JP2007507225A - ヒトepo模倣ヒンジコアミメティボディ、組成物、方法および使用 - Google Patents
ヒトepo模倣ヒンジコアミメティボディ、組成物、方法および使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、生物学的に活性なタンパク質、フラグメントまたリガンドに特異的な哺乳動物のEPO模倣ヒンジコアミメティボディ(EPO mimetic hinge core mimetibody)、特定部分およびバリアント、EPO模倣ヒンジコアミメティボディをコードする核酸および相補的核酸、宿主細胞、および治療用製剤、投与およびデバイスを含むそれらの作成および使用法に関する。
組換えタンパク質は新興している治療薬の種類である。そのような組換え治療薬は、タンパク質製剤および化学的修飾を進歩させた。そのような修飾は、半減期を上昇させ(例えばタンパク質分解酵素に対してそれらの暴露を遮断することにより)、生物学的活性を強化し、または望ましくない副作用を減少させることによるように、治療用タンパク質の治療的用途を潜在的に強化することができる。1つのそのような修飾は、エンテラセプト(enteracept)のようなレセプタータンパク質に融合した免疫グロブリンフラグメントの使用である。また治療用タンパク質は、より長い半減期を提供するために、あるいはFc受容体結合、プロテインA結合および補体結合のような機能を包含するために、Fcドメインを使用して構築されてきた。哺乳動物の造血系の1つの特別かつ生命維持に必要な役割は、酸素を動物の身体の種々の組織に輸送する赤血球(すなわちred blood cell)の生産である。赤血球を生産するプロセス(「赤血球生成」)は、動物の生涯を通じて連続して起こり、赤血球の破壊を相殺する。多くの赤血球は通常、100〜120日の比較的短い寿命を有する。赤血球生成は生理学的メカニズムにより正しく制御され、これにより十分な数の赤血球が生産されて正しい組織への酸素付加を可能とするが、循環を妨害するほど多くはない。
本発明は、当該技術分野で知られている事柄と組み合わせて、本明細書に記載し、かつ/または本明細書で可能となるような、修飾された免疫グロブリン、その分解産物および他の特定部分およびそのバリアントを含むヒトのEPO模倣ヒンジコアミメティボディ、ならびにEPO模倣ヒンジコアミメティボディ組成物、コードまたは相補的核酸、ベクター、宿主細胞、組成物、製剤、デバイス、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物、およびそれらの作成および使用法を提供する。
1つのCys−Cysジスルフィド結合または少なくとも1つのCH4または他の免疫グロブリン配列のような会合もしくは共有結合により連結されている。1つの態様では、EPO模倣ヒンジコアミメティボディは式(I):
EPO模倣ヒンジコアミメティボディ;(b)および適切な担体もしくは希釈剤を含んで成る少なくとも1つの組成物も提供する。担体もしくは希釈剤は、既知の方法に従い任意の製薬学的に許容され得るものである。組成物は場合により少なくとも1つのさらなる化合物、タンパク質または組成物をさらに含むことができる。
イプ抗体をコードするポリヌクレオチドを含んで成る、それに相補的またはそれにハイブリダイズする単離された核酸分子を提供する。本発明はさらに、該EPO模倣ヒンジコアミメティボディ抗−イディオタイプ抗体をコードする核酸分子を含んでなる組換えベクター、そのような核酸および/または組換えベクターを含む宿主細胞、ならびにそのような抗−イディオタイプ抗体核酸、ベクターおよび/または宿主細胞の作成および/または使用法を提供する。
本発明は、単離された、組換えおよび/または合成のミメティボディまたは特定部分またはバリアント、ならびに少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを含んでなる、組成物およびコード核酸分子を提供する。本発明のそのようなミメティボディまたは特定部分またはバリアントは、特異的なEPO模倣ヒンジコアミメティボディ配列、ドメイン、フラグメントおよびその特定バリアント、ならびに治療用組成物、方法およびデバイスを含む該核酸およびミメティボディまたは特定部分またはバリアントの作成および使用法も提供する。
単離されたEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントも提供する。EPO模倣ヒンジコアミメティボディは任意選択により、少なくとも1つの可変(V)抗体配列の少なくとも部分にさらに直接連結した少なくとも1つの治療用ペプチド(P)に直接連結した任意選択のリンカー配列(L)に直接連結した少なくとも1つのヒンジ領域もしくはそのフラグメント(H)に直接連結した少なくとも1つのCH2領域に直接連結した少なくとも1つのCH3領域を含んでなることができる。
本発明に有用である。本発明に使用することができるミメティボディは場合により良好から優れた症状の緩和および低毒性で長期間、患者を処置するそれらの能力により特徴付けられる。低い免疫原性および/または高い親和性、ならびに他の不確定な特性は、達成される治療的結果に貢献し得る。本明細書では「低い免疫原性」は、処置した患者の約75%未満、または好ましくは約50、45、40、35、30、35、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2および/または1%未満に有意なHAMA、HACAまたはHAHA応答を生じ、かつ/または処置した患者に低い力価を生じる(二重抗原酵素イムノアッセイで測定した時、約300未満、好ましくは約100未満)と定める(例えばElliott et al.,Lancet 344:1125−1127(1994)を参照にされたい)。
本発明の単離された核酸は、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディ、そのフラグメントまたは特定バリアントの生産に使用することができ、これは限定するわけではないが少なくとも1つの免疫障害もしくは疾患、心血管障害もしくは疾患、感染、悪性および/または神経障害もしくは疾患、貧血;免疫/自己免疫:および/またはガン/感染、ならびに他の既知の、または特定されたタンパク質関連状態から選択される少なくとも1つのタンパク質関連状態の症状をモジュレートし、処置し、緩和し、発生の防止を助け、または低減するために、細胞、組織、器官または動物(哺乳動物およびヒトを含む)で行うために使用できる。
本明細書に引用するすべての刊行物または特許は全部、それらが本発明のこの時点の技術の状況を示し、かつ/または本発明の説明および可能性を提供するので参考により本明細書に編入する。刊行物とは任意の科学的もしくは特許公報、またはすべての記録された、電子的または印刷形式を含む任意の媒体形式で入手できる任意の他の情報を称する。以下の参考文献は引用により全部、本明細書に編入する:Ausubel,et al.編集、分子生物学の現在のプロトコール(Current Protocols in Molecular Biology)、ジョン ウィリー&サンズ社(John Wiley & Sons,Inc.)、ニューヨーク、ニューヨーク州(1987−2002):Sambrook,et al.、モレキュラークローニング:ア ラボラトリーマニュアル(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)、第2版、コールドスプリングハーバー、ニューヨーク州(1989);Harlow and Lane、抗体(Antibodies)、ア ラボラトリーマニュアル、コールドスプリングハーバー、ニューヨーク州(1989);Colligan,et al.編集、免疫学の現在のプロトコール(Current Protocols in Immunology)、ジョン ウィリー&サンズ社、ニューヨーク州(1994−2002);Colligan,et al.,タンパク質科学の現在のプロトコール(Current Protocols in Protein Science)、ジョン ウィリー&サンズ社、ニューヨーク、ニューヨーク州、(1997−2002)。
EPO模倣ヒンジコアミメティボディは、少なくとも1つの可変抗体配列(V)の少なくとも一部にさらに直接連結していてもよい少なくとも1つの治療用ペプチド(P)に直接連結した任意選択のリンカー配列(L)に直接連結した少なくとも1つのコアヒンジ領域を含んでなるような少なくとも1つのヒンジ領域フラグメント(H)の少なくとも一部に直接連結した少なくとも1つのCH2領域に直接連結した少なくとも1つのCH3領域を場合により含んでいることができる。1対のCH3−CH2−H−L−Vの好適な態様では、この対は会合もしくは共有結合により連結されている。すなわち本発明のEPO模倣ヒンジコアミメティボディは、その本来の特性および機能を持つ抗体構造を模すると同時に、治療用ペプチドおよびその本来の、または獲得したin vitro、in vivoまたはin situ特性または活性を提供する。本発明の少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディの抗体の種々の部分および治療用ペプチド部分は、当該技術分野で知られている事柄と組み合わせて本明細書に記載するように変動させることができる。
joints)にアニールすることができるプローブ、または遺伝子セグメント間のコーディングジョイントにアニールすることができるプライマーを用いた免疫グロブリン遺伝子の酵素的増幅(例えばポリメラーゼ連鎖反応)を使用して、直接的または間接的に同定することができる。細胞が特定の可変領域または特定の配列(例えば少なくとも1つのP配列)を含んでなる可変領域を含んでなるEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは部分またはバリアントを生産するかどうかも、適切な方法を使用して決定することができる。
d et al.,Adv.Exp.Med.Biol.464:127−147(1999)およびそこに引用されている技術文献を参照にされたい。単鎖ミメティボディ(scFv’s)のような抗体フラグメントを含め、抗体はタバコ種子およびジャガイモの塊茎を含むトランスジェニック植物の種子からも大量に生産された。例えばConrad et al.,Plant Mol.Biol.38:101−109(1998)およびそこに引用されている技術文献を参照にされたい。すなわち本発明のミメティボディ、特定部分およびバリアントは、既知の方法に従いトランスジェニック植物を使用して生産することもできる。また例えば、Fischer et al.,Biotechnol.Appl.Biochem.30:99−108(Oct.,1999)、Ma et al.,Trends Biotechnol.13:522−7(1995);Ma et al.,Plant Physiol.109:341−6(1995);Whitelam et al.,Biochem.Soc.Trans.22:940−944(1994);およびそこに引用されている技術文献を参照にされたい。上記参考文献は引用により全部、本明細書に編入する。
少なくとも1つの配列番号1−30ならびに抗体の少なくとも1つの部分の連続するアミノ酸の少なくとも90−100%をコードするヌクレオチド配列(ここで上記配列は式(I)のP配列として挿入されて、本発明のEPO模倣ヒンジコアミメティボディを提供し、さらに特定のフラグメント、バリアントまたはそのコンセンサス配列を含んでなる)、またはこれらの配列の少なくとも1つを含んでなる寄託されたベクターのような本明細書に提供する情報を使用して、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントをコードする本発明の核酸分子は、本明細書に記載する方法または当該技術分野で知られているように得ることができる。
本発明は選択的なハイブリダイゼーション条件下で、本明細書に開示するポリヌクレオチド、またはその特定バリアントもしくは部分を含む本明細書に開示する他のものとハイブリダイズする単離された核酸を提供する。すなわち本態様のポリヌクレオチドは、そのようなポリヌクレオチドを含んで成る核酸を単離し、検出し、かつ/または定量するために使用することができる。
本発明の単離された核酸は、当該技術分野で周知な(a)組換え法、(b)合成技術、(c)精製技術、またはそれらの組み合わせを使用して作成することができる。
RNA、cDNA、ゲノムDNAまたはそれらの任意の組み合わせのような本発明の単離された核酸組成物は、当業者に既知な多数のクローニング法を使用して生物起源から得ることができる。幾つかの態様では、cDNAまたはゲノムDNAライブラリー中の所望する配列を同定するために、適切なストリンジェンシー条件下で本発明のポリヌクレオチドと選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブを使用する。RNAの単離、およびcDNAおよびゲノムライブラリーの構築は、当業者には周知である。(例えばAusubel、同上;またはSambrook、同上を参照にされたい)。
本発明の単離された核酸は、既知の方法で直接的な化学合成により調製することもできる(例えばAusubel et al.、同上を参照にされたい)。化学合成は一般に1本鎖オリゴヌクレオチドを生成し、これを相補的配列とのハイブリダイゼーションにより、または1本鎖を鋳型として使用したDNAポリメラーゼによる重合化により2本鎖DNAに転換することができる。当業者はDNAの化学合成は約100余りの塩基の配列に限定されるが、より長い配列は短い配列の連結により得ることができると認識するだろう。
本発明はさらに、本発明の核酸を含んでなる組換え発現カセットを提供する。本発明の核酸配列、例えば本発明のEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバ
リアントをコードするcDNAまたはゲノム配列は、少なくとも1つの所望する宿主細胞に導入することができる組換え発現カセットを構築するために使用することができる。組換え発現カセットは典型的には、意図する宿主細胞でポリヌクレオチドの転写を支配する転写開始調節配列に操作可能に連結された本発明のポリヌクレオチドを含んでなる。ヘテロロガスおよび非ヘテロロガス(すなわち内因性)の両方のプロモーターを使用して、本発明の核酸の発現を支配することができる。
本発明は、本発明の単離された核酸分子を含むベクター、組換えベクターにより遺伝的に操作された宿主細胞、および当該技術分野で周知な組換え法による少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントの生産に関する。例えばSambrook,et al.、同上;Ausubel et al.、同上(各々、引用により全部、本明細書に編入する)を参照にされたい。
キナーゼ)プロモーター、EF−1アルファプロモーター(米国特許第5,266,491号明細書)、少なくとも1つのヒト免疫グロブリンプロモーター;エンハンサーおよび/またはリボソーム結合部位、RNAスプライス部位、ポリアデニル化部位(例えばSV40ラージTAgポリA付加部位)および転写終結配列のようなプロセッシング情報部位。例えば、Ausubel,et al.、同上;Sambrook、et al.、同上を参照にされたい。本発明の核酸またはタンパク質の生産に有用な他の細胞は知られており、かつ/または例えば細胞株およびハイブリドーマのアメリカンタイプカルチャーコレクションカタログ(www.atcc.org)あるいは既知の他の市販の供給源から入手可能である。
EPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントは、限定するわけではないがプロテインA精製、硫酸アンモニウムもしくはエタノール沈殿、酸抽出、アニオンもしくはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、ハイドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを含む周知な方法により、組換え細胞培養物から回収し、そして精製することができる。高性能液体クロマトグラフィー(“HPLC”)も精製に使用することができる。例えばColligan、免疫学における現在のプロトコール、またはタンパク質科学における現在のプロトコール、ジョン ウィリー & サンズ、ニューヨーク、ニューヨーク州(1997−2002)、例えば第1、4、6、8、9、10章を参照にされたい(各々が全部、引用により本明細書に編入される)。
本発明の単離されたミメティボディは、本明細書でさらに完全に検討する本発明の1つのポリヌクレオチドによりコードされるEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント、あるいは任意の単離もしくは調製されたEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたはその特定部分またはバリアントを含んでなる。
得ることを意味する。これらのペプチドのいずれもリンカーを用いて、もしくは用いずに直列(tandem)(すなわち連続して)に連結されることができ、そして幾つかの直列連結した例を表に提供する。リンカーは“Δ”として掲げ、そして本明細書に記載するいかなるリンカーでもよい。直列反復はおよびリンカーは、明確にするために斜線により分けて示す。システイン残基を含むペプチドは、場合により他のCys−含有ペプチドと架橋連結されることができ、その1方もしくは両方を媒介物に連結することができる。2、3の架橋結合した例を表に提供する。1より多くのCys残基を有するペプチドは、ペプチド内ジスルフィド結合も形成することができる;例えば表1のEPO−模倣ペプチドを参照にされたい。ペプチド内ジスルフィド結合したペプチドの2、3の例を、表に具体的に表す。これらの任意のペプチドは本明細書に記載するように誘導化され、そして2、3の誘導化された例を表に提供する。カルボキシル末端がアミノ基でキャップされた誘導体については、キャップ化されたアミノ基を−NH2として表す。アミノ酸残基がアミノ酸残基以外の部分により置換されている誘導体については、置換基をδにより示し、これは例えばBhatnagar et al.(1996),J.Med.Chem.39:3814−9およびCuthbertson et al.(1997),J.Med.Chem.40:2876−82(これらは引用により全部、本明細書に編入する)に記載されているような当該技術分野で既知の任意の部分を示す。J置換基およびZ置換基(Z5、Z6.....Z40)は、米国特許第5,608,035号、同第5,786,331号および同第5,880,096号明細書に定義されている(これらは引用により全部、本明細書に編入する)。EPO−模倣配列(表1)について、置換基X2からX11および整数“n”は国際公開第96/40772号パンフレットに定義されている通りである(これは引用により全部、本明細書に編入する)。太字で書かれた残基はD−アミノ酸であるが、場合によりL−アミノ酸でもよい。すべてのペプチドは特記しない限りペプチド結合を介して連結されている。略号はこの明細書の最後に列挙する。「配列番号」のカラムで、“NR”は所定の配列に必要な配列表が必要無いことを意味する。
本発明のミメティボディまたは特定部分またはバリアントを作るアミノ酸は、しばしば略記される。アミノ酸の命名法は当該技術分野で周知であり、表に示すように、その1文字暗号、その3文字暗号、名前または3ヌクレオチドコドン(1つまたは複数)によるアミノ酸の命名により示すことができる(Alberts,B.,et al.,細胞の分子生物学(Molecular Biology of The Cell)、第3版、ガーランド(Garland)出版社、ニューヨーク、1994を参照にされたい):
とも1つの列挙した上記活性を強化または維持することができる非限定的なバリアントには、限定するわけではないが、該EPO模倣ヒンジコアミメティボディの適切な生物活性または機能に有意な影響を及ぼさない少なくとも1つの置換、挿入もしくは欠失に対応する少なくとも1つの突然変異をさらに含んでなる上記任意のポリペプチドを含む。
また本発明は、自然には存在しない組成物、混合物または形態で提供される、本明細書に記載し、かつ/または当該技術分野で既知であるような少なくとも1つの、少なくとも
2つの、少なくとも3つの、少なくとも4つの、少なくとも5つの、少なくとも6以上のミメティボディまたはその特定部分またはバリアントを含んで成る、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント組成物を提供する。そのような組成物の割合は、当該技術分野で既知の、または本明細書に記載するような液体もしくは乾燥溶液、混合物、懸濁液、乳液またはコロイドとしての重量、容量、濃度、容量モル濃度または重量モル濃度による。そのような組成物の割合は、限定するわけではないが0.00001、0.00003、0.00005、0.00009、0.0001、0.0003、0.0005、0.0009、0.001、0.003、0.005、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.3、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9%のような、当該技術分野で既知の、または本明細書に記載するような液体、ガスもしくは乾燥溶液、混合物、懸濁液、乳液またはコロイドとしての重量、容量、濃度、容量モル濃度またはモル重量濃度で0.00001〜99.9999パーセントを含んでなることができる。本発明のそのような組成物は、このように限定するわけではないが0.00001〜100mg/mlおよび/または0.00001〜100mg/gを含む。
リバー、ニュージャージー州;薬理治療ハンドブック(Pharmacotherapy Handbook)、Wells et al.、編集、アペルトン&ランゲ(Appleton & Lange)、スタムフォード、コネチカット州を参照にされたい(それぞれ引用により全部、本明細書に編入する)。
nadine)、ロラタジン(loratadine)、塩酸プロメタジン、プロメタジンテオクレート(theoclate)、塩酸トリプロリジンから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの気管支拡張薬は、アルブテロール、硫酸アルブテロール、アミノフィリン、硫酸アトロピン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、重酒石酸エピネフリン、塩酸エピネフリン、臭化イプラトロピウム、イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸イソプロテレノール、塩酸レバルブテロール(levalbuterol)、硫酸メタプロテレノール、オキシトリフィリン、酢酸ピルブテロール、ザルメテロール キシナフエート(salmeterol xinafoate)、硫酸テルブタリン、テオフィリンから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの去痰薬または鎮咳薬は、ベンゾナテート、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デキストラメトロファン(dextramethorphan)ヒドロブロミド、塩酸ジフェンヒドラミン、グアイフェネシン、塩酸ヒドロモルホンから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの他方面の呼吸薬は、アセチルシステイン、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ベラクタント(beractant)、ブデソニド(budesonide)、カルファクタント(calfactant)、クロモリンナトリウム、ドルナーゼ(dornase)アルファ、エポプロステノールナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン(fluticasone)、モンテルカストナトリウム、ネドクロミル(nedocromil)ナトリウム、パリビズマブ(palivizumab)、トリアムシノロンアセトニド、ザフィルルーカスト、ジロウトン(zileuton)から選択される少なくとも1つであることができる。(例えばナーシング 2001 ドラッグハンドブックの第585〜642頁を参照されたい。)
ナトリウムベタメタゾン、リン酸ナトリウムベタメタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸ナトリウムデキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、リン酸ナトリウムヒドロコルチゾン、コハク酸ナトリウムヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸ナトリウムメチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸ナトリウムプレドニゾロン、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセテート、トリアムシノロンジアセテートから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つのアンドロゲンまたは同化性ステロイドは、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、ナンドロロンデカノエート、ナンドロロンフェンプロピオネート、テストステロン、テストステロンシピオネート、テストステロンエナンタート、テストステロンプロピオネート、テストステロン経皮系から選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つのエストロゲンまたはプロゲスチンは、エステル化エストロゲン、エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオール/酢酸ノルエチンドロン経皮系、吉草酸エストラジオール、エストロゲン(共役)、エストロピペート(estropipate)、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオールおよびデソゲストレル(desogestrel)、エチニルエストラジオールおよびエチノジオールジアセテート、エチニルエストラジオールおよびデソゲストレル、エチニルエストラジオールおよびエチノジオールジアセテート、エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレル(levonorgestrel)、エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびノルゲスチメート(norgestimate)、エチニルエストラジオールおよびノルゲストレル、エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロンおよびアセテートおよびフマル酸鉄、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノールおよびノルエチンドロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、プロゲステロンから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つのゴナドトロピンは、酢酸ガニレリックス、酢酸ゴナドレリン、酢酸ヒストレリン(histrelin)、メノトロピンから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの抗糖尿病薬またはグルカオンはアカルボース、クロロプロパミド、グリメピリド(glimepiride)、グリピジド(glipizide)、グルカゴン、グリブリド、インスリン、塩酸メトホルミン、ミグリトール(miglitol)、塩酸ピオグリタゾン(pioglitazone)、レパグリニド(repaglinide)、マレイン酸ロシグリタゾン(rosiglitazone)、トログリタゾンから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの甲状腺ホルモンは、レボチロキシン(levothyroxine)ナトリウム、リオチロニン(liothyronine)ナトリウム、リオトリックス(liotrix)、チロイド(thyroid)から選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの甲状腺ホルモンアンタゴニストは、メチマゾール、ヨウ化カリウム、ヨウ化カリウム(飽和溶液)、プロピルチオウラシル、放射性ヨウ素(ヨウ化ナトリウム131I)、強いヨウ素溶液から選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの下垂体ホルモンは、コルチコトロピン、コシントロピン、酢酸デスモプレシン、酢酸ロイプロリド、呼吸コルチコトロピン、ソマトレム、ソマトロピン、バソプレッシンから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの副甲状腺様薬は、カルシフェジオール(calcifediol)、カルシトニン(ヒト)、カルシトニン(サケ)、カルシトルオール、ジヒドロタキステロール(dihydrotachysterol)、エチドロネート二ナトリウムから選択される少なくとも1つであることができる。(例えばナーシング 2001 ドラッグハンドブックの第696〜796頁を参照されたい。)
トリウム、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド(indapamide)、マンニトール、メトラゾン、スピロノラクトン、トルセミド(torsemide)、トリアムテレン、尿素から選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの電解質または代替溶液は、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、カルシウムグルビオネート、カルシウムグルセプテート、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、リン酸カルシウム(三塩基性)、ゼキストラン(高分子量)、デキストラン(低分子量)、ヘタスターチ、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カリウム、重炭酸カリウム、塩化カリウム、グコン酸カリウム、リンゲル注入液、リンゲル注入液(乳酸化)、塩化ナトリウムから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの酸性化剤またはアルカリ性化剤は、重炭酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミンから選択される少なくとも1つであることができる。(例えばナーシング 2001 ドラッグハンドブックの第797〜833頁を参照されたい。)
ポリミキシンB、スルファタミドナトリウム10%、スルファタミドナトリウム15%、スルファタミドナトリウム30%、トブラマイシン、ビダラビンから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの目の抗炎症薬は、デキサメタゾン、リン酸ナトリウムデキサメタゾン、ジクロフェナクナトリウム0.1%、フルオロメトロン、フルルビプフェンナトリウム、ケトロラク トロメタミン、酢酸プレドニゾロン(懸濁液)、リン酸ナトリウムプレドニゾロン(溶液)から選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの縮瞳薬は、塩化アセチルコリン、カルバコール(眼内)、カルバコール(局所)、ヨウ化エコチオフェート、ピロカルピン、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルピンから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの散瞳薬は硫酸アトロピン、塩酸シクロペントレート、塩酸エピネフリン、硼酸エピネフリル、塩酸ホマトロピン、塩酸フェニレフリン、スコポラミンヒドロブロミド、トロピカミドから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの目の血管収縮薬は、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドラゾリンから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの他方面の目薬は、塩酸アプラクロニジン(apraclonidine)、塩酸ベタキソロール、酒石酸ブリモニジニン(brimonidine)、塩酸カルテオロール(carteolol)、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド(dorzolamide)、エメダスチン(emedastine)ジフマレート、フルオレセインナトリウム、フマル酸ケトチフェン(ketotifen)、ラタノプロスト(latanoprost)、塩酸レボブノロール、塩酸メチプラノロール(metipranolol)、塩化ナトリウム(高張性)、マレイン酸チモロールから選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの耳の薬は、硼酸、過酸化カルバミド、クロラムフェニコール、オレイン酸トリエタノールアミンポリペプチド−縮合物から選択される少なくとも1つであることができる。少なくとも1つの鼻の薬は、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデゾニド(budesonide)、硫酸エフェドリン、塩酸エピネフリン、フルニゾリド、プロピオン酸フルチカゾン(fluticasone)、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸キシロメタゾリンから選択される少なくとも1つであることができる。(例えばナーシング 2001 ドラッグハンドブックの第1041〜97頁を参照されたい。)
酸塩である。
上記のように本発明は安定な製剤を提供し、これは好ましくは食水または選択した塩を含む適当なバッファー、ならびに保存剤を含有する任意選択の保存溶液および製剤、ならびに製薬学的または獣医学的使用に適する多用途保存製剤であり、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントを製薬学的に許容される製剤中に含んで成る。保存製剤は少なくとも1つの既知の保存剤または任意に少なくとも1つのフェノール、m−クレゾール、p−クレゾール、o−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マンガン(例えばヘキサヒドレート)、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチル等)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンズエトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、またはそれらの混合物から成る群から選択される保存剤を水性希釈剤中に含む。適当な濃度または混合物は、0.001〜5%のような、または限定するわけではないが0.001、0.003、0.005、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.3、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9またはこの中の任意の範囲または値のような、当該技術分野で知られているように使用することができる。非限定的な例には、保存剤なし、0.1〜2% m−クレゾール(例えば0.2、0.3、0.4、0.5、0.9、1.0%)、0.1〜3%ベンジルアルコール(例えば0.5、0.9、1.1、1.5、1.9、2.0、2.5%)、0.001〜0.5%チメロサール(例えば0.005、0.01)、0.001〜2.0%フェノール(例えば0.05、0.25、0.28、0.5、0.9、1.0%)、0.0005〜1.0%アルキルパラベン(1つまたは複数)(例えば0.00075、0.0009、0.001、0.002、0.005、0.0075、0.009、0.01、0.02、0.05、0.075、0.09、0.1、0.2、0.3、0.5、0.75、0.9、1.0%)等を含む。
、多数回再使用することができ、そして患者処置の単回または多回サイクルを満たし、そしてこれにより現在利用できるものより都合よい処置法を提供する。
発明に従いSCまたはIM注射;経皮、肺、経粘膜、インプラント、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプまたは当業者により、あるいは当該技術分野で周知であるような他の手段を含む種々の送達法を介して患者に投与することができる。
ミメティボディに関する本発明は、細胞、組織、器官、動物または患者の、限定するわけではないが、貧血、癌の処置に関連する貧血、放射線療法もしくは化学療法に関連する貧血、ウイルスもしくは細菌の処置に関する貧血、腎性貧血、早熟の貧血(anemia
of prematurity)、小児および/または成人の癌に付随する貧血、リンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫に関連する貧血、AIDSに付随する貧血を含む貧血の少なくとも1つをモジュレートまたは処置する方法、選択的手術を待つ、術前もしくは術後の自己血液供与、自己血液供与もしくは輸血、周術期管理を受けた、または受けていない患者、周期性好中球減少症もしくはコストマン症候群(先天性顆粒球減少症)、末期腎疾患、透析に関連する貧血、慢性腎不全、先天性低形成貧血のような原発性造血疾患、サラセミアメジャー、または鎌状赤血球症、鎌状赤血球症の血管閉塞性合併症の同時処置を提供する。Furman et al.,Pediatrics 1992;90:716−728,Goldberg Science.1988;242:1412−1415;Paul et al.,Exp Hematol.1984;12:825−830;Elrslev et al.,Arch Intern Med.1968;122:230−235;Ersley et al.,Ann Clin Lab Sci.1980;10:250−257;Jacobs et al.,Nature,1985;313:806−810;Lin et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1985;82:7580−7584;Law et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1986;83:6920−6924;Goldwasser et al.,J.Biol.Chem.1974;249;4202−4206;Eaves et al.,Blood.1978;52:1196−1210;Sawyer et al.,Blood.1989;74:103−109;Winearls et al.,Lancet.1986;2:1175−1178;Eschbach et al.,N Engl J Med.1987;316:73−78;Eschbach et al.,Ann Intern Med.1989;111:992−1000(それぞれ引用により全部、本明細書に編入する)。
SE and Krantz SB エリスロポエチン:生物学および臨床的使用(Erythropoietin;Biology and Clinical use)。Hematology/Oncol.Clin.North Amer.3:369−400(1989);Jelkman W and Gross AJ(編集)エリスロポエチン(Erythropoietin)。Springer,Berlin 1989;Koury MJ and Bondurant MC エリスロポエチン作用の分子メカニズム(The molecular mechanism of erythropoietin action)。European Journal of Biochemistry 210:649−63(1992);Krantz SB エリスロポエチン(Erythropoietin)。Blood 77:419−34(1991);Tabbara IA エリスロポエチン。生物学および臨床的応用(Erythropoietin.Biology and clinical applications)。Archives of International Medicine 153:298−304(1993)を参照にされたい(それぞれ引用により全部、本明細書に編入する)。
al.,Immunol.Today,4;72−79(1983);Ausubel
et al.編集、分子生物学における現在のプロトコール(Current Protocols in Molecular Biology)、ウィリー インターサイエンス( Wiley Interscience)、ニューヨーク、(1987−2002);およびMuller,Meth.Enzymol.,92:589−601(1983)に見いだすことができ、これらは引用により全部、本発明に編入する。
本発明に有用な好適なTNF受容体分子は、TNFαに高親和性で結合するものであり(例えばFeldmann et al.、国際公開第92/07076号パンフレット(1992年4月30日公開);Schall et al.,Cell 61:361−370(1990);およびLoetscher et al.,Cell 61:351−359(1990)を参照にされたい、これらは引用により全部、本明細書に編入する)、そして場合により低い免疫原性を有するものである。特に55KDa(p55 TNF−R)および75kDa(p75 TNF−R)TNF細胞表面受容体が本発明に有用である。受容体またはそれらの機能的部分の細胞外ドメイン(ECD)を含んで成るこれらの受容体の短縮された形態も(例えばCorcoran et al.,Eur.J.Biochem.223:831−840(1994)を参照にされたい)、本発明に有用である。ECDを含んで成るTNF受容体の短縮化形は、尿および血清中に30kDaおよび40kDaのTNFα阻害結合タンパク質として検出された(Engelmann,H.,et al.,J.Biol.Chem.265:1531−1536(1990))。TNF受容体多量体分子およびTNF免疫受容体融合分子、およびそれらの誘導体およびフラグメントまたは部分は、本発明の方法および組成物に有用なTNF受容体分子のさらなる例である。本発明で使用できるTNF受容体分子は、症状の良好から優れた緩和および低い毒性で長期間、患者を処置するためのそれらの能力が特徴である。低い免疫原性および/または高い親和性、ならびに他の不確定な特性は、達成される治療的結果に寄与し得る。
本発明に従い多くの既知の、および開発された様式を、本発明の少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントを投与するために使用することができる。肺投与を以下の記載で使用するが、他の投与様式を本発明に従い使用して適切な結果を得ることができる。
非経口投与用の製剤は、通常の賦形剤として滅菌水または塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレン等を含むことができる。注入用の水性または油性懸濁液は、既知の方法に従い適当な乳化剤または加湿剤および沈殿防止剤を使用して調製することができる。注入用の薬剤は、水溶液または溶媒中の滅菌された注入可能溶液または懸濁液のような非毒性で、非経口投与可能な希釈剤であることができる。使用可能な賦形剤または溶剤として、水、リンゲル溶液、等張性塩水等を利用できる;通例の溶媒、または沈殿防止溶媒として、滅菌された非揮発性油を使用することができる。これらの目的のために、任意の種類の非揮発性油および脂肪酸を使用でき、それらには天然または合成または半合成の脂肪油または脂肪酸;天然または合成または半合成のモノ−もしくはジ−またはトリ−グリセリドを含む。非経口投与は当該技術分野で知られており、そして限定するわけではないが通例の注入手段、米国特許第5,851,198号明細書に記載されたガスで圧縮した、針を含まない注入デバイス、および米国特許第5,839,446号明細書に記載されたレーザーパーホレーターデバイスを含む(これらの明細書は引用により全部、本明細書に編入する)。
本発明はさらに少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントの、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、ボーラス、膣、直腸、頬内、舌下、鼻内または経皮による投与に関する。タンパク質,EPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント組成物は、非経口(皮下、筋肉内もしくは静脈内)投与、特に液体溶液もしくは懸濁液の状態で使用するために;膣または直腸投与、特にクリームおよび坐薬のような半固体形で使用するために;頬内、または舌下投与、特に錠剤またはカプセル形態で;あるいは鼻内、特に粉末、点鼻またはエーロゾルまたは特定薬剤(certain agent)の形態で;あるいは皮膚構造をモディファイし、または経皮パッチ中の薬剤濃度を上げるためのジメチルスルフォキシドのような化学的エンハンサー(Junginger et al.、「薬剤の浸透強化(Drug Permeation Enhancement)」;Hsieh,D.S.、編集、第59−90頁(マルセルデッカー(Marcel Dekker)社、ニューヨーク 1994、引用により全部、本明細書に編入する)を用いて、またはタンパク質およびペプチドを含む製剤の皮膚上への適用を可能にする酸化剤(国際公開第98/53847号パンフレット)を用いて、または電気穿孔のような一過性の輸送路を作るために電場を適用して、またはイオン導入法のような皮膚を通る荷電した薬剤の移動性を上げるために、またはソノホレシス(sonophoresis)のような超音波を適用して(米国特許第4,309,989号および同第4,767,402号明細書)、経皮的に、特にゲル、軟膏、ローション、懸濁液またはパッチ送達系で使用するために調製することができる(上記の刊行物および特許は引用により全部、本明細書に編入する)。
肺投与には、好ましくは少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは
特定部分またはバリアント組成物は、肺または洞のより低い気道に到達するために効果的な粒子サイズで送達される。本発明に従い、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントは吸入による治療薬の投与について当該技術分野で既知の種々の吸入または鼻デバイスにより送達することができる。エーロゾル化した製剤を患者の洞腔または肺胞に沈積させることができるこれらのデバイスには、定量吸入器、ネブライザー、乾燥粉末ジェネレーター、噴霧器等を含む。EPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントを肺または鼻投与に向けるための適当な他のデバイスも当該技術分野では既知である。すべてのそのようなデバイスは、エーロゾル中のEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントを分配するための投与に適する製剤に使用することができる。そのようなエーロゾルは、溶液(水性または非水性の両方)または固体粒子のいずれかから成ることができる。Ventolin(商標)定量吸入器のような定量呼入器は、多くは推進ガスを使用し、そして吸息中の作動が必要である(例えば国際公開第94/16970号、同第98/35888号パンフレットを参照にされたい)。Turbuhaler(商標)(アストラ:Astra)、Rotahaler(商標)(グラクソ:Glaxo)、Diskus(商標)(グラクソ)、Spiros(商標)呼入器(ジュラ:Dura)、インハーレセラピューティクス(Inhale Therapeutics)により販売されているデバイスおよびSpinhaler(商標)粉末呼入器(フィソンス:Fisons)のような粉末吸入器は、混合粉末の呼吸作動を使用する(米国特許第4668218号明細書 アストラ、欧州特許第237507号明細書 アストラ、国際公開第97/25086号パンフレット グラクソ、国際公開第94/08552号パンフレット ジュラ、米国特許第5458135号明細書 インハーレ、国際公開第94/06498号パンフレット フィソンス、すべて引用により本明細書に編入する)。AERx(商標)アラディギム(Aradigm)、Ultravent(商標)ネブライザー(マリンクロッド:Mallinckrodt)、およびAcornII(商標)ネブライザー(マークエスト メディカル プロダクツ:Marquest Medical Products)(米国特許第5404871号明細書 アラディギム、国際公開第97/22376号パンフレット)のようなネブライザー(上記技術文献は引用により全部、本明細書に編入する)は、溶液からエーロゾルを生成するが、定量吸入器、乾燥粉末吸入器等は、小さい粒子のエーロゾルを生成する。市販されている吸入器デバイスのこれらの具体的例は、本発明の実施に適する具体的なデバイスの代表例であり、そして本発明の範囲を限定するものではない。好ましくは少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントを含んで成る組成物は、乾燥粉末吸入器または噴霧器により送達される。本発明の少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントを投与するための吸入デバイスの幾つかの望ましい特徴がある。例えば吸入デバイスによる送達は有利には、信頼性があり、再現性があり、そして正確であることである。吸入デバイスは場合により、良好な呼吸適性のために小さい乾燥粒子(例えば約10μm未満、好ましくは約1〜5μm)を送達することができる。
EPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント組成物タンパク質を含む噴霧は、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントの懸濁液または溶液を、加圧下のノズルを通すことにより生成することができる。ノズルのサイズおよび形状、かける圧力および液体供給速度は、所望の出力および粒子サイズを達成するために選択することができる。電気噴霧は例えば毛細管またはノズル供給部に連結した電場により生成できる。有利には噴霧器により送達される少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント組成物タンパク質の粒子は、約10μm未満、好ましくは約1〜約5μmの範囲、そして最も好ましくは約2μm〜3μmの粒子サイズを有する。
EPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント組成物タンパク質は、ジェットネブライザーまたは超音波ネブライザーのようなネブライザーにより投与することができる。典型的にはジェットネブライザーでは、圧縮空気源を使用して開口部を通る高速エアジェットを作成する。ガスがノズルを越えて膨張すると低圧領域が作成され、これが液体リザーバーに連結された毛細管を通ってEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント組成物タンパク質の溶液を引き出す。毛細管からの液流は、管から出る時に不安定なフィラメントおよび液滴に剪断され、エーロゾルを作成する。ある範囲の形状、流速、およびそらせ型を使用して、上記のジェットネブライザーから所望の性能特性を達成することができる。超音波ネブライザーでは、高周波電気エネルギーを使用して、典型的には圧電変圧器を使用して、振動的、機械的エネルギーを作成することができる。このエネルギーを直接的に、またはカップリング流体を通すいずれかでEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント組成物タンパク質の製剤に伝え、EPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント組成物タンパク質を含むエーロゾルを作成する。有利にはネブライザーにより送達されるEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント組成物タンパク質の粒子は、約10μm未満、好ましくは約1μm〜約5μmの範囲、そして最も好ましくは約2μm〜3μmの粒子サイズを有する。
パク含む。製剤は賦形剤、バッファー、張性調整剤、保存剤、表面活性剤および好ましくは亜鉛のような作用物質を含むこともできる。また製剤は、バッファー、還元剤、バルクタンパク質または炭水化物のような、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント組成物タンパク質を安定化するための賦形剤または作用物質も含むこともできる。少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント組成物タンパク質を製剤するために有用なバルクタンパク質には、アルブミン、プロタミン等を含む。少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントを製剤するために有用な典型的な炭水化物には、シュクロース、マンニトール、ラクトース、トレハロース、グルコース等を含む。少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント製剤はエーロゾルを形成する溶液の噴霧化により引き起こされる少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントの表面が誘導する凝集を下げ、または防止することができる表面活性剤を含むこともできる。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコールおよびポリオキシエチレンソルビタル脂肪酸エステルのような種々の通例の表面活性剤を使用することができる。量は一般に製剤の0.001から4重量%の間の範囲である。本発明の目的に特に好適な表面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリソルベート80、ポリソルベート20等である。EPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントタンパク質のようなタンパク質の製剤のために当該技術分野で既知のさらなる作用物質も製剤に含むことができる。
定量吸入器(MDI)では、推進剤、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント、および任意の賦形剤または他の添加剤を、液化圧縮ガスを含む混合物としてキャニスターに含む。定量バルブの作動は好ましくは、約10μm以下、好ましくは約1μm〜約5μm、そして最も好ましくは約2μm〜3μmの範囲のサイズの粒子を含むエーロゾルとして混合物を放出する。所望のエーロゾル粒子サイズは、ジェット−ミル(jet−milling)、噴霧乾燥、臨界点縮合等を含む当業者に既知の様々な方法により生成されるEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアント組成物タンパク質の製剤を使用することにより得られる。好適な定量吸入器には、3Mまたはグラクソにより製造され、そしてヒドロフルオロカーボン推進剤を採用するものを含む。
粘膜表面を通して吸収させるために、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントを投与する組成物および方法には、複数のミクロン以下の粒子、粘膜接着性高分子、生物活性ペプチドおよび水性の連続相を含んで成る乳液を含み、これは乳液粒子の粘膜接着を達成することにより粘膜表面を通る吸収を促進する(米国特許第5,514,670号明細書)。本発明の乳液の適用に適する粘膜表面には、角膜、結膜、頬、舌、鼻、膣、肺、胃、腸および直腸経路の投与を含む。膣または直腸投与用の製剤、例えば坐薬は、賦形剤として例えばポリアルキレングリコール、ワセリン、カカオ脂等を含むことができる。鼻内投与用の製剤は固体であることができ、そして賦形剤として例えばラクトースを含み、または点鼻の水性もしくは油性溶液であることができる。頬内投与には賦形剤は糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、糊化(pregelinated)澱粉等を含む(米国特許第5,849,695号明細書)。
経口用の製剤は、腸壁の透過性を人工的に上げるための補助剤(例えばレゾルシノールおよびポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn−ヘキサデシルポリエチレンエーテルのような非イオン性表面活性剤)の同時投与、ならびに酵素的分解を阻害するための酵素阻害剤(例えば膵臓トリプシンインヒビター、ジイソプロピルフルオロホスフェート(DFF)およびトラシロール)の同時投与に依存する。経口投与用の固体型剤形の活性成分化合物を、シュクロース、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、澱粉、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーおよびグリセリドを含む少なくとも1つの添加剤と混合することができる。またこれらの剤形は他の種類(1つまたは複数)の添加剤、例えば不活性な希釈剤、ステアリン酸マグネシウム、パラベンのような潤滑剤、ソルビン酸、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロールのような保存剤、システインのような酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、風味剤(flavoring agent)、香料等も含むことができる。
経皮投与には、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントを、リポソームまたはポリマー性ナノ粒子、マイクロ粒子、マイクロカプセルまたは微小球(特に言及しない限り、集合的にマイクロ粒子と呼ぶ)のような送達デバイスにカプセル化する。多数の適当なデバイスが知られており、それらにはポリ乳酸
、ポリグリコール酸およびそれらのコポリマーのようなポリヒドロキシ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物およびポリホスファゼンのような合成ポリマー、ならびにコラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよび他のタンパク質、アルギネートおよび他の多糖およびそれらの組み合わせのような天然ポリマーから作られたマイクロ粒子を含む(米国特許第5,814,599号明細書)。
本発明の化合物を個体に長期間、例えば単回投与で1週間から1年の期間送達することがしばしば望ましい。種々の緩効性、貯蔵またはインプラント剤形を利用することができる。例えば剤形は、体液中での溶解度が低い化合物の製薬学的に許容される非毒性塩、例えば(a)リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン モノ−もしくはジ−スルホン酸、ポリガラクツロン酸等のような多塩基性酸との酸付加塩;(b)亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム等のような多価金属カチオン、または例えばN,N’−ジベンジル−エチレンジアミンまたはエチレンジアミンから形成される有機カチオンとの塩;あるいは(c)(a)および(b)の組み合わせ、例えばタンニン酸亜鉛塩を含むことができる。さらに本発明の化合物は、または好ましくは今ちょうど記載したような比較的不溶性の塩をゲル、例えば注入に適するゴマ油を含む例えばモノステアリン酸アルミニウムゲルに配合することができる。特に好適な塩は、亜鉛塩、タンニン酸亜鉛塩、パモ酸塩等である。注入用の別の種類の緩効性貯蔵製剤は、例えば米国特許第3,773,919号明細書に記載されているようなポリ乳酸/ポリグリコール酸ポリマーのような緩効分解型の非毒性、非抗原性ポリマー中にカプセル化するために分散した化合物または塩を含む。化合物または好ましくは上記の比較的不溶性の塩は、特に動物で使用するために、コレステロールマトリックスシラスティック(silastic)ペレット中に配合することもできる。さらなる緩効性の、貯蔵またはインプラント製剤、例えばガスまたは液体リポソームが技術文献で知られている(米国特許第5,770,222号明細書および「徐放性および放出制御薬剤送達系(Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems)」、J.R.Robinson 編集、マルセルデッカー社、ニューヨーク、1978)。
典型的な哺乳動物発現ベクターは、mRNAの転写の開始を媒介する少なくとも1つのプロモーター要素、EPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントのコード配列および転写の終結および転写産物のポリアデニル化に必要なシグナルを含む。さらなる要素にはエンハンサー、Kozak配列およびRNAスプライシングのための供与および受容部位により挟まれた介在配列を含む。高度に効率的な転写はSV40に由来する初期および後期プロモーター、レトロウイルス、例えばRSV、HTLVI、HIVIに由来する長い末端反復配列(LTRS)、およびサイトメガロウイルス(CMV)の初期プロモーターにより達成され得る。しかし細胞要素(例えばヒトアクチンプロモーター)も使用することができる。本発明の実施に使用するために適当な発現ベクターには、例えばpIRES1neo、pRetro−Off、pRetro−On、PLXSNまたはpLNCX(クロンテック ラボズ(Clonetech Labos)、パロアルト、カリフォルニア州)、pcDNA3.1(+/−)、pcDNA/Zeo(+/−)またはpcDNA3.1/Hygro(+/−)(インビトロジェン(Invitrogen))、PSVLおよびPMSG(ファルマシア(Pharmacia)、ウプサラ、スウェーデン)、pRSVcat(ATCC37152)、pSV2dhfr(ATCC37146)およびpBC12MI(ATCC67109)のようなベクターを含む。使用できた哺乳動物宿主細胞には、ヒトHela 293、H9およびJurkat細胞、マウスNIH3T3およびC127細胞、Cos1、Cos7およびCV1、quailQC1−3細胞、マウスL細胞およびチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を含む。
ベクターpC4をEPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは特定部分またはバリアントの発現に使用する。プラスミドpC4は、プラスミドpSV2−dhfr(ATCC寄託番号37146)の誘導体である。プラスミドはマウスDHFR遺伝子をSV40初期プロモーターの制御下に含む。これらのプラスミドでトランスフェクトしたジヒドロ葉酸活性を欠くチャイニーズハムスター卵巣または他の細胞は、細胞を化学療法剤であるメトトレキセートを補充した選択培地(例えばアルファマイナスMEM、ライフテクノロジーズ(Life Technologies)、ゲチスバーグ、メリーランド州)中で成長させることにより選択することができる。メトトレキセート(MTX)に対して耐性の細胞中でDHFR遺伝子の増幅が十分に示された(例えば、F.W.Alt,et al.,J.Biol.Chem.253:1357−1370(1978);J.L.Hamlin and C.Ma.Biochem.et Biophys.Acta 1097:107−143(1990);およびM.J.Page and M.A.Sydenham,Biotechnology 9:64−68(1991)を参照にされたい)。MTXの濃度を上昇させて成長させた細胞は、DHFR遺伝子の増幅の結果として目的酵素であるDHFRの過剰生産により薬剤への耐性を生じる。第2遺伝子がDHFR遺伝子に連結されている場合、これは通常、同時に増幅され(co−amplified)、そして過剰に発現される。当該技術分野では、この取り組みを使用して1,000コピー以上の増幅した遺伝子(1つまたは複数)を持つ細胞株を発生できることが知られている。続いてメトトレキセートを離脱する時、宿主細胞の1もしくは複数の染色体(1つまたは複数)に組み込まれた増幅された遺伝子を含む細胞株が得られる。
背景:EMP−1(EPO模倣ペプチド−1)は、ヒトのエリスロポエチン(HuEPO)とは配列相同性が無いが、(二量体として)EPO受容体を活性化する能力を持つ20個のアミノ酸ペプチドである(Wrighton et al.,1996,Science,vol.273,458−463)。しかしその比較的低い活性(HuEPOよりも10,000〜100,000倍低い)、および短い半減期(50%血清中、8時間のエクスビボ半減期、インビボの半減期は未知)により、その治療薬としての用途には欠陥がある。ゆえにその効力を乱すことなく、しかも可能であるならば向上させる、より長い半減期をペプチドに与えることが必要であった。このために、ペプチドの二量体化を安定化させることにより、または半減期を増すためにペプチドに、より大きな構造を包含させることにより、EMP−1の活性を上げる試みが数回にわたりなされてきた。Wrighten et al.(1997,Nature Biotechnology,vol.15,1261−65)は、ビオチン標識化EMP−1とストレプトアビジンと合わせて、二量体化を安定化させた。彼らはインビトロの細胞増殖アッセイで100倍の活性増加を見た。また彼らは、抗−ビオチン抗体を使用してペプチド二量体を安定化したが、活性にわずか10倍の上昇が見られただけであった。同じ著者がEMP−1の化学的に定められた二量体形を調製した。この場合、活性に100倍の上昇がインビボで見られた。別のグループはポリエチレングリコール(PEG)への共有結合を介してEMP−1の活性を向上させようとした(Johnson et al.,1997,Chem.& Bio.,vol.4(12),939−50)。彼らは1000倍までの効力の増加を報告したが、その構築物はマウスで免疫原性であることが分かった(抗体はペプチドに向けられた)(Dana Johnson,私信)。Kuai et al.(2000,J.Peptide Res.,vol.56,59−62)はEMP−1ペプチドをプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1(PAI−1)の配列に挿入した。この骨組み(scaffold)へのEMP−1の挿入は、二量体化を安定化させ、そして半減期も上昇させると考えられた。インビボのアッセイでは、この構築物の効力がEMP−1単独よりも2500倍高いようであった。これらの実験では異なるインビトロアッセイおよびインビボモデルを使用し、そして報告された効力は互いに比較できず、または結果を本明細書に提示できないことに注意すべきである。
本発明の具体的な、非限定的例は、EMP−ヒンジコアミメティボディ構築物であり、ここでVは自然に存在するHCまたはLC抗体の最初の数個のN−末端アミノ酸であり、Pは生物活性EMP−1ペプチドの単一コピーであり、そしてLはGly−SrまたはGly−Gly−Gly−Ser柔軟性リンカーの直列反復であり、Hはヒンジコア領域であり、そしてCH2&CH3はIgG1アイソタイプのサブクラスである。この構造はEMP−1ペプチドを束縛するが、集成されるホモ二量体の一部としてペプチドの二量体化が安定化されるように十分な柔軟性を可能とすると考えられる。これを支持するように、インビトロの細胞増殖アッセイでのEMP−ヒンジコアの活性は、EMP−1ペプチドよりも約500倍高く、そして組換えHuEPO(rHuEPO)と実質的に同じである。さらにこの構築物の半減期は、rHuEPOまたはEMP−1ペプチド単独の多数倍となり、そしてIgGに類似すると期待される。等しい活性単位を与えた時、EMP−ヒンジコアミメティボディで処置した正常なマウスは、rHuEPOで処置したマウスに比べて有意に高い最大ヘマトクリットを一貫して達成し、そして上昇したレベルは長期間維持さ
れる。この構築物は細胞から効率的に分泌され、そして正しくフォールディングされるようであり;第1世代のミメティボディに付随する問題を克服する。
利点:新規構築物である上記のEMP−ヒンジコアミメティボディは、生物活性ペプチド
EMP−1を提示する代替法を提供する。この構築物の活性はrHuEPOの範囲にあり、そしてインビボの半減期はIgGの半減期に類似する。さらに提案する修飾は、EMP−ヒンジコアミメティボディの新規特徴と組み合わせて、そしてそれに加えて、EMP−ヒンジコアミメティボディ構築物の用途を強化すると期待される。
Claims (40)
- 配列番号82および84の少なくとも1つのアミノ酸配列をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドまたはそれに相補的なポリヌクレオチドを含んでなる、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディ核酸。
- 配列番号83および85〜89の少なくとも1つのアミノ酸配列をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドまたはそれに相補的なポリヌクレオチドを含んでなる、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディ核酸。
- 配列番号1〜30の少なくとも1つのアミノ酸配列をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドまたはそれに相補的なポリヌクレオチドを含んでなる、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディ核酸。
- 配列番号82および84の少なくとも1つの連続するアミノ酸のすべてを含んでなる、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディポリペプチド。
- 配列番号83および85〜89の少なくとも1つの連続するアミノ酸のすべてを含んでなる、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディポリペプチド。
- 配列番号1〜30の少なくとも1つの連続するアミノ酸のすべてを含んでなる、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディポリペプチド。
- 上記ポリペプチドが少なくとも1つのPポリペプチドの少なくとも1つの活性を有する、請求項1ないし20の少なくとも1項に記載のEPO模倣ヒンジコアミメティボディ核酸またはEPO模倣ヒンジコアミメティボディポリペプチド。
- 請求項5ないし20の少なくとも1項に記載の少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディポリペプチドに特異的に結合する抗イディオタイプモノクローナルもしくはポリクローナル抗体、融合タンパク質またはそのフラグメント。
- 請求項1ないし20のいずれかに記載の少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディポリペプチドまたはEPO模倣ヒンジコアミメティボディ抗体をコードするEPO模倣ヒンジコアミメティボディ核酸。
- 請求項23に記載の少なくとも1つの単離された核酸を含んでなるEPO模倣ヒンジコアミメティボディベクター。
- 請求項23に記載の単離された核酸を含んでなるEPO模倣ヒンジコアミメティボディ宿主細胞。
- 上記宿主細胞が、COS−1、COS−7、HEK293、BHK21、CHO、BSC−1、HepG2、653、SP2/0、293、NSO、DG44CHO、CHOK1、HeLa、骨髄腫もしくはリンパ腫細胞、またはそれらの任意の誘導体、不死化または形質転換した細胞から選択される少なくとも1つである、請求項23に記載のEPO模倣ヒンジコアミメティボディ宿主細胞。
- EPO模倣ヒンジコアミメティボディまたは抗体が検出可能もしくは回収可能な量で発現されるように、in vitro、in vivoもしくはin situの条件下で、請求項23に記載の核酸を翻訳することを含んでなる、少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディポリペプチドまたはEPO模倣ヒンジコアミメティボディ抗体の生産法。
- 請求項1ないし20の少なくとも1項に記載のEPO模倣ヒンジコアミメティボディ核酸、EPO模倣ヒンジコアミメティボディポリペプチドまたはEPO模倣ヒンジコアミメティボディ抗体の少なくとも1つを含んでなる組成物。
- 上記組成物が、少なくとも1つの製薬学的に許容され得る担体または希釈剤をさらに含んでなる請求項28に記載の組成物。
- 少なくとも1つの検出可能な標識もしくはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗感染薬、心血管(CV)系薬、中枢神経系(CNS)薬、自律神経系(ANS)薬、気道薬、胃腸管(GI)薬、ホルモン薬、流体もしくは電解質バランスのための薬剤、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、目、耳もしくは鼻の薬、局所薬、栄養剤、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニストから選択される、治療的に有効量の少なくとも1つの化合物、組成物またはポリペプチドを含んで成る少なくとも1つの組成物をさらに含んでなる、請求項28に記載の組成物。
- 液体、ガスまたは乾燥物、溶液、混合物、懸濁液、乳液もしくはコロイド、凍結乾燥調製物もしくは粉末から選択される少なくとも1つの形態である、請求項28に記載の組成物。
- 細胞、組織、器官または動物のEPOリガンド関連状態を診断または処置する方法であって、
(a)有効量の請求項1ないし20の少なくとも1項に記載の少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディ核酸、ポリペプチドまたは抗体を含んでなる組成物を、該細胞、組織、器官または動物に接触または投与することを含んでなる上記方法。 - 上記の有効量が、上記細胞、組織、器官または動物1キログラムあたり0.001〜50mgのEPO模倣ヒンジコアミメティボディ抗体;0.000001〜500mgの該EPO模倣ヒンジコアミメティボディ;または0.0001〜100μgの該EPO模倣ヒンジコアミメティボディ核酸である、請求項32に記載の方法。
- 上記接触または上記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、網内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊椎内、滑液包内、胸内、子宮内、膀胱内、病変内局所、ボーラス、膣、直腸、頬内、舌下、鼻内または経皮から選択される少なくとも1つの様式による、請求項32に記載の方法。
- 上記(a)の接触または投与の前、同時または後に少なくとも1つの検出可能な標識もしくはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗感染薬、心血管(CV)系薬、中枢神経系(CNS)薬、自律神経系(ANS)薬、気道薬、胃腸管(GI)薬、ホルモン薬、流体もしくは電解質バランスのための薬剤、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、目、耳もしくは鼻の薬、局所薬、栄養剤、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニストから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物またはポリペプチドを含んで成る少なくとも1つの組成物を投与することをさらに含んでなる、請求項32に記載の方法。
- 請求項1ないし20の少なくとも1項に記載の少なくとも1つの単離されたEPO模倣ヒンジコアミメティボディポリペプチド、抗体または核酸を含んでなるデバイスであって、該デバイスが該少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディポリペプチド、抗体または核酸を、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、網内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊椎内、滑液包内、胸内、子宮内、膀胱内、病変内局所、ボーラス、膣、直腸、頬内、舌下、鼻内または経皮から選択される少なくとも1つの様式により接触または投与するために適する上記デバイス。
- 包装材料および請求項1ないし20の少なくとも1項に記載の単離されたEPO模倣ヒンジコアミメティボディポリペプチド、抗体または核酸の少なくとも1つを含んでなる容器を含んでなる、ヒトの製薬学的または診断的使用のための製品。
- 上記容器が非経口、皮下、筋肉内、静脈内、網内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊椎内、滑液包内、胸内、子宮内、膀胱内、病変内局所、ボーラス、膣、直腸、頬内、舌下、鼻内または経皮送達デバイスまたはシステムの構成要素である、請求項32に記載の製品。
- 検出可能または回収可能な量で上記ポリペプチド、抗体または核酸を発現することができる宿主細胞、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物、植物細胞の少なくとも1つを準備することを含んでなる、請求項1ないし20の少なくとも1項に記載の少なくとも1つの単離されたEPO模倣ヒンジコアミメティボディポリペプチド、抗体または
核酸の生産法。 - 請求項39に記載の方法により生産された少なくとも1つのEPO模倣ヒンジコアミメティボディポリペプチド、抗体または核酸。
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