CN1315863C - β－L－2'－脱氧－核苷衍生物、其合成方法及其药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如通式I化合物：β-L-2’-脱氧-核苷衍生物，并公开了其制备方法，还公开了其应用领域。以β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷为主要原料在一定条件下经过醚化、硫化、还原合成此类β-L-2’-脱氧-核苷衍生物。其中R1＝H，C1-C6烷基；R2＝H，CH3，F；R3＝H，单、双、三磷酸酯及磷酸酯衍生物，氨基酸，C1-C6烷基。该化合物可用于与乙肝病毒、艾滋病病毒等相关疾病的治疗。该化合物克服了现有治疗乙肝、艾滋病药物一旦停止用药易产生反弹的现象，不仅抗HBV活性高，毒副作用小，而且较少产生抗性，具有较高的临床价值和应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型核苷衍生物、其合成方法及其用途，尤其涉及一种β-L-2-脱氧-核苷衍生物、其合成方法及其药物用途。
背景技术
目前，乙肝患者、艾滋病患者在世界范围内日益增多，大多数治乙肝的药物如联苯双酯(DDB)、拉米呋啶(3TC)(US-5539116)、FTC(W092/15308)、L-FMAU(US5587362)、L-FddC(WO92/18517)、β-L-dT，β-L-dC(US6566344B1)等虽有较好的效果，但患者一旦停止用药，都有不同程度的反弹现象。日前乙肝患者、艾滋病患者急需治疗该类疾病的特效药，为此，我们合成出β-L-2’-脱氧-核苷类新型化合物，在现有文献中，尚未见到本发明化合物及其用于抗HBV的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗HBV活性高，毒副作用小，而且较少产生抗性的含有羟胺、烷羟胺基类的L-核苷类新型化合物。
本发明的另一目的在于提供这类衍生物的合成方法。
本发明的再一目的在于提供该类衍生物在抑制病毒(HBV、HIV)的新药中的用途。
β-L-2’-脱氧-核苷类新型化合物
其中R1＝H，C1-C6烷基；
R2＝H，CH3，F；
R3＝H，单、双磷酸酯、三磷酸酯及磷酸酯衍生物，氨基酸，C1-C6烷基。
其中该化合物是以下化合物之一：
(1)N4-羟基-β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物，氨基酸化合物；(2)N4-羟基-β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物，氨基酸化合物；(3)N4-羟基-β-L-2’-脱氧-5-氟-尿嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物，氨基酸化合物；(4)N4-羟烷基-β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物，氨基酸化合物；(5)N4-羟烷基-β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物，氨基酸化合物；(6)N4-羟烷基-β-L-2’-脱氧-5-氟-尿嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物，氨基酸化合物。
本发明优选的通式化合物I的合成路线如下：
通式I中所述化合物的合成方法，包括下列步骤：其中一条路径为：(A)将β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷与苯甲酰氯进行反应得到保护的β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷，然后与Lawesson’s试剂进行反应并加热回流至原料点消失，分离得到黄色固体3’，5’-二苯甲酰氧基-β-L-2’-脱氧-4-硫代-尿嘧啶核苷(3)；
(B)将化合物(3)溶于甲醇中，然后加入NH2OH溶液，室温反应30h，TLC检测原料点消失，柱分离得到白色固体N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷(4)；
(C)将化合物(4)投入氨气饱和的甲醇溶液中，室温搅拌36h，TLC检测原料点消失，柱分离得到N4-羟基-β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷(5)；
另一路径为：
(A)将3’，5’-二苯甲酰氧基-β-L-2’-脱氧-4-硫代-尿嘧啶、碘、硝酸铯铵[(NH4)2Ce(NO3)6](CAN)投入乙腈溶液中在80℃搅拌反应3h，然后冷至室温得到3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-5-碘代-β-L-尿嘧啶核苷(6)；
(B)将化合物(6)加入到含乙基二异丙基氨(DIEA)的吡啶溶液中，在0℃慢慢滴加对甲基苯甲酰氯，室温反应2h，TLC检测原料点消失，加水停止反应，CH2Cl2萃取，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥浓缩得3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-3-N-甲苯甲酰基-5-碘代-β-L-尿嘧啶核苷(7)，化合物(7)未经纯化直接进行下一步反应。
(C)将化合物(7)和醋酸钯、三苯基磷溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)和三乙胺中，室温搅拌50分钟，在0℃滴加四甲基锡，N2保护下加热到100℃，反应过夜，将反应液倾倒入冰水中，用乙醚萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得到3’，5’-二苯甲酰基氧基-2’-脱氧-3-N-甲苯甲酰基-β-L-胸腺核苷(8)。
(D)将化合物(8)和Lawesson’s试剂溶于干燥的二氯甲烷中，在N2保护下回流反应过夜，蒸去溶剂，得到黄色固体，柱分离定量得到3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-3-N-对甲苯酰基-β-L-4-硫代-胸腺嘧啶核苷(9)。
(E)将化合物(9)溶于甲醇中，然后加入NH2OH溶液，室温反应30h，TLC检测原料点消失，柱分离得到白色固体N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷(10)。
(F)将化合物(10)溶于氨气饱和的甲醇溶液中，室温搅拌2天，减压蒸去溶剂，用水稀释，用乙酸乙酯洗，分出水层，减压蒸去水，柱分离得到N4-羟基-2’-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷(11)。
该化合物属L-核苷类抗病毒药物，可用于制备与病毒性相关的药物，尤其适用于治疗乙肝、艾滋病及其相关疾病的药物的制备，以该通式I化合物为有效成分与药学上可接受的载体组成药物组合物使用。
该类化合物属含有羟胺、烷羟胺基类的L-核苷类新型化合物，具有如下有益效果：抗HBV活性高，毒副作用小，而且较少产生抗性。将其用于治疗乙肝、艾滋病及其相关疾病的药物制备，具有较好的应用前景；且该合成方法原料易得，路线可行，纯度、收率较高。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明做进一步说明，但并未限制本发明的范围。
实施例1
(A)合成3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-β-L-尿嘧啶核苷(2)
将2’-脱氧-β-L-尿嘧啶核苷(1)(1g，4.4mmol)溶于无水吡啶(20mL)，在0℃时N2保护下慢慢滴加苯甲酰氯(2mL)，完毕，室温反应6h，TLC检测原料点消失，柱分离得到化合物21.88g(98.4％)，m.p.218-220℃。
1H NMR(CDCl3)：δppm 2.20-2.40(1H，m)，2.60-2.80(1H，m)，4.40-4.60(3H，m)，5.62(2H，m)，6.41(1H，q)，7.48-8.10(11H，m)，9.20(1H，s，br)。
(B)合成3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-β-L-4-硫代-尿嘧啶核苷(3)
将化合物2(220mg，0.5mmol)、Lawesson’s试剂(408mg，1.0mmol)投入1，2-二氯乙烷(20mL)中，加热回流20h，TLC检测原料点消失，冷至室温，水洗，浓缩干燥，柱分离得到化合物3225mg(98.7％)，m.p.137-138℃。
1H NMR(CDCl3)δppm：2.31-2.38(1H，m)，2.78-2.83(1H，m)，4.58(1H，m)，4，73(2H，m)，5.63(1H，m)，6.25(1H，d)，6.34(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.46-8.07(10H，m)，9.72(1H，s，br)。
(C)合成N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-β-L-尿嘧啶核苷(4)
将化合物3(150mg，0.33mmol)溶于甲醇(10mL)中，然后加入NH2OH溶液，室温反应30h，反应液由黄色透明变为无色透明，TLC检测原料点消失，将溶剂蒸干，再加入CH2Cl2(20mL)，水洗，盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱分离得到化合物4120mg(81％)，m.p.87-89℃。
1H NMR(CDCl3)δppm：2.33-2.35(1H，m)，2.58-2.98(1H，m)，3.49(2H，s)，4.49-4.51(1H，m)，4.67-4.70(2H，m)，5.56-5.61(2H，m)，6.42-6.43(1H，dd)，6.86(1H，d)，7.45-8.07(10H，m)。
(D)合成N4-羟基-2’-脱氧-β-L-尿嘧啶核苷(5)
将化合物4(100mg，0.22mmol)投入甲醇氨饱和溶液中(15mL)，室温搅拌反应36h，TLC检测原料点消失，停止反应，蒸去溶剂后，用柱分离得到化合物543mg(79.6％)，m.p.142-143℃。1H NMR(CD3OD)δppm：2.12-2.18(2H，m)，3.35(2H，s)，3.65-3.72(2H，m)，3.84-3.87(1H，m)，4.33-4.37(1H，m)，5.60(1H，d)，6.28(1H，q)，7.15(1H，d)。Ms m/z 244(M+H)+。
实施例2
(A)合成3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-5-碘代-β-L-尿嘧啶核苷(6)
将化合物4(1g，2.40mmol)、I2(0.8g)、硝酸铯铵(CAN)(0.7g)、溶于乙腈中(30mL)，在85℃搅拌反应5h，TLC检测原料点消失，冷至室温析出化合物60.9g(69.8％)，m.p.190-192℃。
1H NMR(CDCl3)δppm：2.31(1H，m)，2.61-2.72(1H，m)，4.47-4.52(1H，m)，4.68-4.71(2H，m)，5.58(1H，m)，6.35(1H，q)，7.31-8.21(11H，m)，9.21(1H，s)。
(B)合成3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-3-N-对甲苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷(8)
将化合物6(1.0g，1.78mmol)溶于无水吡啶中(20mL)，再加入乙基二异丙基铵(DIEA)(0.7mL)，然后在0℃滴加对甲苯甲酰氯(0.8mL)，完毕再室温反应3h，TLC检测原料点消失，加少量水中止反应，用CH2Cl2萃取，水洗，用无水Na2SO4干燥，得到化合物7，未经纯化直接进行下一步反应。
将化合物7和醋酸钯(40mg)，三苯基磷(0.1g)溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)(20mL)和三乙胺(0.1mL)中，室温搅拌反应1h，然后在0℃慢慢滴加四甲基锡(0.5mL)，在N2保护下加热120℃反应16h，TLC检测原料点消失，停止反应，将反应物倒入冰水中，然后用乙醚萃取，有机层用盐水洗，无水Na2SO4干燥，柱分离得到泡沫状化合物8480mg(47.5％)。
1H NMR(CDCl3)δppm：1.78(3H，s)，2.32(3H，s)，2.65-2.73(2H，m)，4.56-4.73(3H，m)，5.60-5.71(1H，m)，6.31(1H，t)，7.31-8.52(15H，m)。
(C)合成3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-3-N-甲苯甲酰基-4-硫代-β-L-胸腺嘧啶核
苷(9)
以实施1相同的方法进行，不同的是以化合物8代替化合物2进行反应，产物经测定为泡沫状3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-3-N-甲苯甲酰基-4-硫代-胸腺嘧啶核苷(9)，收率98.0％。
1H NMR(CDCl3)δppm：1.79(3H，s)，2.30(3H，s)，2.63-2.71(2H，m)，4.57-4.72(3H，m)，5.61-5.73(1H，m)，6.32(1H，q)，7.33-8.53(15H，m)。
(D)合成N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-3-N-甲苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷(10)
以实施例1相同的方法进行，不同的是以化合物9代替化合物3进行反应，产物经测定为泡沫状N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-3-N-甲苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷(10)，产率79.1％。
1H NMR(CDCl3)δppm：1.76(3H，s)，2.28(3H，s)，2.61-2.70(2H，m)，3.46(2H，s)，4.55-4.71(3H，m)，5.60-5.71(1H，m)，6.31(1H，q)，7.31-8.52(15H，m)。
(E)合成N4-羟基-2’-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷(11)
以实施例1相同的方法进行，不同的是以化合物10代替化合物4进行反应，产物经测定为N4-羟基-2’-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷(11)，产率69.8％，m.p150-152℃。
1H NMR(CD3OD)δppm：1.78(3H，s)，2.20-2.31(2H，m)，3.38(2H，s)，3.63-3.71(2H，m)，3.85-3.89(1H，m)，4.32-4.35(1H，m)，6.27(1H，q)，7.60(1H，s)，m/z 258(M+H)+。
实施例3
(A)合成3，’5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-5-氟-β-L-尿嘧啶核苷(13)
以实施例1相同的方法进行，不同的是以化合物12代替化合物1进行反应，产物经测定为3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-5-氟-β-L-尿嘧啶核苷(13)，产率96.8％，m.p.171-173℃。
1H NMR(CDCl3)δppm：2.31-2.42(1H，m)，2.59-2.80(1H，m)，4.72-4.84(3H，m)，5.73(1H，m)，6.28(1H，q)，7.35-8.08(11H，m)，9.45(1H，s，br)。
(B)合成3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-5-氟-β-L-尿嘧啶核苷(14)
以实施例1相同的方法进行，不同的是以化合物13代替化合物2进行反应，产物经测定3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-5-氟-β-L-4-硫代-尿嘧啶核苷(14)，收率98.9％，m.p.168-169℃。
1H NMR(CDCl3)δppm：2.33-2.44(1H，m)，2.60-2.79(1H，m)，4.73-4.83(3H，m)，5.81(1H，m)，6.32(1H，q)，7.31-8.07(11H，m)，9.48(1H，s，br)。
(C)合成N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-5-氟-β-L-尿嘧啶核苷(15)
以实施例1相同的方法进行，不同的是以化合物14代替化合物3进行反应，产物经测定为N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-5-氟-β-L-尿嘧啶核苷(15)，产率79.8％，m.p.101-103℃。
1H NMR(CDCl3)δppm：2.31(1H，m)，2.56-2.81(1H，m)，3.42(2H，s)，4.71-4.82(3H，m)，5.83(1H，m)，6.35(1H，q)，7.32-8.07(1H，m)。
(D)合成N4-羟基-2’-脱氧-5-氟-β-L-尿嘧啶核苷(16)
以实施例1相同的方法进行，不同的是以化合物15代替化合物4进行反应，产物经测定为N4-羟基-2’-脱氧-5-氟-β-L-尿嘧啶核苷(16)，产率76 8％，m.p.163-165℃。
1H NMR(CD3OD)δppm：2.13-2.17(2H，m)，3.37(2H，s)，3.63-3.71(2H，m)，3.85(1H，m)，4.41(1H，m)，6.23(1H，q)，8.01(1H，s)。
实施例4
化合物的一、二、三磷酸酯制备方法根据已有的文献报道。
制备一磷酸酯的方法可参见J.Org.Chem.，1969，34(6)，1547-1550；
制备二磷酸酯的方法可参见J.Org.Chem.，1987，52(9)，1794-1801；
制备三磷酸酯的方法可参见J.Am.Chem.Soc.，1965，87(8)，1785-1788。
实施例5
化合物抗HBV活性试验
本试验采用本领域技术人员熟知的方法进行，利用2.2.15细胞系(HepG2)来评价所合成的化合物对HBV的活性。
表1
| 化合物 | EC50(μM) | IC50(μM) |
| 5 | 0.09 | ＞100 |
| 11 | 0.10 | ＞100 |
| 16 | 0.15 | ＞100 |
表2化合物5和化合物11复配后抗HBV的活性(采用2.2.15细胞系试验)
| 复配物 | 比率 | EC50(μM) | IC50(μM) |
| 5+11 | 1∶1 | 0.12 | ＞100 |
| 5+11 | 1∶5 | 0.10 | ＞100 |
| 5+11 | 1∶10 | 0.09 | ＞100 |
| 5+11 | 10∶1 | 0.15 | ＞100 |
| 5+11 | 5∶1 | 0.08 | ＞100 |
经过上述试验结果本领域技术人员熟知，本发明的化合物具有较好的抗HBV活性，有很好的应用前景。
Claims (5)
1、β-L-2’-脱氧-核苷类新型衍生物，其特征在于，其通式如I：
其中R1＝H；
R2＝H或CH3或F；
R3＝H或单磷酸酯基或双磷酸酯基或三磷酸酯基。
2、如权利要求所述1的衍生物，其特征在于，该衍生物是以下衍生物之一：
(1)N4-羟基-β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物；(2)N4-羟基-β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物；(3)N4-羟基-β-L-2’-脱氧-5-氟-尿嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物。
3、制各上述通式I中R1＝H，R2＝H，R3＝H时所述衍生物的方法，其特征在于，包括下列步骤：
(A)将β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷与苯甲酰氯进行反应得到保护的β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷，然后与lawesson’s试剂进行反应并加热回流至原料点消失，分离得到黄色固体3’，5’-二苯甲酰氧基-β-L-2’-脱氧-4-硫代-尿嘧啶核苷；
(B)将化合物3’，5’-二苯甲酰氧基-β-L-2’-脱氧-4-硫代-尿嘧啶核苷溶于甲醇中，然后加入NH2OH溶液，室温反应30h，TLC检测原料点消失，柱分离得到白色固体N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷；
(C)将化合物N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷投入氨气饱和的甲醇溶液中，室温搅拌36h，TLC检测原料点消失，柱分离得到N4-羟基-β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷。
4、制备上述通式I中R1＝H，R2＝CH3，R3＝H时所述衍生物的方法，其特征在于，包括下列步骤：
(A)将3’，5’-二苯甲酰氧基-β-L-2’-脱氧-4-硫代-尿嘧啶、碘、硝酸铯铵(NH4)2Ce(NO3)6投入乙腈溶液中在80℃搅拌反应3h，然后冷至室温得到3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-5-碘代-β-L-尿嘧啶核苷；
(B)将化合物3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-5-碘代-β-L-尿嘧啶核苷加入到含乙基二异丙基氨的吡啶溶液中，在0℃慢慢滴加对甲基苯甲酰氯，室温反应2h，TLC检测原料点消失，加水停止反应，CH2Cl2萃取，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥浓缩得3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-3-N-甲苯甲酰基-5-碘代-β-L-尿嘧啶核苷，其不经纯化直接进行下一步反应；
(C)将化合物3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-3-N-甲苯甲酰基-5-碘代-β-L-尿嘧啶核苷和醋酸钯、三苯基磷溶于N-甲基吡咯烷酮和三乙胺中，室温搅拌50分钟，在0℃滴加四甲基锡，N2保护下加热到100℃，反应过夜，将反应液倾倒入冰水中，用乙醚萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得到3’，5’-二苯甲酰基氧基-2’-脱氧-3-N-甲苯甲酰基-β-L-胸腺核苷；
(D)将化合物3’，5’-二苯甲酰基氧基-2’-脱氧-3-N-甲苯甲酰基-β-L-胸腺核苷和lawesson’s试剂溶于干燥的二氯甲烷中，在N2保护下回流反应过夜，蒸去溶剂，得到黄色固体，柱分离定量得到3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-3-N-对甲苯酰基-β-L-4-硫代-胸腺嘧啶核苷；
(E)将化合物3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-3-N-对甲苯酰基-β-L-4-硫代-胸腺嘧啶核苷溶于甲醇中，然后加入NH2OH溶液，室温反应30h，TLC检测原料点消失，柱分离得到白色固体N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷；
(F)将化合物N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷溶于氨气饱和的甲醇溶液中，室温搅拌2天，减压蒸去溶剂，用水稀释，用乙酸乙酯洗，分出水层，减压蒸去水，柱分离得到N4-羟基-2’-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷。
5、如权利要求1或2所述的衍生物的应用，其特征在于，以该衍生物为有效成份作为制备治疗乙肝、艾滋病的药物。
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