CN108570078A - 一种制备1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的方法 - Google Patents

一种制备1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的方法 Download PDF

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Abstract

一种制备1‑O‑乙酰基‑2,3,5‑三‑O‑苯甲酰基‑β‑D‑呋喃核糖的方法，包括：S1、苯甲酰化反应：将腺苷与有机溶剂及缚酸剂混合，滴加苯甲酰氯反应，过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，合并滤液，浓缩回收有机溶剂至干，加甲醇搅拌打浆，过滤，得到苯甲酰物；S2、酰化反应：将苯甲酰物与助溶剂和醋酐混合，搅拌溶清，滴加催化量的对甲苯磺酸，保温反应，过滤，用助溶剂洗涤滤饼，合并滤液，洗涤滤液，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩回收助溶剂，得到粗品，重结晶，即得。本发明不仅避免了恶臭原料吡啶的使用，而且具有步骤短、操作简单、成本低廉、环境友好、“三废”量少等优点，适宜工业化生产。

Description

一种制备1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖 的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体地说为制备1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的方法。
背景技术
在化学类药物中，具有治疗疾病效果的核苷及其衍生物有着非常重要的地位，其数量呈迅速增长的趋势，其中1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖是合成核苷及其衍生物的关键中间体。核苷类化合物的化学及药物化学在国内外是一个新兴的研究领域，具有抗病毒活性的核苷或核苷酸类似物通称为核苷类抗病毒药,对病毒性疾病的治疗起着十分重要的作用，另外，很多核苷类化合物在抗肿瘤方面也有着重要的作用，己经在世界范围内引起了人们的广泛兴趣和高度重视，相关的研究文章也不断见诸发表。
1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖是制备抗病毒药物利巴韦林或抗肿瘤药物氟达拉滨等核苷及其衍生物的重要中间体。目前文献报道的制备1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的方法具有反应步骤长、环境污染大、成本高等缺点。
发明内容
本发明提供一种制备1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的方法，该方法具有方法简单、环境污染小、制备成本低、产品质量高等优点，适宜工业化应用。
本发明的技术解决方案：用腺苷作为起始原料，通过两步法制备1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖，该方法路线为：
第1步为苯甲酰化反应：将腺苷与有机溶剂及缚酸剂混合，加热溶解，降温至5-15℃，滴加苯甲酰氯，滴毕，在20-30℃下反应12h。过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，合并滤液，浓缩至干回收有机溶剂，加入甲醇，搅拌打浆，过滤，得到苯甲酰物，直接用于下一步反应。
第2步为乙酰化反应：将上述苯甲酰物与助溶剂和醋酐混合，搅拌溶清，控温在10-20℃，滴加催化量的对甲苯磺酸，保温反应12h。过滤，滤饼用助溶剂洗涤，合并滤液，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩回收助溶剂，得到粗品，用乙醇重结晶，得到1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖。
所述第1步苯甲酰化反应中，有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、甲苯等，优选二氯甲烷；缚酸剂为吡啶、三乙胺、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠等，优选三乙胺和DIPEA。
所述第2步乙酰化反应中，助溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、冰醋酸、四氢呋喃、乙腈等，优选乙酸乙酯或二氯甲烷。
本发明第1步苯甲酰化反应，以腺苷为起始原料，以三乙胺或DIPEA为缚酸剂，采用常用有机溶剂在温和的条件下反应，不再使用恶臭的吡啶原料和萃取等操作，减少了工艺操作，同时能将所用有机溶剂绝大部分回收，减轻了环保压力和制备成本。第2步乙酰化反应，采用了易于萃取分离的常用有机溶剂，不仅增加了底物的溶解性，更有利于萃取等后处理操作，大大减少了操作过程。
本发明不仅避免了恶臭原料吡啶的使用，而且具有步骤短、操作简单、成本低廉、环境友好、“三废”量少等优点，适宜工业化生产。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明进一步说明，当然，以下描述的实施例仅是本发明的一部分，而不是全部的实施例。
实施例1：
（1）苯甲酰化反应：在500mL二氯甲烷中加入腺苷53.4g、三乙胺110g，加热溶清，用冰水浴降温至5-10℃，滴加160g苯甲酰氯，控制反应温度不超过15℃，30min滴加完毕，滴毕后升温到20-30℃反应12h结束。抽滤，用适量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩至干回收溶剂，剩余残渣加入甲醇，搅拌打浆，过滤，得到粗品，用鼓风干燥箱干燥，得到白色苯甲酰物145g。
（2）乙酰化反应：将上述145g苯甲酰物加入到1.45L二氯甲烷中，搅拌溶清，加入醋酐54g，用冰水浴降温到10-20℃，加入对甲苯磺酸2g，控制反应温度不超过20℃，于此温度下继续反应12h。抽滤，用适量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，滤液依次用500mL水、500mL饱和碳酸氢钠溶液以及500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩回收溶剂，得到白色粗品，用乙醇重结晶，得到产品，用鼓风干燥箱烘干，得到1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的白色结晶性粉末71.5g，收率为70.9%，纯度为99.1%（HPLC），熔点129-131℃，比旋度42.444°(c=1，氯仿)。
1HNMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.003(s, 3H, CH3COO), 4.484-4.531(m, 1H, H-5),4.767-4.817(m, 2H, H-4 and H-5), 5.786-5.930(m, 2H, H-2 and H-3), 6.431(s,1H, H-1), 7.325-8.094(m, 15H, Ar-H)。
实施例2：
（1）苯甲酰化反应：在500mL二氯甲烷中加入腺苷53.4g、三乙胺110g，加热溶清，用冰水浴降温到5-10℃，滴加160g苯甲酰氯，控制反应温度不超过15℃，30min滴加完毕，滴毕后升温到20-30℃反应12h结束。抽滤，用适量二氯甲烷洗涤，合并滤液，将滤液减压浓缩至干回收溶剂，在剩余残渣中加入甲醇，搅拌打浆，过滤，得湿粗品，用鼓风干燥箱干燥，得白色苯甲酰物145g。
（2）乙酰化反应：将上述苯甲酰物145g加入到1.45L乙酸乙酯中，搅拌溶清，加入醋酐54g，用冰水浴降温到10-20℃，加入对甲苯磺酸2g，控制反应温度不超过20℃，于此温度下反应12h结束。抽滤，用适量乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，依次用500mL水、500mL饱和碳酸氢钠溶液以及500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩回收溶剂，得白色粗品，用乙醇重结晶，得到湿品，用鼓风干燥箱干燥，得到70.9g白色结晶性粉末1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖，收率为70.3%，纯度为99.2%（HPLC），熔点128-130℃，比旋度42.169°(c=1，氯仿)。
实施例3：
（1）苯甲酰化反应：在500mL二氯甲烷中加入53.4g腺苷、110g DIPEA，加热溶清，用冰水浴降温至5-10℃，滴加160g苯甲酰氯，控制反应温度不超过15℃，30min滴毕，升温至20-30℃反应12h。抽滤，用适量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩至干回收溶剂，在剩余残渣中加入甲醇，搅拌打浆，过滤，得湿粗品，用鼓风干燥箱干燥，得到白色苯甲酰物140g。
（2）乙酰化反应：将上述苯甲酰物140g加入到1.40L二氯甲烷中，搅拌溶清，加入醋酐54g，用冰水浴降温至10-20℃，加入对甲苯磺酸2g，控制反应温度不超过20℃，于此温度下继续反应12h。抽滤，用适量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，依次用500mL水、500mL饱和碳酸氢钠溶液以及500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩回收溶剂，得到白色粗品，用乙醇重结晶，将所得湿品用鼓风干燥箱干燥，得到67.0g白色结晶性粉末1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖，收率为66.4%，纯度为98.7%（HPLC），熔点128-130℃，比旋度42.982°(c=1，氯仿)。
实施例4：
（1）苯甲酰化反应：在500mL二氯甲烷中加入腺苷53.4g，110g DIPEA，加热溶清，用冰水浴降温至5-10℃，滴加160g苯甲酰氯，控制反应温度不超过15℃，30min滴毕，滴毕升温至20-30℃反应12h。抽滤，用适量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩至干回收溶剂，将剩余残渣加入甲醇，搅拌打浆，过滤，得到湿品用鼓风干燥箱烘干，得白色苯甲酰物140g。
（2）乙酰化反应：将上述苯甲酰物140g加入到1.45L乙酸乙酯中，搅拌溶清，加入醋酐54g，用冰水浴降温至10-20℃，加入对甲苯磺酸2g，控制反应温度不超过20℃，于此温度下反应12h。抽滤，用适量乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，依次用500mL水、500mL饱和碳酸氢钠溶液以及500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩回收溶剂，得到白色湿粗品，用乙醇重结晶，过滤，滤饼用鼓风干燥箱干燥，得68.1g白色结晶性粉末1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖，收率为67.6%，纯度为98.9%（HPLC），熔点129-130℃，比旋度43.009°(c=1，氯仿)。

Claims (5)

1.一种制备1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的方法，其特征在于包含以下反应步骤：
S1、苯甲酰化反应：将腺苷与有机溶剂及缚酸剂混合，加热溶解，降温至5-15℃，滴加苯甲酰氯，滴加完毕后在20-30℃下反应10-14h，过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，合并滤液，浓缩回收有机溶剂至干，加入甲醇，搅拌打浆，过滤，得到苯甲酰物；
S2、酰化反应：将S1中得到的苯甲酰物与助溶剂和醋酐混合，搅拌溶清，控温在10-20℃滴加催化量的对甲苯磺酸，保温反应10-14h，过滤，用助溶剂洗涤滤饼，合并滤液，滤液依次用水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩回收助溶剂，得到粗品，加入乙醇重结晶，得到1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖。
2.根据权利要求1所述的一种制备1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的方法，其特征在于甲酰化反应中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、吡啶、甲苯中的任意一种，缚酸剂为三乙胺、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种制备1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的方法，其特征在于酰化反应中的助溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、冰醋酸、四氢呋喃、乙腈中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的一种制备1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的方法，其特征在于苯甲酰化反应中的有机溶剂为二氯甲烷，缚酸剂为三乙胺或DIPEA。
5.根据权利要求3所述的一种制备1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的方法，其特征在于酰化反应中的助溶剂为乙酸乙酯或者二氯甲烷。
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