溶媒中で−100℃〜30℃、好ましくは−80〜
０℃の温度で水素化アルミニウム化合物と0.1〜
10時間反応させることによつて該アセタールを開
裂させて助剤を含んだ一般式［］で表わされる
キラルなアルコールを生成させることができる。
水素化アルミニウム化合物の使用量は該アセター
ル１モルに対して通常１〜50モル、好ましくは１
〜30モルである。該キラルなアルコールは上記の
周知の方法を使用することによつて精製すること
ができる。助剤の除去は上記で生成された助剤を含んだ一
般式［］で表わされるキラルなアルコールを周
知の酸化剤によつて酸化し、更に周知の塩基で処
理することによつて本発明で目的とする光学活性
アルコールを得ることができる。周知の酸化剤としては例えばジメチルスルホキ
シド，過マンガン酸（塩），（重）クロム酸
（塩），硝酸およびその関連化合物，ハロゲン過酸
化物，ペルオクソ（塩），硫酸類，酸素酸（類），
酸素類等を挙げることができる。周知の塩基としてはブレンステツド塩基であ
り、例えば水酸化ナトリウム，炭酸カリウムや三
級アミンを挙げることができる。キラルなアルコールの酸化剤での酸化温度は使
用される酸化剤の種類により異なるが、一般に−
100〜30℃、好ましくは−80〜０℃である。酸化
反応時間は0.1〜数時間で十分である。酸化に際
して不活性溶媒を存在させることができる。続く塩基での処理は−100〜50℃、好ましくは
−80〜30℃で0.1〜数時間で十分である。本発明で使用される不活性溶媒としては反応に
影響を及ぼさない溶媒で例えばジエチルエーテル
等のエーテル類、ジクロルメタン等のハロゲン化
炭化水素等を挙げることができる。得られた一般式［］で表わされる光学活性ア
ルコールは上記の周知の技術によつて精製するこ
とができる。〔発明の効果〕本発明は光学収率の高い優れた光学活性アルコ
ールの製造方法を提供できる点で工業的価値は甚
大である。〔実施例〕以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明は以下の実施例により限定されるもの
ではない。実施例１ (1) ケトンのアセタール化ベンゼン（20ml）の中の１―シクロヘキシル―
１―エタノン（2.52ｇ，20mmol）、（−）―
（2R，4R）―２，４ペンタンジオール（2.08ｇ，
20mmol）とｐ―トルエンスルホナートピリジニ
ウム（20mg）の混合物を水の連続的共沸除去をし
ながら10時間還流下で加熱した。室温へ冷却後、
該混合物をNaHCO₃水溶液中へ注入し、生成物を
得た。該生成物をエーテルで２度抽出した。該生成物を含んだ有機層をNa₂SO₄で乾燥し、
真空下で濃縮した。シリカゲルを充填したクロマ
トグラフイー（30：１，ヘキサン―酢酸エチル）
で処理して3.28ｇのアセタール（収率77％）を得
た。 (2) 水素化アルミニウム化合物の調製 LiAlH₄（57mg，1.5mmol）を０℃でAlBr₃
（1.20ｇ，4.5mmol）の乾燥エーテル（10ml）溶
液中へ添加した。該混合物を０℃で10分間攪拌し
て懸濁液を得た。 (3) 水素化アルミニウム化合物によるアセタール
の開裂 (2)で生成された懸濁液へ乾燥エーテル（１ml）
中の上記(1)で生成されたアセタール（212mg，
1mmol）を−20℃で滴下した。該混合物を−20℃
で30分間攪拌した。過剰のBr₂AlHを2Nの冷HCl
で破壊したのち、該生成物をエーテルで繰り返し
抽出した。乾燥後溶媒の除去によつて粗製の油状
物質が得られた。該油状物質はシリカゲルを充填
したカラムクロマトグラフイー（５：１，ヘキサ
ン―酢酸エチル）によつて精製され、212mgのキ
ラルなアルコールを得た（収率99％）。 (4) 光学活性アルコールの生成塩化オキサリル（0.20ml，2.2mmol）のCH₂Cl₂
（２ml）溶液へCH₂Cl₂（0.5ml）中のジメチルス
ルホキシド（0.34ml，4.8mmol）を−78℃で添加
した。混合物を２分間攪拌し、(3)で生成されたア
ルコール（174mg，0.81mmol）を添加した。攪拌
を更に15分間続けた。トリエチルアミン（0.48
ml，5mmol）を添加し、反応混合物を−78℃で５
分間、更に室温で30分間攪拌した。水（10ml）を
添加し、水層をCH₂Cl₂で繰り返し抽出した。乾
燥有機層を真空下で濃縮した。生成された粗ケト
ンをメタノール（10ml）中に溶解し、K₂CO₃
（1.38ｇ，10mmol）で処理した。該懸濁液を室温
で12時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、生成
物をエーテルで３回抽出した。エーテル層を真空
下で濃縮した。該濃縮液をシリカゲルを充填した
カラムクロマトグラフイー（５：１，ヘキサン―
酢酸エチル）によつて精製し、１―シクロヘキシ
ル―１―エタノール（84mg，合成収率81％）を無
色の液体として得た。実施例２〜９ケトン

【式】のR¹およびR²が表―１のような置換基である非
対称ケトン類を使用して、アセタールの開裂に於
いて表―１の水素化アルミニウム化合物と溶媒を
表―１の条件で使用したことを除いて実施例１と
全く同様にして目的とする光学活性アルコールを
70〜83％の合成収率で得た。結果を表―１に示
す。但し、実施例５および６のアセタールの合成は
アセトフエノンジメチルアセタールと（−）―
（2R，4R）―２，４―ペンタンジオールをｐ―ト
ルエンスルホン酸を触媒として反応させて実施さ
れ、収率は60〜64％であつた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［］（式中、R¹およびR²は相異なる炭素数１〜30
の炭化水素基を示し、該炭化水素基には反応に影
響を及ぼさない官能基を含んでいても良く、R¹
およびR²が結合して環を形成していても良い。
但し、R¹およびR²の置換基がR¹からR²への原子
立体配列とR²からR¹への原子立体配列が全く同
一の原子立体配列になつているアセタールを除
く。）で表わされるキラル（chiral）なアセタールを一
般式 AlHnX₃−ｎ（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または炭
素数１〜10の炭化水素基を示し、ｎは１≦ｎ＜３
の実数を示す。）で表わされる水素化アルミニウム化合物で還元し
て開裂反応させて一般式［］で表わされるキラルアルコールを得、該アルコー
ルをジメチルスルホキシドを用いて酸化し、炭酸
カリウムを用いて塩基処理することを特徴とする
一般式［］で表わされる光学活性アルコールの製造方法。