CN110680806A - 一种替比夫定颗粒的制备方法 - Google Patents

一种替比夫定颗粒的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开了一种替比夫定颗粒剂及其制备方法。该制剂处方质量百分比为：替比夫定10～65份、填充剂19～82份、崩解剂2～5份、粘合剂1～2份、助流剂0.5～2份。本发明所述替比夫定颗粒剂的制备方法操作简单，无需另外加入矫味剂或香精、色素等，口感佳，服用依从性好，原料易得、成本低，利于工业化大生产，该制剂适用于小于16岁儿童或吞咽困难人群。

Description

一种替比夫定颗粒的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及替比夫定颗粒剂。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球范围内普遍的健康问题。据WHO报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌；据06年我国卫生部开展的全国乙型肝炎流行病学调查结果推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者约2000万例。乙型病毒性肝炎（简称乙型肝炎）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝脏炎性损害。目前临床的抗乙型肝炎病毒代表药物为干扰素和多种核苷类抗病毒药物如拉米夫定、泛昔洛韦、阿德福韦酯等。
替比夫定，化学名为1-[( 2S ,4R ,5S )-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮，英文名 Telbivudine ，分子式 C10H14N2O5，分子量242.23，结构式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
替比夫定由 Idenix Pharmaceuticals 公司研发的核苷类抗病毒药，2006年09月首次在瑞士以商品名Sebivo上市，2007年04月中国药品食品监督管理局批准该药用于治疗慢性乙型肝炎病毒。临床上用于治疗成人慢性乙型肝炎、失代偿肝硬化。本品在体内可被细胞激酶磷酸化生成具有活性的三磷酸盐，通过与天然底物脱氧胸腺嘧啶核苷-5'-三磷酸竞争，掺入病毒DNA链中，导致DNA链延长终止，从而抑制病毒的复制，疗效优于拉米夫定，且耐受性高、安全性好，是一个较有开发前景的核苷类药物。
发明内容
本发明提供一种恩替卡韦颗粒剂，该颗粒剂的辅料组成简单，无需加入矫味剂或香精、色素等，口感好，服用方便，该制剂适用于小于16岁儿童或吞咽困难人群。
为实现本发明，制备所述替比夫定颗粒剂，其特征在于，其由原料通过湿法制粒制得，所述原料按重量百分比计，其含有如下组分：
替比夫定10～65份
填充剂19～82份
崩解剂2～5份
粘合剂1～2份
助流剂0.5～2份
润湿剂 纯化水适量。
该制剂适用于小于16岁儿童或吞咽困难人群。
所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、蔗糖、糊精的一种或几种。
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、淀粉浆中的一种或几种。
所述助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、二氧化硅中的一种或几种。
所述润湿剂为纯化水。
所有原料过60-200目筛，将过筛后的替比夫定、填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂，制备软材，过10～40目筛网，制湿颗粒，40～70℃干燥，控制水分1～3%，干颗粒过10～40目筛网整粒，加入润滑剂，混合均匀，分装即得。
该发明单位制剂含替比夫定100mg、200mg、300mg、400mg、500mg的任一规格。
具体实施方式
下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明范围。替比夫定颗粒剂的处方如下制成1000袋：
实施例1
名称 重量（g） 占比（%） 用途
替比夫定 500 64.2 主药
微晶纤维素 100 12.8 填充剂
乳糖 132 17.0 填充剂
聚维酮k30 11 1.4 粘合剂
羧甲基淀粉钠 30 3.9 崩解剂
微粉硅胶 5.3 0.7 助流剂
纯化水 适量 --- 润湿剂
a、 过筛：替比夫定、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、聚维酮k30、微分硅胶等过100目筛。
b、 配浆：将聚维酮k30室温溶于水中，搅拌成透明溶液。
c、 制粒：将替比夫定、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠混合均匀，加入聚维酮k30溶液，制备软材，过30目筛网，制湿颗粒。
d、 干燥：将湿颗粒平置烘箱50℃加热，控制水分1～3%。
e、 整粒：干颗粒过30目筛网，整粒。
f、 总混：称取微粉硅胶，与整粒后的颗粒混合。
g、 内包：检测颗粒含量后，分装成1000袋，规格500mg。
实施例2：
名称 重量（g） 占比（%） 用途
替比夫定 300 38.5 主药
微晶纤维素 200 25.7 填充剂
甘露醇 232 29.8 填充剂
聚维酮k30 11 1.4 粘合剂
羧甲基淀粉钠 30 3.9 崩解剂
微粉硅胶 5.3 0.7 助流剂
纯化水 适量 --- 润湿剂
a、 过筛：替比夫定、微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠、聚维酮k30、微分硅胶等过100目筛。
b、 配浆：将聚维酮k30室温溶于水中，搅拌成透明溶液。
c、 制粒：将替比夫定、微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠混合均匀，加入聚维酮k30溶液，制备软材，过30目筛网，制湿颗粒。
d、 干燥：将湿颗粒平置烘箱60℃加热，控制水分1～3%。
e、 整粒：干颗粒过30目筛网，整粒。
f、 总混：称取微粉硅胶，与整粒后的颗粒混合。
g、 内包：检测颗粒含量后，分装成1000袋，规格300mg。
实施例3
名称 重量（g） 占比（%） 用途
替比夫定 400 51.4 主药
乳糖 152 19.5 填充剂
甘露醇 180 23.1 填充剂
聚维酮k30 11 1.4 粘合剂
羧甲基淀粉钠 30 3.9 崩解剂
微粉硅胶 5.3 0.7 助流剂
纯化水 适量 --- 润湿剂
a、 过筛：替比夫定、乳糖、甘露醇、羧甲淀粉钠、聚维酮k30、微分硅胶等过100目筛。
b、 配浆：将聚维酮k30室温溶于水中，搅拌成透明溶液。
c、 制粒：将替比夫定、乳糖、甘露醇、羧甲淀粉钠混合均匀，加入聚维酮k30溶液，制备软材，过30目筛网，制湿颗粒。
d、 干燥：将湿颗粒平置烘箱55℃加热，控制水分1～3%。
e、 整粒：干颗粒过30目筛网，整粒。
f、 总混：称取微粉硅胶，与整粒后的颗粒混合。
g、 内包：检测颗粒含量后，分装成1000袋，规格400mg。
实施例4
名称 重量（g） 占比（%） 用途
替比夫定 500 64.2 主药
甘露醇 232 29.8 填充剂
羟丙甲纤维素 11 1.4 粘合剂
交联聚维酮 30 3.9 崩解剂
硬脂酸镁 5.3 0.7 助流剂
纯化水 适量 --- 润湿剂
a、 过筛：替比夫定、甘露醇、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁等过120目筛。
b、 配浆：将羟丙甲纤维素室温溶于水中，搅拌成透明溶液。
c、 制粒：将替比夫定、甘露醇、交联聚维酮混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液，制备软材，过20目筛网，制湿颗粒。
d、 干燥：将湿颗粒平置烘箱55℃加热，控制水分1～3%。
e、 整粒：干颗粒过20目筛网，整粒。
f、 总混：称取硬脂酸镁，与整粒后的颗粒混合。
g、 内包：检测颗粒含量后，分装成1000袋，规格500mg。
实施例5
名称 重量（g） 占比（%） 用途
替比夫定 100 12.8 主药
淀粉 280 36.0 填充剂
蔗糖 352 45.2 填充剂
羟丙甲纤维素 11 1.4 粘合剂
低取代羟丙纤维素 30 3.9 崩解剂
微粉硅胶 5.3 0.7 助流剂
纯化水 适量 --- 润湿剂
a、 过筛：替比夫定、淀粉、蔗糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、微分硅胶等过80目筛。
b、 配浆：将羟丙甲纤维素室温溶于水中，搅拌成透明溶液。
c、 制粒：将替比夫定、淀粉、蔗糖、低取代羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液，制备软材，过24目筛网，制湿颗粒。
d、 干燥：将湿颗粒平置烘箱50℃加热，控制水分1～3%。
e、 整粒：干颗粒过24目筛网，整粒。
f、 总混：称取微粉硅胶，与整粒后的颗粒混合。
g、 内包：检测颗粒含量后，分装成1000袋，规格100mg。
实施例6
名称 重量（g） 占比（%） 用途
替比夫定 200 25.7 主药
甘露醇 262 33.7 填充剂
蔗糖 270 34.7 填充剂
聚维酮k30 11 1.4 粘合剂
羧甲基淀粉钠 30 3.9 崩解剂
硬脂酸镁 5.3 0.7 助流剂
纯化水 适量 --- 润湿剂
a、 过筛：替比夫定、甘露醇、蔗糖、聚维酮k30、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等过150目筛。
b、 配浆：将聚维酮k30室温溶于水中，搅拌成透明溶液。
c、 制粒：将替比夫定、甘露醇、蔗糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入聚维酮k30溶液，制备软材，过18目筛网，制湿颗粒。
d、 干燥：将湿颗粒平置烘箱60℃加热，控制水分1～3%。
e、 整粒：干颗粒过18目筛网，整粒。
f、 总混：称取硬脂酸镁，与整粒后的颗粒混合。
g、 内包：检测颗粒含量后，分装成1000袋，规格200mg。
实验例一
将制备的样品检测分析，具体检查方法如下，检测结果见表1。
【性状】本品应为白色或类白色颗粒。
【粒度】 本品能通过一号筛网和不能通过五号筛网的颗粒，不少于80%。
【干燥失重】本品干燥失重1-3% 。
【有关物质】精密称取本品适量（约相当于替比夫定100mg），加乙腈-水（40：60）适量，溶解稀释成10mg/ml的溶液，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，用乙腈-水(40：60)稀释成0.1mg/ml的溶液，摇匀，作为对照品溶液。按照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各 10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液中单个杂质峰面积，不得大于对作品峰面积的一倍（ 0.1%），杂质总量不得对照品峰面积的五倍（ 0.5%）。
【含量测定】 照高效液相色谱法（中国药典 2015 年版四部通则 0512）测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(40：60)为流动相，柱温为35℃；检测波长为220nm。精密称取本品适量（约相当于替比夫定100mg），加乙腈-水（40：60）适量，溶解稀释成0.1mg/ml的溶液，摇匀，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；取替比夫定对照品约10mg，精密称定，加乙腈-水（40:60）适量，溶解稀释成0.1mg/ml的溶液，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
表1、样品检测数据
处方 性状 粒度 干燥失重 流动性 有关物质 含量
1 白色颗粒 符合要求 1.14% 36˚ 单杂0.04%，总杂0.18% 98.70%
2 白色颗粒 符合要求 1.07% 35˚ 单杂0.05%，总杂0.26% 99.21%
3 白色颗粒 符合要求 1.35% 38˚ 单杂未检出，总杂0.13% 100.03%
4 白色颗粒 符合要求 1.52% 36˚ 单杂0.04%，总杂0.24% 99.17%
5 白色颗粒 符合要求 1.82% 34˚ 单杂未检出，总杂0.22% 99.82%
6 白色颗粒 符合要求 1.44% 35˚ 单杂0.03%,总杂0.15% 100.15%
实验例二
对处方5进行长期稳定性考察，25℃±2℃、相对湿度 60%±10%的条件下放置，分别于试验的第 0、3、6、12、18、24个月末取样，重点考察性状、干燥失重、有关物质和含量等项目。结果见表2。
表2、处方5样品长期稳定性检测数据
处方 性状 干燥失重 有关物质 含量
3月 白色颗粒 1.21% 单杂未检出，总杂0.21% 99.84%
6月 白色颗粒 1.19% 单杂未检出，总杂0.24% 99.76%
9月 白色颗粒 1.42% 单杂未检出，总杂0.26% 99.78%
12月 白色颗粒 1.37% 单杂0.03，总杂0.27% 99.75%
18月 白色颗粒 1.61% 单杂0.03%，总杂0.31% 99.80%
24月 白色颗粒 1.43% 单杂0.04%，总杂0.36% 99.70%

Claims (9)

1.一种替比夫定颗粒剂，其特征在于，其由原料通过湿法制粒制得，
所述原料按重量百分比计，其含有如下组分：
替比夫定10～65份
填充剂19～82份
崩解剂2～5份
粘合剂1～2份
助流剂0.5～2份
润湿剂 纯化水适量。
2.根据权利要求1所述的替比夫定颗粒剂，其特征在于，该制剂适用于小于16岁儿童或吞咽困难人群。
3.根据权利要求1所述的替比夫定颗粒剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、蔗糖、糊精的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的替比夫定颗粒剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的替比夫定颗粒剂，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、淀粉浆中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的替比夫定颗粒剂，其特征在于，所述助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、二氧化硅中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的替比夫定颗粒剂，其特征在于，所述润湿剂为纯化水。
8.根据权利要求1所述的替比夫定颗粒剂，其特征在于，所有原料过60-200目筛，将过筛后的替比夫定、填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂，制备软材，过10～40目筛网，制湿颗粒，40～70℃干燥，控制水分1～3%，干颗粒过10～40目筛网整粒，加入润滑剂，混合均匀，分装即得。
9.根据权利要求1所述的替比夫定颗粒剂，其特征在于，单位制剂含替比夫定100mg、200mg、300mg、400mg、500mg的任一规格。
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