JP2006528934A - ランタニド錯体、調製及びその使用方法 - Google Patents
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- C09K2211/182—Metal complexes of the rare earth metals, i.e. Sc, Y or lanthanide
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Abstract
本錯体は、Lnイオン及び配位子R2-C(X-R1)(R3)-NR4R5から成る。R1は、官能基であり、Xは単結合又は随意に少なくとも1個のヘテロ原子若しくはアリーレンを含む少なくとも1個のアルキレン若しくはアルケニレン基から成る炭化水素系鎖である。R2は、アニオン性基A2、又は少なくとも1個の前記の基A2を持ち、随意に少なくとも1個のヘテロ原子を含むC1-C4アルキレン若しくはアルケニレン基である。R3は、H、又は随意に少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、随意に少なくとも1個のアニオン性基A3を持つC1-C5アルキレン若しくはアルケニレン基である。R4は、吸光特性を持ちLnを含むキレート環を形成する置換基である。R5は、Lnを含むキレート環を形成する置換基である。
Description
式中、
- R1は、タンパク質、抗体又は鉱物物質若しくは有機物質上に存在する官能基と反応できる官能基である;
- Xは、単結合、又は随意に少なくとも1個のヘテロ原子を含むアルキレン基及びアルケニレン基から、並びにアリーレン基から選ばれる少なくとも1個の基から成る炭化水素系鎖を表す;
- R2は、中性pHでアニオン性である基A2、又は1〜4個の炭素原子を含有し少なくとも1個の前記基A2を持つアルキレン若しくはアルケニレン基であり、前記アルキレン若しくはアルケニレン基は随意に鎖の中に少なくとも1個のヘテロ原子を含むこと;
- R3は、H、又は1〜5個の炭素原子含有し、随意に鎖の中に少なくとも1個のヘテロ原子を含有するアルキレン若しくはアルケニレン基を表し、前記基は随意に中性pHでアニオン性である少なくとも1個の基A3を持つこと;
- R4は、式-(C)n-C-Z1-C-C-Z2-C-A4に対応する基であり、式中、nは1又は2に等しく、Z1及びZ2は、互いに独立して、O及びNから選ばれるヘテロ原子を表し、少なくとも1個は、窒素原子を囲む2個の炭素原子と芳香族複素環の一部を形成する窒素原子である、並びにA4は中性pHでアニオン性である基であり、前記式ではアニオン電荷を持つ原子はZ2に対してγ位にあること;
-R5は、R4に対して定義された基から、又は炭化水素系鎖-C-C-E1-C-C-E2-C-A5から選ばれる基であり、式中、E1及びE2は、互いに独立してO及びNから選ばれるヘテロ原子を表し、並びにA5は、中性pHでアニオン性である基であり、前記式では、アニオン電荷を持つ原子はE2に対してγ位にあること。
- N原子を持つR4及びR5、それらを分離するZ1及び炭素原子;
- Z1、Z2及びそれらを分離する2個の炭素原子;
- 末端セグメントZ2-C-A4。
- N原子を持つR4及びR5、それらを分離するE1及び2個の炭素原子;
- E1、E2及びそれらを分離する2個の炭素原子;
- 末端セグメントE2-C-A5。
- 基R1及びR2はカルボキシル官能基である、
- 基R3は水素原子である、及び
- 基Xはプロピレン又はパラ−置換ベンゼンである、
使用可能な出発原料IAは、各々、2-アミノアジピン酸ジメチル(レルヒ・イー(Lerch, E.)等により記載されている調製物、ヘルベチカ・キミカ・アクタ(Helvetica Chimica Acta)、1974年、第57巻、p.1584)、及びメチル(α-アミノ-4-メトキシカルボニル)ベンゼンアセテート(ショウベル・イー(Chauvel, E.)等により記載されている調製物,ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journalof Medicinal Chemistry)1994年、第37巻、p.1339)である。
化合物1を下記の合成スキームによって得た。選ばれたグルタミンエステルの異性体(S)は、異性体(R)又は2種類の異性体の混合物で置換可能である。
化合物2を、エス・マメリ(S. Mameri)等により記載されている方法により調製した(シンセシス(Synthesis)、2003年、第17巻、p.2713)。250 mLの丸底フラスコの中の90 mLのベンゼンの中に、1.5 g(6.0ミリモル)の6-メチル-6'-ブロモ-2,2'-ビピリジン、66 mg(0.4ミリモル)のアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)及び1.3 g(7.3ミリモル)のN-ブロモスクシンイミドを入れる。溶液を、2時間30分、100 Wの標準ハロゲンランプを使って照射することにより還流する。溶媒を減圧下で留去し、固体残留物を、50/50〜100/0の勾配のCH2Cl2/ヘキサンを使いシリカ担体のクロマトグラフにかける。940 mg(2.9ミリモル)の化合物2が得られ(48%の収率に相当する)、この化合物は次の特性を有する:
Rf = 0.42, SiO2, CH2Cl2。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz):δ 4.61 (s, 2H), 7.48 (d, 1H, 3J=7.5 Hz), 7.50 (d, 1H, 3J=7.5 Hz), 7.68 (t, 2H, 3J=8.0 Hz), 7.83 (t, 1H, 3J=8.0 Hz), 8.33 (d, 1H, 3J=8.0 Hz), 8.44 (d, 1H, 3J=8.0 Hz)。
13C-NMR (CDCl3, 50 MHz):δ 34.0, 120.1, 120.7, 124.0, 128.2, 138.1, 139.3, 141.6, 154.3, 156.4, 156.9。
C11H8N2Br2に対する分析計算値: C 40.28, H 2.46, N 8.54。測定値: C 40.12, H 2.34, N 8.44。
FAB+/MS: 327 (50%), 329 (100%), 331(50%, [2+H]+)。
シュレンクチューブ(Schlenk tube)の中の、P2O5の上で新たに蒸留した100 mLのアセトニトリルの中に、アルゴン雰囲気下で、470 mg(2.22ミリモル)のL-グルタミン酸ジメチル塩酸塩及び1.23 gのK2CO3(8.90ミリモル)を入れる。溶液を、80℃で30分間加熱する。1.60 g(4.88ミリモル)の化合物2を加えて混合物を80℃で23時間、加熱する。溶液を乾燥するまで蒸発し、残留物を100 mLのCH2Cl2及び20 mL水で再溶解する。水相を、2分割の20 mLのCH2Cl2で洗浄し、組み合わせる有機相を、MgSO4の上で乾燥し、濾過し、次いで、乾燥するまで蒸発させる。固体残留物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(100/0〜97/3)混合物を使いシリカ担体のフラッシュクロマトグラフィー(φ=5 cm, h=12 cm)にかける。995 mg(1.49ミリモル)の化合物3が得られ(67%の収率に相当する)、この化合物は次の特性を有する:
Rf = 0.34, SiO2, CH2Cl2/MeOH (98/2)。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2.06-2.20 (m, 2H), 2.39-2.68 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.99-4.16 (m, 4H), 7.43-7.48 (m, 4H), 7.63 (t, 2H, 3J=8.0 Hz), 7.71 (t, 2H, 3J=8.0 Hz), 8.23 (d, 2H, 3J=8.0 Hz), 8.39 (d, 2H, 3J=8.0 Hz)。
13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 24.8, 30.3, 51.5, 57.2, 62.1, 119.6, 119.7, 123.5, 127.8, 137.3, 139.1, 141.5, 153.8, 157.4, 159.1, 173.1, 173.4。
C29H27N5O4Br2に対する分析計算値: C 52.04, H 4.07, N 10.46。測定値: C 51.81, H 3.85, N 10.19。
FAB+/MS: 670.2 ([3+H]+, 100%)。
250 mLの二口丸底フラスコの中の50 mLのエタノール及び50 mLのトリエチルアミンの中に、995 mg(1.49ミリモル)の化合物3及び150 mg(0.21ミリモル)の[Pd(PPh3)2Cl2]を入れる。CO気流の散布により、溶液を70℃で15時間、加熱する。溶液を乾燥するまで蒸発し、得られる固体を100 mLのCH2Cl2に再溶解し、セライトで濾過し、次いで、有機相を20 mL水で抽出する。水相を2分割の20 mLのCH2Cl2で洗浄し、組み合わせる有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、次いで、乾燥するまで蒸発させる。残留物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(99/1〜90/10)混合物を使いシリカ担体のフラッシュクロマトグラフィー(φ=5 cm, h=10 cm)にかける。僅かにオレンジ色の油状物の形態で588 mg(0.90ミリモル)の4が得られ(60%の収率に相当する)、この化合物は次の特性を有する:
Rf = 0.30, SiO2, CH2Cl2/MeOH (95/5)。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ1.46 (t, 6H, 3J=7.0Hz), 2.06-2.19 (m, 2H), 2.38-2.65 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.02-4.19 (m, 4H), 4.48 (q, 4H, 3J=7.0 Hz), 7.47 (d, 2H, 3J=8.0 Hz), 7.75 (t, 2H, 3J=8.0 Hz), 7.92 (t, 2H, 3J=8.0 Hz), 8.10 (d, 2H, 3J=8.0 Hz), 8.40 (d, 2H, 3J=8.0 Hz), 8.62 (d, 2H, 3J=8.0 Hz)。
13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ14.3, 24.8, 30.4, 51.5, 57.2, 61.8, 62.0, 119.9, 123.5, 124.2, 124.8, 137.3, 137.7, 147.8, 154.6, 156.5, 159.0, 165.4, 173.2, 173.5。
C35H37N5O8としての分析計算値: C 64.11, H 5.69, N 10.68。
測定値: C 64.07, H 5.55, N 10.53。
FAB+/MS: 656.2 ([4+H]+, 100%)。
凝縮器付きの丸底フラスコの中の50 mLのMeOHと15 mLの水との混合物の中に、588 mg(0.90ミリモル)の4及び144 mg(3.60ミリモル)のNaOHを溶解する。混合物を、70℃で5時間、加熱する。溶液を乾燥するまで蒸発し、固体を10 mLの水に溶解し、それに、ゆっくりと2N HCl溶液を加えてpH 2-3にする。生成する沈殿物を遠心分離により分離し、真空下で乾燥する。411 mg(0.60ミリモル)の化合物1が、淡黄色の塩酸塩1.3HClの形態で得られ(67%の収率に相当する)、その特性は次の通りである:
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 2.26-2.48 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.53-4.81 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, 3J=7.5 Hz), 7.63 (t, 2H, 3J=8.0 Hz), 7.90 (t, 2H, 3J=8.0 Hz), 8.02 (d, 2H, 3J=7.5 Hz), 8.42 (d, 2H, 3J=7.5 Hz), 8.58 (d, 2H, 3J=7.5 Hz).
13C-NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 23.1, 32.1, 57.0, 67.0, 122.3, 125.1, 125.9, 126.1, 139.7, 140.1, 149.0, 154.1, 155.5, 156.1, 168.0, 173.7, 176.4。
C29H25N5O8.3HClに対する分析計算値: C 51.15, H 4.14, N 10.28。測定値: C 51.01, H 4.43, N 9.95。
FAB+/MS: 572.5 ([1+H]+, 100%)。
1H-NMR (D2O/t-BuOH, 200 MHz, 全ての信号は、ブロードな一重項の形態である): δ−9.40 (1H), -8.95 (1H), -4.23 (2H), -3.17 (1H), -2.21 (1H), 1.88 (1H), 2.73 (1H), 4.17 (1H), 6.06 (1H), 7.12 (1H), 7.80 (1H), 7.88 (1H), 8.90 (1H), 9.60 (1H), 9.89 (1H), 11.08 (1H), 11.38 (1H), 12.01 (1H)。
C29H21NaN5O8Eu.5H2Oに対する分析計算値: C 41.84, H 3.75, N 8.41.測定値: C 41.93, H 3.62, N 8.44。
FAB+/MS: 720.2 (80%), 722.2 (100%), [5-H2O-Na+2H]+。
IR (KBr錠剤、cm-1) : 3420, 1619, 1574, 1460, 1384, 1274。
水の中での光物理特性:
吸収、λmax [nm] (εmax [M-1.cm-1]) : 320 (肩), 308 (19 700), 276 (8700), 267 (9700), 253 (14 400)。
発光:ユウロピウム化合物に固有の次の微細バンドを持つ:581, 594, 615, 650及び701 nm。励起状態の寿命: 0.62 ms. 量子収率 (標準物質;水中の[Ru(bipy)3]2+): 8%。重水素化水の中の励起状態の寿命: 2.48 ms。重水素化水の中の量子収率: 35%。
C33H25EuN6O10.5H2Oに対する分析計算値: C 43.67, H 3.89, N 9.26。測定値: C 43.60, H 3.80, N 9.16。
FAB+/MS: 720.1, 722.1 ([6-H2O-C4H4NO2+2H]+, 100%), 817.1, 819.1 ([6-H2O+H]+, 30%).
IR (KBr錠剤、cm-1): 3420, 1739, 1629, 1573, 1459, 1384。
水の中での光物理特性:
吸収、λmax [nm] (εmax [M-1.cm-1]) : 320 (肩), 309 (20 000), 276 (10 000), 267 (10 500), 253 (16 000)。
発光: ユウロピウム化合物に固有の次の微細バンドを持つ:581, 593, 615, 649及び701 nm。励起状態の寿命: 0.63 ms。量子収率 (標準物質:水中の[Ru(bipy)3]2+): 8%.重水素化水の中の励起状態の寿命: 2.47 ms。重水素化水の中の量子収率: 34%。
10 mgの錯体5(13.1μモル)を5 mLの水に中に懸濁する。3.5 mg(18.3μモル)のEDCI.HCl、次いで、1.7μL(13.2μモル)の(+)-α-メチルメチルベンジルアミンを加える。15分後、次いで、1時間後、各時間に、室温で 1.7μLの(+)-α-メチルベンジルアミンを加える。攪拌を15時間続ける。水相を10 mLのCH2Cl2 で2回洗浄し、次いで、乾燥するまで蒸発させると、14 mgの淡黄色の固体が得られる。MeOH/Et2O混合物からの再結晶化後、遠心分離及び真空下で乾燥し、錯体7(8.0 mg, 9.5μモル)を、クリーム色の粉末の形態で回収する(73%)。
ISI-TOF/MS: 847.0513 ([7-H2O+Na]+, 60%), 825.0912 ([7-H2O+H]+, 28%)。錯体7の式を下に示している。
モル比が30:1の6/ASBを得るために、錯体6(2.0 mg)を、1 mLのホウ酸塩緩衝液(水中で50 mM、pH = 7.0)の中のBSA(5.4 mg)の溶液に加える。溶液を室温で攪拌すると、2時間後に6が全て溶解する。24時間の攪拌後、溶液を遠心分離フィルター(セントリコン、ミリポア(Cetricon,Millipore)、30 KDaフィルター)上に置き、溶液の容量を濾過により 200-300μLまで減らす。溶液を3 mLの水で稀釈し、前記容量を濾過により再び200-300μLまで減らす。濾過水が、UV照射のもとで最早、発光しなくなるまで(ユウロピウムが存在しない)、この直前の操作を3〜4回繰り返す。標識タンパク質を含有し、フィルターの上に残る200-300μLの残留溶液を回収し、冷蔵庫の中に4℃で保管する。
標識BSAの水溶液の紫外−可視(UV-Vis)吸収スペクトルは、ユウロピウム錯体により強い吸収を示し、この吸収は、タンパク質による吸収(λmax= 278 nm、εmax = 38 000 M-1.cm-1)と部分的に重なっている。ビピリジンの吸収バンド(308 nm)での溶液の励起では、ユウロピウム化合物の典型的な発光スペクトルが観察され、励起状態の平均寿命は1.1 msであり(減少は純粋な単一指数的(mono-exponential)ではない)、13%の発光量子収率が観察される。
C29H21NaN5O8Tb.4H2Oに対する分析計算値: C 42.40, H 3.56, N 8.53.測定値: C 42.28, H 3.31, N 8.38。
FAB-/MS: 668.2 ([8-H2O-CH2COONa]-, 100%), 726.2 ([8-H2O-Na]-, 30%)。
IR (KBr錠剤、cm-1) : 3428, 1592, 1574, 1466, 1416, 1387。
水の中での光物理特性:
吸収、λmax [nm] (εmax [M-1.cm-1]) : 320 (肩), 308 (20 800), 277 (8900), 267 (10 400), 253 (15 000)。
発光: テルビウム化合物に固有の次の微細バンドを持つ: 487, 543, 583及び621 nm。励起状態の寿命: 1.48 ms。量子収率 (標準物質: 1N H2SO4中のキニーネ硫酸塩): 31%。重水素化水中の励起状態の寿命: 2.53 ms。重水素化水の中の量子収率: 53%。
C33H25N6O10Tb.4H2Oに対する分析計算値: C 44.21, H 3.71, N 9.29.測定値: C 44.01, H 3.42, N 9.29。
FAB+/MS: 726.2 ([9-H2O-C4H4NO2]+, 15%), 825.5 ([9-H2O+H]+, 100%)。
IR (KBr錠剤、cm-1): 3433, 1741, 1624, 1594, 1574, 1464, 1419, 1375。
吸収、λmax [nm] (ε max [M-1.cm-1]) : 308 (18 700), 276, 267, 253。
発光: テルビウム化合物に固有の次の微細バンドを持つ:487, 543, 583及び621 nm。
励起状態の寿命: 1.50 ms。量子収率 (標準物質: 1N H2SO4中のキニーネ硫酸塩): 34%。重水素化水の中の励起状態の寿命: 2.42 ms。重水素化水の中の量子収率: 62%。
ウシ血清アルブミンのマーキングを、実施例5に記載の方法により行うが、錯体6を錯体9に置き換えた。
マーカー/BSAのモルの比(BSAに共有結合した錯体9の数)を、308 nmでの示差吸収により測定する。生得BSAの及び標識BSAの各モル吸収係数を308 nmで測定する。これらの2個の数値の差異を、308 nmにおける9のモル吸収係数で割り算すると、標識タンパク質の中のマーカー/BSA モル比6/1が得られる。
C29H21GdNaN5O8.3H2Oに対する分析計算値: C 43.44, H 3.39, N 8.73.測定値: C 43.35, H 3.17, N 8.55。
FAB-/MS: 667.2 ([10-H2O-CH2COONa]-, 100%), 725.2 ([10-H2O-Na]-, 45%)。
IR (KBr錠剤、cm-1): 3422, 1637, 1592, 1459, 1419, 1385。
C33H25GdN6O10.3H2Oに対する分析計算値: C 45.20, H 3.56, N 9.37.測定値: C 45.02, H 3.18, N 9.21。
FAB+/MS: 726.5 ([11-H2O-C4H4NO2+2H]+, 20%), 824.2 ([11-H2O+H]+, 100%)。
IR (KBr錠剤、cm-1): 3435, 1741, 1623, 1573, 1465, 1420, 1376。
シュレンクチューブの中の10 mLのトルエンの中に、アルゴン雰囲気下で、200 mg(0.30ミリモル)の化合物3、90μL(0.70ミリモル)のジエチルホスファイト、78 mg(0.30ミリモル)のPPh3及び300μLの新たに蒸留したジイソプロピルエチルアミンを入れる。溶液を、アルゴンで20分間、脱ガスする。34 mg(0.03ミリモル)のPd(PPh3)4を加えて、溶液を100℃で16時間、加熱する。40μL(0.31ミリモル)のジエチルホスファイト及び34 mg(0.03ミリモル)のPd(PPh3)4を加えて溶液を再び100℃で16時間、加熱する。溶液を乾燥するまで蒸発させる。固体残留物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH混合物(99/1〜95/5)を使いシリカ担体のフラッシュクロマトグフィー(φ = 3 cm, h = 15 cm)により精製する。純粋な画分を蒸発させ、30 mLのCH2Cl2に溶解し、10 mLの水で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。油状物の形態で72 mg(0.09ミリモル)の化合物13が得られ(31%の収率に相当する)、次の特性を有する:
Rf = 0.56, SiO2, CH2Cl2/MeOH (90/10)。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.35 (t, 12H, 3J=7.0 Hz), 2.02-2.22 (m, 2H), 2.37-2.71 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.01-4.17 (m, 4H), 4.18-4.36 (m, 8H), 7.47 (d, 2H, 3J=7.5 Hz), 7.73 (t, 2H, 3J=8.0 Hz), 7.81-7.97 (m, 4H), 8.32 (d, 2H, 3J=7.5 Hz), 8.59 (dt, 2H, 3JH-H=7.0 Hz, 3JH-P=4JH-H=2.0 Hz)。
13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 16.3, 16.4, 24.7, 30.3, 51.4, 57.1, 61.9, 63.0, 63.1, 119.6, 123.2 (2), 123.4, 127.4, 127.9, 136.7, 137.0, 137.2, 149.0, 153.5, 154.5, 156.5, 156.9, 159.0, 173.1, 173.4。
31P-NMR (CDCl3, 162 MHz): δ 11.73。
凝縮器付きの50 mLの丸底フラスコの中で、51 mg(65μモル)の化合物13を6 mLの0.05 NのNaOH水溶液に溶解する。混合物を100℃で19時間、加熱する。冷却後、水相を4分割の5 mLのCH2Cl2で抽出し、次いで、乾燥するまで蒸発させる。生成物はH2O/THF混合物から沈殿する。クリーム色の粉末の形態で45 mg(51μモル)の化合物12が得られ(79%の収率に相当する)、その特性は次の通りである:
1H-NMR (D2O/tBuOH, 300 MHz): δ 1.18 (t, 6H, 3J=7.0 Hz), 2.06-2.27 (m, 2H), 2.37-2.58 (m, 2H), 3.50 (t, 3H, 3J=7.5 Hz), 3.86-3.99 (m, 4H), 4.02-4.24 (m, 4H), 7.48 (d, 2H, 3J=7.0 Hz), 7.59-7.81 (m, 10H)。
13C-NMR (D2O/tBuOH, 75 MHz): δ 16.4, 16.5, 27.8, 35.6, 59.8, 62.4, 62.5, 71.6, 121.2, 124.0, 124.1, 125.7, 127.1, 127.4, 138.0, 138.2, 138.5, 154.6, 155.0, 156.3, 156.6, 157.8, 160.6, 181.1, 183.6。
31P-NMR (D2O, 162 MHz): δ 10.17。
C31H31N5Na4O10P2.5H2Oに対する分析計算値: C 42.43, H 4.71, N 7.98。測定値: C 42.35, H 4.55, N 7.78。
FAB+/MS : 764.2 ([12-Na]+, 10%)。
FAB+/MS: 848.2 ([14-H2O-Na]+, 35%)。
500 mLの丸底シュレンクフラスコの中の新たに蒸留した150 mLのアセトニトリルの中に、アルゴン雰囲気下で、450 mg(2.13ミリモル)のアミノマロン酸ジエチル塩酸塩及び1.18 g(8.54ミリモル)のK2CO3を入れる。溶液を80℃で1時間、加熱する。1.46 g(4.45ミリモル)の化合物2を加え、混合物を80℃で21時間、加熱する。溶液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を 100 mLの CH2Cl2及び20 mLの水で再溶解する。水相を2分割の20 mLのCH2Cl2で洗浄し、組み合わせる有機相をMgSO4の上で乾燥し、濾過し、次いで、乾燥するまで蒸発させる。固体残留物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH混合物(100/0〜99/1)を使いシリカ担体のフラッシュクロマトグフィー(φ= 4 cm, h = 14 cm)により精製する。次の特性を有する淡黄色の粉末の形態で794 mg(1.19ミリモル)の化合物16が得られる(56%収率に相当する):
Rf = 0.57, SiO2, CH2Cl2/MeOH (97/3)。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.26 (t, 6H, 3J=7.0 Hz), 4.22 (s, 4H), 4.23 (q, 4H, 3J=7.0 Hz), 4.47 (s, 1H), 7.43 (dd, 2H, 3J=7.5 Hz, 4J=0.5 Hz), 7.60 (t, 2H, 3J=7.5 Hz), 7.62 (d, 2H, 3J=7.5 Hz), 7.75 (t, 2H, 3J=8.0 Hz), 8.22 (dd, 2H, 3J=7.5 Hz, 4J=1.0 Hz), 8.37 (dd, 2H, 3J=7.5 Hz, 4J=1.0 Hz)。
13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 14.1, 58.0, 61.4, 67.1, 119.7, 123.4, 127.7, 137.4, 139.0, 141.4, 153.5, 157.4, 158.9, 168.1。
C29H27Br2N5O4に対する分析計算値: C 52.04, H 4.07, N 10.46。測定値: C 51.93, H 3.93, N 10.31。
FAB+/MS: 670.2 (100%), 672.2 (50%), [16+H]+。
250 mLの二口丸底フラスコの中の75 mLのエタノール及び75 mLのトリエチルアミンの中に、778 mg(1.16ミリモル)の化合物16及び82 mg(0.12 ミリモル)の[Pd(PPh3)2Cl2]を入れる。CO気流を散布しながら、溶液を70℃で16時間、加熱する。溶液を乾燥するまで蒸発させ、得られる固体を75 mLのCH2Cl2に再溶解し、セライトで濾過し、次いで、有機相を15 mLの水で洗浄する。水相を、2分割の20 mLのCH2Cl2で抽出し、組み合わせる有機相をMgSO4の上で乾燥し、濾過し、次いで、乾燥するまで蒸発させる。残留物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH混合物(99.5/0.5〜90/10)を使いシリカ担体のフラッシュクロマトグフィー((φ= 3 cm, h = 16 cm)により精製する。トリフェニルホスフィンオキシドを含む化合物17を含有する画分を40 mLのCH2Cl2に溶解し、4分割のHCl 3Nで抽出する。組み合わせる水相をNaOHで中和し、次いで、3分割の30 mLのCH2Cl2で抽出する。組み合わせる有機相をMgSO4の上で乾燥し、濾過し、次いで、乾燥するまで蒸発させる。無色の油状物の形態で522 mg(0.80ミリモル)の化合物17が得られ(68%の収率に相当する)、その化合物は次の特性を有する:
Rf = 0.55, SiO2, CH2Cl2/MeOH (90/10)。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.26 (t, 6H, 3J=7.0 Hz), 1.45 (t, 6H, 3J=7.0 Hz), 4.23 (q, 4H, 3J=7.0 Hz), 4.24 (s, 4H), 4.47 (q, 4H, 3J=7.0 Hz), 4.48 (s, 1H), 7.64 (dd, 2H, 3J=7.5 Hz, 4J=0.5 Hz), 7.80 (t, 2H, 3J=8.0 Hz), 7.91 (t, 2H, 3J=7.5 Hz), 8.09 (dd, 2H, 3J=7.5 Hz, 4J=1.0 Hz), 8.40 (dd, 2H, 3J=7.5 Hz, 4J=0.5 Hz), 8.62 (dd, 2H, 3J=8.0 Hz, 4J=1.5 Hz)。
13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 14.1, 14.3, 58.0, 61.4, 61.8, 67.1, 120.0, 123.4, 124.2, 124.7, 137.5, 137.7, 147.7, 154.4, 156.5, 158.8, 165.3, 168.2。
C35H37N5O8に対する分析計算値: C 64.11, H 5.69, N 10.68。測定値: C 63.81, H 5.43, N 10.43。
FAB+/MS: 496.2 (35%), 656.1 ([17+H]+, 100%)。
凝縮器付きの50 mLの丸底フラスコの中の10 mLのMeOHと5 mLの水との混合物の中に、103 mg(0.16ミリモル)の化合物17及び50 mg(1.25ミリモル)のNaOHを溶解する。混合物を70℃で5時間、加熱する。溶液を乾燥するまで蒸発させ、固体を8 mLの水に溶解し、それに、生成物の充分な沈殿物が得られるまで、0℃で、1N HCl溶液をゆっくりと加える(pH = 4-5)。沈殿物を遠心分離により分離し、真空下で乾燥する。白色粉末の形態で59 mg(0.08ミリモル)の15.3HCl塩酸塩水和物が得られ(53%の収率に相当する)、その特性は次の通りである:
1H-NMR (NaOD/tBuOH, 300 MHz: δ 3.75 (s, 4H), 4.04 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, 3J=7.5 Hz), 7.15-7.26 (m, 4H), 7.32 (d, 2H, 3J=7.5 Hz), 7.42 (t, 2H, 3J=7.5 Hz), 7.56 (d, 2H, 3J=7.5 Hz)。
13C-NMR (NaOD/tBuOH, 75 MHz): δ 60.3, 79.4, 119.9, 122.9, 124.1, 124.4, 138.2, 138.6, 152.8, 153.7, 154.0, 158.7, 168.6, 172.3, 177.3。
C27H21N5O8.3HCl.3H2Oに対する分析計算値: C 45.87, H 4.28, N 9.91。測定値: C 45.75, H 4.09, N 9.78。
FAB+/MS: 544.2 ([15+H]+, 20%)。
FAB-/MS: 692.3 ([18-H2O-Na)]-, 100%)。
IR (KBr錠剤、cm-1): 3442, 1626, 1588, 1460, 1411, 1373。
C33H24N6NaO13STb.5H2Oに対する分析計算値: C 38.99, H 3.37, N 8.27。測定値: C 39.20, H 3.56, N 8.39。
FAB+/MS: 682.2 ([20-H2O-C5H3NNaO7S]+, 95%), 727.2 ([20-H2O-C4H3NNaO5S+H]+, 55%)。
FAB+/MS: 681.2 ([21-H2O-C5H3NNaO7S]+, 100%), 726.3 ([21-H2O-C4H3NNaO5S+H]+, 40%)。
化合物25を、次のスキームによる4段階で得る:
シュレンクチューブの中のP2O5上で新たに蒸留した60 mlのアセトニトリルの中に、2.04 g(7.6ミリモル)の7-ヒドロキシ-9-カルボメトキシ-2-メチルフェナントロリン(ハインデル・エヌ(Heindel, N.)等によって得られる、(ジャーナル・オブ・ヘテロサイクル・ケミストリー(Journal of Heterocycle Chemistry)、1968年、第5巻、p.869))、2.11 g(15.2ミリモル)のK2CO3及び950μL(15.3ミリモル)のヨウ化メチルを、アルゴン雰囲気下で入れる。溶液を、80℃で19時間、加熱する。溶液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を100 mLのCH2Cl2及び15 mL水に溶解する。水相を4分割の15 mLのCH2Cl2で抽出し、組み合わせる有機相をMgSO4の上で乾燥し、濾過し、次いで、乾燥するまで蒸発させる。残留物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH混合物(99/1)を使いアルミナ担体のクロマトグラフィー(φ= 5 cm, h = 12 cm)により精製する。黄色粉末の形態で2.05 g(7.3ミリモル)の化合物22が得られ(95%の収率に相当する)、次の特性を有する:
Rf = 0.54, Al2O3, CH2Cl2/MeOH (98/2)。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2.91 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 7.47 (d, 1H, 3J=8.5 Hz), 7.77 (d, 1H, 3J=9.0 Hz), 7.83 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, 3J=7.5 Hz), 8.12 (d, 1H, 3J=9.0 Hz)。
13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 25.8, 52.8, 56.2, 102.9, 118.7, 122.2, 123.9, 126.9, 127.4, 136.0, 145.2, 146.1, 148.6, 160.1, 163.2, 166.5。
C16H14N2O3に対する分析計算値: C 68.07, H 5.00, N 9.92。測定値: C 67.92, H 4.93, N 9.78。
FAB+/MS: 283.2 ([22+H]+, 100%)。
250 mLの丸底フラスコの中の10 mLのベンゼンの中に、1 g(3.5ミリモル)の化合物22、630 mg(3.5ミリモル)のN-ブロモスクシンイミド及び30 mg(0.2ミリモル)のアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)を入れる。溶液を、100 Wの標準ハロゲンランプで30分間照射する。溶媒を減圧下で留去し、残留物を、溶離液としてCH2Cl2/ヘキサン(50/50)の混合物を使い10%の水を含有するアルミナ担体のクロマトグラフィーにより精製する。灰色粉末の形態で468 mg(1.3ミリモル)の化合物23が得られ(37%の収率に相当する)、次の特性を有する:
Rf = 0.71, Al2O3, CH2Cl2/MeOH (98/2)。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 4.06 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 7.77 (d, 1H, 3J=9.0 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, 3J=8.5 Hz), 8.17 (d, 1H, 3J=9.0 Hz), 8.21 (d, 1H, 3J=8.5 Hz)。
13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 34.6, 53.0, 56.3, 103.3, 120.2, 122.4, 123.7, 127.0, 128.1, 137.1, 144.5, 145.9, 148.9, 157.6, 163.3, 166.2。
C16H13BrN2O3に対する分析計算値: C 53.21, H 3.63, N 7.76。測定値: C 52.94, H 3.26, N 7.51。
FAB+/MS: 281.2 ([23-Br]+, 30%), 361.2 (100%), 363.2 (100%), [23+H]+。
シュレンクチューブの中の、P2O5の上で新たに蒸留した15 mLのアセトニトリルの中に、96 mg(0.45ミリモル)のDL-グルタミン酸ジメチル塩酸塩及び250 mg(1.81ミリモル)のK2CO3を、アルゴン雰囲気下で入れる。溶液を、80℃で10分間、加熱する。360 g(1ミリモル)の化合物23を加えて、混合物を80℃で18時間、加熱する。別の一部の化合物23(52 mg, 0.14ミリモル)を加え、混合物を80℃で24時間、加熱する。乾燥するまで溶液を蒸発させ、残留物を30 mlのCH2Cl2及び10 mL水に溶解する。水相を4分割の30 mLのCH2Cl2で抽出し、組み合わせる有機相をMgSO4の上で乾燥し、濾過し、次いで、乾燥するまで蒸発させる。残留物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(100/0〜99.3/0.7)の混合物を使い10%の水を含有するアルミナ担体のクロマトグラフィーにより精製する。46 mg(0.06ミリモル)の化合物24が得られ(37%の収率に相当する)、この生成物は次の特性を有する:
Rf = 0.16, Al2O3, CH2Cl2/MeOH (98/2)。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2.17-2.28 (m, 2H), 2.61 (t, 2H, 3J=7.5 Hz), 3.44 (s, 3H), 3.71 (t, 1H, 3J=7.5 Hz), 3.83 (s, 3H), 4.06-4.19 (m, 12H), 4.45-4.70 (m, 4H), 7.82 (d, 2H, 3J=9.0 Hz), 7.86 (s, 2H), 8.13 (d, 2H, 3J=8.0 Hz), 8.18 (d, 2H, 3J=9.0 Hz), 8.24 (d, 2H, 3J=8.5 Hz)。
50 mLの丸底フラスコの中の9 mLのMeOHと3 mL水との混合物の中に、46 mg(0.06ミリモル)の24及び10 mg(0.25ミリモル)のNaOHを溶解する。混合物を75℃で21時間、加熱する。溶媒を減圧下で留去し、固体を5 mLの水に溶解し、得られる溶液をセライトで濾過する。媒体を希塩酸溶液で酸性化し、乾燥するまで溶液を蒸発させる。残留物を2分割の2 mLの水で洗浄する。橙黄色粉末の形態で19 mg(0.02ミリモル)の25.3HCl塩酸塩が得られ(39%の収率に相当する)、その特性は次の通りである:
1H-NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 2.38-2.52 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, 3J=7.0 Hz), 4.17 (t, 1H, 3J=7.5 Hz), 4.35 (s, 6H), 4.81-4.85 (m, 4H), 7.87 (d, 2H, 3J=9.5 Hz),7.89 (s, 2H), 8.16 (d, 2H, 3J=9.0 Hz), 8.18 (d, 2H, 3J=8.5 Hz), 8.65 (d, 2H, 3J=9.0 Hz)。
FAB-/MS: 791.2 (30%), 828.2 ([26-H2O-Na])-, 50%)。
500μLの緩衝溶液(50 mMのホウ酸塩緩衝溶液、pH = 7.0)に溶解した1.0 mgの抗体を含有する抗ジゴキシゲニン抗体の溶液に、0.5 mgの錯体9を加えると、錯体9/抗体の比が30:1に相当する。溶液を室温で24時間、攪拌し、次いで、標識抗体を実施例5に記載の手順によって精製し、4℃で保管する。
Claims (32)
- 式(I)に相当する化合物
式中、
- R1は、タンパク質、抗体又は鉱物物質若しくは有機物質上に存在する官能基と反応できる官能基である;
- Xは、単結合、又は随意に少なくとも1個のヘテロ原子を含むアルキレン基及びアルケニレン基から、並びにアリーレン基から選ばれる少なくとも1個の基から成る炭化水素系鎖を表す;
- R2は、中性pHでアニオン性である基A2、又は1〜4個の炭素原子を含有し少なくとも1個の前記基A2を持つアルキレン若しくはアルケニレン基であり、前記アルキレン若しくはアルケニレン基は随意に鎖の中に少なくとも1個のヘテロ原子を含むこと;
- R3は、H、又は1〜5個の炭素原子含有し、随意に鎖の中に少なくとも1個のヘテロ原子を含有するアルキレン若しくはアルケニレン基を表し、前記基は随意に中性pHでアニオン性である少なくとも1個の基A3を持つこと;
- R4は、式-(C)n-C-Z1-C-C-Z2-C-A4に対応する基であり、式中、nは1又は2に等しく、Z1及びZ2は、互いに独立して、O及びNから選ばれるヘテロ原子を表し、少なくとも1個は、窒素原子を囲む2個の炭素原子と芳香族複素環の一部を形成する窒素原子である、並びにA4は中性pHでアニオン性である基であり、前記式ではアニオン電荷を持つ原子はZ2に対してγ位にあること;
- R5は、R4に対して定義された基から、又は式-C-C-E1-C-C-E2-C-A5に相当する基からから選ばれる基であり、式中、E1及びE2は、互いに独立してO及びNから選ばれるヘテロ原子を表し、並びにA5は、中性pHでアニオン性である基であり、前記式では、アニオン電荷を持つ原子はE2に対してγ位にあること。 - 前記置換基R1が、アミノ、チオ、シアノ、イソシアノ、アクリジニル、ヒドラジノ、ハロアセテート、無水物、トリアゾ、カルボニル、ニトロベンゾイル、スルホニル、チオニル、ハロゲン化物、エポキシド、アルデヒド、イミダゾール、ヒドロキシフェニル、メルカプト、N-スクシンイミジルエステル、N-スルホスクシンイミジルエステル、マレイミド、ヒドロキシル、カルボキシル、チオシアノ、及びイソチオシアノの各基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記置換基R2が、中性pHでアニオン性である基A2であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記置換基R3が、H又はC1〜C3アルキルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R4の基Z1及びZ2が、芳香族複素環基の一部を形成することを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- nが1に等しいことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- セグメント-C-Z1-C-又は-C-Z2-C-のうちの1種が、ピリジル、ピリミジニル、キノリル及びイソキノリルの各基から選ばれる複素環基の一部を形成することを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- セグメント-C-Z1-C-C-Z2-C-が、2,2'-ビピリジニル、1,10-フェナントロリニル、2,2'-ビスキノリル、2,2'-ビスイソキノリル及び2,2'-ビピリミジニルの各基から選ばれ、前記基は、複素環の少なくとも1個の炭素原子上にアルキル又はアルコキシ置換基を持つと考えられることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R4及びR5が同じであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 中性pHでアニオン性である基A2、A3、A4又はA5が、互いに独立して、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OR)OH、-P(O)R(OH)及び-P(O)(OH)2の各基から選ばれる(式中、Rはアルキル基又はアリール基である)ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、カチオン性の形態であり、窒素を持つ置換基R4及びR5、並びにヘテロ原子Z1、Z2、E1及びE2もプロトン付加の形態であると考えられることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がアニオン性の形態であり、種々の基Aiが塩の形態であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、双性位イオンの形態であり、窒素を持つ置換基R4及びR5、並びにへテロ原子Z1、Z2、E1及びE2もプロトン付加の形態であり、種々の基Aiは塩の形態であると考えられることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Xが、1個以上の縮合又は非縮合芳香核を含むアリーレン基であり、前記核(核類)は、随意に1個以上の脂肪族炭化水素系基を持つことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 基Xが、1〜10個の炭素原子を含有するアルキレン又はアルケニレン基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 基Xが、5〜10個の炭素原子を含有するアリーレン基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- ランタニド錯体の調製方法において、前記方法が、請求項1〜17のいずれかの1項に記載の化合物(I)を、ランタニドカチオンを発生する化合物と反応させることにあることを特徴とする前記方法。
- ランタニドカチオンを発生する化合物が、ランタニドハロゲン化物水和物、ランタニドナイトレート水和物、ランタニドカーボネート水和物及びランタニドトリフラートから選ばれることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記反応が、水、メタノール、エタノール及びアセトニトリルから選ばれる溶媒の中の溶液の中で行なわれることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記化合物(I)が、ランタニドイオン前駆体と、メタノールと水との混合物の中で、3〜5の範囲のpHで、10分間〜24時間、25℃〜80℃の温度で反応され、その後、溶液のpHが7.0に調整されてメタノールが留去されることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 式(I)に相当する配位子で錯化されたランタニドイオンLnから成る、請求項18に記載の方法により得られる錯体。
- 前記ランタニドイオンが、ユウロピウム、テルビウム、サマリウム、ジスプロシウム、エルビウム、イッテルビウム、ネオジム及びガドリニウムの各イオンから選ばれることを特徴とする請求項22に記載の錯体。
- 化合物(I)の前記置換基R4が、-C-C-Z1-C-C-Z2-C-A4であり、前記3個のキレート環は、ランタニドカチオンと、各々、次の要素との間に形成されることを特徴とする請求項22に記載の錯体:
- N原子を持つR4及びR5、それらを分離するZ1及び炭素原子;
- Z1、Z2及びそれらを分離する2個の炭素原子;
- 末端セグメントZ2-C-A4。 - 前記置換基R5が、前記置換基R4と同じタイプであることを特徴とする請求項24に記載の錯体。
- 前記置換基R5が、タイプ-C-C-E1-C-C-E2-C-A5であり、前記3個の5-員キレート環は、ランタニドカチオンと、各々、次の要素との間に形成されることを特徴とする請求項24に記載の錯体:
- N原子を持つR4及びR5、それらを分離するE1及び2個の炭素原子;
- E1、E2及びそれらを分離する2個の炭素原子;
- 末端セグメントE2-C-A5。 - 化合物の定量又は定性分析方法において、前記方法が、前記化合物を、請求項25〜29のうちの1項に記載の錯体から成るマーカーと共有結合することにある、及びマーカーの発光特性により標識化合物の存在を検出又は定量することにあることを特徴とする前記方法。
- 前記錯体が、ユウロピウム、テルビウム、サマリウム又はジスプロシウムの各錯体であることを特徴とする請求項27に記載の方法。
- 錯体の前記置換基R1が、アミノ、チオ及びカルボキシルの各基から、又はマレイミド、N-スクシンイジミルエステル及びイソチオシアノの各基から選ばれることを特徴とする請求項27に記載の方法。
- 請求項22〜26の1項に記載の錯体から成る、核磁気共鳴用の緩和剤。
- 前記緩和剤が、ガドリニウム、ユウロピウム又はジスプロシウムの各錯体から成ることを特徴とする請求項30に記載の緩和剤。
- 前記緩和剤が、置換基R1はアミノ、チオ及びカルボキシルの各基から、又はマレイミド、N-スクシンイミジルエステル及びイソチオシアノの各基から選ばれる錯体から成ることを特徴とする請求項30に記載の緩和剤。
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