JP2007202634A - 吸着器 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】吸着材料は、不溶性担体に親水性アミン残基を結合してなり、孔径1μm以上100μm以下の孔の孔容積率が30%未満である。親水性アミン残基は、アミノ基が4級化されていることがサイトカイン吸着の観点から好ましい。
【選択図】なし
Description
1.孔径1μm以上100μm以下の孔の孔容積率が30%未満であり、親水性アミン残基を結合してなる、血液分散液から白血球およびサイトカインを吸着または除去する水不溶性材料を内蔵することを特徴とする吸着器。
2.前記サイトカインはインターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−8(IL−8)、インターロイキン−10(IL−10)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、トランスフォーミング・グロウス・ファクター・ベータ(TGF−β)、血管新生増殖因子(VEGF)、免疫抑制酸性蛋白(IAP)から選ばれることを特徴とする1記載の吸着器。
3.血液分散液からの顆粒球の吸着率が50%以上、かつ単球の吸着率が50%以上であることを特徴とする1記載の吸着器。
4.水不溶性材料の形状が繊維、膜、中空糸及びビーズから選ばれることを特徴とする1記載の吸着器。
5.水不溶性材料の形状が繊維または中空糸であって、繊維径、粒子径が3μmを超えるものであることを特徴とする4記載の吸着器。
6.親水性アミン残基におけるアミノ基が4級化されていることを特徴とする1〜5のいずれかに記載の吸着器
7.血液を循環させることを特徴とする1〜6のいずれかに記載の吸着器。
8.1ないし8記載の吸着器を用いる、血球分散液から血球浄化液を製造する方法。
本発明における吸着材料が吸着するサイトカインは、インターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−8(IL−8)、インターロイキン−10(IL−10)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、トランスフォーミング・グロウス・ファクター・ベータ(TGF−β)、血管新生増殖因子(VEGF)および免疫抑制酸性蛋白(IAP)からなる群から選ばれる少なくとも1種のサイトカインである。これらは、すべて白血球除去療法適用が考えられている病態である潰瘍性大腸炎、クローン病、および慢性関節リウマチなどへの関与が指摘されており、また、その除去により近年抗腫瘍効果があると期待されているサイトカインである。
(孔容積率の測定)
水銀圧入法により測定した。圧力範囲は1〜2650psiaとして測定した。ここで孔はできるだけ実用時に近い変形状態での値を用いる必要があるので、生理食塩水中で繊維径が乾燥状態に比べ変化する素材の場合は、膨潤などによる径の変化を光学顕微鏡で測定し、面積はその変化率について2乗倍、容積はその変化率について3乗倍することで補正した。かかる方法にて測定して得られた結果を用い、孔径1μm以上100μm以下に相当する圧力における孔の容積を合計し、この圧力範囲内での全孔容積に対する比率、すなわち孔径1μm以上100μm以下の孔の孔容積率を求めた。
(サイトカイン吸着評価)
牛胎仔血清にヒト天然型IL−1、IL−6を添加し、これらの濃度がそれぞれ500pg/mlとなるように調製した。この血清に吸着担体を添加し、37℃で2時間振とうし(通常EIA測定で採用される条件を用いた。総液量が1.5ml以下の場合振動数は10回/秒程度であるが、液量が多い場合は下げる必要がある)、上清を採取し、サンプルとした。担体:血清量の比率を30mg:1mlの固液比として統一し、振とう前後のサイトカイン量を求め吸着率を測定した。定量にはEIA法を用い、市販のキット(IL−1:R&D System社製ヒトIL−1βELISAキット、IL−6:鎌倉テクノサイエンス製)を用いて行い、以下の式にて吸着率を算出した。
(血球数の測定)
体液中の血球数の定量、ヘマトクリット値の測定は、シスメックス社XT−1800Viを用いて行った。顆粒球、単球の吸着率は以下の式にて算出した。
(繊維径などの測定)
日立製作所製 走査型電子顕微鏡S−800を用いて形状観察を行い、10カ所測定を行った平均値とした。
[作製例]
(不織布)
36島の海島複合繊維であって、島が更に芯鞘複合によりなるものを、次の成分を用いて、紡糸速度800m/分、延伸倍率3倍の製糸条件で得た。
島の芯成分;ポリプロピレン
島の鞘成分;ポリスチレン90wt%、ポリプロピレン10wt%
海成分;5−ナトリウムスルホイソフタル酸を3wt%共重合したポリエチレンテレフタレート
複合比率(重量比率);芯:鞘:海=40:40:20
この繊維70wt%と、直径25μmのポリプロピレン繊維30wt%からなるシート状物を作製した後、開孔部が3mm角のポリエステル製ネット(厚み0.4mm、単糸径0.3mm、目付30g/m2)をこれらの間に挟み、ニードルパンチすることによって三層構造の吸着担体を得た。次に、この不織布を90℃水酸化ナトリウム水溶液(3wt%)で処理して海成分の5−ナトリウムスルホイソフタル酸を3wt%共重合したポリエチレンテレフタレートを溶解することによって、芯鞘繊維の直径が4μmで、嵩密度が0.05g/cm3(総目付210g/m2)の不織布を作製した(不織布)。
(中間体)
次に、ニトロベンゼン600mLと硫酸390mLの混合液にパラホルムアルデヒド3gを20℃で溶解した後、0℃に冷却し、75.9gのN−メチロール−α−クロルアセトアミドを加えて、5℃以下で溶解した。これに5gの上記不織布を浸し、室温で2時間静置した。その後、繊維を取り出し、大過剰の冷メタノール中に入れ、洗浄した。繊維をメタノールで良く洗った後、水洗し、乾燥して、5.9gのα−クロルアセトアミドメチル化ポリスチレン繊維(中間体)を得た。
N,N−ジメチルヘキシルアミン50gとヨウ化カリウム8gを360mLのDMFに溶かした溶液に5gの中間体を浸し、85℃のバス中で3時間加熱した。繊維をイソプロパノールで洗浄後、1mol/L濃度の食塩水1000mlに3時間浸漬した後、水洗し、真空乾燥して、7.8gのジメチルヘキシルアンモニウム化繊維(吸着材料1)を得た。
[実施例1]
健常者ボランティアの血液100mlをヘパリン採血(10U/ml)し、遠心により血球を濃縮し、ヘマトクリットが55%の血液を50ml調製した。その中へ、500pg/mlになるようにヒト天然型IL−1、IL−6を溶解し、以下の検討を行った。
[比較例1]
実施例1と同様に、吸着材料1を250mg採り、内容積2mlのカラムに充填し、37℃で1時間上記血液25mlを循環した後、血球の組成を自動血液分析器で調べ、また、IL−1、IL−6量をEIA法にて定量した。カラム循環によってリンパ球数は45.8%減少し、顆粒球は93%減少、単球は97%減少し、IL−1、IL−6はそれぞれ33%、42%減少していた。
また、本発明における材料は、シャーレ、瓶、膜、繊維、中空糸、粒状物またはこれらを用いた組み立て品などの成形品の形で、アフィニティークロマトグラフ用カラム、治療用血液カラム、特に体外循環カラムとして好適に使用することができる。
Claims (10)
- 孔径1μm以上100μm以下の孔の孔容積率が30%未満であり、親水性アミン残基が結合してなる、血液分散液から白血球およびサイトカインを吸着または除去する水不溶性材料を内蔵することを特徴とする吸着器。
- 前記サイトカインはインターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−8(IL−8)、インターロイキン−10(IL−10)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、トランスフォーミング・グロウス・ファクター・ベータ(TGF−β)、血管新生増殖因子(VEGF)、免疫抑制酸性蛋白(IAP)から選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項1記載の吸着器。
- 前記血液分散液からの顆粒球の吸着率が50%以上、かつ単球の吸着率が50%以上であることを特徴とする請求項1記載の吸着器。
- 前記水不溶性材料が繊維状、中空糸形状またはビーズ状を有することを特徴とする請求項1記載の吸着器。
- 前記水不溶性材料が繊維状あるいは中空糸形状を有し、かつ膜形態を有することを特徴とする請求項4記載の吸着器。
- 前記水不溶性材料の形状が繊維状あるいは中空糸形状であって、かつその繊維径が3μmを超えるものであることを特徴とする請求項4または5記載の吸着器。
- 前記水不溶性材料の形状がビーズ状であって、かつ材料の表面に径が3μmを超える突起部分を有することを特徴とする請求項4記載の吸着器。
- 前記親水性アミン残基におけるアミノ基が4級化されていることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の吸着器
- 血液を循環させる用途に使用するものであることを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の吸着器。
- 請求項1ないし9記載の吸着器を用いる、血液分散液から血球浄化液を得る方法。
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