JP2007501948A - 免疫疾患、血液疾患および炎症性疾患のモニタリング - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年6月13日に出願された米国仮特許出願番号60/478,493(これは、すべての目的のために参考として本明細書中に援用される)に関する利益を主張する。
本発明は、赤血球における補体経路成分のレベルを決定することによって、炎症性疾患または炎症状態(例えば、免疫疾患または免疫学的状態、血液疾患または血液学的状態、血管疾患または血管の状態、あるいは感染疾患または感染状態)を有する患者の診断および/またはモニタリングに関する。血小板における補体経路成分のレベルを決定することによって、血管疾患または血管の状態を診断する方法もまた、開示される。
本発明は、免疫学的状態および免疫疾患、血液学的状態および血液疾患、ならびに炎症状態および炎症性疾患を有する患者の診断および/またはモニタリングに関する。赤血球の表面上の補体リガンドC4dおよびそのレセプターCR1の測定は、全身性エリトマトーデス(SLE)または強皮症を有する患者における疾患活動の診断および測定のための、高感度かつ特異的な試験を提供する。例えば、PCT/US02/28910(これは、すべての目的のために参考として本明細書中に援用される)を参照のこと。他のヒト免疫学的状態および免疫疾患、血液学的疾患および血液疾患、ならびに炎症状態および炎症性疾患における診断および疾患活動モニタリングを容易にする、補体リガンドおよびレセプター発現のパターンは同定されていない。本発明は、この必要性および他の必要性に取り組む。
本発明は、個体において炎症性疾患または炎症状態を診断またはモニタリングする方法を提供し、ただし、その炎症性疾患または炎症状態は、全身性エリトマトーデスでも強皮症でもない。その方法は、(a)赤血球を含む個体由来の血液サンプルにおいて、そのサンプル中の赤血球の表面上の補体経路成分のレベルを決定する工程、および(b)その補体経路成分レベルを補体経路成分のコントロールレベルと比較する工程であって、その補体経路成分コントローレベルからの差が、その個体がその炎症性疾患または炎症性状態を有することを示す。一例として、その炎症性疾患または炎症状態は、C型肝炎感染またはその疾患の合併症(例えば、クリオグロブリン血症);鎌状赤血球貧血、またはその疾患の合併症(例えば、血管閉塞の危機(vasooclusive crisis));移植手順の合併症;妊娠の合併症から選択され得る。
(序論)
本開示は、個体由来のサンプル中の補体経路成分のレベルを決定すること、およびそれをその補体経路成分のコントロールレベルと比較することによる、炎症性疾患または炎症状態の診断、モニタリング、または予測を教示する。炎症性疾患SLEは、減少したE−CR1および増加したE−C4dによって特徴付けられる一方で、他の炎症状態および炎症性疾患はまた、赤血球または他の血液産物(例えば、血小板)における補体リガンドおよびレセプター発現のパターンによって特徴付けられ得る。このようなパターンとしては、1以上の補体レセプター(CR1が挙げられるが、これに限定されない)、および以下の補体活性化の経路を通じて生成されるリガンド(古典的経路(C1、C4、C2)、代替的経路(B、D、P、C3)、または終末経路(terminal pathway)(C5、C6、C7、C8、C9))が挙げられ得る。補体リガンドおよびレセプターのレベルは、差次的に増加または減少され得る。パターンは、診断的かつ静的であり得るか、または動的で、疾患活動をモニタリングすることにおけるバイオマーカーまたはサロゲートマーカーとして使用され得る。これらの測定はまた、同様の一般的診断を用いて患者のサブセットを同定するため、および疾患経過または個体患者に対する治療に対する応答を予測するために使用され得る。
本明細書中で使用される場合、「炎症性疾患または炎症状態」とは、個体において増大した炎症を引き起こす任意の疾患または状態(例えば、免疫系障害、感染症、または癌)をいう。いくつかの実施形態において、炎症性疾患または炎症状態は、「慢性炎症性疾患または慢性炎症状態」である。慢性炎症性疾患または慢性炎症状態は、数週間、数ヶ月間またはそれ以上の期間の後も解消しない炎症状態である。慢性炎症状態は、急性炎症状態に続き得るか、またはいくらかの疾患もしくは状態は、急性炎症性疾患または急性炎症状態の非存在下で生じ得る。炎症性疾患または炎症状態としては、以下が挙げられる:自己免疫系疾患(全身性エリトマトーデス(狼瘡またはSLE)が挙げられる)、関節リウマチ、脈管炎(およびヴェーゲナー肉芽腫症のようなその特異形態)、強皮症、筋炎、血清病、移植拒絶、移植片対宿主病、鎌状赤血球貧血、痛風、妊娠の合併症(例えば、子癇前症)、多発性硬化症、心臓血管疾患、感染症(例えば、肝炎ウイスル感染(A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、およびD型肝炎が挙げられる)、HIV感染、西ナイルウイルス、ライム病)など。これらの疾患または状態の各々はまた、慢性炎症性疾患または慢性炎症状態として記載され得る。
本発明は、血液成分の表面上の補体経路成分のレベルを測定するために、患者から得られた血液成分(例えば、赤血球または血小板)に対してアッセイを実施する工程を包含する。次いで、補体経路成分のレベルは、コントロールと比較され、個体における炎症性疾患もしくは炎症状態を診断もしくはモニタリングするため、または個体における血管疾患もしくは血管状態を診断もしくはモニタリングするために使用される。癌はまた、本明細書中に開示される方法を使用してモニタリングされ得るかまたは診断され得る。
一実施形態において、C型肝炎患者の一群が、赤血球上の補体経路成分のレベルを決定することによって同定され得る。例えば、一部のC型肝炎患者は、赤血球上に高レベルの補体リガンドBbおよび/または補体リガンドC3dを有する。上記方法は、例えば、クリオグロブリン血症もしくは他のC型肝炎合併症を有するC型肝炎患者の一群を同定するため、または処置のための特定の治療剤に応答するC型肝炎患者を同定するために使用され得る。
炎症性疾患もしくは炎症性状態の診断およびモニタリングの両方のためのアッセイを実施するためのキットは、血管疾患もしくは血管状態を診断またはモニタリングするためのキットのように、本発明の一部である。このキットは、本明細書において記載される方法を実施するために必要な種々の試薬のいずれかを使用する。例えば、免疫蛍光アッセイを用いる場合、このキットは、一般的に、補体経路成分に特異的なモノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体(例えば、抗C4d抗体もしくは抗C3d抗体)と蛍光部分との結合体、そして好ましくは、赤血球もしくは血小板に対して特異的なモノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体(例えば、抗CD42b抗体などを用いた血小板)と種々の蛍光部分との結合体を含む。キットはまた、コントロールレベルの補体経路成分、またはこのようなコントロールレベルを決定するための手段を含み得る。さらに、このキットは、使用者のための使用説明用資料、およびこの型のアッセイを実行するのに必要とされ得るような他の物質(例えば、緩衝液、放射標識抗体、比色試薬など)を含み得る。
上記の補体経路成分(例えば、C4d、C3d、Bb、CR1およびiC3b)の決定、ならびに診断および疾患活動モニタリング法は、手動で実行され得るが、多くの場合、自動化システムおよび/または機器を用いて簡便に実施される。このシステムおよび/または機器においては、血液サンプルは、必要な決定を行うために自動的に分析され、基準値または参照値との比較が、その目的に適切なコンピュータソフトウェアを用いて自動的に行われる。
(1)コンピュータ読み取り可能な媒体であって、以下:
赤血球もしくは血小板の表面上に沈着する補体経路成分の決定に対応するデータを受け取るための、コード;
個体の赤血球もしくは血小板の表面上に沈着する同じ補体経路成分基準値についての参照値を読み出すためのコード;および
(a)のデータと(b)の参照値とを比較するためのコード、
を含む、コンピュータ読み取り可能媒体。
赤血球をペレット化し、PBSBで洗浄し、抗補体成分またはコントロール抗体の染色のためにアリコートとした。二色フローサイトメトリー分析を行い、患者の赤血球上の一連の補体成分(例えば、CR1、C4d,C3b、C3d、Bb、iC3bおよびC5b−9)を測定した。モノクローナル抗体(mAb)を、10μg/mlの濃度で赤血球に添加した。RNA結合色素を添加し、赤血球から網状赤血球を区別した。この細胞を、20分間4℃でインキュベートし、冷PBSB+0.2%アジ化ナトリウムで洗浄した。Jackson Immunoresearch Laboratories(番号115−096−062)からのフルオレセインイソチオシアネート(FITC)に結合させた二次抗体(ヤギ抗マウスIgG)を、10μg/mlの濃度で細胞に添加した。細胞をインキュベートし、洗浄し、PBSB+0.2%アジ化ナトリウム中で再懸濁し、そしてFACSCalibur(Becton Dickinson Immunocytometry Systems,San Jose,CA)を用いてフローサイトメトリーで分析した。さらなる分析のため、赤血球をゲートした。細胞への免疫グロブリンの非特異的結合を、アイソタイプコントロール抗体MOPC21(ATCCから得られる)を用いるのに並行して同定アッセイを行うことによって、決定した。赤血球の表面上に、有意なレベルの補体リガンドBb(E−Bb)および/または補体リガンドC3d(E−C3d)を有する、C型肝炎ウイルス感染に罹患する患者の一群を見出した(図1)。SLEに罹患する患者と対照的に、C型肝炎ウイルス感染に罹患する患者は、正常レベルのE−CR1およびE−C4dを有する。C型肝炎ウイルスに感染する患者の中で、一群が、この疾患の自己免疫性合併症を発症し、一部は、クリオグロブリン血症を併発する疾患経過を有し、そして一部は、特定の治療に応答するが、他はそうではない。赤血球上の補体経路成分の測定(BbおよびC3dが挙げられるが、これらに限定されない)は、このような患者の一群を同定するために使用されて、より効率的かつ標的化された治療的介入をもたらす。
上記のように、鎌状赤血球貧血に罹患する患者由来の赤血球で補体経路成分を測定した。自身らの赤血球の表面上に異常に低いレベル、および/または検出不可能なレベルの補体リガンドC4dを有する、鎌状赤血球貧血に罹患する患者の一群を、発見した。例えば、図2を参照のこと。鎌状赤血球貧血に罹患する一患者は、E−C4dのレベルが有意に異なる赤血球の2つの集団を有していた。例えば、図3を参照のこと。SLEに罹患する患者と対照的に、鎌状赤血球貧血に罹患する患者の観察された集団は、正常レベルのCR1を有していた。鎌状赤血球貧血に罹患する患者の一群は、血管閉塞の発作が有意に多かった。C4dを含む補体リガンド、および赤血球上のレセプターの測定は、このような患者の一群を同定するために使用されて、より効率的かつ標的化された治療的介入をもたらす。
上記の技術を用いて、補体経路成分を、血液学的悪性腫瘍に対して幹細胞移植を受ける前および移植を受けた後の患者由来の赤血球で測定した。図4は、幹細胞移植を受けた患者の補体経路成分プロフィールを提供する。移植後、この患者は合併症に苦しんだ。図5は、移植を受けて19日後の同じ患者の補体経路成分プロフィールを提供する。この間、この患者は、移植後合併症に苦しんだ。この図は、この患者が、移植後期間において異常なレベルの赤血球上に沈着した補体リガンドC4d(増加)、C3d(増加)およびiC3b(増加)を有したことを示している。SLEに罹患する患者と対照的に、移植患者は、通常のレベルのE−CR1を維持する。このことは、循環する赤血球は、赤血球表面上の補体リガンドおよび/またはレセプターのレベルの変化を介して、移植拒絶、同時感染、または他の移植合併症の初期段階を反映することを示唆する。赤血球上の補体リガンドおよびレセプターの測定は、移植後合併症を同定するために使用されて、より効率的かつ標的化された治療的介入をもたらす。
赤血球表面上の補体経路成分の測定は、妊娠合併症(例えば、子癇前症)の診断を容易にし得、そして妊娠性狼瘡の病的発赤(disease flares in lupus pregnancy)と妊娠合併症との差別化を助け得る。図6は、出産前および出産9ヶ月後の妊娠個体の赤血球上の補体経路成分プロフィールを示す。補体経路成分レベルを、上記のようにアッセイした。この図では、C4dレベルを丸で示し、CR1レベルを四角で示す。妊娠中、CR1レベルは、受胎直後(−9ヶ月)から減少し始め、分娩(0ヶ月)で最下点に達し、そして分娩後の期間に徐々に上昇して分娩9ヶ月後には正常に戻る。さらに、妊娠中、C4dレベルは、受胎直後(−9ヶ月)から上昇し始め、分娩(0ヶ月)で頂点に達し、そして分娩後の期間に減少して分娩9ヶ月後には正常に戻る。これらの結果は、SLEにおけるC4dおよびCR1のレベルを模倣するが、より明白さに欠ける。したがって、妊娠中の補体経路成分レベルの分析は、妊娠合併症を診断およびモニタリングして、これらの合併症を、SLEを有する患者の狼蒼または狼蒼性発赤と区別するために使用され得る。
アテローム性動脈硬化症は、炎症性疾患であり、多くの報告は、C反応性タンパク質および他の炎症性タンパク質を、疾患進行の潜在的バイオマーカーおよび予後診断指標として同定している。SLEに罹患する若い女性は、健常なコントロールと比べて、50倍高い心臓発作および脳卒中の危険性を有する。SLEに罹患する一部の患者は、血小板上に沈着した補体を有する。したがって、血小板上への補体沈着は、SLEに罹患する患者とSLEに罹患していない個体との両方において、アテローム性動脈硬化症およびその合併症を反映し得、それに関与し得る。血小板表面上の補体リガンドを、3つの実験群:141人のSLE患者、116人の他の疾患(他の自己免疫疾患、ウイルス感染、および悪性腫瘍を含む)の患者、ならびに101人の健常なコントロールにおいて、フローサイトメトリーおよび共焦点顕微鏡によって分析した。補体タンパク質C4由来リガンドを、SLE患者の27%、他の疾患の患者の2%、そして健常なコントロールの0%からの血小板上で検出した(p=0.0001)。さらに、SLE患者からの血小板上のC4由来のフラグメントの存在は、神経学的事象の病歴(p=0.006)、および抗リン脂質抗体(p=0.05)と有意に相関した。補体沈着は、免疫グロブリンに付随する沈着によっても、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)の存在によっても説明できない。血小板表面上への補体沈着のパターンが、共焦点顕微鏡によって捕捉され、これは、血小板膜上での限局性変化ではなく、拡散していることを示唆する。これらのデータは、以下の結果を支持する。第一に、C4由来リガンドは、正常な赤血球上に存在するが、正常な血小板表面上には存在しない。第二に、C4陽性血小板は、SLEに罹患する患者に対して高度に特異的かつ診断上特徴的であるようである。第三に、SLEに罹患する患者におけるC4陽性血小板の同定は、心血管性疾患および血管性事象に相関する。第四に、他の疾患に罹患する患者におけるC4陽性血小板の同定は、心血管性疾患および血管性事象の危険性のある患者を同定し得る。
Claims (30)
- 個体において炎症性疾患または炎症状態を診断またはモニタリングするための方法であって、ただし、該炎症性疾患または炎症状態は、全身性エリテマトーデス(SLE)でも強皮症でもなく、該方法は、
(a)該個体由来の赤血球における補体経路成分のレベルを決定する工程、および
(b)該補体経路成分レベルを補体経路成分のコントロールレベルと比較する工程であって、該補体経路成分の該コントロールレベルからの差が、該個体が該炎症性疾患または炎症状態を有することを示す、工程
を包含する、方法。 - 前記炎症性疾患または炎症状態が、C型肝炎感染、鎌状赤血球貧血、移植手順の合併症、および妊娠の合併症からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症性疾患または炎症状態が、C型肝炎感染である、請求項2に記載の方法。
- 前記補体経路成分が、補体リガンドBbである、請求項3に記載の方法。
- 前記補体経路成分Bbのレベルが、補体成分Bbに特異的な抗体を用いて決定される、請求項4に記載の方法。
- 前記補体経路成分Bbに特異的な抗体が標識される、請求項5に記載の方法。
- 前記補体経路成分Bbに特異的な抗体が、モノクローナル抗体である、請求項5に記載の方法。
- 少なくとも1つの他の補体経路成分のレベルが決定される、請求項4に記載の方法。
- 補体経路成分C3dのレベルが決定される、請求項8に記載の方法。
- 前記補体経路成分が、補体リガンドC3dである、請求項3に記載の方法。
- 前記補体経路成分C3dのレベルが、補体成分C3dに特異的な抗体を用いて決定される、請求項10に記載の方法。
- 前記補体経路成分C3dに特異的な抗体が標識される、請求項11に記載の方法。
- 前記補体経路成分C3dに特異的な抗体が、モノクローナル抗体である、請求項11に記載の方法。
- 少なくとも1つの他の補体経路成分のレベルが決定される、請求項10に記載の方法。
- 前記炎症性疾患または炎症状態が、鎌状赤血球貧血である、請求項2に記載の方法。
- 前記補体経路成分が、補体リガンドC4dである、請求項15に記載の方法。
- 前記補体経路成分が、補体リガンドC4dである、請求項15に記載の方法。
- 前記補体経路成分C4dのレベルが、補体成分C4dに特異的な抗体を用いて決定される、請求項17に記載の方法。
- 前記補体経路成分C4dに特異的な抗体が標識される、請求項18に記載の方法。
- 前記補体経路成分C4dに特異的な抗体が、モノクローナル抗体である、請求項18に記載の方法。
- 少なくとも1つの他の補体経路成分のレベルが決定される、請求項17に記載の方法。
- 前記炎症性疾患または炎症状態が、移植手順の合併症である、請求項2に記載の方法。
- 前記補体経路成分が、補体リガンドC4d、補体リガンドC3dおよび補体リガンドiC3bからなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記炎症性疾患または炎症状態が、妊娠の合併症である、請求項2に記載の方法。
- 前記補体経路成分が、C4dおよびCR1からなる群より選択される、請求項24に記載の方法。
- 個体において炎症性疾患または炎症状態を診断またはモニタリングするためのキットであって、ただし、該炎症性疾患または炎症状態は、全身性エリトマトーデスでも強皮症でもなく、該キットは、補体経路成分に特異的な抗体、および該補体経路成分のレベルを補体経路成分のコントロールレベルと比較するための手段を備える、キット。
- コンピュータ読み取り可能媒体であって、
(a)赤血球の表面に沈着された補体経路成分の決定に対応するデータを受け取るためのコード;
(b)個体の赤血球の表面に沈着された該補体経路成分についての基準値を取り出すためのコード;
(c)(a)における該データを(b)における該基準値と比較するためのコードであって、該データの比較が、個体において炎症性疾患または炎症状態を診断またはモニタリングするために使用され、ただし、該炎症性疾患または炎症状態は、全身性エリトマトーデスでも強皮症でもない、コード
を含む、コンピュータ読み取り可能媒体。 - 個体において血管疾患または血管の状態を診断またはモニタリングするための方法であって、該方法は、
(a)血小板を含む該個体由来の血液サンプルにおいて、該サンプル中の血小板の表面上の補体経路成分のレベルを決定する工程、および
(b)該決定を、該補体経路成分のコントロールレベルと比較する工程であって、該補体経路成分の該コントロールレベルからの差が、該個体が該血管疾患または血管の状態を有することを示す、工程
を包含する、方法。 - 前記補体経路成分が、C1q、C3b、iC3b、C3d、C4b、iC4b、C4d、C5b−9、Bbおよびマンノース結合レクチン(MBL)からなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記個体が、全身性エリトマトーデスを有する、請求項28に記載の方法。
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