JP2007225343A - ラテックス凝集免疫測定用凝集促進剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】免疫反応速度を低下させないラテックス凝集免疫測定用凝集促進剤を提供することを目的とする。
【解決手段】
化学式（１）で表されるポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及び／又は化学式（２）で表されるポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）を含有してなることを特徴とするラテックス凝集免疫測定用凝集促進剤を用いる。
但し、Ｒは、炭素数４〜１６のアルキル基、ＥＯはオキシエチレン基、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、Ｈは水素原子、Ｏは酸素原子、ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立して０〜１２の整数を表し、（ｘ＋ｙ＋ｚ）は７〜１２であり、ａ及びｃはそれぞれ独立して５〜１５０の整数、ｂは３０〜５５の整数を表し、（ａ＋ｂ＋ｃ）は４０〜３５５である。
【選択図】なし
【解決手段】
化学式（１）で表されるポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及び／又は化学式（２）で表されるポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）を含有してなることを特徴とするラテックス凝集免疫測定用凝集促進剤を用いる。
但し、Ｒは、炭素数４〜１６のアルキル基、ＥＯはオキシエチレン基、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、Ｈは水素原子、Ｏは酸素原子、ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立して０〜１２の整数を表し、（ｘ＋ｙ＋ｚ）は７〜１２であり、ａ及びｃはそれぞれ独立して５〜１５０の整数、ｂは３０〜５５の整数を表し、（ａ＋ｂ＋ｃ）は４０〜３５５である。
【選択図】なし
Description
本発明は、ラテックス凝集免疫測定に用いられる凝集促進剤に関する。
従来、ラテックス凝集免疫測定に用いられる凝集促進剤としては、数平均分子量３万以上の高分子ポリエチレングリコール（特許文献１）、数平均分子量４万〜２００万のポリビニルピロリドン（特許文献２）、数平均分子量２０万〜１００万のデキストラン（特許文献３）等が知られている。
特許２６８２６９７号公報
特開２００２−２５０７２８号公報
特開２００３−３４４４０９号公報
しかしながら、いずれの凝集促進剤も数平均分子量が大きいため免疫反応速度が低下するという問題がある。この結果、これらの凝集促進剤をラテックス凝集免疫測定に適用しても高感度の測定結果が得られない。
本発明は、免疫反応速度を低下させないラテックス凝集免疫測定用凝集促進剤を提供することを目的とする。
本発明は、免疫反応速度を低下させないラテックス凝集免疫測定用凝集促進剤を提供することを目的とする。
本発明のラテックス凝集免疫測定用凝集促進剤の特徴は、化学式（１）で表されるポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及び／又は化学式（２）で表されるポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）を含有してなる点を要旨とする。
但し、Ｒは、炭素数４〜１６のアルキル基、ＥＯはオキシエチレン基、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、Ｈは水素原子、Ｏは酸素原子、ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立して０〜１２の整数を表し、（ｘ＋ｙ＋ｚ）は７〜１２であり、ａ及びｃはそれぞれ独立して５〜１５０の整数、ｂは３０〜５５の整数を表し、（ａ＋ｂ＋ｃ）は４０〜３５５である。
本発明のラテックス凝集免疫測定用凝集促進剤は、免疫反応速度を低下させない。したがって、本発明の凝集促進剤を用いると、高感度なラッテックス凝集免疫測定ができる。
化学式（１）において、Ｒのうち、炭素数４〜１６のアルキル基としては、直鎖アルキル、分岐アルキル及びシクロアルキル等が含まれる。
直鎖アルキルとしては、ブチル、ヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル及びヘキサデシル等が挙げられる。
分岐アルキルとしては、ｔ−ブチル、２−エチルヘキシル、ｉ−ノニル、ｉ−デシル、ｉ−ウンデシル、ｉ−ドデシル、ｉ−テトラデシル、ｉ−ペンタデシル、２−エチルデシル、２−プロピルデシル及びｉ−ヘキサデシル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロオクチル、４−シクロヘキシルシクロへキシル及び４−デシルシクロへキシル等が挙げられる。
Ｒのうち、直鎖アルキル基又は分岐アルキル基が好ましく、さらに好ましくは直鎖アルキルである。
直鎖アルキルとしては、ブチル、ヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル及びヘキサデシル等が挙げられる。
分岐アルキルとしては、ｔ−ブチル、２−エチルヘキシル、ｉ−ノニル、ｉ−デシル、ｉ−ウンデシル、ｉ−ドデシル、ｉ−テトラデシル、ｉ−ペンタデシル、２−エチルデシル、２−プロピルデシル及びｉ−ヘキサデシル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロオクチル、４−シクロヘキシルシクロへキシル及び４−デシルシクロへキシル等が挙げられる。
Ｒのうち、直鎖アルキル基又は分岐アルキル基が好ましく、さらに好ましくは直鎖アルキルである。
炭素数３〜４のオキシアルキレン基（ＡＯ）としては、オキシプロピレン及びオキシブチレンが含まれる。
これらのうち、オキシプロピレン基が好ましい。
これらのうち、オキシプロピレン基が好ましい。
ｘは２〜１２が好ましく、さらに好ましくは４〜１２である。また、ｙは０、２又は３が好ましい。また、ｚは０〜４が好ましい。また、（ｘ＋ｙ＋ｚ）は７〜１２が好ましく、さらに好ましくは８〜１１、特に好ましくは９又は１０である。
ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）としては、市場から容易に入手でき、たとえば、サンノニックＳＳ−７０、サンノニックＳＳ−９０、サンノニックＳＳ−１２０、サンノニックＤＯ−７０、サンノニックＤＯ−９０、サンノニックＤＯ−１１０、エマルミンＬ−９０−Ｓ、エマルミンＮＬ−７０、エマルミンＬＳ−８０、エマルミンＬＳ−９０、エマルミンＮＬ−１００及びエマルミンＮＬ−１１０｛三洋化成工業（株）製｝等が挙げられる。
化学式（２）において、ＡＯは化学式（１）と同様であり、オキシプロピレン基が好ましい。ａ及びｃは１０〜１００が好ましく、さらに好ましくは１５〜８０である。またｂは３０〜５５が好ましく、さらに好ましくは３０〜３５である。また、（ａ＋ｂ＋ｃ）は６０〜２００が好ましく、さらに好ましくは６５〜１８５である。
ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）としては、市場から容易に入手できるプルロニック型界面活性剤が使用でき、例えば、ニューポールＰＥ−６２、ニューポールＰＥ−６４、ニューポールＰＥ−６８、ニューポールＰＥ−７４、ニューポールＰＥ−７５、ニューポールＰＥ−７８、及びニューポールＰＥ１０８｛三洋化成工業（株）製｝等が挙げられる。これらのうち、ニューポールＰＥ−６８、ニューポールＰＥ−７４、ニューポールＰＥ−７５及びニューポールＰＥ−７８が好ましく、さらに好ましくはニューポールＰＥ−７８である。
また、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及び（Ｐ２）は、公知の方法（例えば、ＵＳ３７５２８５７号公報、ＵＳ４１３４８５４号公報、特開昭５９−１６４７４３号公報）等で容易に製造できる。
また、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及び（Ｐ２）は、公知の方法（例えば、ＵＳ３７５２８５７号公報、ＵＳ４１３４８５４号公報、特開昭５９−１６４７４３号公報）等で容易に製造できる。
本発明のラッテクス凝集免疫測定用凝集促進剤は、ラテックス凝集免疫測定において、反応液に溶解している（濁りを生じない）必要がある。
このため、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）｛こららが混合物として含有する場合、本発明の凝集促進剤に含まれる重量比率の混合物｝の曇点（℃）は、３０以上が好ましく、さらに好ましくは３５以上、特に好ましくは４０以上である。なお、本発明においては、常圧下（１０１．３ｋＰａ）、水溶液での曇点であるため測定限界（上限）は１００℃である。
なお、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）又はポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の曇点が上記範囲未満であるとき、曇点の高いポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及び／又はポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）を混合して用いることにより、上記範囲に調整することができる｛ラテックス凝集免疫測定において、溶解している（濁りを生じない）状態を維持できる。｝。
なお、曇点は、ＩＳＯ１０６５−１９７５（Ｅ）の測定法Ｂに準拠して、溶媒を水、試料濃度を１重量％として、測定される。
このため、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）｛こららが混合物として含有する場合、本発明の凝集促進剤に含まれる重量比率の混合物｝の曇点（℃）は、３０以上が好ましく、さらに好ましくは３５以上、特に好ましくは４０以上である。なお、本発明においては、常圧下（１０１．３ｋＰａ）、水溶液での曇点であるため測定限界（上限）は１００℃である。
なお、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）又はポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の曇点が上記範囲未満であるとき、曇点の高いポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及び／又はポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）を混合して用いることにより、上記範囲に調整することができる｛ラテックス凝集免疫測定において、溶解している（濁りを生じない）状態を維持できる。｝。
なお、曇点は、ＩＳＯ１０６５−１９７５（Ｅ）の測定法Ｂに準拠して、溶媒を水、試料濃度を１重量％として、測定される。
本発明の凝集促進剤には、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の両方を含んでいることが好ましい。
この場合、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）の含有量（重量％）は、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、０．５〜５０が好ましく、さらに好ましくは２．５〜５０、特に好ましくは５〜３０である。また、同様にポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の含有量（重量％）は、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、５０〜９９．５が好ましく、さらに好ましくは５０〜９７．５、特に好ましくは７０〜９５である。この範囲であると、測定感度がさらに良好となる。
この場合、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）の含有量（重量％）は、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、０．５〜５０が好ましく、さらに好ましくは２．５〜５０、特に好ましくは５〜３０である。また、同様にポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の含有量（重量％）は、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、５０〜９９．５が好ましく、さらに好ましくは５０〜９７．５、特に好ましくは７０〜９５である。この範囲であると、測定感度がさらに良好となる。
本発明の凝集促進剤には、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及び／又はポリアルキレン化合物（Ｐ２）以外に、緩衝液、タンパク質、無機塩、防腐剤及び／又は非特異反応防止剤等を含有してもよい。
緩衝液としては、特許２６８２６９７号公報、特開２００２−２５０７２８号公報又は特開２００２−３６５２９６号公報に記載されたもの等が含まれ、例えば、ｐＨ５．０〜１０．０（好ましくは６．０〜９．０）に緩衝作用を有する緩衝液｛リン酸緩衝液、トリス緩衝液、グッド緩衝液、グリシン緩衝液及びホウ酸緩衝液等｝等が使用できる。なお、これらの緩衝液中の緩衝剤の濃度（ｍＭ）としては、１〜５００が好ましく、さらに好ましくは５〜３００、特に好ましくは１０〜２００である。
緩衝液を含有する場合、この含有量（重量％）は ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、４００〜９９９９００が好ましく、さらに好ましくは９００〜９９９００、特に好ましくは９００〜１９９００である。この範囲であると、測定感度がさらに良好となる。
緩衝液としては、特許２６８２６９７号公報、特開２００２−２５０７２８号公報又は特開２００２−３６５２９６号公報に記載されたもの等が含まれ、例えば、ｐＨ５．０〜１０．０（好ましくは６．０〜９．０）に緩衝作用を有する緩衝液｛リン酸緩衝液、トリス緩衝液、グッド緩衝液、グリシン緩衝液及びホウ酸緩衝液等｝等が使用できる。なお、これらの緩衝液中の緩衝剤の濃度（ｍＭ）としては、１〜５００が好ましく、さらに好ましくは５〜３００、特に好ましくは１０〜２００である。
緩衝液を含有する場合、この含有量（重量％）は ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、４００〜９９９９００が好ましく、さらに好ましくは９００〜９９９００、特に好ましくは９００〜１９９００である。この範囲であると、測定感度がさらに良好となる。
タンパク質としては、特許２６８２６９７号公報、特開２００２−２５０７２８号公報又は特開２００２−３６５２９６号公報に記載されたもの等が含まれ、牛血清アルブミン及びカゼイン等が挙げられる。
タンパク質を含有する場合、この含有量（重量％）は、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、０．０５〜１０００００が好ましく、さらに好ましくは０．２５〜５００００、特に好ましくは０．５〜２００００である。この範囲であると、測定感度がさらに良好となる。
タンパク質を含有する場合、この含有量（重量％）は、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、０．０５〜１０００００が好ましく、さらに好ましくは０．２５〜５００００、特に好ましくは０．５〜２００００である。この範囲であると、測定感度がさらに良好となる。
無機塩としては、特許２６８２６９７号公報、特開２００２−２５０７２８号公報又は特開２００２−３６５２９６号公報に記載されたもの等が含まれ、塩化ナトリウム等が挙げられる。
無機塩を含有する場合、この含有量（重量％）は ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、０．０５〜５００００が好ましく、さらに好ましくは０．１〜４００００、特に好ましくは１〜３００００である。この範囲であると、測定感度がさらに良好となる。
無機塩を含有する場合、この含有量（重量％）は ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、０．０５〜５００００が好ましく、さらに好ましくは０．１〜４００００、特に好ましくは１〜３００００である。この範囲であると、測定感度がさらに良好となる。
防腐剤としては、特許２６８２６９７号公報、特開２００２−２５０７２８号公報又は特開２００２−３６５２９６号公報に記載されたもの等が含まれ、アジ化ナトリウム等が挙げられる。
防腐剤を含有する場合、この含有量（重量％）は ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、０．００５〜２０００が好ましく、さらに好ましくは０．０１〜１５００、特に好ましくは０．０２５〜１０００である。この範囲であると、保存安定性がさらに良好となる。
防腐剤を含有する場合、この含有量（重量％）は ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、０．００５〜２０００が好ましく、さらに好ましくは０．０１〜１５００、特に好ましくは０．０２５〜１０００である。この範囲であると、保存安定性がさらに良好となる。
非特異反応防止剤としては、特公平０６−０１７９９１号公報又は特開平１１−０２３５７３号公報に記載されたもの等が含まれ、アミノ酸、変性アルブミン及び正常動物由来のＩｇＧ抗体等が挙げられる。
非特異反応防止剤を含有する場合、この含有量（重量％）は ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、０．００５〜５００００が好ましく、さらに好ましくは０．０１〜１００００、特に好ましくは０．０２５〜５０００である。この範囲であると、非特異反応の抑制効果がさらに良好となる。
非特異反応防止剤を含有する場合、この含有量（重量％）は ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、０．００５〜５００００が好ましく、さらに好ましくは０．０１〜１００００、特に好ましくは０．０２５〜５０００である。この範囲であると、非特異反応の抑制効果がさらに良好となる。
本発明の凝集促進剤がポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及び／又はポリアルキレン化合物（Ｐ２）からなる場合、本発明の凝集促進剤は、これらを均一混合することにより得られる。
一方、本発明の凝集促進剤に、緩衝液、タンパク質、無機塩、防腐剤及び／又は非特異反応防止剤等が含有する場合、本発明の凝集促進剤は、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及び／又はポリアルキレン化合物（Ｐ２）と、緩衝剤、タンパク質、無機塩、防腐剤及び／又は非特異反応防止剤等とを均一混合することにより得られる。
本発明の凝集促進剤は、必要に応じて、さらにろ過等によって、不溶物等を除去することができる。
一般に凝集促進剤は、他の免疫測定用試薬、例えば、ラテックス試薬（抗体を結合したラテックスの分散溶液）、標準試薬（測定対象物の既知濃度溶液）等を組み合わせて供給され、本発明の凝集促進剤も同様である。
一方、本発明の凝集促進剤に、緩衝液、タンパク質、無機塩、防腐剤及び／又は非特異反応防止剤等が含有する場合、本発明の凝集促進剤は、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及び／又はポリアルキレン化合物（Ｐ２）と、緩衝剤、タンパク質、無機塩、防腐剤及び／又は非特異反応防止剤等とを均一混合することにより得られる。
本発明の凝集促進剤は、必要に応じて、さらにろ過等によって、不溶物等を除去することができる。
一般に凝集促進剤は、他の免疫測定用試薬、例えば、ラテックス試薬（抗体を結合したラテックスの分散溶液）、標準試薬（測定対象物の既知濃度溶液）等を組み合わせて供給され、本発明の凝集促進剤も同様である。
本発明による凝集促進剤は、従来公知のラテックス凝集免疫測定用の凝集促進剤と同様に使用される（例えば、特許２６８２６９７号公報、特開２００２−２５０７２８号公報又は特開２００２−３６５２９６号公報に記載の使用法等）。すなわち、凝集促進剤の存在下で測定対象物を含む検体と、測定対象物に対するリガンド（抗体等）を結合したラテックスを反応させ、生じた濁度の変化を計測することで、測定対象物の濃度を求める。
検体とラテックス試薬とを反応させる工程において、反応液中のポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及び／又は（Ｐ２）の含有量（重量％）は、反応液の重量に基づいて、０．０１〜１０が好ましく、さらに好ましくは０．０５〜５、特に好ましくは０．１〜４である。この範囲であると、測定感度がさらに良好となる。
以上のように、本発明の凝集促進剤は、免疫反応速度を低下せず、高感度な免疫測定を可能とする。
以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
＜ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）の合成＞
＜合成例１＞
ブタノール｛和光純薬工業（株）製、試薬特級｝７４重量部及び水酸化カリウム｛和光純薬工業（株）製、試薬特級｝１．３重量部及びエチレンオキシド４４０重量部を用いて、常法により、１５０℃、３時間（滴下時間、熟成時間を含む。以下同じ）反応させた後、水酸化カリウムを吸着除去（キョーワード処理）して、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０１）を得た。
＜ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）の合成＞
＜合成例１＞
ブタノール｛和光純薬工業（株）製、試薬特級｝７４重量部及び水酸化カリウム｛和光純薬工業（株）製、試薬特級｝１．３重量部及びエチレンオキシド４４０重量部を用いて、常法により、１５０℃、３時間（滴下時間、熟成時間を含む。以下同じ）反応させた後、水酸化カリウムを吸着除去（キョーワード処理）して、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０１）を得た。
＜合成例２＞
オキソアルコール｛分子量２００、飽和、商品名；ダイヤドール（三菱化学製）｝２００重量部及び水酸化カリウム｛和光純薬工業（株）製、試薬特級｝１．３重量部及び（１）エチレンオキシド４４０重量部を用いて、常法により、１５０℃、３時間反応させた後、（２）プロピレンオキシド１７４重量部を用いて常法により、１５０℃、１時間反応させた。さらに（３）エチレンオキシド１７６重量部を用いて、常法により、１５０℃、１反応させた後、水酸化カリウムを吸着除去（キョーワード処理）して、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０２）を得た。
オキソアルコール｛分子量２００、飽和、商品名；ダイヤドール（三菱化学製）｝２００重量部及び水酸化カリウム｛和光純薬工業（株）製、試薬特級｝１．３重量部及び（１）エチレンオキシド４４０重量部を用いて、常法により、１５０℃、３時間反応させた後、（２）プロピレンオキシド１７４重量部を用いて常法により、１５０℃、１時間反応させた。さらに（３）エチレンオキシド１７６重量部を用いて、常法により、１５０℃、１反応させた後、水酸化カリウムを吸着除去（キョーワード処理）して、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０２）を得た。
＜合成例３＞
（２）プロピレンオキシド１７４重量部を１１６重量部に変更したこと、及び（３）エチレンオキシド１７６重量部を８８重量部に変更したこと以外合成例２と同様にして、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０３）を得た。
（２）プロピレンオキシド１７４重量部を１１６重量部に変更したこと、及び（３）エチレンオキシド１７６重量部を８８重量部に変更したこと以外合成例２と同様にして、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０３）を得た。
＜合成例４＞
（２）プロピレンオキシド１７４重量部を１１６重量部に変更したこと以外合成例２と同様にして、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０４）を得た。
（２）プロピレンオキシド１７４重量部を１１６重量部に変更したこと以外合成例２と同様にして、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０４）を得た。
＜合成例５＞
（３）エチレンオキシド１７６重量部を８８重量部に変更したこと以外合成例２と同様にして、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０５）を得た。
（３）エチレンオキシド１７６重量部を８８重量部に変更したこと以外合成例２と同様にして、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０５）を得た。
＜実施例１〜２＞
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０１）又は（Ｐ１０２）１重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（１）〜（２）を得た。
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０１）又は（Ｐ１０２）１重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（１）〜（２）を得た。
＜実施例３＞
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０３）０．５重量部と、表１のポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０６）０．５重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（３）を得た。
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０３）０．５重量部と、表１のポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０６）０．５重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（３）を得た。
＜実施例４＞
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０４）１重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（４）を得た。
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０４）１重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（４）を得た。
＜実施例５＞
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０５）０．５重量部と、表１のポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０６）０．５重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（５）を得た。
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０５）０．５重量部と、表１のポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０６）０．５重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（５）を得た。
＜実施例６〜１１＞
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０６）〜（Ｐ１１１）の何れか１種１重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（６）〜（１１）を得た。
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０６）〜（Ｐ１１１）の何れか１種１重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（６）〜（１１）を得た。
＜実施例１２＞
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０１）０．５重量部と、表１のポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０６）０．５重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（１２）を得た。
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０１）０．５重量部と、表１のポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０６）０．５重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（１２）を得た。
＜実施例１３〜１８＞
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０２）〜（Ｐ２０７）の何れか１種１重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（１３）〜（１８）を得た。
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０２）〜（Ｐ２０７）の何れか１種１重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、本発明の凝集促進剤（１３）〜（１８）を得た。
＜比較例１〜５＞
高分子ポリエチレングリコール（数平均分子量３５０００）［ＳＩＧＭＡ社より入手］、ポリビニルピロリドン（数平均分子量４００００）［ナカライテスク社より入手］、ポリビニルピロリドン（数平均分子量３６万）［ナカライテスク社より入手］、デキストラン（数平均分子量２０万）［ナカライテスク社より入手］及びデキストラン（数平均分子量５０万）［ＳＩＧＭＡ社より入手］の何れか１種１重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、比較用の凝集促進剤（Ｈ１）〜（Ｈ５）を得た。
高分子ポリエチレングリコール（数平均分子量３５０００）［ＳＩＧＭＡ社より入手］、ポリビニルピロリドン（数平均分子量４００００）［ナカライテスク社より入手］、ポリビニルピロリドン（数平均分子量３６万）［ナカライテスク社より入手］、デキストラン（数平均分子量２０万）［ナカライテスク社より入手］及びデキストラン（数平均分子量５０万）［ＳＩＧＭＡ社より入手］の何れか１種１重量部と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９９重量部とを均一混合して、比較用の凝集促進剤（Ｈ１）〜（Ｈ５）を得た。
＜評価＞
以下のようにして得たラテックス試薬と、実施例１〜１６で得た凝集促進剤（１）〜（１６）及び比較例１〜５で得た凝集剤（Ｈ１）〜（Ｈ５）と、標準ＡＦＰ溶液（三洋化成工業株式会社製、「スフィアライト ＡＦＰコントロールセット」、ＡＦＰ濃度０ｎｇ／ｍＬ及び４００ｎｇ／ｍＬ）とを用いて、凝集促進剤の感度を求めた。
＜ラテックス試薬＞
カルボキシ変性ラテックス分散液（ＪＳＲ社製、体積平均粒子径０．２μｍ、ラテックス含有量１０重量％）１００μＬ、ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９００μＬ、ＷＳＣ溶液（可溶性カルボジイミド、1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide,hydrochlorideの１Ｍ水溶液）５００μＬを、遠心管に加え、室温（２０〜３０℃）で１時間、チューブローラー（アズワン株式会社製、型番ＶＭＲ−５）を用い１００ｒｐｍで撹拌させた（カルボキシ変性ラテックスと可溶性カルボジイミドとを反応させた）。次いで、この遠心管を１５０００ｒｐｍ（約２００００Ｇ）、１５分間遠心した後、上清をアスピレーターで吸引除去し、沈殿に純水１５００μＬを加え、ボルテックスミキサーを用いて再分散し、再度１５０００ｒｐｍ（約２００００Ｇ）、１５分間遠心し、上清をアスピレーターで吸引除去し、この沈殿にＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９００μＬを加え、超音波破砕機（トミー社製、品番ＵＤ−２０１）で２分間処理し再分散した。この分散液に、抗ＡＦＰポリクローナル抗体［ダコ・サイトメーション（株）製、品番；Ａ０００８］を蛋白量として０．３ｍｇ加え、室温（２０〜３０℃）で２時間、撹拌しながら反応させた。反応後、８０００ｒｐｍ（約６５００Ｇ）、１０分遠心した後、上清をアスピレーターで吸引除去し、沈殿に１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）２０００μＬを加え、超音波破砕機（トミー社製、品番ＵＤ−２０１）で２分間処理し再分散することにより、抗ＡＦＰポリクローナル抗体結合ラテックス分散液を調製した。
この抗ＡＦＰポリクローナル抗体結合ラテックス分散液を、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）で、ラテックスの含有量が０．０５重量％となるように希釈して、ラテックス試薬を得た。
以下のようにして得たラテックス試薬と、実施例１〜１６で得た凝集促進剤（１）〜（１６）及び比較例１〜５で得た凝集剤（Ｈ１）〜（Ｈ５）と、標準ＡＦＰ溶液（三洋化成工業株式会社製、「スフィアライト ＡＦＰコントロールセット」、ＡＦＰ濃度０ｎｇ／ｍＬ及び４００ｎｇ／ｍＬ）とを用いて、凝集促進剤の感度を求めた。
＜ラテックス試薬＞
カルボキシ変性ラテックス分散液（ＪＳＲ社製、体積平均粒子径０．２μｍ、ラテックス含有量１０重量％）１００μＬ、ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９００μＬ、ＷＳＣ溶液（可溶性カルボジイミド、1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide,hydrochlorideの１Ｍ水溶液）５００μＬを、遠心管に加え、室温（２０〜３０℃）で１時間、チューブローラー（アズワン株式会社製、型番ＶＭＲ−５）を用い１００ｒｐｍで撹拌させた（カルボキシ変性ラテックスと可溶性カルボジイミドとを反応させた）。次いで、この遠心管を１５０００ｒｐｍ（約２００００Ｇ）、１５分間遠心した後、上清をアスピレーターで吸引除去し、沈殿に純水１５００μＬを加え、ボルテックスミキサーを用いて再分散し、再度１５０００ｒｐｍ（約２００００Ｇ）、１５分間遠心し、上清をアスピレーターで吸引除去し、この沈殿にＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）９００μＬを加え、超音波破砕機（トミー社製、品番ＵＤ−２０１）で２分間処理し再分散した。この分散液に、抗ＡＦＰポリクローナル抗体［ダコ・サイトメーション（株）製、品番；Ａ０００８］を蛋白量として０．３ｍｇ加え、室温（２０〜３０℃）で２時間、撹拌しながら反応させた。反応後、８０００ｒｐｍ（約６５００Ｇ）、１０分遠心した後、上清をアスピレーターで吸引除去し、沈殿に１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）２０００μＬを加え、超音波破砕機（トミー社製、品番ＵＤ−２０１）で２分間処理し再分散することにより、抗ＡＦＰポリクローナル抗体結合ラテックス分散液を調製した。
この抗ＡＦＰポリクローナル抗体結合ラテックス分散液を、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）で、ラテックスの含有量が０．０５重量％となるように希釈して、ラテックス試薬を得た。
＜測定＞
（１）分光光度計測定セル（島津製作所製、ミクロブラックセルＬ、光路長１０ｍｍ）に、凝集促進剤１００μＬ、検体１０μＬを加えて均一撹拌した後、５分間保持した。
なお、検体として、標準ＡＦＰ溶液（三洋化成工業株式会社製、「スフィアライト ＡＦＰコントロールセット」、ＡＦＰ濃度０ｎｇ／ｍＬ）を使用した。
また、以下の工程を含む全ての操作は、３７℃に管理された恒温室で実施した。
（２）引き続き、ラテックス試薬１００μＬを加えて均一撹拌し、直ちに濁度（α１）を計測した後、５分間反応させ、直ちに濁度（α２）を計測した。
なお、濁度の計測は、島津製作所製のＵＶｍｉｎ−１２４０（測定波長：５７０ｎｍ）を使用した。
（３）［｛濁度（α２）｝−｛濁度（α１）｝］×１００００を濁度変化量（β１）とし、表２に示した。
（４）検体として、標準ＡＦＰ溶液（三洋化成工業株式会社製、「スフィアライト ＡＦＰコントロールセット」、ＡＦＰ濃度４００ｎｇ／ｍＬ）を使用した以外、上記（１）〜（３）と同様にして、濁度変化量（β２）を求め、表２に示した。
また、濁度変化量（β２）を、濁度変化量（β１）で除した比（β２／β１：感度）を表２に示した。
（１）分光光度計測定セル（島津製作所製、ミクロブラックセルＬ、光路長１０ｍｍ）に、凝集促進剤１００μＬ、検体１０μＬを加えて均一撹拌した後、５分間保持した。
なお、検体として、標準ＡＦＰ溶液（三洋化成工業株式会社製、「スフィアライト ＡＦＰコントロールセット」、ＡＦＰ濃度０ｎｇ／ｍＬ）を使用した。
また、以下の工程を含む全ての操作は、３７℃に管理された恒温室で実施した。
（２）引き続き、ラテックス試薬１００μＬを加えて均一撹拌し、直ちに濁度（α１）を計測した後、５分間反応させ、直ちに濁度（α２）を計測した。
なお、濁度の計測は、島津製作所製のＵＶｍｉｎ−１２４０（測定波長：５７０ｎｍ）を使用した。
（３）［｛濁度（α２）｝−｛濁度（α１）｝］×１００００を濁度変化量（β１）とし、表２に示した。
（４）検体として、標準ＡＦＰ溶液（三洋化成工業株式会社製、「スフィアライト ＡＦＰコントロールセット」、ＡＦＰ濃度４００ｎｇ／ｍＬ）を使用した以外、上記（１）〜（３）と同様にして、濁度変化量（β２）を求め、表２に示した。
また、濁度変化量（β２）を、濁度変化量（β１）で除した比（β２／β１：感度）を表２に示した。
本発明の凝集促進剤を用いると、比較例の凝集剤を用いた場合に比べて、比（β２／β１）の値が著しく大きく、高感度で測定できることを示唆した。特に、凝集促進剤（２）〜（５）｛実施例２〜５｝及び（１２）〜（１８）｛実施例１２〜１８｝を用いた場合、極めて高感度であった。
＜実施例１９〜２６＞
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０６）と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）とを、それぞれ表３に示した量（重量部）で、均一混合して、本発明の凝集促進剤（１９）〜（２６）を得た。
そして、上記と同様にして、濁度変化量（β１、β２）及び比（β２／β１）を求め、表３に示した。
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０６）と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）とを、それぞれ表３に示した量（重量部）で、均一混合して、本発明の凝集促進剤（１９）〜（２６）を得た。
そして、上記と同様にして、濁度変化量（β１、β２）及び比（β２／β１）を求め、表３に示した。
＜比較例６〜１３＞
ポリエチレングリコール（数平均分子量３５０００）［ＳＩＧＭＡ社より入手］と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）とを、それぞれ表４に示した量（重量部）で、均一混合して、凝集促進剤（Ｈ６）〜（Ｈ１３）を得た。
そして、上記と同様にして、濁度変化量（β１、β２）及び比（β２／β１）を求め、表４に示した。
ポリエチレングリコール（数平均分子量３５０００）［ＳＩＧＭＡ社より入手］と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）とを、それぞれ表４に示した量（重量部）で、均一混合して、凝集促進剤（Ｈ６）〜（Ｈ１３）を得た。
そして、上記と同様にして、濁度変化量（β１、β２）及び比（β２／β１）を求め、表４に示した。
＜比較例１４〜２１＞
ポリビニルピロリドン（数平均分子量４００００）［ナカライテスク社より入手］と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）とを、それぞれ表５に示した量（重量部）で、均一混合して、凝集促進剤（Ｈ１４）〜（Ｈ２１）を得た。
そして、上記と同様にして、濁度変化量（β１、β２）及び比（β２／β１）を求め、表５に示した。
ポリビニルピロリドン（数平均分子量４００００）［ナカライテスク社より入手］と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）とを、それぞれ表５に示した量（重量部）で、均一混合して、凝集促進剤（Ｈ１４）〜（Ｈ２１）を得た。
そして、上記と同様にして、濁度変化量（β１、β２）及び比（β２／β１）を求め、表５に示した。
表２〜５の結果は、本発明の凝集促進剤を用いると、比較例６〜２１の凝集剤を用いた場合に比べて著しく高感度で測定できることを示唆している。特に実施例２０〜２６において、極めて高感度を示した。すなわち、本発明のポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０６）の使用量が０．１〜２０という広い濃度範囲で、感度が著しく高かった。
＜実施例２７〜３４＞
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０５）と、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０６）と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）とを、それぞれ表６に示した量（重量部）で、均一混合して、本発明の凝集促進剤（２７）〜（３４）を得た。
そして、上記と同様にして、濁度変化量（β１、β２）及び比（β２／β１）を求め、表６に示した。
表１に示したポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１０５）と、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２０６）と、１重量％牛血清アルブミン含有ＨＥＰＰＥＳ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）とを、それぞれ表６に示した量（重量部）で、均一混合して、本発明の凝集促進剤（２７）〜（３４）を得た。
そして、上記と同様にして、濁度変化量（β１、β２）及び比（β２／β１）を求め、表６に示した。
ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）を含有することがさらに高感度になることが判った。特に、（Ｐ１）の含有量が０．１〜４．０、（Ｐ２）の含有量が４．０のとき、さらに高感度となり、（Ｐ１）の含有量が０．２〜２．０、（Ｐ２）の含有量が４．０のとき、特に高感度となった。
Claims (4)
- 化学式（１）で表されるポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及び／又は化学式（２）で表されるポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）を含有してなることを特徴とするラテックス凝集免疫測定用凝集促進剤。
- ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の両方を含んでなり、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、（Ｐ１）の含有量が０．５〜５０重量％、
（Ｐ２）の含有量が５０〜９９．５重量％である請求項１に記載のラテックス凝集免疫測定用凝集促進剤。 - さらに、緩衝液を含有し、緩衝液の含有量が、ポリオキシアルキレン化合物（Ｐ１）及びポリオキシアルキレン化合物（Ｐ２）の重量に基づいて、４００〜９９９９００重量％である請求項１又は２に記載のラテックス凝集免疫測定用凝集促進剤。
- 請求項１〜３のいずれかに記載のラテックス凝集免疫測定用凝集促進剤の存在下で、測定対象物を含む検体と、測定対象物に対するリガンドを結合したラテックスとを反応させる工程、及びこの反応の前後で生じた濁度変化を計測する工程を含むラテックス凝集免疫測定方法。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012169453A1 (ja) * | 2011-06-07 | 2012-12-13 | 和光純薬工業株式会社 | 凝集促進剤 |
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-
2006
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