JP2005509146A - 全身性紅斑性狼瘡および強皮症の診断およびモニタリング方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2001年9月10日に提出された米国仮出願第60/318,541号の一部継続出願であり、これは参照として本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載される一部の研究はNIHおよびピッツバーグ大学の間でグラント番号第N01AR92239号により支援された。政府は本発明に一定の権利を有する可能性がある。
本発明は全身性紅斑性狼瘡または強皮症を有する患者の診断および/またはモニタリングに関し、この作業を実行するための方法およびキットを含む。
本発明は全身性紅斑性狼瘡(SLE)を有する患者および全身性硬化症(強皮症)を有する患者の診断および/またはモニタリングに関する。本発明はまた、その2つの疾病を区別するための方法を提供し、医師がSLEおよび強皮症と他の疾患とを区別するのに役立つ。
本発明は、補体成分C4d、および赤血球の表面に存在する受容体であってC4およびC3のタンパク質分解断片の受容体として作用する補体受容体CR1の測定を利用することを含む。
総括議論
本発明の方法によりSLEおよび強皮症の診断および/またはモニタリングが可能になる。これらの2つの状態は深刻な健康上の問題であるため、これらの状態を比較的正確で早期に診断する必要性がある。同様に、これらの疾患の活動性をモニターできる能力は非常に重要である。
本発明は、患者から得た血液試料に対してアッセイ法を実施し、C4dを、および好ましくはCR1も測定することを含む。
疾患の診断および疾患活動性のモニタリングの両方をアッセイするためのキットは、本発明の一部である。キットは、本明細書に記載した方法を実行するのに必要な様々な試薬のうちいかなる試薬をも使用する。例えば免疫蛍光アッセイ法を利用する場合、キットは通常、補体成分C4dに特異的なモノクローナル抗体と蛍光部分との結合体を含み、好ましくは補体受容体CR1に特異的なモノクローナル抗体と別の蛍光部分との結合体もまた含む。加えて、キットはこの形式のアッセイ法を行うのに必要となり得るようなその他の材料、例えば緩衝液、放射性標識抗体、比色計試薬などを含む。
SLEまたは強皮症を有する患者の診断は、C4dおよび好ましくは同様にCR1の測定を、正常な個体の赤血球の表面上に典型的に存在するこれらの要素の量の基準値または値域と比較することによって行われる。正常な個体では、C4dは赤血球の表面上に比較的低いレベルで存在する。フローサイトメトリー測定を間接免疫蛍光検査と共に用いた場合、健常個体の赤血球上のC4dのMFCは1.06から16.12(平均5.7)の範囲であった(表2および表7)。SLEを有する患者における赤血球C4dのMFCは健常個体のそれより高く、2.66から155.03(平均23.9)の範囲であった(表3および表7)。強皮症を有する患者もまた健常個体と比較して高いレベルのC4dを有していた。強皮症を有する患者においては、赤血球C4dのMFCは2.86から28.89(平均11.6)の範囲であった(表6および表5)。
本発明の方法に特有な特徴は、患者の疾患の活動性をモニターできることである。赤血球の寿命はおよそ120日である。従って、このアッセイ法または方法に特有な特徴は、先行する数週間またはさらに数ヶ月の間に患者に生じたSLEまたは強皮症の活動性を示すかまたは反映することである。赤血球の表面上に沈着したC4dが持続するために、この手法を用い、これまでの数週間または可能ならばさらにこれまでの数ヶ月間におけるSLEまたは強皮症の急激な再燃の発生を確認することができる。これまでの発生時期は、C4dを持った赤血球を試料から分離し、密度勾配遠心分離法(Rennie, C.M., S. Thompsonら、(1979)、「パーコール密度勾配によるヒト赤血球の分画(Human erythrocyte fractionation in Percoll density gradients)」、Clinica Chimica Acta 98:119-125)のような従来技術によって赤血球の古さ(age)を確認することによって概算することが可能である。
上述したような、C4dおよびCR1の測定ならびに診断および疾患活動性のモニタリングの方法は、手作業で行うことができるが、多くの場合自動化された系および/または装置を用いて手頃に行われ、血液試料は必要な測定をするべく自動的に分析されて、その目的にふさわしいコンピュータ・ソフトウエアを用いて自動的に基準値または参照値との比較が行われる。
(1):コンピュータで読み取り可能な媒体であって、
(a) 赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dの測定に対応するデータを受信するためのコード;
(b)個体の赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dの参照値を取り出すためのコード;および
(c) (a)のデータを(b)の参照値と比較するためのコード;
を含む媒体と、
(2):このようにコンピュータで読み取り可能な媒体であって、さらに
(d) 赤血球の表面上に沈着した補体受容体CR1の測定に対応するデータを受信するためのコード;
(e) 個体の赤血球の表面上に沈着した補体受容体CR1の参照値の値域を取り出すためのコード;および
(f) (d)のデータを(e)の参照値と比較するためのコード
を含む媒体とが含まれる。
下記の例は、単に説明を目的として提供されるにすぎず、限定することを目的としていない。当業者は、変更または修正されても本質的に同様な結果をもたらすような、重大ではない種々のパラメータを容易に認めるはずである。
初めに、6人の健常個体を観察した。これらの正常対照のそれぞれは、少なくとも別々の2日において観察し、1個体は3ヶ月間に渡った異なる6日において観察した。表1に示すように、C4dは6人の健常個体のそれぞれの赤血球において低レベルで検出され、検出されたC4dのレベルは、所与の個体において、幾日、幾週間、さらには幾ヶ月に渡り非常に一定していた。これらのデータによって、いかなる個体の赤血球上でもC4dが容易かつ正確に検出し得ることが明らかになり、健常個体において観察された安定したレベルによって、わずかな変動にさえ疾患活動性が反映されることが示唆された。予想されたように、全ての正常個体の赤血球においてCR1はC4dよりかなり高いレベルで存在していたにもかかわらず、CR1レベルも幾日、幾週間、さらには幾ヶ月に渡って最小限の変動しか示さなかった。
この実施例では、全身性紅斑性狼瘡を診断するための、そして補体成分C4dおよび補体受容体CR1の参照値または値域を確立するための、患者におけるアッセイ法の実施が記載される。
健常対照に対するSLEを有する患者の研究に続いて、SLEを有する患者をSLE以外の疾患を有すると診断された患者と比較する研究を行った(n=111)。これらの比較のために、本発明者らは、慢性関節リウマチ(n=15)、変形性関節症(n=2)、C型肝炎ウイルス感染(n=17)、多発性筋炎/皮膚筋炎(n=33)、ヴェーゲナー肉芽腫症(n=1)、シェーグレン症候群(n=3)、サルコイドーシス(n=1)、蕁麻疹様血管炎(n=1)、鎌状赤血球貧血(n=8)、重複症候群/未分化結合組織病(n=15)、白血病/リンパ腫(n=9)、一次性レーノー症候群(n=3)、血友病(n=2)、および乾癬性関節炎(n=1)を有する患者を研究した。同じアッセイ法を用いて、赤血球CR1およびC4dの単一検体測定を行った。SLEを有する患者のCR1およびC4dの平均値および中央値を、その他の疾患を有する患者と比較して、表7に示す。その他の疾患を有する患者のC4dの平均値が9.3であったのに対して、SLEを有する患者の間ではC4dの平均値が23.9であった(p=0.0001)。その他の疾患を有する111人の患者の間でCR1の平均MFCが18.3であったのに対し、SLEを有する86人の患者のCR1の平均MFCは12.4であった(p=0.0001)。図3は、その他の疾患を有する111人の患者における、C4d対CR1の単一検体測定のグラフである。その他の疾患を有する患者と比較したSLE患者におけるこれらの指標の感度および特異性は、それぞれ87%および89%であった(表8)。PPVおよびNPVは、それぞれ86%および90%であった。現在利用できるアッセイ法で、そのような高い組み合わせの確率を有するアッセイ法は他に類を見ない。
次に本発明者らは、全身性狼瘡活動性指標(SLAM)によって定義されるような疾患活動性の計測における、赤血球C4dおよびCR1レベルの有用性を検討した。本発明者らは、研究に参加した最初の86人の狼瘡患者についての結果を示す。一変量線形回帰分析を用いると、赤血球CR1(p=0.0007)が唯一有意にSLAMを予測した(表4)。血清C3、C4および抗dsDNA抗体は疾患活動性と有意に関連していなかった。全ての変数を操作する多変量モデルでは、赤血球CR1が独立してSLAMと関連していた(p=0.001)(表5)。抗dsDNA抗体の疾患活動性との関連性は、この多変量モデルにおいて統計学的有意に至らなかった。これらのデータは、血清C3、血清C4、および抗dsDNA抗体についての慣習的で「最も標準とされる(gold standard)」計測では得られなかった貴重で臨床的に有用な情報が、赤血球C4dおよびCR1の測定によって提供されることを示す。
30人の強皮症患者(表6)の試料を前と同じ35人の健常個体(表2)と比較して検査すべく、同一の方法論を用いた。健常個体におけるC4dの平均が5.7であったのに対し、強皮症を有する患者の間でのC4dの平均値は11.6(p=0.0001、表7)であった。35人の正常対照の間でCR1の平均MFCが25.4であったのに対し、強皮症を有する30人の患者におけるCR1の平均MFCは18.4であった(p=0.0001、表7)。図4は35人の健常個体についてのC4d対CR1の単一検体測定のグラフである。図5は強皮症を有する30人の患者についてのC4d対CR1の単一検体測定のグラフである。
赤血球CR1およびC4はいかなる比較においても正規分布していなかった。従って、ウィルコクスン検定(Wilcoxon rank sum test)を用いた。
Claims (40)
- 個体において全身性紅斑性狼瘡を診断するための方法であって、(a)赤血球を含む個体からの血液試料において、試料中の赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dおよび補体受容体CR1を測定する段階、ならびに(b)該測定を、全身性紅斑性狼瘡を有しない個体の赤血球の表面上に沈着した成分C4dおよび受容体CR1の量とそれぞれ比較する段階を含む方法。
- 段階(b)が、試料中の赤血球の表面上に沈着したC4d:CR1の比と全身性紅斑性狼瘡を有しない個体の赤血球の表面上に沈着したC4d:CR1の比とを比較する段階を含む、請求項1記載の方法。
- 試料中の赤血球の表面上に沈着したC4dおよびCR1の量を測定する段階、ならびに測定した量を、全身性紅斑性狼瘡を有しない個体の赤血球の表面上に沈着したC4dおよびCR1の量と比較する段階を含む、請求項1記載の方法。
- C4dおよびCR1の測定が、成分C4dに特異的なモノクローナル抗体と第1の標識部分との結合体へC4dを結合させる段階と、CR1に特異的なモノクローナル抗体と第2の標識部分との結合体へCR1を結合させる段階と、第1および第2の標識部分を測定する段階とを含む方法によって行われる、請求項1記載の方法。
- 標識部分が蛍光部分である、請求項4記載の方法。
- 蛍光部分を、フローサイトメトリー分析を用い、平均蛍光チャンネルを測定することによって測定する、請求項5記載の方法。
- 個体において全身性紅斑性狼瘡の疾患活動性をモニタリングする方法であって、(a)赤血球を含む個体からの血液試料において、試料中の赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dおよび補体受容体CR1を測定する段階、ならびに(b)該測定を、その個体からこれまでに得た赤血球の表面上に沈着した成分C4dおよび受容体CR1の量とそれぞれ比較する段階を含む方法。
- 段階(b)が、試料中の赤血球の表面上に沈着したC4d:CR1の比と個体からこれまでに得た赤血球の表面上に沈着したC4d:CR1の比とを比較する段階を含む、請求項7記載の方法。
- 試料中の赤血球の表面上に沈着したC4dおよびCR1の量を測定する段階、ならびに測定した量を、個体からこれまでに得た赤血球の表面上に沈着したC4dおよびCR1の量と比較する段階を含む、請求項7記載の方法。
- C4dおよびCR1の測定が、C4dに特異的なモノクローナル抗体と第1の標識部分との結合体へC4dを結合させる段階と、CR1に特異的なモノクローナル抗体と第2の標識部分との結合体へCR1を結合させる段階と、第1および第2の標識部分を測定する段階とを含む方法によって行われる、請求項7記載の方法。
- 標識部分が蛍光部分である、請求項10記載の方法。
- 蛍光部分を、フローサイトメトリー分析を用い、平均蛍光チャンネルを測定することによって測定する、請求項11記載の方法。
- 個体において全身性紅斑性狼瘡を診断する方法であって、(a)赤血球を含む個体からの血液試料において、試料中の赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dを測定する段階、ならびに(b)該測定を、全身性紅斑性狼瘡を有しない個体の赤血球の表面上に沈着した成分C4dの量と比較する段階を含む方法。
- C4dの測定が、C4dに特異的なモノクローナル抗体と標識部分との結合体へC4dを結合させる段階と、その標識部分を測定する段階とを含む方法によって行われる、請求項13記載の方法。
- 標識部分が蛍光部分である、請求項14記載の方法。
- 蛍光部分を、フローサイトメトリー分析を用い、平均蛍光チャンネルを測定することによって測定する、請求項15記載の方法。
- 個体において全身性紅斑性狼瘡の疾患活動性をモニタリングする方法であって、(a)赤血球を含む個体からの血液試料において、試料中の赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dを測定する段階、および(b)該測定を、その個体からこれまでに得た赤血球の表面上に沈着した成分C4dの量と比較する段階を含む方法。
- C4dの測定が、C4dに特異的なモノクローナル抗体と標識部分との結合体へC4dを結合させる段階と、第1の標識部分を測定する段階とを含む方法によって行われる、請求項17記載の方法。
- 標識部分が蛍光部分である、請求項18記載の方法。
- 蛍光部分を、フローサイトメトリー分析を用い、平均蛍光チャンネルを測定することによって測定する、請求項19記載の方法。
- 個体において強皮症を診断する方法であって、(a)個体からの赤血球を含む血液試料において、赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dを測定する段階、および(b)該成分の測定を、強皮症を有しない個体の赤血球の表面上に存在することが知られる該成分の量と比較する段階を含む方法。
- 赤血球の表面上に沈着した補体受容体CR1を血液試料中において測定する段階をさらに含み、かつ段階(b)が、試料中の赤血球の表面上に沈着したC4d:CR1の比と強皮症を有しない個体の赤血球の表面上に沈着したC4d:CR1の比とを比較する段階を含む、請求項21記載の方法。
- C4dの測定が、C4dに特異的なモノクローナル抗体と標識部分との結合体へC4dを結合させる段階と、その標識部分を測定する段階とを含む方法によって行われる、請求項21記載の方法。
- 標識部分が蛍光部分である、請求項23記載の方法。
- フローサイトメトリー分析を用い、平均蛍光チャンネルを測定する段階を含む、請求項24記載の方法。
- 個体において強皮症をモニタリングする方法であって、(a)赤血球を含む個体からの血液試料において、試料中の赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dを測定する段階、および(b)該測定を、その個体からこれまでに得た赤血球の表面上に沈着した成分C4dの量と比較する段階を含む方法。
- C4dの測定が、C4dに特異的なモノクローナル抗体と標識部分との結合体へC4dを結合させる段階と、第1の標識部分を測定する段階とを含む方法によって行われる、請求項26記載の方法。
- 標識部分が蛍光部分である、請求項27記載の方法。
- 蛍光部分を、フローサイトメトリー分析を用い、平均蛍光チャンネルを測定することによって測定する、請求項28記載の方法。
- 個体において全身性紅斑性狼瘡を診断またはモニタリングするための方法であって、(a)赤血球を含む個体からの血液試料において、試料中の赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dおよび補体受容体CR1を自動的に測定する段階、ならびに(b)該測定を、赤血球の表面上の成分C4dおよび受容体CR1の参照値とそれぞれ自動的に比較する段階を含む方法。
- 参照値がC4d:CR1の比を含む、請求項30記載の方法。
- 個体において強皮症を診断またはモニタリングするための方法であって、(a)赤血球を含む個体からの血液試料において、試料中の赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dおよび補体受容体CR1を自動的に測定する段階、ならびに(b)該測定を、赤血球の表面上の成分C4dおよび受容体CR1の参照値とそれぞれ自動的に比較する段階を含む方法。
- 参照値がC4d:CR1の比を含む、請求項32記載の方法。
- 個体において全身性紅斑性狼瘡を診断またはモニタリングするための方法であって、(a)赤血球を含む個体からの血液試料において、試料中の赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dを自動的に測定すること、および(b)該測定を、赤血球の表面上に沈着した成分C4dの参照値と自動的に比較することを含む方法。
- 個体において強皮症を診断またはモニタリングするための方法であって、(a)赤血球を含む個体からの血液試料において、試料中の赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dを自動的に測定する段階、および(b)該測定を、赤血球の表面上に沈着した成分C4dの参照値と自動的に比較する段階を含む方法。
- 個体において全身性紅斑性狼瘡または強皮症を診断またはモニタリングするためのキットであって、補体成分C4dに特異的なモノクローナル抗体と蛍光部分との結合体を含むキット。
- 個体において全身性紅斑性狼瘡または強皮症を診断またはモニタリングするためのキットであって、補体受容体CR1に特異的なモノクローナル抗体と蛍光部分との結合体をさらに含む、請求項36記載のキット。
- コンピュータで読み取り可能な媒体であって、
(a) 赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dの測定に対応するデータを受信するためのコード;
(b) 個体の赤血球の表面上に沈着した補体成分C4dの参照値を取り出すためのコード;および
(c) (a)のデータを(b)の参照値と比較するためのコード
を含む媒体。 - コンピュータで読み取り可能な媒体であって、参照値がC4dとCR1の比である、請求項38記載の媒体。
- コンピュータで読み取り可能な媒体であって、
(d) 赤血球の表面上に沈着した補体受容体CR1の測定に対応するデータを受信するためのコード;
(e) 個体の赤血球の表面上に沈着した補体受容体CR1の参照値の値域を取り出すためのコード;および
(f) (d)のデータを(e)の参照値と比較するためのコード
をさらに含む、請求項38記載の媒体。
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