JP2007269798A

JP2007269798A - Ｂ型肝炎の治療のためのβ−Ｌ−２’−デオキシ−ヌクレオシド

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Publication number: JP2007269798A
Application number: JP2007122896A
Authority: JP
Inventors: Gilles Gosselin; ゴスラン，ジル; Jean Louis Imbach; アンバシュ，ジャン−ルイ; Martin L Bryant; エル．ブライアント，マーティン
Original assignee: INDENIX PHARMACEUTICALS Ltd; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Idenix Cayman Ltd
Current assignee: INDENIX PHARMACEUTICALS Ltd; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Idenix Cayman Ltd
Priority date: 1998-08-10
Filing date: 2007-05-07
Publication date: 2007-10-18
Also published as: DK1104436T3; CY2007017I1; CN1320128A; CN1257912C; DE69929060D1; ES2531928T3; CY2007017I2; LU91348I9; EP2415776A1; US6395716B1; DE122007000062I1; LU91348I2; KR100568035B1; US7304043B2; BR9912896A; CN1606983A; ATE313550T1; KR20060035817A; JP2002522552A; DE69929060T2

Abstract

【課題】Ｂ型肝炎ウイルス感染の新規な治療剤の提供。
【解決手段】β−Ｌ−２’−デオキシシチジン、例えば下記式で示される化合物

［式中、Ｒは、Ｈ、直鎖、枝分かれ又は環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二又は三リン酸、あるいは燐酸誘導体から成る群から選択され；そしてＢＡＳＥは、任意に置換されていてもよいプリン又はピリミジン塩基である］を含んでなる医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、本明細書に開示される有効量の１又は複数の活性化合物、又は医薬的に許容できるそのプロドラッグ又は塩を、単独で又は組合せて、その必要な宿主に投与することを含む、B型肝炎ウィルス（また、“HBV”としても言及される）の治療のための方法に関する。

HBVは、ヒト癌の原因としてタバコに次いでいる。HBVが癌を誘発する機構は未知であるが、それは腫瘍の進行を直接的に引き起こすか、又は感染に関連する慢性炎症、硬変及び細胞再生を通して腫瘍の進行を間接的に引き起こすことが推定される。

B型肝炎ウィルスは、世界レベルで流行している。宿主が感染を気づかない２〜６ヶ月のインキュベーション期間の後、HBV感染は、腹痛、黄疸及び高められた一定酵素の血液レベルを引き起こす、急性肝炎及び肝臓損傷を導くことができる。HBVは、劇症肝炎、すなわち肝臓の広範囲な部分が破壊される、急速に進行する致命的な形の疾病を引き起こすことができる。

患者は典型的には、急性肝炎から回復する。しかしながら、何人かの患者においては、高いレベルのウィル抗原が、延長された又は不確定期間、血液に存続し、慢性感染を引き起こす。慢性感染は、持続性慢性肝炎を導くことができる。持続性慢性HBVにより感染された患者は、発展途上国において最も一般的である。1991年の中ごろまでに、アジアのみにおいて約225,000,000人のHBVの慢性キャリヤーが存在し、そして世界中には、300,000,000人のキャリヤーが存在している。持続性慢性肝炎は、疲労、肝臓の硬変及び肝細胞癌、すなわち一次肝臓癌を引き起こすことができる。

西洋工業国においては、HBV感染に関する高い危険性グループは、HBVキャリヤー又はそれらの血液サンプルと直接するそれらのグループを包含する。HBVの流行病学は、HBV感染が後天性免疫欠損症候群（AIDS）又はADIS関連複合体を有する患者間になぜ共通するかを説明する、AIDSの流行病学に非常に類似する。しかしながら、HBVは、HIVよりもより接触感染性である。

しかしながら、最近、ワクチンがまた、遺伝子工学を通して生成され、そして現在、広く使用されている。不運なことには、ワクチンはHBVによりすでに感染されている患者を助けることはできない。遺伝子的に構築されたタンパク質であるα−インターフェロンによる毎日の処理がまた見込みあるものとして示されて来たが、しかしこの治療は処理された患者の約1/3において好結果を生んでいる。さらに、インターフェロンは経口投与され得ない。

HBVに対する活性を示す多くの合成ヌクレオシドが同定されている。アメリカ特許第5,539,116号（liottaなど.,）において請求されている、3TCとして知られているBCH−189の（−）−鏡像異性体は、B型肝炎の処理に関して、U.S. Food and Drug Administration により許可されている。Biochem. Pharma., Inc.により出願されたEPA0494119A１も参照のこと。

シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（“FTC”）は、HBVに対する活性を示す。WO92/15308号；Furman など., “The Anti-Hepatitis B Virus Activities, Cytotoxicities, and Anabolic Profiles of the (-) and (+) Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine” Antimicrobian Agents and Chemotherapy, December 1992, page 2686-2692; 及びCheng,など., Journal of Biological Chemistry, Volumc 267(20), 13938-13942(1992)。

von Janta-Lipinskiなどは、B型肝炎ポリメラーゼの阻害のためへの3'−フルオロ−変性されたβ−2'−デオキシリボヌクレオチド5'−三リン酸のL−鏡像異性体の使用を開示する（J. Med. Chem., 1998, 41: 2040-2046）。特に、3'−デオキシ−3'−フルオロ−β−L−チミジン（β−L−FTTP）、2',3'−ジデオキシ−3'−フルオロ−β−L−シチジン（β−L−FdCTP）及び2',3'−ヂデオキシ−3'−フルオロ−β−L−５−メチルシチジン（β−L−FMethCTP）の5'−三リン酸が、HBV DNAポリメラーゼの効果的インヒビターとして開示されている。

WO96/13512号（Genencor International, Inc. and Lipitek, Inc.）は、一定のL−リボフラノシルヌクレオシドが癌及びウィルスの処理のための有用であることを開示する。癌及びHIVの処理のためへのこの種類の化合物の使用が特に開示されている。
アメリカ特許第5,565,438号、第5,567,688号、及び第5,587,362号（Chu, など.,）は、B型肝炎及びエプスタイン−バールウィルスの処理のためへの2’−フルオロ−５−メチル−β−L−アラビノフラノシルウリジン（L−FMAU）の使用を開示する。

Yale University 及びUniversity of Georgia Research Foundation, Inc. は、WO92/18517号において、B型肝炎の処理へのL−FddC（β−L−５−フルオロ−2’, 3’−ジオキシシチジン）の使用を開示する。
合成ヌクレオシドβ−L−2'−デオキシシチジン（β−L−2'−dC）、β−L−2'−デオキシチミジン（β−L−dT）及びβ−L−2'−デオキシアデノシン（β−L−2'−dA）は当業界において知られている。Antonin Holyは最初に、β−L−dC及びβ−L−dTを、1972年、“Nucleic Acid Components and Their Analogs. (LIII.Preparation of 2’−deoxy−L−Ribonucleosides of the Pyrimidine Series, “Collect. Czech. Chem. Commun. (1992), 37(12): 4072-87において開示した。Morris S. Zedeckは最初に、Mol. Phys. (1967), 3(4): 386-95において、プソイドモナス・テストステロニ（Pseudomonas testosteroni）における誘発された酵素の合成の阻害についてのβ−L−dAを開示した。

一定の2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドは、抗癌及び選択された抗ウィルス活性を有することが知られている。Verriなどは、抗癌剤及び抗−肝炎剤としての2’−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドの使用を開示する（Mol. Pharmacol. (1997), 51(1): 132-138 及びBiochem. J. (1997), 328(1): 317-20）。Saneyoshi などは、レトロウィルスの制御及びAIDSの処理のためへの逆転写酵素（I）インヒビターとしての2'−デオキシ−L−リボヌクレオシドの使用を示す（Jpn. Kokai Tokkyo Koho JPO6293645 (1994)）。

Giovanni などは、プソイドラビエスウィルス（PRV）に対する2’−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドを試験した（Biochem. J. (1993), 294(2): 381-5。
2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドの化学療法使用が、Tyrstedなど. (Biochim. Biophys. Acta (1968), 155(2): 619-22及びBloch,など. (J. Med. Chem. (1967), 10(5): 908-12)により研究された。

β−L−2'−デオキシチミジン（β−L−dT）は、単純ヘルペスウィルスタイプ１（HSV−１）チミジンキナーゼ（TK）を阻害することが当業界において知られている。Iottiなど., (WO92/08727号)は、β−L−dTがHSV−１ TKによるD−チミジンのリン酸化を選択的に阻害するが、しかしヒトTKによっては阻害されないことを教授する。Spaldariなどは、L−チミジンが単純ヘルペスウィルスタイプ１チミジンキナーゼにより酸化され、そしてウィルス増殖を阻害することを報告している（J. Med. Chem. (1992) 35 (22): 4214-20）。

B型肝炎ウィルスが世界レベルの流行に達し、そして感染された患者に対して強く且つしばしば非劇的結果を有する事実を考慮して、宿主に対して低い毒性を有する、ウィルスにより感染されたヒトを処理するための新規の効果的医薬剤を供給する強い必要性がある。
従って、B型肝炎ウィルスにより感染されたヒト患者又は他の宿主の処理のための新規方法及び組成物を提供することが、本発明の目的である。

発明の要約：
単独で又は組合せて、任意には医薬的に許容できるキャリヤーと共に投与される、有効量の生物活性2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシド（他方では、β−L−ｄ−ヌクレオシド又はβ−L−2'−ヌクレオシドとして本明細書において言及される）又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグを投与することを包含する、ヒト及び他の宿主動物におけるB型肝炎感染の処理方法が開示される。用語、2'−デオキシとは、本明細書において使用される場合、2'−位置に置換基を有さないヌクレオシドを言及する。

開示される2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシド又は医薬的に許容できるそのプロドラッグ又は塩、又はそれらの化合物を含む医薬的に許容できる製剤は、B型肝炎感染及び他の関連状態、例えば抗−HBV抗体陽性及びHBV−陽性状態、HBVにより引き起こされる慢性肝臓炎症、硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎及び疲労の予防及び処理において有用である。それらの化合物又は製剤はまた、抗−HBV抗体又はHBV−抗原陽性であるか、又はHBVに対して暴露されたことがある個人における臨床学的疾病を予防的に妨げ又はその進行を遅延するためにも使用され得る。
本発明の１つの態様においては、2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：

［式中、Rは、H、直鎖、枝分かれ又は環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換されたアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二又は三リン酸、あるいは燐酸誘導体から成る群から選択され；そしてBASEは、任意に置換されていてもよいプリン又はピリミジン塩基である］
で示される化合物である。
もう１つの態様においては、前記2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドは、下記式：

［式中、Rは、H、一、二若しくは三リン酸、アシル又はアルキル、あるいは安定化されたリン酸誘導体（安定化されたヌクレオチドプロドラッグを形成するための）である］
で表されるβ−L−2'−デオキシアデノシン、あるいは医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグである。
もう１つの態様においては、前記2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドは、下記式：

［式中、Rは、H、一、二若しくは三リン酸、アシル又はアルキル、あるいは安定化されたリン酸誘導体（安定化されたヌクレオチドプロドラッグを形成するための）である］
で表されるβ−L−2'−デオキシシチジン、あるいは医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグである。
もう１つの態様においては、前記2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドは、下記式：

［式中、Rは、H、一、二若しくは三リン酸、アシル又はアルキル、あるいは安定化されたリン酸誘導体（安定化されたヌクレオチドプロドラッグを形成するための）である］
で表されるβ−L−2'−デオキシウリジン、あるいは医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグである。
もう１つの態様においては、前記2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドは、下記式：

［式中、Rは、H、一、二若しくは三リン酸、アシル又はアルキル、あるいは安定化されたリン酸誘導体（安定化されたヌクレオチドプロドラッグを形成するための）である］
で表されるβ−L−2'−デオキシグアノシン、あるいは医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグである。
もう１つの態様においては、前記2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドは、下記式：

［式中、Rは、H、一、二若しくは三リン酸、アシル又はアルキル、あるいは安定化されたリン酸誘導体（安定化されたヌクレオチドプロドラッグを形成するための）である］
で表されるβ−L−2'−デオキシイノシン、あるいは医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグである。
もう１つの態様においては、前記2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドは、下記式：

［式中、Rは、H、一、二若しくは三リン酸、アシル又はアルキル、あるいは安定化されたリン酸誘導体（安定化されたヌクレオチドプロドラッグを形成するための）である］
で表されるβ−L−2’−デオキシチミジン、あるいは医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグである。

もう1つの態様においては、2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドは、１又は複数の他の2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシド又はB型肝炎ウィルスに対する活性を示す１又は複数の他の化合物と交互に又は組合して投与される。一般的に、交互の治療の間、有効用量の個々の剤が連続的に投与され、そして組み合わせ治療においては、有効用量に複数の剤が一緒に投与される。

用量は、薬物の吸収、不活性化及び排泄速度、並びに当業者に知られている要因に依存するであろう。用量の重要性は緩和されるべき病状の重症度により変化するであろうことが注目されるべきである。いずれかの特定の対象に関しては、特定の用量レジメ及びスケジュールは、個人の必要性、及び組成物を投与し、又はその投与を管理する個人の専門的判断に従って、時間にわたって調節されるべきであることがさらに理解されるべきである。

もう１つの態様においては、本発明は、HBV処理量の開示される2’−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体のプロドラッグを投与することを包含する、HBVにより感染されたヒトの処理のための方法を包含する。プロドラッグとは、本明細書において使用される場合、インビボ投与に基づいてヌクレオシドに転換される化合物である。非制限的例は、活性化合物の医薬的許容できる塩（他方では、“生理学的に許容できる塩”として言及される）、5’及びN⁴（シチジン）又はN⁶（アデノシン）アシル化された又はアルキル化された誘導体、又は活性化合物の5’−リン脂質又は5'−エーテル脂質を包含する。

本発明の具体的な記載：
本明細書において使用される場合、用語“実質的に単一異性体の形で”、又は“単離された形で”とは、命名された立体形状において少なくとも約95％で存在する2’−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドを意味する。好ましい態様においては、活性化合物は、治療の必要な宿主に、少なくともこのレベルの純度で投与される。

本明細書において使用される場合、用語、B型肝炎及び関連する状態とは、B型肝炎及び関連する状態、例えば抗−HBV、抗体陽性及びHBV−陽性状態、HBVにより引き起こされる慢性肝臓炎症、硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎及び疲労を言及する。本発明の方法は、抗−HBV抗体又はHBV−抗原陽性であるか、又はHBVに暴露されたことがある個人における臨床学的疾病を予防し、又はその疾病の進行を遅延するためへの2’−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体の使用を包含する。

本明細書において使用される場合、用語アルキルとは、特に断らない限り、飽和の直鎖、枝分かれ又は環状、第一、第二又は第三炭化水素、典型的にはC₁−C₁₈、好ましくはC₁−C₆の炭化水素を意味し、そして特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、アミル、ｔ−ペンチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。

本明細書において使用される場合、用語アシルとは、式−C（O）R’の成分を意味し、ここでR’はアルキル；アリール、アルカリール、アラルキル、複素芳香族、アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル；アリールアルキル、例えばベンジル；アリールオキシアルキル、例えばフェノキシメチル；アリール、例えば任意には、ハロゲン、C₁−C₄アルキル又はC₁−C₄アルコキシにより置換されたフェニル、又はアミノ酸の残基である。用語アシルとは、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、３−メチルブチリル、水素琥珀酸、３−クロロベンゾエート、ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、メシレート、プロピオニル、バレリル、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及びオレイン酸を包含するが、但しそれらだけには限定されない。

本明細書において使用される場合、用語プリン又はピリミジン塩基とは、６−アルキルプリン及びN⁶−アルキルプリン、N⁶−アシルプリン、N⁶−ベンジルプリン、６−ハロプリン、N⁶−ビニルプリン、N⁶−アセチレンプリン、N⁶−アシルプリン、N⁶−ヒドロキシアルキルプリン、N⁶−チオアルキルプリン、N²−アルキルプリン、N⁴−アルキルピリミジン、N⁴−アシルピリミジン、４−ベンジルピリミジン、N⁴−ハロピリミジン、N⁴−アセチレンピリミジン、４−アシル及びN⁴−アシルピリミジン、４−ヒドロキシアルキルピリミジン、４−チオアルキルピリミジン、チミン、シトシン、６−アザピリミジン、例えば６−アザシトシン、

２−及び/又は４−メルカプトピリミジン、ウラシル、C⁵−アルキルピリミジン、C⁵−ベンジルピリミジン、C⁵−ハロピリミジン、C⁵−ビニルピリミジン、C⁵−アセチルピリミジン、C⁵−アシルピリミジン、C⁵−ヒドロキシアルキルプリン、C⁵−アミノピリミジン、C⁵−シアノピリミジン、C⁵−ニトロピリミジン、C⁵−アミノピリミジン、N²−アルキルプリン、N²−アルキルプリン、N²−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル及びピラゾロピリミジニルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。

塩基上の官能酸素及び窒素基は、必要なら又は所望により、保護され得る。適切な保護基は、当業者に良く知られており、そしてトリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アシル基、例えばアセチル及びプロピオニル、メタンスルホニル及びｐ−トリエンスルホニルを包含する。

用語、生物活性ヌクレオシドとは、本明細書において使用される場合、肝炎ビリオンによりトランスフェクトされた2.2.15細胞において試験される場合、15μM又は何れより低いEC₅₀を示すヌクレオシドを意味する。

好ましい塩基は、シトシン、５−フルオロシトシン、５−ブロモシトシン、５−ヨードシトシン、ウラシル、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、５−メチルウラシル、チミン、アデニン、グアニン、イノシン、キサンチン、２，６−ジアミノプリン、６−アミノピリン、６−クロロプリン及び２，６−ジクロロプリン、６−ブロモプリン、２，６−ジブロモプリン、６−ヨードプリン、２，６−ジヨードプリン、５−ブロモビニルシトシン、５−ブロモビニルウラシル、５−ブロモエテニルシトシン、５−ブロモエテニルウラシル、５−トリフルオロメチルシトシン、５−トリフルオロメチルウラシルを包含する。

2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドは、次の文献に開示されるように、5'−リン脂質又は5'−エーテル脂質として提供され得る：kucera, L.S., N. Lyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.J., D. L.W., and C. Piantadosi, 1990. Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation. AIDS Res Hum Retroviruses. 6: 491-501; Piantadosi, C., J. Marasco C.J., S.L. morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kurasco C. J., Iyer, C.A. Wallen, S. Piantadosi, and E.J. Modest. 1991-Synthesis and evaluation on novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity.

J. Med. Chem. 34: 1408-1414; Hostetler, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. vanWijk, and H. van den Bosch. 1992. Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 31-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 31-deoxthymidine. Antimicrob Agents Chemother, 36: 2025-2029; Hostetler, K.Y., M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. Van den Bosch, and D.D. Richman. 1990. Syntesis and antiretrovial activity of phospholipid analogs of azidothymidinc and other antiviral nucleosides. J. Biol. Chem. 265: 6112-7。

2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドは、適切なエステル化剤、例えば酸ハロゲン化物又は無水物との反応により医薬的に許容できるエステルに転換され得る。ヌクレオシド又はその医薬的に許容できるプロドラッグは、従来の態様により、例えば適切な塩基又は酸による処理により医薬的に許容できるその塩に転換され得る。エステル又は塩は、例えば加水分解により親ヌクレオシドに転換さえ得る。

本明細書において使用される場合、用語、医薬的に許容できる塩又は複合体とは、親化合物の所望する生物学的活性を保持し、そして存在するなら、最少の所望しない毒物学的効果を示す、2'−デオキシ−β−Lエリトロ−ペントフラノヌクレオシドの塩又は複合体を言及する。

そのような塩の非制限的例は、（ａ）無機塩（例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、硝酸及び同様のもの）により形成される酸付加塩、及び有機酸、例えば酢酸、蓚酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチル酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸により形成される塩；（ｂ）カチオン、例えばナトリウム、カリウム、亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、及び同様のもの、又はN, N−ジベンジルエチレン−ジアミン、アンモニウム又はエチレンジアミンから形成される有機カチオンにより形成される塩基付加塩；又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の組み合わせ、例えばタンニン酸亜鉛又は同様のものである。

用語、プロドラッグとは、本明細書において使用される場合、インビボでの投与に基づいて、ヌクレオシドに転換される化合物を言及する。非制限的な例としては、医薬的に許容できる塩（他方では、“生理学的に許容できる塩”として言及される）、活性化合物の5’及びN⁴又はN⁶アシル化された又はアルキル化された誘導体、及び活性化合物の5’−リン脂質及び5’−エーテル脂質誘導体を列挙することができる。
特にN⁴、N⁶及び5’−O位置での活性化合物の変性は、活性種の生物利用性及びその代謝の速度に影響を及ぼし、従って活性種の供給を調節する。

本発明の好ましい態様は、任意には医薬的に許容できるキャリヤーにおける、β−L−2'−デオキシアデノシン、β−L−2'−デオキシシチジン、β−L−2'−デオキシウリジン、β−L−2'−グアノシン、β−L−2'−デオキシイノシン及びβ−L−2'−デオキシチミジンから成る群から選択された、有効量の１又は複数の2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体、又は生理学的に許容できるそのプロドラッグ、例えばリン酸、5’及び/又はN⁶アルキルされた又はアシル化された誘導体を投与することを包含する、ヒト又は他の宿主動物におけるHBV感染の処理方法である。本発明の化合物は、抗−HBV活性を有するか、又は抗−HBV活性を示す化合物に代謝される。好ましい態様においては、2’−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドは、実質的に単一異性体、すなわち企画された立体形状で少なくとも約95％の形で投与される。

ヌクレオチドプロドラッグ：
本明細書に記載されるヌクレオシドのいずれかが、ヌクレオシドの活性、生物利用性、安定性を高め、又は他方では、ヌクレオシドの性質を変更するために、安定化されたヌクレオシドプロドラッグとして投与され得る。多くのヌクレオシドプロドラッグリガンドは知られている。一般的に、ヌクレオシドの一、二又は三リン酸のアルキル化、アシル化又は他の親油性修飾が、ヌクレオシドの安定性を高めるであろう。

燐酸成分上の１又は複数の水素を置換することができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、炭水化物、例えば糖、１，２−ジアシルグリセロール及びアルコールである。多くは、R. Jones and N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17に記載される。それらのいずれかは、所望する効果を達成するために、開示されるヌクレオシドと組合して使用され得る。

１つの態様においては、2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドは、5'−ヒドロキシル親油性プロドラッグとして供給される。好ましくは、ヌクレオシド又は親油性調製物の5’−OH位置で、ヌクレオシド中に共有的に組み込まれ得る適切な親油性置換基を開示するアメリカ特許の非制限的例は、次のものを包含する：アメリカ特許第5,149,794号（Sep. 22, 1992, Yatvinなど.）; 第5,194,654号（Mar. 16, 1993, Hostetler など.）；第5,223,263号（June 29, 1993, Hostetlerなど.）; 第5,256,641号（Oct. 26, 1992, Yatvinなど）；第5,411,947号（May 2, 1995, Hostetlerなど.）; 第5,463,092号（Oct. 31, 1995, Hostetler など.）; 第5,543,389号（Aug. 6, 1996, Yatvinなど.）; 第5,543,390号（Aug. 6, 1996, Yatvinなど.）; 第5,543,391号（Aug. 6, 1996, Yatvinなど.）；及び第5,554,728号（Sep. 10, 1996, Basavaなど.）。

本発明の2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体に結合され得る親油性置換基、又は親油性調製物を開示する外国特許出願は、WO89/02733号、WO90/00555号、WO91/16920号、WO91/18914号、WO93/00910号、WO94/26273号、WO96/15132号、EP0350287号、EP93917054.4号及びW091/19721号を包含する。

2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドの追加の非制限的例は、次の出版物に記載されるような置換基を含むそれらのものである。それらの誘導体化された2'−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシドは、抗ウィルス剤として、例えば抗−HBV剤として、テキスト又は他に記載される指摘のために使用され得る。

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組み合わせ又は交互の治療：
HBVの薬物耐性変異体は、抗ウィルス剤による長期の処理の後に出現することができることが認識されている。薬物耐性は最も典型的には、ウィルス生活環において使用される酵素、及び最も典型的には、HBVの場合、DNAポリメラーゼをコードする遺伝子の突然変異により生じる。最近、HBV感染に対する薬剤の効果が、主要薬剤により引き起こされる突然変異とは異なった突然変異を誘発する。

第２及びたぶん、第３の抗ウィルス化合物を組合して又はその化合物と交互に化合物を投与することによって延長され、増強され、又は回復され得ることが示されている。他方では、薬剤の薬物動力学、生物分布又は他のパラメーターが、そのような組み合わせ又は交互の治療により変更され得る。一般的に、組み合わせ治療は典型的には、それがウィルスに対して複数の同時ストレスを誘発するので、交互の治療よりも好ましい。

本明細書において提供されるβ−L−2'−dA、β−L−2'−dC、β−L−2'−dU、β−L−2'−dG、β−L−2'−dT、β−L−dI又は他のβ−L−2'−ヌクレオシド、又はそれらの化合物のプロドラッグ、リン酸塩又は塩の抗−B型肝炎ウィルス活性は、複数のそれらのヌクレオシドを、組合して又は交互に投与することによって増強され得る。他方では、例えば、本明細書において提要される、１又は複数のβ−L−2'−dA、β−L−2'−dC、β−L−2'−dU、β−L−2'−dG、β−L−2'−dT、β−L−dI又は他のβ−L−2'−ヌクレオシドは、3TC、FTC、L−FMAU、DAPD、ファムシクロビル、ペンシクロビル、BMS−200475、bis pom PMEA (アデフォビル、ジピボキシル)、ロビュカビル、ガンシクロビル又はリババリンと組合して又は交互に投与され得る。

本明細書に記載される態様のいずれかにおいては、本発明のβ−L−2’−ヌクレオシドが活性形にリン酸化される、第２ヌクレオシド又は非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターと組合して又は交互に投与される場合、第２の化合物は、本発明の選択されたβ−L−2’−ヌクレオシドをインビボでリン酸化する酵素とは異なっている酵素によりリン酸化されることが好ましい。キナーゼ酵素の例は、チミジンキナーゼ、シトシンキナーゼ、グアノシンキナーゼ、アデノシンキナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、5’−ヌクレオチダーゼ及びデオキシグアノシンキナーゼである。

活性化合物の調製：
本発明の2’−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、当業界において知られており、Holy, Collect. Czech. Commun. (1972), 37 (12), 4072-87及びMol. Phys. (1967), 3(4), 386-95により開示される方法に従って調製され得る。
出発材料としてL−リボーヌ又はL−キシロースを用いて、β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシド（β−L−dN）を得るための一般的方法は、図１に示される。

本発明の活性ヌクレオシドの一、二及び三リン酸誘導体は、公開された方法に従って、記載のようにして調製さえ得る。一リン酸は、Imaiなど., J. Org. Chem., 34(6), 1547-1550 (June 1969) の方法に従って調製され得る。二リン酸は、Davissonなど., J. Org. Chem., 52(9), 1794-1801 (1987) の方法に従って調製され得る。三リン酸は、Hoardなど., J. Am. Chem. Soc., 87 (8), 1785-1788 (1965) の方法に従って調製され得る。

実験プロトコール：
融点は、Gallenkamp MFB-595-010M装置上の開口細管において決定され、そして訂正されていない。UV吸光スペクトルは、エタノール中において、Uvikon931 (KONTRON) 分光計上で記録された。¹H−NMRスペクトルは、Bruker AC250又は400分光計を用いて、DMSO−d₆において室温で実施された。化学シフトはppmで与えられ、DMSO−d₅は対照として2.49ppmで設定される。ジュウテリウム交換、デカップリング実験又は2D-COSYが、プロトン割り当てを確かめるために行われた。

シグナル多重性は、s (シングレット)、d (ダブレット)、dd (ダブレットの二重)、t (トリプレット)、q (クオドルレット)、br (広い)、m (マルティプレット)により表される。すべてのJ−値はHzで存在する。FAB質量スペクトルは、JEOL DX300 質量分析計上で、陽性−（FAB>0）又は陰性−（FAB<0）イオンモードで記録された。マトリックスは、３−ニトロベンジルアルコール（NBA）、又はグリセロール及びチオグリセロール（GT）の混合物（50：50, v/v）であった。比回転は、Perkin-Elmer 241分光計（１cmの路長）上で測定され、そして10^-1度・cm2・g^-1の単位で与えられる。

元素分析は、“Service de Microanalyses du CNRS, Division de Vernaison”（France）により行われた。元素又は機能の記号により示される分析は、理論値の±0.4％以内であった。薄層クロマトグラフィー処理は、Silica Gel 60 F₂₅₄ (Merck, Art. 5554) の予備被覆されたアルミニウムシート上で行われ、生成物の可視化は、UV吸光度、続いて10％エタノール性硫酸による炭化及び加熱により達成される。カラムクロマトグラフィー処理は、大気圧で、Silica Gel 60 (Merck, Art, 9385) 上で行われた。

例１：2’−デオキシ−β−L−アデノシンの立体特異的合成

９−（３，５−ジ−O−ベンゾイル−β−L−キシロフラノシル）アデニン（３）
ピリジン/氷酢酸の混合液（4/1, v/v, 170ml）中、９−（２−O−アセチル−３，５−ジ−O−ベンゾイル−β−L−キシロフラノシル）アデニン２［参照：Gosselin, G.; Gergogne, M.-C.; Imbach, J.-L., “Synthesis and Antivial Evaluation of β-L-Xylofuranosyl Nucleosides of the Five Naturally Occuring Nucleic Acid Bases”, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1993, 30 (Oct.-Nov.), 1229-1233］(8.30g, 16.05mモル)及びヒドラジン水和物98％（234ml, 48.5mモル）の溶液を、室温で22時間撹拌した。

反応を、アセトン（40ml）の添加により止め、そして撹拌をさらに１時間、続けた。反応混合物を、その体積の半分に低め、水（250ml）により希釈し、そしてクロロホルム（２×150ml）により抽出した。有機層を、NaHCO₃の飽和水溶液（３×100ml）及び水（３×100ml）により連続的に洗浄し、乾燥せしめ、濾過し、濃縮し、そしてトルエン及びメタノールにより同時蒸発した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０〜３％のMeOH）により精製し、ジイソプロピルエーテルから沈殿せしめ、３（5.2g, 68%）を得た：

¹H NMR(DMSO-d₆):δ4.5-4.9(m, 4H, H-2', H-4', H-5'及びH-5”), 5.64(t, 1H, H-3', J_2’,3’＝J_3’,4’＝3.5Hz), 6.3( br s, 1H, OH-2'), 6.45(d, 1H, H-1', J_1’,2’＝4.6Hz), 7.3(br s, 2H, NH₂-6), 7.4-7.9(m, 10H, 2ベンゾイル), 8.07及び8.34(2s, 2H,H-2及びH-8); ms:マトリックスG/T, (FAB⁺)m/z476[M＋H]⁺, 136[BHz]⁺, (FAB^-)m/z474[M＋H]^- , 134[B]^- ；UV(95%エタノール)：λ_max257nm(ε16400), 230nm(ε29300), λ_min246nm(ε14800); [α]_D ²⁰＝-64(c 1.07, CHCl₃). C₂₄H₂₁N₅O₄（M＝475.45）に対する元素分析：理論値：C、60.43；H, 4.45; N, 14.73; 実施値：C, 60.41; H, 4,68; N, 14.27。

９−（３，５−ジ−O−ベンゾイル−２−デオキシ−β−L−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（４）
無水アセトニトリル（65ml）中、化合物３（1.00g, 2.11mモル）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.77g, 6.32mモル）及びフェノキシチオカルボニルクロライド（0.44ml, 3.16mモル）を添加した。その混合物を室温で２時間、撹拌した。濃縮の後、残留物を、ジクロロメタン（50ml）に溶解し、そして水（２×30ml）、0.5Nの塩酸の水溶液（30ml）及び水（３×30ml）により連続的に洗浄した。

有機層を乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮乾燥せしめた。チオカルボニル化された粗中間体を、無水ジオキサン（17ml）中、トリス−（トリメチルシリル）シラン水素化物（0.78ml, 5.23mモル）及びα、α’−アゾイソブチロニトリル（AIBN, 0.112g, 0.69mモル）により、２時間、環流下で処理した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０〜５％MeOH）により精製し、純粋な４（0.93g, 96%）を発泡体として得た：

¹H NMR(DMSO-d₆):δ2.9-3.1(m, 2H, H-2'及びH-2”), 4.6-4.7(m, 3H, H-4', H-5'及びH-5”), 5.8(br s, 1H, H-3'), 6.43( dd, 1H, H-1', J_1’,2’＝3.1Hz, J_1’,2”＝7.6Hz), 7.3(br s, 2H, NH₂-6), 7.4-7.9(m, 10H, 2ベンゾイル), 8.05及び8.33(2s, 2H,H-2及びH-8); ms:マトリックスG/T, (FAB⁺)m/z460[M＋H]⁺, 325[S]⁺, 136[BHz]⁺, (FAB^-)m/z458[M＋H]^- , 134[B]^- ；UV(95%エタノール)：λ_max261nm(ε14400), 231nm(ε26300), λ_min249nm(ε12000); [α]_D ²⁰＝-38(c 1.04, DMSO).

６−N−（４−モノメトキシトリチル）−９−（３，５−ジ−O−ベンゾイル−２−デオキシ−β−L−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（５）
無水ピリジン（40ml）中、化合物４（0.88g, 1.92mモル）の溶液に、４−モノメトキシトリチルクロライド（1.18g, 3.84mモル）を添加した。その混合物を60℃で24時間、撹拌した。メタノール（５ml）の添加後、その溶液を濃縮乾燥せしめ、残留物をジクロロメタン（50ml）に溶解し、そして水（30ml）、飽和NaHCO₃水溶液（30ml）及び水（30ml）により連続的に洗浄した。有機層を乾燥せしめ、濾過し、濃縮し、そしてトリエンにより同時蒸発し、純粋５（1.01g, 72%）を発泡体として得た：

¹H NMR(CDCl₃):δ2.9-3.0(m, 2H, H-2'及びH-2”), 3.62(s, 3H, OCH₃), 4.6-4.8(m, 3H, H-4', H-5'及びH-5”), 5.85(pt, 1H, H-3'), 6.44( dd, 1H, H-1', J_1’,2’＝3.1Hz, J_1’,2”＝7.3Hz), 6.9(br s, 2H, NH-6), 6.7-6.8及び7.2−7.4(2m, 24H, 2ベンゾイル及びMMTr), 7.97及び8.13(2s, 2H,H-2及びH-8); ms:マトリックスG/T, (FAB⁺)m/z732[M＋H]⁺, (FAB^-)m/z730[M＋H]^-；UV(95%エタノール)：λ_max274nm(ε12100), 225nm(ε24200), λ_min250nm(ε5900); [α]_D ²⁰＝-16(c 1.04, DMSO).

６−N−（４−モノメトキシトリチル）−９−（２−デオキシ−β−L−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（６）
化合物５（0.95g, 1.30mモル）を、メタノール性アンモニアの溶液（−10℃で飽和された）（40ml）により、室温で一晩処理した。濃縮の後、残留物をジクロロメタン（60ml）に溶解し、そして水（30ml）により洗浄した。水性層を、ジクロロメタン（10ml）により２度抽出した。組み合わされた有機層を乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０〜５％のMeOH）により精製し、純粋な６（0.67g, 98%）を発泡体として得た：

¹H NMR(CDCl₃):δ2.6-4.0 (m, 3H, H-2'及びH-2”), 3.5(br s, 1H, OH-5'), 3.55(s, 3H, OCH₃), 3.9-4.7(m, 3H, H-4', H-5'及びH-5”), 4.5-4.6(m, 1H, H-3'), 6.03( dd, 1H, H-1’, J_1’,2’＝4.0Hz, J_1’,2”＝8.8Hz), 7.0(br s, 1H, NH-6), 6.7-6.8及び7.1-7.4(2m, 14H,MMTr), 7.40(d, 1H, OH-3', J_H,OH＝10.6Hz), 7.80及び7.99(2s, 2H, H-2及びH-8); ms:マトリックスG/T, (FAB⁺)m/z524[M＋H]⁺, 408[BH₂]⁺, (FAB^-)m/z1045[2M-H]^- , 522[M-H]^-, 406[B]^- ；UV(95%エタノール)：λ_max275nm(ε12300), λ_min247nm(ε3600); [α]_D ²⁰＝ +28(c 0/49, DMSO).

６−N−（４−モノメトキシトリチル）−９−（２−デオキシ−５−O−（４−モノメトキシトリチル）−β−L−トレオペントフラノシル）アデニン（７）
無水ピリジン（25ml）中、化合物６（0.62g, 1.24mモル）を、４−モノメトキシトリチルクロライド（0.46g, 1.49mモル）により、室温で16時間、処理した。メタノール（５ml）の添加の後、その混合物を濃縮乾燥せしめた。残留物を、ジクロロメタン（60ml）に溶解し、そして水（40ml）、NaHCO₃の飽和水溶液（40ml）及び水（３×40ml）により連続的に洗浄した。有機層を乾燥せしめ、濾過し、濃縮し、そしてトルエン及びメタノールにより同時蒸発した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０〜10％のMeOH）により精製し、７（0.71g, 72%）を発泡体として得た：

¹H NMR(DMSO-d₆):δ2.21(d, 1H,H-2’, J_2’,2”＝14.3Hz), 2.6-2.7(m, 1H, H-2”), 3.1-3.3(2m, 2H, H-5’及びH-5”), 3.64及び3.65(2s, 6H, 2xOCH₃), 4.1-4.2(m, 1H, H-4’), 4.2-4.3(m, 1H, H-3'), 5.68(d, 1H, OH-3', J_H,OH＝5.2Hz), 6.24( d, 1H, H-1’, J_1’,2”＝7.0Hz), 6.7-6.8及び7.1-7.3(2m, 29H, 2MMTr及びNH-6), 7.83及び8.21(2s, 2H, H-2及びH-8); ms:マトリックスG/T, (FAB⁺)m/z796[M＋H]⁺, 408[BHz]⁺, (FAB^-)m/z794[M＋H]^- , 406[B]^- ；UV(95%エタノール)：λ_max275nm(ε30900),λ_min246nm(ε12800); [α]_D ²⁰＝＋14 (c 1.03, DMSO).

６−N−（４−モノメトキシトリチル）−９−（３−O−ベンゾイル−２−デオキシ−５−O−（４−モノメトキシトリチル）−β−L−エリトロ−ペントフラノシル）アデニン（８）
無水テトラヒドロフラン（20ml）中、ジエチルアゾジカルボキシレートの溶液（0.38ml, 2.49mモル）を、無水THF（20ml）中、ヌクレオシド７（0.66g, 0.83mモル）、トリフェニルホスフィン（0.66g, 2.49mモル）及び安息香酸（0.30g, 2.49mモル）の冷却された溶液（0℃）に滴下した。その混合物を室温で18時間、撹拌し、そしてメタノール（1ml）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０〜５％の酢酸エチル）により精製し、トリフェニルホスフィン酸化物によりわずかに汚染された化合物８を得た。

６−N−（４−モノメトキシトリチル）−９−（２−デオキシ−５−O−（４−モノメトキシトリチル）−β−L−エリトロ−ペントフラノシル）アデニン（９）
化合物８を、メタノール性アンモニアの溶液（−10℃で飽和された）（20ml）により、室温で24時間、処理し、次にその反応混合物を濃縮乾燥せしめた。残留物をジクロロメタン（30ml）に溶解し、そして水（20ml）により洗浄した。水性層をジクロロメタン（２×20ml）により抽出し、そしてその組み合わされた有機相を乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮した。純粋な化合物９（0.50g, 7から76％）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０〜２％のMeOH）による精製の後、発泡体として得た：

¹H NMR(DMSO-d₆):δ2.2-2.3(m, 1H,H-2'), 2.8-2.9(m, 1H, H-2”), 3.1-3.2(2m, 2H, H-5'及びH-5”), 3.64及び3.65(2s, 6H, 2xOCH₃), 3.97(pq, 1H, H-4'), 4.4-4.5(m, 1H, H-3'), 5.36(d, 1H, OH-3', J_H,OH＝4.5Hz), 6.34( t, 1H, H-1', J_1’,2’＝J_1’,2”＝6.4Hz), 6.8-6.9及び7.1-7.4(2m, 29H, 2MMTr及びNH-6), 7.81及び8.32(2s, 2H, H-2及びH-8); ms:マトリックスG/T, (FAB⁺)m/z796[M＋H]⁺, 408[BHz]⁺, (FAB^-)m/z794[M＋H]^- , 406[B]^- ；UV(95%エタノール)：λ_max276nm(ε42600),λ_min248nm(ε23300); [α]_D ²⁰＝＋29 (c 1.05, DMSO).

2’−デオキシ−β−L−アデノシン（β−L−dA）
化合物９（0.44g, 0.56mモル）を、80％酢酸の水溶液（17ml）により室温で５時間、処理した。その混合物を濃縮乾燥し、残留物を水（20ml）に溶解し、そしてジエチルエーテル（２×15ml）により洗浄した。水性層を濃縮し、そしてトルエン及びメタノールにより同時蒸発した。所望する2’−デオキシ−β−L−アデノシン（β−L−dA）(0.12g, 83%)を、シリカゲルカラムクロモトグラフィー（ジクロロメタン中、０〜12％のMeOH）、及びMillex HV−４ユニット（0.45μ, Millipore）を通しての濾過の後に得た：

mp193−194℃（水から結晶化された）（L−鏡像異性体について184−185℃）［参照：Robins, M. J. ; Khwaja, T. A. ; Robins, R.K. J. Org. Chem. 1970, 35, 626-639］及びD−鏡像異性体について187−189℃［参照：Ness, R.K. in Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry; Zorbach, W. W., Tipson, R.S., Eds.; J. Wiley and Sons: New York, 1968; Vol. 1, pp 183-187］); ¹H NMR(DMSO-d₆):δ2.2-2.3及び2.6-2.7(2m, 2H,H-2', H-2”), 3.4-3.6(2m, 2H, H-5’及びH-5”), 3.86(pq, 1H, H-4'), 4.3-4.4(m, 1H, H-3’), 5.24(t, 1H, OH-5', J_H,OH＝5.8Hz), 5.30(d, 1H, OH-3', J_H,OH＝4.0Hz), 6.32( dd, 1H, H-1', J_1’,2”＝6.2Hz, J_1’,2”＝7.8Hz), 7.3(br s, 2H, NH₂-6), 8.11及び8.32(2s, 2H, H-2及びH-8);

ms:マトリックスG/T, (FAB⁺)m/z252[M＋H]⁺, 136[BHz]⁺, (FAB^-)m/z250[M＋H]^- , 134[B]^- ；UV(95%エタノール)：λ_max258nm(ε14300),λ_min226nm(ε2100); [α]_D ²⁰＝＋25 (c 1.03, DMSO), (L−鏡像異性体についての[α]_D ²⁰＝＋23（c 1.0, H₂O）[ 参照：Robins, M.J. ; Khwaja, T. A.; Robins, R.K. J.Org. Chem. 1970, 35, 646-639] 及びD−鏡像異性体についての[α]_D ²⁰＝−25（c0.47, H₂O）[参照：Ness, R. K. in synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry; Zorbach, W.W., Tipson, R.S., Eds.; J. Wiley and Sons: New York, 1968; Vol. 1, pp183-187])。C₁₀H₁₃N₅O₃＋1.5H₂O (M＝278.28) に対する元素分析：理論値：C, 43.16; H, 5.80; N, 25.17; 実測値：C, 43.63; H, 5.45; N, 25.33。

例２：2'−デオキシ−β−L−アデノシン（β−L−dA）の立体選択性合成：

反応１：

前駆体：L−リボース（Cultor Science Food, CAS [24259-59-4], バッチRIB9711013）。
反応体：硫酸95−97％（Merck; 参照1.00731.1000）; 塩化ベンゾイル（Fluka; 参照12930）; 硫酸ナトリウム（Prolabo; 参照28111.365）。
溶媒：メタノールP.A. (Prolabo: 参照20847.295); ピリジン99％（Acros; 参照131780025）; ジクロロメタンP.A. (Merck; 参照1.06050.6025); 酢酸P.A.（Carlo erba; 参照20104298）; 無水酢酸（Fluka; 参照45830）; エタノール95（Prolabo; 参照20823.293）。
参考文献：Recondo, E.F., and Rinderknecht, H., Eine neue, Einfache Synthese des 1-O-Acetyl-2,3,5-Fri-O-β-D- Ribofuranoside, Helv. Chim. Acta, 1171-1173 (1959)。

メタノール（２ｌ）中、L−リボース140（150g, 1モル）の溶液を、硫酸（12ml）により処理し、そして＋4℃で12時間、放置し、そして次に、ピリジン（180ml）により中和した。蒸発により、メチルリボフラノシド141のα、β混合物をシロップ状物として得た。ピリジン（1.3ｌ）中、このアノマー混合物の溶液を、冷却し、そして機械的に撹拌しながら、塩化ベンゾイル（580ml、５モル）により処理した。その溶液を室温で12時間、放置し、そして次に、連続して撹拌しながら、氷（約10ｌ）中に注いだ。その混合物（水中において油状物）を、セライト層上で濾過した。

そのセライト層上の得られる油状物を、水（３×３ｌ）により洗浄し、そして次に、酢酸エチル（３ｌ）により溶解した。有機層を、５％NaHCO₃溶液（２ｌ）及び水（２ｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして蒸発し、１−O−メチル−２，３，５−トリ−O−ベンゾイル−α/β−L−リボフラノース142を、濃シロップ状物として得た。その油状物を、無水酢酸（560ml）及び酢酸（240ml）に溶解した。その溶液を、濃硫酸（80ml）の滴下の後、機械的撹拌下で10時間、冷却（＋4℃）維持した。

次に、溶液を、連続撹拌下で、氷（約10ｌ）中に注いだ。混合物（水中、油状化合物）を、セライト層上で濾過した。セライト層上のその得られるガム状固体を、水（３×３ｌ）により洗浄し、ジクロロメタン（2.5ｌ）に溶解した。有機相を、５％NaHCO₃(1l) 及び水（２×２ｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濾過し、蒸発し、ガム状固体143を得、これをエタノール95から結晶化した（収量225g, 44%）。

１−O−アセチル−２，３，５−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノース143についての分析
mp129−130℃（エタノール95）（（1）mp130-131℃）。
¹H NMR(200MHz, CDCl₃):δ8.09-7.87(m, 6H,H_Arom),7.62-7.31(m, 9H,H_Arom), 6.43(s, 1H,H₁), 5.91(dd, 1H, H₃, J_3,4 6.7Hz; J_3,2 4.9Hz), 5.79(pd, 1H, H₂, J_2,3 4.9Hz; J_1,2＜1 ), 4.78(m, 2H, H₄及びH₅), 4.51(dd, 1H, H₅, J_5,5’＝13.1Hz; J_5’,4＝5.5Hz), 2.00(s, 3H, CH₃CO)：（市販の１−O−アセチル−２，３，５−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースと同一）。
質量分析（FAB＋、GT）m/z 445(M-OAc)＋；
C₂₈H₂₄O₉に対する元素分析：理論値：C, 66.66; H, 4.79; 実測値：CH。

反応２：

前駆体：アデニン（Pharma-Waldhof; 参照400134.011, ロット45276800）。
反応：塩化第二錫発煙（fluka; 参照96558）; NH₃/メタノール（NH₃により飽和されたメタノール；５ページを参照のこと）；硫酸ナトリウム（Prolabo；参照28111.365）。
溶媒：アセトニトリル（Riedel-de Hean; 参照33019; CaH₂上で蒸留された）；クロロホルム純粋（Acros; 参照227706463）；酢酸エチル純粋（Carlo crba：参照528299）。

参考文献：Saneyoshi, M., and Satoh, E., Synthetic Nucleosides and Nucleotides. XIII. Stannic Chloride Catalyzed Ribosylation of Several 6-Subtituted Purines. Chem. Pharm. Bull., 27, 2518-2521 (1979); Nakayama, C., and Saneyoshi, M., Synthetic Nucleosides and Nucleotides. XX. Synthesis of Various 1-β-Xylofuranosyl-5-Alkyluracils and Related Nucleosides. Nucleosides, Nucleotides, 1. 139-146 (1982)。

アデニン（19.6g, 144mモル）を、１−O−アセチル−２，３，５−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノース143（60g, 119mモル）と共に、アセトニトリル（400ml）に懸濁した。この懸濁液に、塩化第二錫発煙（22ml, 187mモル）を添加した。12時間後、反応物を小体積（約100ml）に濃縮し、そして炭酸水素ナトリウム（110g）及び水（120ml）を添加した。得られる白色固体（錫塩）を、熱いクロロホルム（５×200ml）により抽出した。

組み合わされた抽出物をセライト層上で濾過した。有機相を、NaHCO₃の５％溶液及び水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして蒸発し、化合物144（60g、無色の発泡体）を得た。その発泡体を、密封された容器において、アンモニア（220ml）により室温で攪拌しながら４日間、処理した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして得られる粉末を、還流下で１時間、酢酸エチル（400ml）に懸濁した。濾過の後、粉末を水（220ml）から再結晶化し、L−アデノシン145（24g, 結晶、75％）を得た。

β−L−アデノシンについての分析
mp233-234℃（水）（(4)mp 235°−238℃）。
¹H NMR(200MHz, DMSO-D₆):δ8.34及び8.12(2s, 2H, H₂及びH₈), 7.37(1s, 2H, NH₂), 5.86(d, 1H, H₁, J_1’,2’ 6.2Hz), 5.43(m, 2H, OH₂及びOH_5’), 5.19(d, 1H, OH_3’, J3.7Hz), 4.60(m, H_2’), 4.13(m, 1H, H₃), 3.94(m, 1H, H_4’), 3.69-3.49(m, 2H, H_5’a及びH_5’b), (市販のD-アデノシンと同一)。
質量分析（FAB＋, GT）m/z 268 (M＋H)⁺、136 (BH₂)⁺。

反応３：

反応体：１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシクロキサン（Fluka; 参照36520）；硫酸ナトリウム（Prolabo; 参照28111.365）。
溶媒：ピリジン99％（Acros; 131780025）；酢酸エチル純粋（(Carlo erba; 参照528299); アセトニトリル（Riedel-de Haen; 参照33019）。
参考文献：Robins, M.J., など., Nucleic Acid Related Compounds. 42. A General Procedure for the Efficient Deoxygenation of Secondary Alcohols. Regiospecific and Stereoselective Conversion of Ribonucleosides to 2’-Deoxynucleosides. J. Am. Chem. Soc. 105, 4059-4054 (1983)。

ピリジン（320ml）に懸濁されたL−145（47.2g, 177mモル）に、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（63ml, 201mlモル）を添加し、そしてその混合物を室温で12時間、攪拌した。ピリジンを蒸発し、そして残留物を、酢酸エチル（１ｌ）及び５％NaHCO3溶液（600ml）により分けた。有機相を、0.5NのHCl溶液（２×500ml）及び水（500ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして蒸発乾燥せしめた。得られる固体をアセトニトリルから結晶化し、化合物146 (81g, 90%)を得た。

3',5'−O−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサニル）−β−L−アデノシン146の分析
mp97-98℃（アセトニトリル）（(5) D−鏡像異性体、mp 98℃）。
¹H NMR(200MHz, CDCl₃):δ8.28及び7.95(2s, 2H, H₂及びH₈), 5.96(d, 1H, J_1’,2’ 1.1Hz), 5.63(s, 2H, NH₂), 5.10(dd, 1H, H_3’, J_3’,4’ 7.6Hz, J_3’,2’ 5.5Hz), 4.57(dd, 1H, H_2’, J_2’,1’ 1.2Hz; _J2’,3’ 7.6Hz), 4.15-3.99(m, 3H, H_4’, H_5’a及びH_5”b), 3.31(s1, 1H, OH₂), 1.06(m, 28H,イソプロピルプロトン)。

反応４：

反応体：ジメチルアミノピリジン99％（Acros; 参照1482702050）;フェニルクロロチオノカーボネート99％（Acros; 参照215490050）；トリス（トリメチルシリル）シラン“TTMSS”（Fluka; 参照93411）; α、α’−アゾイソブチロニトリル“AIBN”（Fluka; 参照11630）；硫酸ナトリウム（Prolabo；参照28111.365）。
溶媒：アセトニトリル（Riedel-de Haen; 参照33019）; 酢酸エチル純粋 (Carlo Erba; 参照528299); ジオキサンP.A. (Merck; 参照1.09671.1000); ジクロロメタン（Merck; 参照1.06050.6025）；メタノール（Carlo Erba; 参照3090020）。

参考文献：Robins, M. J., Wilson, J. S., and Hansske, F., Nucleic Acid Related Compounds. 42. A General Procedure for the Efficient Deoxygenation of Secondary Alcohols. Regiospecific and Stereoselective Conversion of Ribonucleosides to 2’-Deoxynucleosides. J. Am. Chem. Soc., 105,4059-4065 (1983)。

化合物146 (34g, 67mモル)に、アセトニトリル（280ml）、DMAP（16.5g, 135mモル）及びフェニルクロロチオノカーボネート（10.2ml, 73mモル）を添加した。その溶液を、室温で12時間、攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物を酢酸エチル（400ml）と0.5NのHCl溶液（400ml）との間に分けた。有機層を、0.5NのHCl溶液（400ml）及び水（２×400ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして蒸発乾燥せしめ、淡黄色の固体として中間体を得た。

粗147を、ジオキサンに溶解し、そしてAIBN (3.3g, 20mlモル) 及びTTMSS（33ml, 107mモル）を添加した。その溶液を、還流まで徐々に加熱し、そして２時間、攪拌した。反応物を濃縮し、黄色の油状物を得、これをクロマトグラフィー処理し（溶出液：ジクロロメタン/メタノール、95/5）、化合物148（23g, 無色発泡体、70％）を得た。アリコートを、エタノール/石油エーテルから結晶化した。

3',5'−O−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサニル）−2’−デオキシ−β−L−アデノシン148について分析
mp110−111℃（EtOH/石油エーテル）((５)mp113-114℃（EtOH）)。
¹H NMR(200MHz, CDCl₃):δ8.33及び8.03(2s, 2H, H₂及びH₈), 6.30(dd, 1H, H_1’,J2.85Hz, J7.06Hz), 5.63(s1, 2H, NH₂), 4.96(m, 1H, H_3’), 4.50(m, 2H, H_5’a及びH_5”b), 2.68(m, 2H, H_2’a及びH_2’b), 1.08(m, 28H,イソプロピルプロトン)。
質量分析（FAB⁺, GT）m/z494(M＋H)⁺, 136(BH₂)⁺.

反応５：

反応体：弗化アンモニウム（Fluka; 参照09742）; シリカゲル（Merck；参照1.07734.2500）。
溶媒：メタノールP.A.（Prolabo；参照20847.294）；ジクロロメタンP.A. (Merck; 参照1.06050.6025)；エタノール95（Prolabo；参照20823.293）。
参照文献：Zhang, W., and Robins, M.J., Remoral of Silyl Protecting Groups from Hydroxyl Functions with Ammonium Fluoride in Methanol. Tetrahedron Lett., 33, 1177-11880 (192).

メタノール中、3',5'−O−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサニル）−2'−デオキシ−L−アデノシン148 (32g, 65mモル)の溶液を、還流下で２時間、撹拌した。シリカゲルを添加し、そしてその混合物を注意して蒸発し、白色粉末を得た。この粉末をシリカカラムの上部に添加し、ジクロロメタン/メタノール（9/1）により溶出した。適切な画分を組合し、そして蒸発し、白色粉末を得、これをエタノール95から結晶化した（12.1g, 75%）。

2'−デオキシ−β−L−アデノシン149についての分析
mp189−190℃（EtOH95）（市販の2'−デオキシ−D−アデノシンと同一）。
¹H NMR(200MHz, DMSO-D₆):δ8.35及び8.14(2s, 2H, H₂及びH₈), 7.34(s1, 2H, NH₂), 6.35(dd, 1H, H_1’,J6.1Hz, J7.85Hz), 5.33(d, 1H, J4.0Hz), 5.28(dd, 1H, H_3’, H_3’J4.95Hz, J6.6Hz), 4.42(m, 1H, OH5'), 3.88(m, 1H, H_4’), 3.36-3.52(m, 2H, H_5’a及びH_5”b), 2.71(m, 1H, H_2’a), 2.28(m, 1H, H_2’b),(市販の2’-デオキシ-D-アデノシンと同一である)。Uvλmax260nm(ε14100)(H₂O)。質量分析（FAB⁺, GT）m/z252(M＋H)⁺, 136(BH₂)⁺.

例３：2’−デオキシ−β−L−シチジンの立体特異的合成

１−（３，５−ジ−O−ベンゾイル−β−L−キシロフラノシル）ウラシル（11）
ヒドラジン水和物（1.4ml, 28.7mモル）を、ピリジン（60ml）及び酢酸（15ml）中、１−（２−O−アセチル−３，５−ジ−O−ベンジル−β−L−キシロフラノシル）ウラシル10［参考文献：Gosselin, G.; Bergogne, M.-C.; Imbach, J.-L., “Synthesis and Antiviral Evaluation of β−L−Xylofuranosyl Nucleosides of the Five Naturally Occuring Nucleic Acid Bases”, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1993, 30 (Oct.-Nov.), 1229-1233］(4.79g,9.68mモル)の溶液に添加した。

その溶液を室温で一晩、撹拌した。アセトン（35ml）を添加し、そしてその混合物を30分間、撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発した。得られる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：ジクロロメタン中、メタノール（O−４％）の段階的グラジエント］により精製し、11（3.0g, 68%）を得、これをクロロヘキサン/ジクロロメタンから結晶化した：

mp＝111−114℃：¹H NMR(DMSO-D₆):δ11.35(br s, 1H, NH), 7.9-7.4(m, 11H, 2C₆H₅CO, H-6), 6.38(d, 1H, OH-2', J_OH-2’=4.2Hz), 5.77(d, 1H, H-1', J_1’,2’=1.9Hz), 5.55(dd, 1H, H-5, J_5-6=8Hz), 5.54(dd, 1H, H-3', J_3’-2’=3.9Hz及びJ_3’-4’=1.8Hz), 4.8(m, 1H,H-4'), 4.7(m, 2H, H-5'及びH-5”), 4.3(m, 1H, H-2') ;MS:FAB>0(マトリックスGT)m/z453(M＋H)⁺, 105(C₆H₅CO)⁺; FAB<0(マトリックスGT)m/z451(M−H)^-, 121 (C₆H₅CO₂)^-,111(B)^-。C₂₃H₂₀N₂O₈・H₂Oに対する元素分析：理論値：C, 58.09; H, 4.76; N, 5.96; 実測値：C, 57.71; H, 4.42; N, 5.70。

１−（３，５−ジ−O−ベンゾイル−β−L−アラビノフラノシル）ウラシル（12）
無水ベンゼン−DMSO混合物（265ml, 6:4, v/v）中、１−（３，５−ジ−O−ベンゾイル−β−L−キシロフラノシル）ウラシル11（8g, 17.7ml）の溶液に、無水ピリジン（1.4ml）、ジシクロへキシカルボジイミド（10.9g, 53mモル）及びジクロロ酢酸（0.75ml）を添加した。得られる混合物を室温で４時間、撹拌し、次に酢酸エチル（400ml）により希釈し、そしてメタノール（14ml）中、蓚酸（4.8g, 53mモル）の溶液を添加した。１時間の撹拌の後、溶液を濾過した。濾液を、飽和NaCl溶液（２×500ml）、３％NaHCO₃溶液（２×500ml）及び水（２×500ml）により洗浄した。

有機相をNa₂SO₄上で乾燥せしめ、次に減圧下で蒸発した。次に、得られる残留物を、無水EtOH−ベンゼン混合液（140ml, 2:1, v/v）に溶解した。O℃でのこの溶液に、NaBH₄（0.96g, 26.5mモル）を添加した。１時間の撹拌の後、溶液を酢酸エチル（400ml）により希釈し、次に濾過した。濾液を、飽和NaCl溶液（400ml）及び水（400ml）により洗浄した。有機相をNa₂SO₄上で乾燥せしめ、次に減圧下で蒸発した。得られる粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：ジクロロメタン中、メタノール（０−３％）の段階的グラジエント］により精製し、12（5.3g, 66%）を得、これをアセトニトリルから結晶化した：

mp＝182−183℃；¹H NMR(DMSO-D₆):δ11.35(br s, 1H, NH), 8.0-7.5(m, 11H, 2C₆H₅CO, H-6), 6.23(br s, 1H, OH-2'), 6.15(d, 1H, H-1', J_1’,2’=4Hz), 5.54(d, 1H, H-5, J_5-6=8.1Hz), 5.37(t, 1H, H-3', J_3’-2’= J_3’-4’=2.6Hz), 4.7-4.6(m, 2H,H-5'及びH-5”), 4.5(m, 1H, H-4'), 4.4(m, 1H, H-2') ;MS:FAB>0(マトリックスGT)m/z453(M＋H)⁺, 341(S)⁺, 113(BH₂)⁺, 105(C₆H₅CO)⁺; FAB<0(マトリックスGT)m/z451(M−H)^-, 121 (C₆H₅CO₂)^-,111(B)−；C₂₃H₂₀N₂O₈に対する元素分析：理論値：C, 61.06; H, 4.46; N, 6.19: 実測値：C, 60.83; H, 4.34; N, 6.25。

１−（３，５−ジ−O−ベンゾイル−２−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノシル）ウラシル（13）
無水１，２−ジクロロエタン（120ml）中、１−（３，５−ジ−O−ベンゾイル−β−L−アラビノフラノシル）ウラシル12（5.2g, 11.4mモル）の溶液に、フェノキシチオカルボニルクロライド（4.7ml, 34.3ml）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP, 12.5g, 102.6mモル）を添加した。その得られる溶液を、アルゴン雰囲気下で１時間、室温で撹拌し、そして次に、減圧下で蒸発した。残留物をジクロロメタン（300ml）に溶解し、そして有機溶液を、氷冷却された0.2Nの塩酸溶液（３×200ml）及び水（２×200ml）により連続的に洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥せしめ、次に減圧下で蒸発した。

粗材料無水ジオキサンにより数回、同時蒸発し、そしてこの溶媒（110ml）に溶解した。その得られる溶液に、アルゴン下で、トリス−（トリメチルシリル）シラン水素化物（4.2ml, 13.7mモル）及びα,α'−アゾイソブチロニトリル（AIBN, 0.6g, 3.76mモル）を添加した。反応混合物を加熱し、そしてアルゴン下で100℃で１時間、撹拌し、次に室温に冷却し、そして減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：メタノール（０−５％）の段階グラジエント］により精製し、13（2.78g, 56%）を得、それをEtOHから結晶化した：mp＝223−225℃；

¹H NMR(DMSO-D₆):δ11.4(br s, 1H, NH), 8.0-7.5(m, 11H, 2C₆H₅CO, H-6), 6.28(t, 1H, H-1’, J=7Hz), 5.5(m, 2H, H-1’及びH-5), 4.6-4.4(m, 3H,H-4’, H-5’及びH-5”), 2.6(m, 2H, H-2’及びH-2”); MS:FAB>0(マトリックスGT)m/z437(M＋H)⁺, 3325(S)⁺; FAB<0(マトリックスGT)m/z435(M−H)^-, 111(B)^-；C₂₃H₂₀N₂O₇に対する元素分析：理論値：C, 63.30; H, 4.62; N, 6.42; 実測値：C, 62.98; H, 4.79; N, 6.40。

2'−デオキシ−β−L−シチジン（β−L−dc）
Lawesson試薬（1.72g, 4.26mモル）をアルゴン下で、無水１，２−ジクロロエタン（120ml）中、1−（３，５−O−ベンゾイル−２−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノシル）ウラシル13（2.66g, 6.1mモル）の溶液に添加し、そしてその混合物を還流下で２時間、撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：ジクロロメタン中、酢酸エチル（0-8%）の段階的グラジエント］により精製し、黄色発泡体として４−チオ中間体を得た。

メタノール性アンモニア（−10℃で前もって飽和され、そして強く止められている）中、このチオ−中間体（1.5g, 3.31mモル）の溶液を、ステンレス鋼ボンベにおいて100℃で３時間、加熱し、そして次に、O℃に冷却した。その溶液を減圧下で蒸発した。得られる粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：ジクロロメタン中、メタノール（０−20％）の段階的グラジエント］により精製した。最終的に、適切な画分をプールし、ユニットMillex HV−４（0.4μm, Millipore）を通して濾過し、そして減圧下で蒸発し、所望する2’−デオキシ−β−L−シチジン−（β−L−dC）を、発泡体として得、これを無水エタノールから結晶化した：

mp＝198−199℃：¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.77(d, 1H,H-6, J_6-5=7.4Hz), 7.10(br d, 2H, NH₂), 6.13(t, 1H, H-1', J=6.7Hz), 5.69(d, 1H, H-5, J_5-6=7.4Hz), 5.19(d, 1H, OH-3', J_OH-3’=4.1Hz), 4.96(t, 1H, OH-5', J_OH-5’= J_OH-5”=5.2Hz ), 4.1(m, 1H, H-3'), 3.75(m, 1H, H-4'), 3.5(m, 2H,H-5'及びH-5”), 2.0(m, 1H, H-2'), 1.9(m, 1H, H-2”); MS:FAB>0(マトリックスGT)m/z228(M＋H)⁺, 112(BH₂)⁺; FAB<0(マトリックスGT)m/z226(M−H)^-, 111(B)^-(FAB⁺)m/z796[M＋H]⁺, 408[BHz]⁺, (FAB^-)m/z794[M＋H]^-; [α]_D ²⁰＝−69 (c 0.52, DMSO) [D-鏡像異性体の市販の塩酸塩に関して[α]_D ²⁰＝＋76(c 0.55, DMSO)]。C₉H₁₃N₃O₄に対する元素分析：理論値：C, 47.57; H, 5.77; N, 18.49; 実測値：C, 47.35; H, 5.68; N, 18.29。

例４：2'−デオキシ−β−L−シチジン（β−L−dC）の立体選択合成

２−アミノ−β−L−アラビノフラノ［1',2';4.5］オキサゾリン（１）
L−アラビノース（170g, 1.13モル）、シアンアミド（100g, 2.38モル）、メタノール（300ml）及び６MのNH₄OH（50ml）の混合物を、室温で３日間、撹拌し、そして次に、−10℃で一晩、維持した。生成物を、吸引により集め、メタノール及びエーテルにより連続的に洗浄し、そして真空下で乾燥せしめた。収量：分析的に純粋な化合物（１）130g（66.0％）、m.p. 170-172℃; ¹H NMR(DMSO-d₆):δppm6.35(br s,2H,NH₂), 5.15(d, 1H, H-1, J=5.6Hz), 5.45(br s, 1H, OH-3), 4.70(br s, 1H, OH-5), 4.55(d, 1H, H-2, J=5.6Hz), 4.00(br s, 1H, H-3), 3.65(m, 1H, H-4), 3.25(m, 2H, H-5, H-5').

試薬：
L−アラビノース：Fluka,＞99.5％, 参照10839；
シアンアミド：Fluka,＞98％, 参照28330。
O^2,2’−アンヒドロ−β−L−ウリジン（２）：

50%水性エタノール（740ml）中、化合物１（98.8g, 0.57モル）及びメチルプロピオレート（98ml）の溶液を、５時間、還流し、次に冷却し、そして元の体積の半分に、減圧下で濃縮した。アセトン（600ml）による沈殿の後、生成物を吸引により集め、エタノール及びエタノールにより洗浄し、そして乾燥せしめた。母液を部分的に濃縮し、濃縮物をアセトン（1000ml）により沈殿せしめ、固形物を吸引により集め、そしてアセトン及びエーテルにより洗浄し、生成物の収穫物を得た。

全体の収量、80g（62％）の化合物２；m.p. 236-240℃; ¹H NMR(DMSO-d₆):δppm7.87(d, 1H,H-6, J=7.4Hz), 6.35(d, 1H, H-1', J=5.7Hz), 5.95(d, 1H, H-5, J=7.4Hz), 5.90(d, 1H, OH-3'), 5.20(d, 1H, H-2', J=5.7Hz), 5.00(m, 1H, OH-3'), 4.44(br s, 1H, H-3'), 4.05(m, 1H, H-4'), 3.25(m, 2H, H-5, H-5').

試薬：
メチルプロピオレート：Fluka,＞97％, 参照81863。
3',5'−ジ−O−ベンゾイル−O ^2,2 −アンヒドロ−β−L−ウリジン（３）
無水ピリジン（1200ml）中、化合物２（71.1g, 0.31モル）の溶液に、塩化ベンゾイル（80.4ml）を、O℃でアルゴン下で添加した。その反応混合物を、大気湿気の排除下で５時間、室温で撹拌し、そしてエタノールの添加により停止した。

溶媒を減圧下で蒸発し、そして得られる残留物をトルエン及び無水エタノールにより同時蒸発した。次に、その粗混合物をエタノールにより希釈し、そして沈殿物を吸引により集め、エタノール及びエーテルにより連続的に洗浄し、そして乾燥せしめた。収量、129g（95.8％）の化合物３；m.p. 254℃；¹H NMR(DMSO-d₆):δppm8.1-7.4(m, 11H, C₆H₅CO, H-6), 6.50(d, 1H, H-1’, J=5.7Hz), 5.90(d, 1H, H-5, J=7.5Hz), 5.80(d, 1H, H-2’, J=5.8Hz), 5.70(d, 1H, H-3’), 4.90(m, 1H, H-4’), 4.35(m, 2H, H-5, H-5’).

試薬：
ベンゾイルクロライド：Flula, p.a.,参照12930。
3',5'−O−ベンゾイル−2'−クロロ−2'−デオキシ−β−L−ウリジン（４）
ジメチルホルムアミド（460ml）中、化合物３（60.3g, 0.139モル）の溶液に、0℃で3.2NのHCl/DMF溶液（208ml；メタノール2.7ml及びジメチルホルムアミド133.5mlの溶液に0℃で塩化アセチル47.2mlを添加することによって現場調製された）を添加した。その反応混合物を、大気湿気の排除下で100℃で１時間、撹拌し、冷却し、そして水（4000ml）中に注いで。化合物４の沈殿物を吸引により集め、水により洗浄し、そしてエタノールから再結晶化した。結晶を集め、冷エタノール及びエーテルにより洗浄し、そして減圧下で乾燥せしめた。収量；60.6g (92.6%) の化合物４；

mp. 164-165℃；¹H NMR(DMSO-d₆):δppm8.7(br s, 1H, NH), 8.1-7.3(m, 11H, C₆H₅CO, H-6), 6.15(d, 1H, H-1', J=4.8Hz), 5.5(m, 2H, H-5, H-2'), 4.65(m, 4H, H-3', H-4', H-5', H-5”).

試薬：
塩化アセチル：fluka, p.a., 参照00990：
3',5'−ジ−O−ベンゾイル−2'−デオキシ−β−L−ウリジン（５）
無水トルエン（720ml）中、化合物４（60.28g, 0.128モル）、トリ−ｎ−ブチル錫水素化物（95ml）及びアザビスイソブチロニトリル（0.568g）の混合物を、撹拌しながら、５時間、還流し、そして冷却した。固体を吸引により集め、そして冷トルエン石油エーテルにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして石油エーテルにより希釈し、化合物５の追加の収穫物を析出した。収率、54.28g (97.2%)の化合物５：m.p. 220-221℃；¹H NMR(DMSO-d₆):δppm8.91(br s, 1H, NH), 8.1-7.5(m, 11H, C₆H₅CO及び H-6), 6.43(q, 1H, H-1', J_1’,2’=5.7Hz及びJ_1’,2”=8.3Hz), 5.7-5.6(m, 2H, H-3'及びH-5), 4.8-4.6(m, 3H, H-5', H-5”及びH-4’), 2.8-2.7(m, 1H, H-2'), 2.4-2.3(m, 1H, H-2').

試薬：
トリ−ｎ−ブチル錫水素化物：Fluka, ＞98％、参照90915；
アザビスイソブチロニトリル：Fluka, ＞98％、参照11630。
3',5'−ジ−O−ベンゾイル−2'−デオキシ−β−L−４−チオ−ウリジン（６）
水素塩化メチレン（3900ml）中、化合物５（69g, 0.158モル）及びLawesson試薬（74g）の溶液を、アルゴン下で一晩、還流した。溶媒の蒸発の後、粗残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：塩化メチレン中、メタノール（０−２％）のグラジエント］により精製し、定量的な収率で純粋な化合物６（73g）を得た；¹H NMR(CDCl₃):δppm9.5(br s, 1H, NH), 8.1-7.4(m, 10H, C₆H₅CO), 7.32(d, 1H, H-6, J=7.7Hz), 6.30(dd, 1H, H-1', J=5.6Hz及びJ=8.2Hz), 6.22(d, 1H, H-5, J=7.7Hz), 5.6(m, 1H, H-3'), 4.7(m, 2H, H-5', H-5”), 4.5(m, 1H, H-4'), 2.8(m, 1H, H-2'), 2.3(m, 1H, H-2”).

試薬：
Lawesson 試薬：Fluka,＞98％., 参照61750。
2'−デオキシ−β−L−シトシン
アンモニア（73ml）により飽和されたメタノール中、化合物６（7.3g, 0.016モル）の溶液を、ステンレス鋼シリンダーにおいて100℃で３時間、加熱した。注意して冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物の水溶液を酢酸エチルにより洗浄し、そして蒸発乾燥せしめた。そのような方法を、化合物６（６の合計量＝73g）の９の他のサンプル（それぞれ7.3g）に対して行った。10の残留物を組合し、無水エタノールにより希釈し、そして冷却し、７を結晶として得た。微量のベンズアミドを、固体−液体抽出方法（酢酸エチルにおける１時間の環流で）により、６の結晶から排除した。収量、28.75g (78.6%)の化合物６；

m.p. 141-145℃；¹H NMR(DMSO):δppm8.22及び8.00(2br s, 2H, NH₂), 7.98(d, 1H, H-6, J=7.59Hz), 6.12(t, 1H, H-1'J=6.5Hz及びJ=7.6Hz), 5.89(d, 1H,H-5, J=7.59Hz), 5.3(br s, 1H, OH-3'), 5.1(br s, 1H, OH-5'), 4.2(m, 1H, H-3'), 3.80(q, 1H, H-4', J＝3.6Hz及びJ=6.9Hz), 3.6-3.5(m, 2H, H-5', H-5”), 2.2-2.0(m, 2H, H-2'及びH-2”); FAB<0, (GT)m/e226(M−H)^-, 110(B) ^-; FAB>0, (GT)m/e228(M＋H)⁺, 11２(B＋２H)⁺ ； [α]_D ²⁰＝−56.48 (c 1.08, DMSO); UV(pH7)λmax=270nm(ε=10000).

試薬：
メタノール性アンモニア：−5℃で前もって飽和され、強く止め、そしてフリーザーに維持した。
例５：2'−デオキシ−β−L−チミジン（β−L−dT）の立体選択的合成

3',5'−ジ−O−ベンゾイル−2'−デオキシ−５−ヨード−β−L−ウリジン（７）
化合物５（105.8g, 0.242モル）、ヨウ素（76.8g）、CAN（66.4g）及びアセトニトリル（2550ml）の混合物を80℃で３時間、撹拌し、次にその反応混合物を室温で冷却し、化合物７（86.6g, 63.5%）の結晶化を導いた；m.p. 192-194℃；¹H NMR(DMSO):δppm8.34(s, 1H, NH), 8.2-7.2(m, 11H, 2C₆H₅CO, H-6), 6.31(q, 1H, H-1', J=5.5Hz及びJ=8.7Hz), 5.5(m, 1H,H-3'), 4.7(m, 2H, H-5', H-5”), 4.5(m, 1H, H-4'), 2.7(m, 1H, H-2'), 2.3(m, 1H, H-2”); FAB<0, (GT)m/e561(M−H)^-, 237(B) ^-; FAB>0, (GT)m/c563(M＋H)⁺； [α]_D ²⁰＝＋56.48 (c 1.05, DMSO); UV(EtOH)υ_max=229nm(ε=31000)；C₂₃H₁₉IN₂O₇に対する元素分析：理論値：C, 49.13; H, 3.41; N, 4.98; I, 22.57; 実測値：C, 49.31; H, 3.53; N, 5.05; I, 22.36。

試薬：
ヨウ素：Fluka, 99.8％、参照57650;
硝酸セリウムアンモニウム（CAN）：Aldrich, ＞98.5％, 参照21,547-3。
3',5'−ジ−O−ベンゾイル−2'−デオキシ−３−N−トリオイル−β−L−チミジン（９)：
N−エチルジイソプロピルアミン（53.6ml）を含む、無水ピリジン（1530ml）中、化合物７(86.6g, 0.154モル)の溶液に、0℃で、ｐ−トルオイルクロライド（40.6ml）を少しづつ添加した。その反応混合物を室温で２時間、撹拌し、次に水を添加し、反応を止め、そしてその反応混合物を塩化メチレンにより抽出した。有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥し、粗3’, 5’−ジ−O−ベンゾイル−2’−デオキシ−３−N−トルオイル−５−ヨード−β−L−ウリジン（８）を得、これをさらに精製しないで次の段階のために使用した。

N−メチルピロリジノン（1375ml）及びトリエチルアミン（4.3ml）中、粗混合物８、酢酸パラジウム（3.44g）、トリフェニルホスフィン（8.0g）の溶液を、室温で45分間、撹拌した。次に、テトラメチル錫（42.4ml）を0℃でアルゴン下で滴下した。100−110℃で一晩、撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：トルエン中、酢酸エチル（０−10％）の段階的グラジエント］により精製し、化合物９を、発泡体として得た（２つの段階に関して、42.3g, 48.3%）。

¹H NMR(DMSO):δppm8.3-7.2(m, 15H, 2C₆H₅CO, 1CH₃C₆H₄CO, H-6), 6.29(t, 1H, H-1', J=7.0Hz), 5.7(m, 1H,H-3'), 4.7-4.5(m, 3H, H-5', H-5”, H-4'), 2.7-2.6(m, 2H, H-2', H-2”); FAB<0, (GT)m/e567(M−H)^-, 449(M-CH₃C₆H₄CO)^-,243(B) ^-;121(C₆H₅COO)^-;
FAB>0,(GT)1137(2M＋H)⁺,569(M＋H)⁺,325(M−B)^-, 245(B＋2H)⁺,119 (CH₃C₆H₅CO)⁺。

試薬：
p−トルオイルクロライド：Aldrich, 98％, 参照10,663-1,
ジイソプロピルエチルアミン：Aldrich, ＞99％、参照38,764-9,
N−メチルピロリジノン：Aldrich, ＞99％、参照44,377-8,
酢酸パラジウム：Aldrich, 99.98％、参照37,987-5,
トリフェニルホスフィン：Fluka, ＞97％、参照93092,
テトラメチル錫：Aldrich, ＞99％、参照14,647-1。
2’−デオキシ−β−L−チミジン：

アンモニアにより飽和されたメタノール（1850ml）中, 化合物９（42.3g, 0.074モル）の溶液を室温で２日間、撹拌した。溶媒の蒸発の後、残留物を水により希釈し、そして酢酸エチルにより数回、洗浄した。水性相を分離し、減圧下で蒸発し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：塩化メチレン中、メタノール（０−10％）の段階的グラジエント］により精製し、純粋な2’−デオキシ−β−L−チミジン（11.62g, 64.8%）を得、これをエタノールから結晶化した；m.p. 185-188℃;

¹H NMR(DMSO):δppm11.3(s, 1H, NH), 7.70(s, 1H, H-6), 6.2(pt, 1H, H-1'), 5.24(d, 1H,OH-3', J=4.2Hz), 5.08(t, 1H, OH-5', J=5.1Hz), 4.2(m, 1H, H-3'), 3.7(m, 1H, H-4'), 3.5-3.6(m, 2H, H-5', H-5”), 2.1-2.0(m, 2H, H-2’, H-2”); FAB<0, (GT)243 (M＋H)⁺, 127(B＋2H)⁺; [α]_D ²⁰＝−13.0 (c 1.0, DMSO); UV(pH1)υ_max=267nm(ε=9700),υ_min=234nm(ε=2000).

試薬：
メタノール性アンモニア：−5℃で前もって飽和され、強く止められ、そしてフリーザーに保持される。

例６：2'−デオキシ−β−L−イノシン（β−L−dI）の立体選択的合成
β−L−dIを、９−D−グルコピラノシルシリーズにおいて、前に記載された方法に従って、2’−デオキシ−β−L−アデノシン（β−L−dA）を脱アミノ化することにより合成した（参考文献：I. Iwai, T. Nishimura and B. Shimizu, Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, W.W. Aorbach and R.S. Tipson, eds., John Wiley & Sons, Inc. New York, Vol.1, pp. 135-138 (1968)）。

従って、酢酸（0.61ml）及び水（19ml）の混合液中、β−L−dA（200mg）の溶液を、亜硝酸ナトリウム（495mg）と共に加熱し、そしてその混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、その溶液を減圧下で蒸発乾燥した。残留物の水溶液を、IR−120（H⁺）イオン交換樹脂のカラムに適用し、そしてカラムを水により溶出した。適切な画分を集め、そして蒸発乾燥し、純粋なβ−L−dIを得、これをメタノールから結晶化した（106mg, 53％の収率、最適化されなかった）：

m.p.＝209−211℃；UV（H₂O）,λ_max＝247nm; ¹H NMR(DMSO-d₆):δ8.32及び8.07(2s, それぞれ1H, H-2及びH-8), 6.32(pt, 1H, H-1, J=6.7Hz), 4.4(m, 1H, H-3'), 3.9( m, 1H, H-4'), 3.7-3.4(m, HODにより部分的に不明瞭な2H, H-5’,5’’), 2.6及び2.3(2m, それぞれ1H, H-2’及びH-2”); 質量スペクトル（成熟、グリセロール−チオグリセロール、1:1, v/v）, FAB>0: 253(m＋H)⁺, 137(塩基＋2H)⁺；FAB<0：251(m-H)^-, 135(塩基)^-；[α]_D ²⁰＝＋19.3 (-c 0.88, H2O)。

活性化合物の抗−HBV活性
2.2.15細胞培養物（肝炎ビリオンにより形質転換されたHepG2細胞）の増殖を阻害する活性化合物の能力を、下記に詳細に記載のように評価することができる。
この培養システムにおける抗ウィルス効果についてのアッセイ及びHBV DNAの分析の要約及び説明は、Korba and Milman, 1991, Antiviral Res., 15:217に記載されている。抗ウィルス効果を、２種の別々の細胞継代に対して行った。すべてのプレートにおけるウェルは、同じ密度及び同じ時点で接種された。

細胞内及び細胞外HBV DNAのレベルにおける固有の変動のために、未処理の細胞におけるそれらのHBV DNA形についての平均レベルから3.5倍（HBVビリオンDNAに関して）又は3.0倍（HBV DNA複製中間体に関して）よりも高い低下は、統計学的に有意であると思われる（p＜0.05）。個々の細胞DNA調製物における組み込まれたHBV DNAのレベル（それらの実験において細胞当たり一定にして存続する）は、細胞内HBV DNA形のレベルを計算するために使用され、それにより、細胞DNAの等量が別々のサンプル間で比較されることを確かにする。

未処理の細胞における細胞外HBVビリオンDNAについての典型的な値は、50〜150pg/ml培養培地（平均約76pg/ml）の範囲である。未処理の細胞における細胞内HBV DNA複製中間体は、50〜100μg/pg細胞DNA（平均74pg/μg細胞DNA）の範囲である。一般的に、抗ウィルス化合物による処理のために細胞内HBV DNAのレベルの低下は、ほとんど明白ではなく、そしてHBVビリオンDNAのレベルの低下よりも、よりゆっくり生じる（Korba and Milman, 1991, Antiviral Res., 15:217）。
ハイブリダイゼーション分析がそれらの実験のために行われる態様は、細胞当たり２〜３のゲノムコピーに対する約1.0pgの細胞内HBV DNAの等量、及び３×10⁵個のウィルス粒子/mlに対する1.0pg/mlの細胞外HBV DNAの等量をもたらす。

例７：
B型肝炎を阻害するβ−L−dA、β−L−dC、β−L−dU、β−L−2’−dG、β−L−dI及びβ−L−dTの三リン酸誘導体の能力を試験した。表１は、ウッドチャック肝炎ウィルス（WHV）DNAポリメラーゼ、ヒトDNAピリメラーゼα,β及びγに対するβ−L−dT（β−L−dT−TP）、β−L−dC（β−L−dC−TP）、β−L−dU（β−L−dU−TP）及びβ−L−dA（β−L−dA−TP）の三リン酸の比較阻害活性を記載する。

例８：
β−L−dA、β−L−dC、β−L−dU、β−L−2'−dG及びβ−L−dTの抗−B型肝炎ウィルス活性を、トランスフェクトされたHep G-2（2.2.15）細胞において試験した。表２は、トランスフェクトされたHep G-2（2.2.15）細胞におけるB型肝炎ウィルス複製に対するβ−L−dA、β−L−dC、β−L−dU及びβ−L−dTの効果を示す。

例９：
B型肝炎の増殖に対するβ−L−dA、β−L−dC，及びβ−L−dTの組合しての効果を、2.2.15細胞において測定した。結果は表３に示される。

個々の組み合わせは、相乗的である抗−HBV活性を生成した。さらに、L−dA−＋L−dC＋L−dTの組み合わせはまた、このモデルにおいても相乗的であった。

例10：
単独での及び組合してのβ−L−dA及びβ−L−dCによる2.2.15細胞におけるB型肝炎ウィルス複数の阻害が測定された。結果は表４に示される。

例11：
ウッドチャック肝炎ウィルス（WHV）により慢性的に感染されたウィットチャック（Marmota monax）におけるヘパドナウィルス（hepadnacirus）感染に対するL−dA, L−dT及びL−dCの効力を測定した。HBV感染のこの動物モデルは広く受け入れられており、そしてHBVに対して向けられた抗ウィルス剤の評価のために有用であった。

プロトコール：
実験グループ（ｎ＝３匹の動物/薬剤グループ、ｎ＝４匹の動物/対照）
グループ１ビークル対照
グループ２ lamivudine (3TC) (10mg/kg/日)
グループ３−６ L−dA (0.01, 0.1, 1.0, 10mg/kg/日)
グループ７−10 L−dT（0.01, 0.1, 1.0, 10mg/kg/日）
グループ11−14 L−dC（0.01, 0.1, 1.0, 10mg/kg/日）

薬剤は、１日１回、経口栄養法により投与され、そして血液サンプルは、0, 1, 3, 7, 14, 21, 28日目、及び処理後，＋１，＋３，＋７，＋14，＋28及び＋56日目で取られた。活性及び毒性の評価は、血清におけるWHV DNAの低下、すなわちドット−ブロット、定量的PCRに基づかれた。
結果は図３及び表５似示される。

データは、L−dA、L−dT及びL−dCがこのインビボモデルにおいて非常に活性的であることを示す。第１に、ウィルス負荷は、検出できないか（L−dT）又はほぼ検出できない（L−dA, L−dC）レベルに低められる。第２に、L−dA、L−dT及びL−dCは、このモデルにおいて3TC（lamivudine）よりも活性的であることが示されている。第３に、ウィルス反発は、L−dTの中断の後、少なくとも２週間、検出されない。第４に、用量応答曲線は、L−dA及びL−dCの用量におけるモード上昇がL−dTに類似する抗ウィルス活性を示すことを示唆している。第５に、薬剤を受けるすべての動物は、体重が増加し、そして薬剤−関連毒性は検出されなかった。

化合物の毒性：
毒性分析が、いずれかの観察される抗−ウィルス効果が細胞生存率に対する一般的な効果によるかどうかを評価するために行われた。使用される方法は、Lamuvidineに比較して、ヒト骨髄における細胞増殖に対するβ−L−dA、β−L−dC及びβ−L−dTの効果の測定である。結果は表６に示される。

医薬組成物の調製：
本明細書に記載される疾患のいずれか、例えば肝炎を有するヒトは、有効量のβ−2’−デオキシ−β−L−エリトロ−ペントフラノヌクレオシド、例えばβ−L−2’−デオキシアデノシン、β−L−2'−デオキシシチジン、β−L−2'−デオキシウリジン、β−L−2’−デオキシグアノシン又はβ−L−2’−デオキシチミジン、又は医薬的に許容できるそれらのプロドラッグ又は塩を、医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤の存在下で患者に投与することによって処理され得る。活性材料は、いずれかの適切な経路、例えば経口、非経口、静脈内、経皮内、皮下又は局部的に、液体又は固体形で投与され得る。

活性化合物は、処理される患者に重度の毒性効果を引き起こさないで、ウィルス複製をインビボで阻害する治療的効果の化合物を患者に供給するのに十分な量で、医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤に含まれる。“阻害量”とは、例えばアッセイ、例えば本明細書に記載されるアッセイにより測定される場合、阻害効果を発揮するのに十分な活性成分の量を意味する。

上記すべての条件のための化合物の好ましい用量は、約１〜50mg/kg/日、好ましくは１〜20mg/kg/日、より一般的には、0.0〜約100mg/kg/日の範囲であろう。医薬的に許容できるプロドラッグの有効用量範囲は、供給されるべき親ヌクレオシドの重量に基づいて計算され得る。プロドラッグがそれ自体、活性を示す場合、その効果用量は、プロドラッグの重量を用いて上記のように、又は当業者に知られている他の手段により推定され得る。

化合物は便利には、単位用量形当たり、7〜3000mg, 好ましくは70〜1400mgの活性成分を含むいずれかの適切な単位用量形で投与される。50〜1000mgの経口用量が通常便利である。
理想的には、活性成分は、約0.2〜70μM、好ましくは約1.0〜10μMの活性化合物のピーク結晶濃度を達成するよう投与されるべきである。これは、任意には塩溶液中、活性成分の0.1〜５％溶液の静脈内注射により達成され、又は活性成分のボーラスとして投与され得る。

薬剤組成物における活性化合物の濃度は、薬剤の吸収性、不活性化、及び排泄速度、並びに当業者に知られている他の要因に依存するであろう。用量値はまた、軽減されるべき病状の重症度により変化するであろうことが注目されるべきである。いずれかの特定の対象に関しては、特定の用量レジメが個々の必要性、及び組成物を投与するか又はその投与を管理する個人の専門的な判断に従って調節されるべきであり、そして本明細書に示される濃度範囲は単に例示的であって、そして本発明の組成物の範囲又は実施を制限するものではないことがさらに理解されるべきである。活性成分は、一度に投与されても、又は種々の間隔で投与されるよう多数の小用量に分けられても良い。

活性化合物の投与の好ましい態様は経口である。経口組成物は、不活性希釈剤又は食用キャリヤーを含むであろう。それらはゼラチンカプセルに封入されるか、又は錠剤に圧縮され得る。経口治療投与のためには、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、そして錠剤、トローチ、又はカプセルの形で使用され得る。医薬的に適合できる結合剤、及び/又はアジュバント材料が組成物の一部として含まれ得る。

錠剤、ピル、カプセル、トローチ及び同様のものは、次の活性成分、又は類似する性質の化合物のいずれかを含むことができる：結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；賦形剤、例えばスターチ又はラクトース；粉砕剤、例えばアルギン酸、Primogel, 又はコーンスターチ；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はSterotes；潤滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；又は風味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ風味剤。用量単位形がカプセルである場合、それは、上記タイプの材料の他に、液体キャリヤー、例えば脂肪油を含むことができる。さらに、用量単位形は、用量単位の物理的形、例えば糖、シェラック又は他の腸用剤の被膜を変性する種々の他の材料を含むことができる。

化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、オブラート、チューインガム又は同様のものの成分として投与され得る。シロップは、活性化合物の他に、甘味剤としてのスクロース、及び一定の保存剤、色素及び着色剤及び風味剤を含むことができる。

化合物、又は医薬的に許容できるその誘導体又は塩はまた、所望する作用を害しない他の活性材料と共に、又は所望する作用を補足する材料、例えば抗生物質、抗菌剤、抗炎症剤、プロテアーゼインヒビター、又は他のヌクレオシド又は非ヌクレオシド抗ウィルス剤と共に混合され得る。非経口、経皮内、皮下又は局部投与のために使用される溶液又は懸濁液は、次の成分を含むことができる：滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の生成溶媒；殺菌剤、例えばベンジルアルコール、又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝材、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩及び等張性の調節のための剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。親調製物は、ガラス又はプラスチックにより製造される、アンプル、使い捨て注射器又は複数用量バイアルに封入され得る。

静脈内投与される場合、好ましいキャリヤーは、生理食塩水又はリン酸緩衝溶液（PBS）である。
好ましい態様においては、活性化合物は、身体からの急速な排除に対して化合物を保護するであろうキャリヤー、例えば調節された開放配合物、例えば移植物及び微小カプセル封入された供給システムと共に調製される。生物分解性、生物適合性ポリマー、例えば酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ酢酸が使用され得る。そのような配合物の調製方法は、当業者に明らかであろう。前記材料はまた、Alza Corporation からも市販されている。

リポソーム懸濁液（ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体と共に感染された細胞に標的化されるリポソームを包含する）もまた、医薬的に許容できるキャリヤーである。それらは、アメリカ特許第4,522,811号に記載のようにして、当業者に知られている方法に従って調製され得る。

例えば、リポソーム配合物は、適切な脂質（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン及びコレステロール）を、無機溶液に溶解し、次に前記溶媒を蒸発し、容器の表面上に乾燥された脂質の薄フィルムを残すことによって調製さえ得る。次に、活性化合物、又はその−リン酸、ニリン酸及び/又は三リン酸誘導体の水溶液を、容器中に導入する。次に容器を手動的に撹拌し、容器の側面から脂肪材料を自由にし、そして脂質凝集体を分散し、それにより、リポソーム懸濁液を形成する。

本発明は、その好ましい態様により記載されて来た。本発明の変更及び修飾は、本発明の前述の詳細な記載から当業者に明らかであろう。それらの変更及び修飾のすべては、本発明の範囲内に包含される。

図１は、出発材料としてL−リボース又はL−キシロースを用いて、β−L−エリトロ−ペンタフラノヌクレオシド（β−L−dN）を得るための一般的方法を示す。図１Ａは、出発材料としてL−リボース又はL−キシロースを用いて、β−L−エリトロ−ペンタフラノヌクレオシド（β−L−dN）を得るための一般的方法を示す。図２は、蓄積及び崩壊に関して、ヒトHep G2細胞におけるL−dA, L−dC及びL−dTの代謝を示すグラフである。細胞は、10μMの化合物と共にインキュベートされた。図３は、ウッドチャック慢性肝炎モデルにおけるβ−L−dA, β−L−dT及びβ−L−dCの抗ウィルス効果を示すグラフである。

Claims

下記式：

[式中、Rは、H、−CO−アルキル、−CO−アリール、−CO−アルコキシアルキル、−CO−アリールオキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二若しくは三リン酸、又は安定化されたヌクレオチドから成る群から選択される]
で表されるβ−L−2’−デオキシシチジン又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグを含んで成る、Ｂ型肝炎ウィルス感染の処理又は予防のための医薬組成物。
下記式：

[式中、Rは、H、−CO−アルキル、−CO−アリール、−CO−アルコキシアルキル、−CO−アリールオキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二又は三リン酸、又は安定化されたヌクレオチドから成る群から選択される]
で表されるβ−L−チミジン又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグを含んで成る、Ｂ型肝炎ウィルス感染の処理又は予防のための医薬組成物。
下記式：

[式中、Rは、水素又はアシルである]
で表される化合物又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグを含んで成る、Ｂ型肝炎ウィルス感染の処理又は予防のための医薬組成物。
Ｂ型肝炎ウィルス感染の処理又は予防のための組合せ医薬組成物であって、
β−L−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（3TC）、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（FTC）、β−L−２'−フルオロ−５−メチル−アラビノウリジン（L―FMAU）、β−D−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（DAPD）、ファムシクロビル（Famciclovir）、ペンシクロビル（penciclovir）、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−６−オン（エンテカビル、BMS−200475）、９−[２−（ホスホノ−メトキシ）エチル]アデニン（PMEA、アデフォビル、ジピボキシル）、ロブカビル（lobucavir）、ガンシクロビル（ganciclovir)及びリバビリン（ribavirin)から成る群から選択される化合物と、下記式：

[式中、Rは、H、−CO−アルキル、−CO−アリール、−CO−アルコキシアルキル、−CO−アリールオキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二若しくは三リン酸、又は安定化されたヌクレオチドから成る群から選択される]
で表されるβ−L−2'−デオキシシチジン又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグとの組合せを含んで成り、同時に又は交互に投与するための組合せ医薬組成物。
Ｂ型肝炎ウィルス感染の処理又は予防のための組合せ医薬組成物であって、
β−L−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（3TC）、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（FTC）、β−L−２'−フルオロ−５−メチル−アラビノウリジン（L―FMAU）、β−D−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（DAPD）、ファムシクロビル（Famciclovir）、ペンシクロビル（penciclovir）、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−６−オン（エンテカビル、BMS−200475）、９−[２−（ホスホノ−メトキシ）エチル]アデニン（PMEA、アデフォビル、ジピボキシル）、ロブカビル（lobucavir）、ガンシクロビル（ganciclovir)及びリバビリン（ribavirin)から成る群から選択される化合物と、下記式：

[式中、Rは、H、−CO−アルキル、−CO−アリール、−CO−アルコキシアルキル、−CO−アリールオキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二若しくは三リン酸、又は安定化されたヌクレオチドから成る群から選択される]
で表される化合物又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグとの組合せを含んで成り、同時に又は交互に投与するための組合せ医薬組成物。
下記式：

[式中、RはH、一、二又は三リン酸、アミノ酸残基、アシル又はアルキル、又は安定化されたリン酸誘導体（安定化されたヌクレオチドプロドラッグを形成するための）である]で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグ。
下記式：

[式中、Rは、アミノ酸残基である]
で表される化合物又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグを含んでなる、Ｂ型肝炎ウィルス感染の処理又は予防のための医薬組成物。
下記式：

[式中、Rは、アミノ酸残基である]
で表される化合物又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグを含んでなる、Ｂ型肝炎ウィルス感染の処理又は予防のための医薬組成物。
下記式：

[式中、Rは、水素又はアミノ酸残基である]
で表される化合物又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグを含んでなる、Ｂ型肝炎ウィルス感染の処理又は予防のための医薬組成物。
Ｂ型肝炎ウィルス感染の処理又は予防のための組合せ医薬組成物であって、
β−L−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（3TC）、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（FTC）、β−L−2’−フルオロ−５−メチル−アラビノウリジン（L―FMAU）、β−D−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（DAPD）、ファムシクロビル（Famciclovir）、ペンシクロビル（penciclovir）、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−６−オン（エンテカビル、BMS−200475）、９−[２−（ホスホノ−メトキシ）エチル]アデニン（PMEA、アデフォビル、ジピボキシル）、ロブカビル（lobucavir）、ガンシクロビル（banciclovir)及びリバビリン（ribavirin)から成る群から選択される化合物と、下記式：

[式中、Rは、アミノ酸残基]
で表される化合物又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグとの組合せを含んで成り、同時に又は交互に投与するための組合せ医薬組成物。
Ｂ型肝炎ウィルス感染の処理又は予防のための組合せ医薬組成物であって、
β−L−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（3TC）、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（FTC）、β−L−2’−フルオロ−５−メチル−アラビノウリジン（L―FMAU）、β−D−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（DAPD）、ファムシクロビル（Famciclovir）、ペンシクロビル（penciclovir）、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−６−オン（エンテカビル、BMS−200475）、９−[２−（ホスホノ−メトキシ）エチル]アデニン（PMEA、アデフォビル、ジピボキシル）、ロブカビル（lobucavir）、ガンシクロビル（ganciclovir)及びリバビリン（ribavirin)から成る群から選択される化合物と、下記式：

[式中、Rは、アミノ酸残基]
で表される化合物又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグとの組合せを含んで成り、同時に又は交互に投与するための組合せ医薬組成物。
前記β−L−2’−デオキシシチジンが、その企画される鏡像異性体形で少なくとも95％存在する請求項１記載の医薬組成物。
前記β−L−チミジンが、その企画される鏡像異性体形で少なくとも95％存在する請求項２記載の医薬組成物。
下記式：

[式中、Rは、H、一、二若しくは三リン酸、アミノ酸のアシル残基、アシル、アルキル及び安定化されたリン酸プロドラッグから成る群から選択される]
で表されるのβ−L−ヌクレオシド、又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、Ｂ型肝炎ウィルス感染されたヒトの治療のための医薬組成物。
前記化合物が、下記式：

で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩である請求項14記載の医薬組成物。
前記Rが、一リン酸である請求項14記載の医薬組成物。
前記Rが、二リン酸である請求項14記載の医薬組成物。
前記Rが、三リン酸である請求項14記載の医薬組成物。
前記Rが、アミノ酸アシル残基である請求項14記載の医薬組成物。
前記Rが、アシルである請求項14記載の医薬組成物。
前記Rが、アルキルである請求項14記載の医薬組成物。
前記Rが、安定化されたリン酸プロドラッグである請求項14記載の医薬組成物。
前記化合物が、医薬的に許容できるキャリヤーにおいて投与される請求項14記載の医薬組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、経口供給のために適切である請求項14記載の医薬組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、静脈内供給のために適切である請求項14記載の医薬組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、非経口供給のために適切である請求項14記載の医薬組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、皮膚内供給のために適切である請求項14記載の医薬組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、皮下供給のために適切である請求項14記載の医薬組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、局部供給のために適切である請求項14記載の医薬組成物。
前記化合物が、用量単位の形で存在する請求項14記載の医薬組成物。
前記用量単位が、10〜1500mgの前記化合物を含む請求項30記載の医薬組成物。
前記用量単位が、錠剤又はカプセルである請求項30又は31記載の医薬組成物。
下記式：

[式中、Rは、H、一、二若しくは三リン酸、アミノ酸のアシル残基、アシル、アルキル及び安定化されたリン酸プロドラッグから成る群から選択される]
で表される、β−L−ヌクレオシド又は医薬的に許容できるその塩と、１又は複数の他の抗肝炎剤との組合せを含んでなり、同時に又は交互に投与される、Ｂ型肝炎ウィルス感染されたヒトの治療のための組合せ医薬組成物。
前記Rが、一リン酸である請求項33記載の医薬組成物。
前記Rが、二リン酸である請求項33記載の医薬組成物。
前記Rが、三リン酸である請求項33記載の医薬組成物。
前記Rが、アミノ酸アシル残基である請求項33記載の医薬組成物。
前記Rが、アシルである請求項33記載の医薬組成物。
前記Rが、アルキルである請求項33記載の医薬組成物。
前記Rが、安定化されたリン酸プロドラッグである請求項33記載の医薬組成物。
前記β−L−ヌクレオシドが、下記式：

で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩である請求項33記載の医薬組成物。
前記抗肝炎剤が、β−L−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（3TC）、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（FTC）、β−L−２'−フルオロ−５−メチル−アラビノウリジン（L―FMAU）、β−D−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（DAPD）、ファムシクロビル、ペンシクロビル、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−６−オン（エンテカビル、BMS−200475）、９−[２−（ホスホノ−メトキシ）エチル]アデニン（PMEA、アデフォビル、ジピボキシル）、ロブカビル、ガンシクロビル及びリバビリンから成る群から選択される請求項33記載の医薬組成物。
前記抗肝炎剤が、β−L−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（3TC）である請求項33記載の医薬組成物。
前記抗肝炎剤が、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−）−１，３−オキサチオラン（FTC）である請求項33記載の医薬組成物。
前記抗肝炎剤が、β−L−2'−フルオロ−５−メチル−アラビノウリジン（L―FMAU）である請求項33記載の医薬組成物。
前記抗肝炎剤が、β−D−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（DAPD）である請求項33記載の医薬組成物。
前記抗肝炎剤が、ファムシクロビルである請求項33記載の医薬組成物。
前記抗肝炎剤が、ペンシクロビルである請求項33記載の医薬組成物。
前記抗肝炎剤が、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−６−オン（エンテカビル、BMS−200475）である請求項33記載の医薬組成物。
前記抗肝炎剤が、９−[２−（ホスホノ−メトキシ）エチル]アデニン（PMEA、アデフォビル、ジピボキシル）である請求項33記載の医薬組成物。
前記抗肝炎剤が、９−((1R, 2R, 3S)−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ−ブチル)グアニン（ロブカビル）である請求項33記載の医薬組成物。
前記抗肝炎剤が、ガンシクロビルである請求項33記載の医薬組成物。
前記抗肝炎剤が、リバビリンである請求項33記載の医薬組成物。
前記化合物が、医薬的に許容できるキャリヤーにおいて投与される請求項34記載の医薬組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、経口供給のために適切である請求項34記載の医薬組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、静脈内供給のために適切である請求項33記載の医薬組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、非経口供給のために適切である請求項33記載の医薬組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、皮膚内供給のために適切である請求項33記載の医薬組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、皮下供給のために適切である請求項33記載の医薬組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、局部供給のために適切である請求項33記載の医薬組成物。
前記化合物が、用量単位の形で存在する請求項33記載の医薬組成物。
前記用量単位が、10〜1500mgの前記化合物を含む請求項61記載の医薬組成物。
前記用量単位が、錠剤又はカプセルである請求項61又は62記載の医薬組成物。
前記宿主がヒトである請求項１〜63のいずれか１項記載の医薬組成物。
下記式：

[式中、Rは、H、一、二若しくは三リン酸、アミノ酸アシル残基、アシル、アルキル及び安定化されたリン酸プロドラッグから成る群から選択される]
で表される、有効量のβ−L−ヌクレオシド；及び１又は複数の他の抗肝炎剤；任意には、医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、B型肝炎ウィルスにより感染されたヒトを処理するための医薬組成物。
前記Rが、一リン酸である請求項65記載の組成物。
前記Rが、二リン酸である請求項65記載の組成物。
前記Rが、三リン酸である請求項65記載の組成物。
前記Rが、アミノ酸アシル残基である請求項65記載の組成物。
前記Rが、アシルである請求項65記載の組成物。
前記Rが、アルキルである請求項65記載の組成物。
前記Rが、安定化されたリン酸プロドラッグである請求項65記載の組成物。
前記β−L−ヌクレオシドが、下記式：

で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩である請求項65記載の組成物。
前記抗肝炎剤が、β−L−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（3TC）、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（FTC）、β−L−2’−フルオロ−５−メチル−アラビノウリジン（L―FMAU）、β−D−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（DAPD）、ファムシクロビル、ペンシクロビル、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−６−オン（エンテカビル、BMS−200475）、９−[２−（ホスホノ−メトキシ）エチル]アデニン（PMEA、アデフォビル、ジピボキシル）、ロブカビル、ガンシクロビル及びリバビリンから成る群から選択される請求項65記載の組成物。
前記抗肝炎剤が、β−L−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（3TC）である請求項65記載の組成物。
前記抗肝炎剤が、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−）−１，３−オキサチオラン（FTC）である請求項65記載の組成物。
前記抗肝炎剤が、β−L−2’−フルオロ−５−メチル−アラビノウリジン（L―FMAU）である請求項65記載の組成物。
前記抗肝炎剤が、β−D−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（DAPD）である請求項65記載の組成物。
前記抗肝炎剤が、ファムシクロビルである請求項65記載の組成物。
前記抗肝炎剤が、ペンシクロビルである請求項65記載の組成物。
前記抗肝炎剤が、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−６−オン（エンテカビル、BMS−200475）である請求項65記載の組成物。
前記抗肝炎剤が、９−[２−（ホスホノ−メトキシ）エチル]アデニン（PMEA、アデフォビル、ジピボキシル）である請求項65記載の組成物。
前記抗肝炎剤が、９−((1R, 2R, 3S)−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ−ブチル)グアニン（ロブカビル）である請求項65記載の組成物。
前記抗肝炎剤が、ガンシクロビルである請求項65記載の組成物。
前記抗肝炎剤が、リバビリンである請求項65記載の組成物。
前記化合物が、医薬的に許容できるキャリヤーにおいて投与される請求項34記載の方法。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、経口供給のために適切である請求項65記載の組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、静脈内供給のために適切である請求項65記載の組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、非経口供給のために適切である請求項65記載の組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、皮膚内供給のために適切である請求項65記載の組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、皮下供給のために適切である請求項65記載の組成物。
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、局部供給のために適切である請求項65記載の組成物。
前記化合物が、用量単位の形で存在する請求項65記載の組成物。
前記用量単位が、10〜1500mgの前記化合物を含む請求項93記載の組成物。
前記用量単位が、錠剤又はカプセルである請求項93又は94記載の組成物。