JP2007022993A - アレルギー性喘息の治療薬 - Google Patents
アレルギー性喘息の治療薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007022993A JP2007022993A JP2005210606A JP2005210606A JP2007022993A JP 2007022993 A JP2007022993 A JP 2007022993A JP 2005210606 A JP2005210606 A JP 2005210606A JP 2005210606 A JP2005210606 A JP 2005210606A JP 2007022993 A JP2007022993 A JP 2007022993A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ova
- day
- antibody
- molecule
- allergic asthma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
【課題】
新規なアレルギー性喘息の治療薬を提供すること。
【解決手段】
抗CD69抗体を主成分とするアレルギー性喘息治療薬とする。また、可溶化CD69分子を主成分とするアレルギー性喘息治療薬とする。
【選択図】図1
新規なアレルギー性喘息の治療薬を提供すること。
【解決手段】
抗CD69抗体を主成分とするアレルギー性喘息治療薬とする。また、可溶化CD69分子を主成分とするアレルギー性喘息治療薬とする。
【選択図】図1
Description
本発明は、アレルギー性喘息の治療薬に関する。
アトピー性気管支喘息をはじめとするアレルギー性喘息の発症は、抗原の吸入によりTリンパ球(T細胞)がこれを認識して活性化し、好酸球や肥満細胞が気管支粘膜に浸潤してサイトカインや化学伝達物質などの生理活性物質が放出されて炎症が起き、気管支壁が厚く硬くなって気管支の内径が狭くなり、過敏症が亢進するとともに喘息が起こると考えられている。現在、喘息の薬物治療には抗炎症薬と気管支拡張薬が主に用いられ、吸入ステロイド薬、テオフィリン薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬などの抗炎症薬や気管支拡張薬としてβ2刺激薬が使われている。
ところで、ヒトのCD69遺伝子は、12番染色体、マウスでは6番染色体に位置している(ヒトのCD69遺伝子の塩基配列を配列表の配列番号2に、マウスのCD69遺伝子の塩基配列を配列表の配列番号1に、ヒトのCD69遺伝子のアミノ酸配列を配列表の配列番号4に、マウスのCD69遺伝子のアミノ酸配列を配列表の配列番号3に示す)。約7.5kbのCD69遺伝子は5個のエクソンからなり、そのmRNAは分子量22,000から24,000のタンパク質に翻訳される。糖鎖修飾後、一つの分子は分子量26〜28kDaに、ほかの分子は32〜34kDaになってダイマーを形成する。分子量の違いは糖鎖の修飾の受け方によるものと考えられている。このCD69分子は、タンパク質のN末端が細胞内に、C末端が細胞外に位置するII型の膜貫通型タンパク質である(図1参照)。N末端から40番目までのアミノ酸が細胞内、41番目から61番目までの疎水性アミノ酸領域が膜貫通部位、62番目から199番目のアミノ酸が細胞外に位置していると考えられる。166番目のアミノ酸残基からのAsn−X−Thr配列が唯一の糖鎖結合可能部位で、この場所にN−グリコシレーションが起こり、細胞外の6個のシステイン残基におけるジスルフィド結合によって、ダイマーを形成していると考えられる(下記非特許文献1参照)。
またCD69は、T細胞やB細胞を刺激すると数時間以内に発現が上昇するため、早期活性化マーカー分子としてリンパ球の活性化の指標として広く用いられている(下記非特許文献2参照)。また、胸腺内で分化途中のセレクションを受けているT細胞にも発現がみられている(下記非特許文献3,4参照)。なお、CD69には、コレセプターとして抗原レセプターからのシグナル伝達を増強する機能が推測されているが、詳細は不明である。リガンドは現在までのところ、同定されていない。一方、血小板には恒常的に発現しており、活性化した好中球や好酸球などにも発現がみられることから、血小板の機能発現や局所の炎症反応における役割が推測されている。また最近、関節炎の発症において好中球上のCD69分子が重要な役割を果たしていることが明らかになっている(下記非特許文献5参照)。
Ziegler, S. F. et al. : Molecular characterization of the early activation antigen CD69: a type II membrane glycoprotein related to a family of natural killer cell activation antigens. Eur. J. Immunol. 23 : 1643−1648. 1993.
Testi, R. et al. : The CD69 receptor: a multipurpose cell−surface trigger for hematopoietic cells. Immunol. Today 15 : 479−483, 1994.
Yamashita, I. et al. : CD69 cell surface expression identifies developing thymocytes which audition for T cell antigen receptor−mediated positive selection. Int. Immunol. 5 : 1139−1150, 1993.
Nakayama, T. et al. : The generation of mature, single−positive thymocytes in vivo is dysregulated by CD69 blockade or overexpression. J. Immunol. 168 : 87−94, 2002.
Murata, K. et al. : CD69−null mice protected from arthritis induced with anti−type II collagen antibodies. Int. Immunol. 15 : 987−992, 2003.
上記文献で示したとおり、これまでにCD69の発現については多数の報告があるが、その機能についての詳細は不明である。確かに上記非特許文献5では、関節炎の発症にCD69を発現する好中球が重要な役割をしていることが明らかとなっているため、炎症の発症におけるCD69の役割が推測されているが、他の炎症疾患における関与については明らかになっていない。
また現在、アレルギー性喘息の治療薬としては、吸入ステロイド薬などの抗炎症薬やβ2刺激薬をはじめとする気管支拡張薬が主に使われているが、これらの薬剤はいずれもアレルギー反応の結果起こる炎症や気道の狭窄を対症療法的に抑制するものであり、免疫反応自体を抑制するものではない。即ちこれまでのところ、アレルギーの発症と綿密な関係のあるTh2メモリーT細胞の分化やそれらが抗原を認識して活性化することにより誘導される好酸球等のエフェクター細胞の炎症巣への浸潤を直接抑制するような喘息治療薬はない。 従って、それらの働きを抑制する薬剤の開発ができれば有用な治療薬になると考えられる。
そこで、本発明は新規なアレルギー性喘息の治療薬を提供することを目的とする。
CD69分子の機能に関する解析はこれまであまりすすんでいなかったが、本発明者らが鋭意検討を行ったところ、CD69分子が喘息の発症に関与することが明らかとなった。具体的に説明すると、発明者らがCD69KOマウスを作製し、気管支喘息・気道炎症の動物モデルを用いて調べたところ、CD69 KOマウスでは喘息が起こらないことを確認した。さらに抗CD69抗体を投与してCD69の働きを阻害した場合にも、同様に喘息が抑制されることを確認した。このことから、抗CD69抗体や可溶化CD69が喘息の治療薬として有用であると考えられた。
即ち、本発明に係るアレルギー性喘息治療薬は、抗CD69抗体を主成分とすることを特徴とする。
また、本発明に係るアレルギー性喘息治療薬は、可溶化CD69分子を主成分とすることを特徴とする。なお、ここで「可溶化」とは、遺伝子組み換え技術を駆使して、分子の細胞外領域だけを単独または他の分子とのキメラ分子として水に可溶性の分子としたものをいう。
アレルギー性喘息発症の分子メカニズムについては依然として不明な点が多かったが、本発明らによりアレルギー性喘息の発症におけるCD69分子の重要性が明らかとなった。つまり、CD69の働きを抗CD69抗体や可溶化CD69分子を用いて阻害することによってアレルギー性喘息の発症を抑制できるため、これまでになかった作用機序によるアレルギー性喘息の治療薬を提供することができる。
以下、本発明の実施の形態について、図面を用いて説明する。
本発明の実施に係るアレルギー性喘息治療薬は、抗CD69抗体を主成分とすることを特徴とする。抗CD69抗体を用いることにより、CD69の働きを阻害することができ、アレルギー性喘息治療薬として用いることができる。なお抗CD69抗体としては、モノクローナル抗体であっても、ポリクローナル抗体であっても良く、周知の方法で作成することができる。また抗CD69抗体は、例えばヒトCD69分子をマウスに免疫して作製したマウスモノクローナル抗体を改良し、抗原認識部位以外の定常領域をヒトのものに置き換えたヒト型化抗体とする。これを実際にヒトに投与する場合は、水溶液とし、注射剤とすることにより投与することができる。
また、CD69の働きを阻害するための他の一態様としては、可溶化CD69分子を主成分とすることとも有用である。なおこの場合、可溶化CD69分子としては、遺伝子組み換え技術を駆使し、ヒトCD69分子の細胞外領域とヒトイムノグロブリンの定常領域を結合させたキメラ分子とすることも有用である。また可溶化CD69分子もヒトに投与する場合は、水溶液とし、注射剤とすることにより投与することができる。
以上を踏まえ、本発明に係るアレルギー性喘息治療薬の効果を確認すべく実験を行った。以下に図面とともに説明する。
(実験例)
(ノックアウトマウス(KOマウス)の作製)
ターゲットとする領域と同じ配列をもち、その間に薬剤選択マーカー、遺伝子をあらかじめ組み込んだターゲティングベクターを作製した。これを用いて受精卵の発生初期の細胞を培養したES細胞の中の染色体で相同性組み換えを起こさせ、もう一度受精卵に注入して、そのES細胞由来の個体を作製した。CD69遺伝子は5つのエクソンからなるが、エクソン1をneo耐性遺伝子で置き換えてCD69分子が発現できないようにしたKOマウスを作製した(図2参照)。
(ノックアウトマウス(KOマウス)の作製)
ターゲットとする領域と同じ配列をもち、その間に薬剤選択マーカー、遺伝子をあらかじめ組み込んだターゲティングベクターを作製した。これを用いて受精卵の発生初期の細胞を培養したES細胞の中の染色体で相同性組み換えを起こさせ、もう一度受精卵に注入して、そのES細胞由来の個体を作製した。CD69遺伝子は5つのエクソンからなるが、エクソン1をneo耐性遺伝子で置き換えてCD69分子が発現できないようにしたKOマウスを作製した(図2参照)。
(OVA誘導性の気道炎症モデルについて)
マウスでの喘息モデルとして卵白アルブミン(OVA)を用いた気道炎症モデルがある。これは、OVA−alumで免疫後、OVAを吸入させて気道炎症を起こすものである。OVA特異的Th2細胞の分化・誘導が必須で、気管支周囲や血管周囲に好酸球性の浸潤を特徴とする。メタコリンなどによる気道収縮を起こしたときに非常に強く反応する(気道過敏症)ことで機能的な評価も可能であり、喘息のマウス実験モデルとして使用されている。
マウスでの喘息モデルとして卵白アルブミン(OVA)を用いた気道炎症モデルがある。これは、OVA−alumで免疫後、OVAを吸入させて気道炎症を起こすものである。OVA特異的Th2細胞の分化・誘導が必須で、気管支周囲や血管周囲に好酸球性の浸潤を特徴とする。メタコリンなどによる気道収縮を起こしたときに非常に強く反応する(気道過敏症)ことで機能的な評価も可能であり、喘息のマウス実験モデルとして使用されている。
(CD69ノックアウトマウスでみられた気管支肺胞洗浄(BAL)液中の好酸球浸潤の減少)
Day0とday7にOVAをalumと一緒に腹腔に注射してOVA特異的T(Th2)細胞分化を誘導した。Day14とday16にOVAを吸入(Inhalation)させ、day18に肺胞洗浄を行った。その結果、肺胞洗浄液中の浸潤細胞のなかの好酸球の割合、絶対数ともにCD69ノックアウトマウスは正常マウス(WT)に比較して減少していることがわかった。(図3参照)
Day0とday7にOVAをalumと一緒に腹腔に注射してOVA特異的T(Th2)細胞分化を誘導した。Day14とday16にOVAを吸入(Inhalation)させ、day18に肺胞洗浄を行った。その結果、肺胞洗浄液中の浸潤細胞のなかの好酸球の割合、絶対数ともにCD69ノックアウトマウスは正常マウス(WT)に比較して減少していることがわかった。(図3参照)
(CD69ノックアウトマウスにおける気管支周囲および血管周囲での細胞浸潤の減少)
Day0とday7にOVAをalumと一緒に腹腔に注射してOVA特異的Th2細胞分化を誘導し、Day14とday16にOVAを吸入させた。Day17に肺の組織切片を作製し、hematoxylin/eosin (H&E)染色を行った。浸潤細胞の種類と数を調べたところ、CD69ノックアウトマウスでは浸潤細胞が減少していた(図4参照)。
Day0とday7にOVAをalumと一緒に腹腔に注射してOVA特異的Th2細胞分化を誘導し、Day14とday16にOVAを吸入させた。Day17に肺の組織切片を作製し、hematoxylin/eosin (H&E)染色を行った。浸潤細胞の種類と数を調べたところ、CD69ノックアウトマウスでは浸潤細胞が減少していた(図4参照)。
(CD69ノックアウトマウスでみられたメタコリンに対する気道過敏症の抑制)
Day0とday7にOVAをalumと一緒に腹腔に注射してOVA特異的Th2細胞分化を誘導し、Day14とday16にOVAを吸入させた。Day17にメタコリン誘導性の気道抵抗の上昇を測定した。その結果、OVAを免疫した正常マウス(WT)ではメタコリンの濃度依存的に気道抵抗値が上昇したのに対し、CD69ノックアウトマウスでは気道抵抗値は低いままであった(図5参照)。
Day0とday7にOVAをalumと一緒に腹腔に注射してOVA特異的Th2細胞分化を誘導し、Day14とday16にOVAを吸入させた。Day17にメタコリン誘導性の気道抵抗の上昇を測定した。その結果、OVAを免疫した正常マウス(WT)ではメタコリンの濃度依存的に気道抵抗値が上昇したのに対し、CD69ノックアウトマウスでは気道抵抗値は低いままであった(図5参照)。
図3〜5の結果より、CD69ノックアウトマウスではアレルギー性喘息の発症が抑制されており、CD69分子が喘息の発症に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。
(抗CD69抗体投与による気管支肺胞洗浄液中の好酸球浸潤の減少)
正常マウスに対し、Day0とday7にOVAをalumと一緒に腹腔に注射してOVA特異的Th2細胞分化を誘導した。OVAを吸入させる前日(day13とday15)に抗CD69抗体(0.5 mg)を腹腔内注射し、OVAを吸入させた後、day18に肺胞洗浄を行った。肺胞洗浄液中の浸潤細胞を抗CD69抗体投与群とコントロール抗体投与群とで比較したところ、抗CD69抗体投与群では有意に浸潤細胞のなかの好酸球の割合、絶対数が減少していた(図6参照)。
正常マウスに対し、Day0とday7にOVAをalumと一緒に腹腔に注射してOVA特異的Th2細胞分化を誘導した。OVAを吸入させる前日(day13とday15)に抗CD69抗体(0.5 mg)を腹腔内注射し、OVAを吸入させた後、day18に肺胞洗浄を行った。肺胞洗浄液中の浸潤細胞を抗CD69抗体投与群とコントロール抗体投与群とで比較したところ、抗CD69抗体投与群では有意に浸潤細胞のなかの好酸球の割合、絶対数が減少していた(図6参照)。
(抗CD69抗体投与による気管支周囲および血管周囲での細胞浸潤の減少)
正常マウスに対し、Day0とday7にOVAをalumと一緒に腹腔に注射してOVA特異的Th2細胞分化を誘導した。OVAを吸入させる前日(day13とday15)に抗CD69抗体(0.5 mg)を腹腔内注射し、OVAを吸入させた後、Day17に肺の組織切片を作製し、hematoxylin/eosin (H&E)染色を行った。浸潤していた細胞の種類と数を調べたところ、抗CD69抗体投与群では浸潤細胞が減少していた(図7参照)。
正常マウスに対し、Day0とday7にOVAをalumと一緒に腹腔に注射してOVA特異的Th2細胞分化を誘導した。OVAを吸入させる前日(day13とday15)に抗CD69抗体(0.5 mg)を腹腔内注射し、OVAを吸入させた後、Day17に肺の組織切片を作製し、hematoxylin/eosin (H&E)染色を行った。浸潤していた細胞の種類と数を調べたところ、抗CD69抗体投与群では浸潤細胞が減少していた(図7参照)。
(抗CD69抗体投与群でみられたメタコリンに対する気道過敏症の抑制)
正常マウスに対し、Day0とday7にOVAをalumと一緒に腹腔に注射してOVA特異的Th2細胞分化を誘導した。OVAを吸入させる前日(day13とday15)に抗CD69抗体(0.5 mg)を腹腔内注射し、OVAを吸入させた後、Day17にメタコリン誘導性の気道抵抗の上昇を測定した。その結果、OVAを免疫した正常マウス(WT)およびコントロール抗体投与群ではメタコリンの濃度依存的に気道抵抗値が上昇したのに対し、抗CD69抗体投与群では気道抵抗値は低いままであった(図8参照)。
正常マウスに対し、Day0とday7にOVAをalumと一緒に腹腔に注射してOVA特異的Th2細胞分化を誘導した。OVAを吸入させる前日(day13とday15)に抗CD69抗体(0.5 mg)を腹腔内注射し、OVAを吸入させた後、Day17にメタコリン誘導性の気道抵抗の上昇を測定した。その結果、OVAを免疫した正常マウス(WT)およびコントロール抗体投与群ではメタコリンの濃度依存的に気道抵抗値が上昇したのに対し、抗CD69抗体投与群では気道抵抗値は低いままであった(図8参照)。
図6〜8の結果より、OVAに対する免疫が成立した後でも、抗CD69抗体投与により喘息反応が抑制できることが明らかになった。これによりCD69分子を標的にしたアレルギー性喘息の全く新しい治療が可能であると考えられた。
ヒトのCD69分子は、マウスと同じ199個のアミノ酸からなり、高いホモロジーをもっている。その発現パターンは両者でほぼ同じであり、機能面での違いはないと考えられている。したがって、マウスを用いて観察できたアレルギー性喘息の抑制はヒトにも応用可能であると考えられる。
以上、本発明に係る抗CD69抗体、可溶化CD69分子は、アレルギー性喘息の新しい治療薬として産業上利用が可能である。
Claims (2)
- 抗CD69抗体を主成分とするアレルギー性喘息治療薬。
- 可溶化CD69分子を主成分とするアレルギー性喘息治療薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005210606A JP2007022993A (ja) | 2005-07-20 | 2005-07-20 | アレルギー性喘息の治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005210606A JP2007022993A (ja) | 2005-07-20 | 2005-07-20 | アレルギー性喘息の治療薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007022993A true JP2007022993A (ja) | 2007-02-01 |
Family
ID=37784234
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005210606A Pending JP2007022993A (ja) | 2005-07-20 | 2005-07-20 | アレルギー性喘息の治療薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2007022993A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012102100A (ja) * | 2010-11-12 | 2012-05-31 | Chiba Univ | Cd69アンタゴニストを含む肝炎治療用組成物 |
WO2013161814A1 (ja) * | 2012-04-23 | 2013-10-31 | ジーンフロンティア株式会社 | 抗ヒトcd69抗体、及びその医薬用途 |
US9258054B2 (en) | 2006-10-22 | 2016-02-09 | Viasat, Inc. | Cyclical obstruction communication system |
-
2005
- 2005-07-20 JP JP2005210606A patent/JP2007022993A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6010037746, 中山俊憲, "炎症反応、関節炎発症におけるCD69分子の役割と血栓形成のイメージング", 超極限分子プローブによる組織障害の再生・治癒寄稿の解析と高精度局所診断技術の開発 平成16年度 総括, 200503, p.73−79 * |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9258054B2 (en) | 2006-10-22 | 2016-02-09 | Viasat, Inc. | Cyclical obstruction communication system |
US9485780B2 (en) | 2006-10-22 | 2016-11-01 | Viasat, Inc. | Cyclical obstruction communication system |
US10028297B2 (en) | 2006-10-22 | 2018-07-17 | Viasat, Inc. | Cyclical obstruction communication system |
US10470202B2 (en) | 2006-10-22 | 2019-11-05 | Viasat, Inc. | Cyclical obstruction communication system |
US10932285B2 (en) | 2006-10-22 | 2021-02-23 | Viasat Inc. | Cyclical obstruction communication system |
US11540302B2 (en) | 2006-10-22 | 2022-12-27 | Viasat, Inc. | Cyclical obstruction communication system |
JP2012102100A (ja) * | 2010-11-12 | 2012-05-31 | Chiba Univ | Cd69アンタゴニストを含む肝炎治療用組成物 |
WO2013161814A1 (ja) * | 2012-04-23 | 2013-10-31 | ジーンフロンティア株式会社 | 抗ヒトcd69抗体、及びその医薬用途 |
CN104379741A (zh) * | 2012-04-23 | 2015-02-25 | 基因先端领域株式会社 | 抗人cd69抗体及其用于医疗目的的用途 |
JPWO2013161814A1 (ja) * | 2012-04-23 | 2015-12-24 | ジーンフロンティア株式会社 | 抗ヒトcd69抗体、及びその医薬用途 |
AU2013253581B2 (en) * | 2012-04-23 | 2019-05-16 | Genefrontier Corporation | Anti-human CD69 antibody, and use thereof for medical purposes |
CN104379741B (zh) * | 2012-04-23 | 2021-07-20 | 基因先端领域株式会社 | 抗人cd69抗体及其用于医疗目的的用途 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200254058A1 (en) | Therapeutic trem-1 peptides | |
KR101317264B1 (ko) | 톨 유사 수용체 3 길항제, 방법 및 용도 | |
JP5971659B2 (ja) | 認知症治療剤又は予防剤 | |
ES2260756T3 (es) | Proteina y peptidos alergenicos de caspa de perro y sus usos. | |
CN110167963A (zh) | 治疗发炎病况的方法 | |
JP6914193B2 (ja) | Bdnfを含む融合蛋白質 | |
JP2008037866A (ja) | 腸三葉型蛋白質 | |
HU230768B1 (hu) | Aß peptidet kiválasztó humanizált ellenanyagok | |
CN102203127B (zh) | 白细胞凝集素及其应用 | |
KR20040018370A (ko) | Hmg 단편의 항염증제로서의 용도 | |
JP2009526756A (ja) | Il−31raアンタゴニストおよびosmrbアンタゴニストを用いて神経組織における疼痛および炎症を治療する方法 | |
TR201815592T4 (tr) | Serum amiloid p türevleri ve bunların preparasyonu ve kullanımı. | |
CN104394880B (zh) | 用于调节toso活性的方法和组合物 | |
KR102442984B1 (ko) | 글루카곤 수용체 길항 항체를 이용한 제 1 형 당뇨병의 치료 방법 | |
US20090142342A1 (en) | B7-h4 receptor agonist compositions and methods for treating inflammation and auto-immune diseases | |
DK2563806T3 (en) | Human leukolectiner and uses thereof | |
KR20190085935A (ko) | 항-dkk-1 항체를 사용하여 암을 치료하기 위한 바이오마커로서의 베타-카테닌의 용도 | |
AU2005234705B2 (en) | Therapeutic peptides and method | |
JPH07509776A (ja) | B型肝炎ウイルス受容体活性を有するエンドネキシン■由来ポリペプチド,並びに診断および製剤組成物におけるその用途 | |
JP2007022993A (ja) | アレルギー性喘息の治療薬 | |
JP2010532334A (ja) | 腎疾患を処置するための化合物および方法 | |
CN113395976A (zh) | 良性肿瘤的预防或治疗药 | |
US20230139938A1 (en) | Anti-CCL8 Antibodies and Treatment of Lung Injury by CCL8 Inhibition | |
WO2013156771A1 (en) | Anti-atherogenic peptides | |
KR20180120738A (ko) | 톨-유사 수용체 4에 대한 길항제로서의 뉴몰리신 펩타이드의 용도 및 톨-유사 수용체 4 관련 질병을 치료하는 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070312 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100727 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101214 |