JP2006521319A - Hiv介在疾患を治療するための非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤i - Google Patents
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Abstract
Description
X1は、R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2及びNR5R6よりなる群から選択され;
X2は、o−フェニレン、1,2−シクロヘキセニレン、O、S、及びNR7よりなる群から選択され;
R1及びR2は、
(i)それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択されるか;或いは
(ii)一緒になって−CH=CH−CH=CH−であるか;或いは
(iii)これらが結合している炭素と一緒になって、O、S及びNHよりなる群から独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を持つ5員又は6員の芳香族複素環又は複素環を形成し;
R3及びR4は、それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され;
R5は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され(ここで、該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている);
R6は、水素、C1-6アルキル、又はアシルであり;
R7は、水素又はC1-6アルキル(場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキルよりなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)であり;
nは、0〜2の整数である]で示される化合物、及びその水和物、溶媒和物、包接体及び酸付加塩(ただし、X2が、オルト−フェニレンであるならば、R5は、非置換フェニルではありえない)の製造方法に関する。
(i)(a)X4が、水素、アルコキシカルボニル又はCNである、式(IIa)のアリール化合物を、(A)アリールボロン酸若しくはハロゲン化アリールと、又は(B)ハロゲン化アラルキルとカップリングして、式(IIb)のエーテルを製造する工程;そして、X4が水素であるならば、
(b)(A)メチル基をN−ブロモスクシンイミドで臭素化し、そして(B)臭化物(X4=Br)をシアン化ナトリウムで置換して、対応するニトリル(X4=CN)を製造し;そして場合により(C)このニトリルをアルコキシカルボニル(X4=CO2アルキル)又はイミド酸O−アルキル塩酸塩(X4=C(=NH2 +)OR Cl-)に加水分解する工程;
を含む方法が提供される。
本出願をとおして以下の略語が使用されるが、これらは以下に列挙される意味を持つ。
本発明の範囲内の代表的化合物の例は、以下の表に提供される。これらの例及び調製法は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、かつ実施することができるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にその例示及び代表と考えるべきである。表1は、アリールオキシ誘導体を例示している。表2は、アリールチオ置換化合物を例示している。表3は、ベンジル置換化合物を例示している。表4は、アルコキシ及びアラルコキシ置換化合物を例示している。表5は、アリールオキシ置換ヘテロアリール化合物を持つ化合物を例示している。表6は、ベンゾイル置換化合物を例示している。
本発明の化合物は、以下に示され説明される実例の合成反応スキームに図解される種々の方法により製造することができる。これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般にアルドリッチ化学(Aldrich Chemical Co.)のような供給業者から入手できるか、又はFieserとFieserの有機合成用試薬; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21;R.C. LaRock, 包括的有機変換, 第2版 Wiley-VCH, New York 1999;包括的有機合成, B. TrostとI. Fleming編, vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991;包括的複素環化学, A.R. KatrinzkyとC.W. Rees編, Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9;包括的複素環化学II, A.R. KatrinzkyとC.W. Rees編, Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11;及び有機反応, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載される手順により当業者には既知の方法により調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキーム及び実施例は、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例示しているものであり、これらの合成反応スキームに対しては種々の改変を加えることができるが、当業者が本出願に含まれる開示を参照すればそのような示唆を受けよう。
3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル酢酸エチル(5a)は、3−メトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチルからスキーム2に示されるように調製した。このフェノールをトリフラートエステル(4b)に変換し、そしてこれをMe2Zn、DIBAL−H及びPdCl2(dppf)での置換に付す(E.-i. Negishi 金属触媒クロスカップリング反応, F. DiederichとP.J. Stang編, Wiley-VCH, Mannheim 1998, chap.1;E. Erdik, Tetrahedron 1992 48:9577-9648)ことにより(4c)を得た。三臭化ホウ素脱メチル化により(5a)を得た。3−ヒドロキシ−4−エチルフェニル酢酸エチル(5b)は、(4d)のフリーデル・クラフツ(Friedel-Crafts)アシル化により調製したが、この反応によって4−アセチル−3−メトキシフェニル酢酸エチル(4e)を得た。トリエチルシラン及びTFAでの、このケトンの還元により、対応する4−エチル置換誘導体(4f)を生成し、これをBBr3で脱メチル化することにより(5b)を得た。3−ヒドロキシ−4−イソ−プロピルフェニル酢酸エチル(5c)は、(4e)のウィッティッヒ(Wittig)オレフィン化と、これに続く2−プロペニル置換基の接触水素化により(4h)を得ることによって調製した。三臭化ホウ素での脱メチル化により(5c)を生成した。
ジアリールエーテル類の調製は、総説されている(J.S. Sawyer, ジアリールエーテル合成における最近の進歩、Tetrahedron 2000 56:5045-5065)。本明細書において必要とされるジアリールエーテル類は、3つの異なる方法により調製した(スキーム8):(i)置換ベンゼンボロン酸とフェノール類のCu(OAc)2触媒の縮合(D.A. Evansら、アリールボロン酸でのフェノール類の銅推進アリール化によるジアリールエーテル類の合成。チロキシンの便宜的合成、Tetrahedron Lett., 1998 39:2937-2940及びD.M.T. Chanら、フェニルボロン酸及び酢酸第二銅による新しいN−及びO−アリール化, Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936);スキーム1、条件(a)、(b)、(e)、(f)、(i);(ii)Cu(I)塩でのウルマン(Ullmann)のジアリールエーテル合成の変法による(J.-F. Marcouxら、ジアリールエーテル類の一般的な銅触媒合成、J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540;E. Buckら、ウルマンのジアリールエーテル合成:2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−3,5−ジオンによる速度の加速、Org. Lett. 2002 4(9):1623-1626);条件(c)、(d)及び(h);又は求核芳香族置換反応による(Sawyer 上記文献 pp 5047-5059);条件スキーム1(g)及び(j)。パラジウム触媒カップリング手順を利用する代替調製法も報告されている(G. Mannら、非活性化ハロゲン化アリールに関するパラジウム触媒カップリング。ジアリールエーテルにC−O結合を形成するための立体誘導還元的脱離、J. Am. Chem. Soc. 1999 121:3224-3225)。当業者には、最適な手順が、アリール環の性質及び置換基の位置に応じて変化することを理解いただけよう。
本発明の範囲内のジフェニルアミン化合物は、ハートウィグ(Hartwig)に報告されたパラジウム触媒カップリング反応により調製することができる(アリールハロゲン化物及びトリフラートからのアリールアミン類及びアリールエーテル類の遷移金属触媒合成法:見通しと機構, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1998 37:2046-67)。
本発明のジフェニルメタン化合物は、対応するベンゾイル誘導体(42)の還元により調製することができる。還元は、便利には水素化トリエチルシリル及びトリフルオロ酢酸により行われるが、この変換を達成するための種々の他の手順が当該分野において周知である。
本発明のオキサジアゾロン、チアジアゾロン及びトリアゾロン化合物は、式(V)のジアシルヒドラゾン誘導体の環化により調製することができる。反応工程の具体的な機構又は順序に制限されることなく、オキサジアゾロン類は、アシルヒドラゾン(IV)を適切なアシル誘導体で処理し、生じたジアシル化合物を環化することにより調製することができる。当業者には、(IV)がアンビデント求核試薬であり、そして最初の反応は、カルボニル酸素又は窒素のいずれかで起こり、そして次のどちらの閉環からも同じ生成物が得られることを理解いただけよう。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形で行うことができる。本発明の化合物は、幾つかある投与の経路の中で特に、持続(点滴静注)局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透促進剤を含んでいてもよい)、バッカル、鼻内、吸入及び坐剤投与を含む、他の投与経路により投与しても有効である。好ましい投与の方法は、一般に、病気の程度及び活性成分に対する患者の応答により調整することができる、便利な1日量投与法を用いる経口投与である。
4−クロロ−3−メトキシフェニル酢酸エチル
4−クロロ−3−メトキシトルエン(9a;0.5g;3.2mmol)、NBS(0.57g;3.2mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.031g;0.13mmol)及びDCE 32mLの溶液を3時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ブロモメチル化合物(9b)を得て、それを更に精製をしないで使用した。
前工程からの(9b)28g(0.166mmol)、NaCN(28g;0.58mmol;3.5当量)及び90%EtOH水溶液500mLを、室温で一晩撹拌した。粗残渣をEtOAc/H2O(各359mL)に分配し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。勾配(100%ヘキサン 90:10 ヘキサン:EtOAc)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、(9c)21gを得た。
気状HClを、トルエン(10mL)、エーテル(10mL)及びEtOH(1mL)中の4−クロロ−3−メトキシアセトニトリル(9b)の冷却した溶液に、約10分間ゆっくりと泡立てた。反応に栓をして、−30℃で1週間保管した。TLCは、残留出発物質を少しも検出できなかった。溶媒を蒸発させ、黄色の固体をEt2Oで撹拌し、濾過し、Et2Oで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、4−クロロ−3−メトキシフェニルメチルイミド酸エチル(9d)0.57g(90%)を得た。
前工程からの(9d)0.57g及びH2O 10mLの溶液を40℃で3時間加熱した。反応を室温に冷却し、EtOAcで抽出した。反応を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、得られた生成物(9e)を更に精製せずに使用した。
4−クロロ−3−(3−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)フェニルアセトニトリル
NBS(1.066g;5.99mmol)、過酸化ベンゾイル(0.069g;0.28mmol)及び(54)(1.80g;5.70mmol)及びCCl4 20mLとの混合物を、90℃に2.5時間加熱し、室温に冷却し、水(100mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×80mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、ブロモメチル誘導体(55)2.25gを無色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。
前工程からの(55)2.25g、NaCN(0.839g;17.12mmol)及び90%エタノール水溶液20mLとの混合物を、室温で24時間撹拌した。体積を真空下で原体積の約25%に減らした。得られた混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、飽和NaCl 40mL及びH2O 40mLに注いだ。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン:EtOAcの勾配(10:1 6:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(56)1.10g(56.6%)を無色の油状物として得た。
[3−(2−クロロ−フェノキシ)−4−メチル−フェニル]−酢酸エチルエステル
4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル酢酸エチル(4a;13.7g;65.2mmol)及びCH2Cl2 260mLの冷却した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(16mL;97.9mmol)を窒素雰囲気下で滴加し、続いて追加のピリジン(8.9mL;8.8mmol)を滴加した。反応を氷−水浴で3時間撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて(4b)21g(90%)を得た。
氷−水浴で冷却したTHF 4mL中の3−メトキシ−4−トリフルオロスルホニルオキシフェニル酢酸エチル(4b)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(0.024g;0.029mmol)及びDIBAL−H(6mL;0.058mmol;PhMe中の1.0M)の溶液及び少量のTHFを、続いてジメチル亜鉛(0.29mL;0.58mmol;PhMe中の2.0M)をゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応を室温に温め、次に1時間加熱還流した。反応を、少量の水で注意深くクエンチし、CELITE(登録商標)パッドで濾過し、固体をEtOAcで充分に洗浄した。合わせた有機抽出物を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、3−メトキシ−4−メチルフェニル酢酸エチル(4c)0.240g(85%)を得た。
−78℃に冷却した(4c)(2.2g;8.0mmol)及びCH2Cl2 250mLの溶液に、BBr3(9.8mL;0.104mol)を、シリンジを介して滴加した。−78℃で1時間後、反応を氷−水浴中で4時間撹拌した。反応混合物を−78℃に再冷却し、反応をNaHCO3水溶液でクエンチし、次に室温に温め、有機相を水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル酢酸エチル(5a)1.4gを得た。
前工程からの(5a)(4.8g;25mmol)、2−クロロベンゼンボロン酸(7.8g;50mmol)、Cu(OAc)2(5g;27.5mmol)、粉末Åモレキュラーシーブ(15g)及びCH2Cl2 250mLの懸濁液に。4日後、出発材料がTLCにより依然認められたので、追加のボロン酸5.0gを加えた。反応を更にもう1日撹拌し、懸濁液をCELITE(登録商標)パッド及びシリカゲルで濾過した。固体をCH2Cl2で充分に洗浄した。合わせた濾液を、2N HCl(2×25mL)、NaHCO3(25mL)、水及びブラインで、順次洗浄した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、25% EtOAc:ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(33b)2.2g(28%)を得た。
前工程からの(57)0.72g(2.6mmol)、HOAc(3.5mL)、HCl(7mL)及びH2O(3.5mL)との混合物を、6時間加熱還流し、室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、水、飽和NaHCO3及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。溶離された生成物は、依然3−クロロピリダジンを含有しており、HOAc(20mL)及びNaOAc(0.2g)に溶解し、再び単離して、(58)0.4g(50%)を白色の固体として得た;融点116〜118。
3−(2−クロロ−フェノキシ)−4−エチル−フェニル]−酢酸エチルエステル
CH2Cl2(200mL)中の3−メトキシフェニル酢酸エチル(16.0g;82.38mmol)の撹拌した溶液に、AcCl(9.88mL;138.9mmol)を、続いて塩化第二スズ(16.9mL;169mmol;CH2Cl2中の1.0M溶液)を、室温にて滴加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、氷−水混合物に注いだ。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。粗生成物(4e)を、CH2Cl2:EtOAc(20:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体13.96g(69.5%)を得た。
0℃に冷却した(4e)(19g;80.42mmol)及びTFA 200mLの溶液に、過剰量のEt3SiHを加え、反応を室温に3時間温めた。過剰量のTFAを真空下で除去し、残渣を水とCH2Cl2に分配した。粗生成物を、CH2Cl2:ヘキサン(3:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(4f)3.0g(16%)を得た。
4−エチル−3−メトキシフェニル酢酸エチル(4f;3.0g;13.50mmol)及びCH2Cl2(80mL)の溶液を、−78℃に冷却し、溶液(5.10mL;53.94mmol;CH2Cl2中の1.0M)を30分かけて。−78℃で1時間後、反応を室温に温め、12時間撹拌した。反応を氷−水浴中で冷却し、反応を水20mLでクエンチした。水相をCH2Cl2:EtOAc(4:1 v/v)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAcの勾配(100:1 100:4)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(5b)(2.0g;71%)を得た:m.s.209.2(M+H)+。
4−エチル−3−ヒドロキシフェニル酢酸エチル(5b、0.20g;0.96mmol)、2−ヨード−クロロベンゼン(0.18mL;1.44mmol)、Cs2CO3(0.469g;1.44mmol)、TMHD(0.020mL;0.096mmol)及びNMP(15mL)の溶液を、窒素流で15分間脱ガスした。塩化第一銅(0.48g;4.8mmol)を加え、溶液を脱ガスした。反応混合物を120℃に11時間加熱し、次に室温に冷却した。懸濁液をCELITE(登録商標)パッドで濾過し、固体をEtOAcで充分に洗浄した。合わせた濾液を2N HClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。生成物を、EtOAc:ヘキサン(1:10)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(33d)0.31g(39%)を得た。
[3−(3−クロロ−フェノキシ)−4−イソプロピル−フェニル]−酢酸エチルエステル
−40℃に冷却したTHF(150mL)中のPPh3CH3 +Br−(36.29g;101.6mmol)の懸濁液に、n−BuLi(40.6mL;ヘキサン中の1.6M)を滴加し、得られた溶液を−10℃に10分間温め、−40℃に再冷却した。得られた溶液に、4−アセチル−3−メトキシフェニル酢酸エチル(実施例4;工程1を参照)を一度に加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に温め、更に2時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、CELITE(登録商標)パッドで濾過し、固体をヘキサン:Et2O(5:1 v/v;60mL)で洗浄した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得た。生成物を、CH2Cl2:ヘキサン(1:1 2:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(4g)9.1gを得た。
HOAc 50mL及びEtOH 50mL中の(4g)(9.0g;38.41mmol)、5%Pd/C(380mg)の懸濁液を、水素雰囲気下(50psi)で7時間振とうした。混合物をCELITE(登録商標)パッドで濾過し、濾過した触媒をEtOAcで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、MTBEに溶解した残渣を飽和HaHCO3、水及びブラインで注意深く洗浄した。得られた溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、4−イソ−プロピル−3−メトキシフェニル酢酸エチル(4h;9.0g)を、黄色の油状物として得た。
前工程からの(4h)(3.38g;14.30mmol)及びCH2Cl2(150mL)の溶液を、−78℃に冷却し、CH2Cl2 130mL中のBBr3(5.41mL;57.22mmol)の溶液を、30分間かけて滴加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、室温に4時間温め、−78℃に再冷却し、飽和NaCO3(80mL)で注意深くクエンチした。水層をCH2Cl2(1×100mL)、EtOAc(50mL)で抽出し、合わせた水層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、明褐色の油状物を得た。フェノールを、CH2Cl2:ヘキサン(3:1) CH2Cl2 CH2Cl2:EtOAc(100:4)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、4−イソ−プロピル−3−ヒドロキシフェニル酢酸エチル(5c;3.0g;94%)を得た。
前工程からの(5c)(1.0g;4.5mmol)、3−クロロベンゼンボロン酸(0.844g;5.4mmol)、酢酸第二銅(0.899g;4.95mmol)、4Åモレキュラーシーブ(5.0g)及びCH2Cl2(50mL)の溶液に、TEA(3.14mL;22.53mmol)を加え、反応を3日間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。モレキュラーシーブを含む最上層を除去し、CH2Cl2で撹拌し、再び濾過した。合わせた有機濾液を2N HCl及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/EtOAcの勾配(90% ヘキサン/EtOAc)で溶離するシカゲルのクロマトグラフィーに付して、(33f)(1.0g;66%)を得た。
得られた(59)0.64g(1.44mmol)、HOAc(12mL)、HCl(24mL)及びH2O(12mL)との混合物を、16時間加熱還流し、室温に冷却し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、H2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAc(15:1 8:1)の勾配で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(60)0.10g(20%)を得た。
4−メチル−3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル酢酸エチル
3−(3−クロロ−フェノキシ)−4,5−ジメチル−安息香酸エチルエステル
4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル酢酸(6a;1.0g;5.49mmol)及びヘキサメチレンテトラミン(0.808g;5.76mmol)及びTFA(7mL)との混合物を撹拌し、90℃で4時間加熱した。反応を冷却し、過剰量のTFAを真空下で除去し、氷水35mLを残渣に加えた。得られた暗褐色溶液を室温で20分間撹拌した。水溶液をEt2O(40mL)で抽出し、抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(6b)0.70gを得た(61%;m.s.(M+H)+=211.13;mw=210)。
EtOH(80mL)中の(6b)(4.0g;19.03mmol)の溶液に、濃H2SO4(1mL)を加えた。反応を6時間加熱還流した。EtOHの約80%を真空下で除去し、残渣をEtOAc/H2O(1:1)に分配し、有機相残渣を10%NaHCO3、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物(7a)を得た(88%;m.s.(M+H)+=239.19;mw=238.3)。
前工程からの(7a)(3.70g;15.53mmol)、5%Pd/C(0.350g)、HOAc(45mL)との混合物を、水素雰囲気下(40psi)で8時間振とうした。TLC(薄層クロマトグラフィー)は生成物及び対応するベンジルアルコールを示した。HOAc25mL中の追加のPd/C 300mgを加え、水素化を更に8時間続けた。HOAc(15mL)中のPd/Cの2番目の部分の0.15gを加え、反応を更に12時間続けた。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。触媒をEtOAcで洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。生成物を、CH2Cl2:ヘキサン(4:1)で溶離するシカゲルのクロマトグラフィーで精製して、(7b)2.64g(75.8%)を得た。
0℃に冷却したCH2Cl2中の(7b)(5.87g;26.175mmol)の溶液に、ピリジン(3.60mL;44.51mmol)を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(6.605mL;39.26mmol)を約20分間かけて滴加した。反応を0℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を希HCl及び半飽和NaHCO3で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、(7c)9.41gを褐色の油状物(100%)として得た。
0℃に冷却したTHF(40mL)中のPdCl2(dppf)(0.650g;0.785mmol)の懸濁液に、DIBAL−H(PhMe中の1.0M;1.57mL;1.57mmol)の溶液を滴加した。得られた混合物を0℃で5分間撹拌し、THF 5mL中の(7c)の溶液を、続いてMe2Zn(23mL;46.0mmol;PhMe中の1.0M)を加えた。混合物を0℃で5分間撹拌し、2.5時間加熱還流し、次に室温に30分間冷却した。反応を希HClに注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を、CH2Cl2:ヘキサン(1:2 1:1 2:1 v/v)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(8)5.1g(87.6%)を得た。
3,4−ジメチル−5−メトキシフェニル酢酸エチル(8;0.560g;2.519mmol)及びCH2Cl2(40mL)の溶液を、−78℃に冷却し、BBr3(10.1mL;10.1mmol;CH2Cl2中の1.0M)の溶液を、10分間かけて滴加した。−78℃で1時間後、反応を室温に温め、12時間撹拌した。反応を氷−水浴中で冷却し、反応を氷/水15mLでクエンチした。水相をCH2Cl2:EtOAc(3:1 v/v)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(8)(0.52g;99%;m.s.209.21(M+H)+)を得た。
3,4−ジメチル−5−ヒドロキシフェニル酢酸エチル(8、1.0g;4.8mmol)、3−クロロベンゼンボロン酸(0.901g;5.762mmol)、Cu(OAc)2(0.959g;5.28mmol)、粉末4Åモレキュラーシーブ(5.0g)及びCH2Cl2(40mL)。40時間後、出発材料がTLCにより依然認められたので、追加のボロン酸0.35gを加えた。反応を更に72時間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッド及びシリカゲルで濾過した。固体をCH2Cl2で充分に洗浄した。合わせた濾液を、2N HCl(2×25mL)、NaHCO3(25mL)、水及びブラインで、順次洗浄した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をEtOAc:ヘキサン(1:15 1:10)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、(33e)(1.0g;65%;(M+H)+=319.34、mw=318)を得た。
氷−水浴で冷却した乾燥DMF 10mL中の(33e)1.0g(3.14mmol)、3,6−ジクロロピラジン0.935g(6.276mmol)の溶液に、NaH 0.313g(7.825mmol;油中60%)を、少しずつ加えた。反応を0℃で5分間撹拌し、次に周囲温度に温め、14時間撹拌した。反応を、氷、水及び重硫酸ナトリウムとの混合物に注いだ。混合物をEtOAcで充分に抽出し、合わせた抽出物を5%LiCl、水及びブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、残渣をヘキサン:EtOAc(10:1 8:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、(61)1.0g(73.9%)を得た:m.s.(M+H)+=431.29。
前工程からの(61)1.0g(2.318mmol)、HOAc(12mL)、HCl(24mL)及びH2O(12mL)との混合物を、16時間加熱還流し、室温に冷却し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、H2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAcの勾配(8:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(62)0.150g(18%)を褐色の固体として得た;m.s.(M+H)+=341.27;mw=340.8。
(4−クロロ−2−メチル−3−フェノキシ−フェニル)−アセトニトリル
氷−水浴で冷却した3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(11;22.8g;0.15mol)及び水(300mL)の懸濁液に、3M NaOH(約60mL)を加えてpHを約10に調整した。NaOCl(208mL;5.35%水溶液;0.15mol)を、温度を2〜6℃の間に保ちながら、約30分間かけて滴加した。添加が完了した後、3M HCl 90mLを一度に加えた。得られた沈殿物を回収し、焼結ガラスフィルターで乾燥させた。粗生成物を、Et2O:ヘキサン(約3:1)から再結晶化させて、黄色の固体(12)(12.24g;44%)を得た。
前工程からの(12)(12.24g;65.6mmol)、MeOH(200mL)及び濃H2SO4(3.85mL)の溶液を、室温で一晩撹拌し、次に6時間加熱還流した。溶液を冷却し、原体積の約10%に濃縮し、残渣をEtOAcに再び溶解した。有機相を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、EtOAc:ヘキサンの勾配(1:9 4:6)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。合わせた画分を蒸発させて、(13)(8.32g;63.2%)を得た。
4−クロロ−3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸メチル(13;1.0g;4.98mmol)、ベンゼンボロン酸(1.52g;12.5mmol)、酢酸第二銅(1.00g;5.48mmol)、4Åモレキュラーシーブ(1g)及びCH2Cl2(25mL)の溶液に、TEA(3.47mL;24.9mmol)を加え、反応を一晩撹拌した。出発材料がTLCにより依然検出されたので、追加のベンゼンボロン酸0.62gを加え、更に24時間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。モレキュラーシーブを含む最上層をCHCl3で洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/EtOAcの勾配(100:0 85:15)で溶離するシカゲルのクロマトグラフィーに付して、(14)(0.82g;60%)を得た。
氷−水浴で冷却したPhMe(20mL)に溶解した4−クロロ−2−メチル−3−フェノキシ安息香酸メチル(14;0.780g;2.81mmol)の溶液に、DIBAL−H(7.41mL;7.41mmol;PhMe中の1.0M)を滴加した。反応を、MeOH、H2O及び濃HClを順次加えてクエンチした。有機相をEt2Oで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、(15)を白色の油状物として得て、それを更に精製せずに次の工程で使用した。
ピリジン(10mL)に溶解した(15)(0.736g;2.96mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.252μl;5.92mmol)を、5分間かけて滴加した。30分後、少量の出発材料が認められたので、追加のメタンスルホニルクロリド25μlを加えた。反応をEt2Oと5%HClに分配した。有機相を5%HCl、水、飽和NaHCO3及びブラインで2回洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、10% EtOAc:ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、塩化ベンジル(16)(0.220g)を無色の油状物として得た。
塩化ベンジル(16)(0.220g;0.82mmol)を、EtOH(1mL)及びKCN(0.107g;1.64mmol)及び水1mLに溶解した。混合物を加熱還流し、CH3CN(0.3mL)を加えて均質な溶液を生成し、それを一晩還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、水とCH2Cl2に分配した。有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、更なる工程に充分に純粋な(17)(0.210g)を得た。
4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロフェノキシ)フェニル酢酸エチル
4−クロロ−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)フェニル酢酸エチル
4−クロロ−3−(4−ブロモフェノキシ)トルエン
4−クロロ−3−フェノキシトルエン
4−クロロ−2−フルオロ−3−フェノキシトルエン
4−クロロ−2−フルオロ−3−ヒドロキシトルエン(18;0.161g;1.0mmol)、p−フルオロニトロ−ベンゼン(0.141g;1.0mmol)、K2CO3(0.276g;2mmol)及びDMF(4mL)の溶液を、窒素雰囲気下で4時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、水に注ぎ、数分間撹拌した。水溶液をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、(20)を得た。
前工程からの(20)(1.58g;5.3mmol)、塩化第一スズ二水和物(6.0g;26.6mmol)及びEtOH(5mL)の溶液を、70℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を少量の氷に加え、10%Na2CO3で塩基性にした。水相をEtOAc(5mL)で抽出し、その結果エマルションになった。エチレンジアミン約7mLをキレートスズに加え、その結果青色の水溶液になった。EtOAcを水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(NaHCO3)、濾過し、蒸発させ、(21)1.35gを得て、それを次の工程に持ち込んだ。
前工程からの(21)(0.830g;3.3mmol)の溶液を、HOAc(2.25mL)に溶解し、氷−水(7.5mL)及びHCl(1.2mL)の溶液に加えた。NaNO2(0.254g;5.6mmol)及びH2O(1.5mL)の溶液を、10〜15分間かけて加えた。得られた溶液を数分間撹拌し、次にFeSO4・7H2O(0.917g;3.3mmol)とDMF(10.5mL)との懸濁液に、15分間かけて滴加した。反応を0.5時間撹拌し、ヘキサン:EtOAc(1:1;30mL)の混合物を加えた。有機相を水で3回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。暗色の油状物を、EtOAc:ヘキサンの勾配(0:100 20:80)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(22)を澄明な油状物(0.450g;58%)として得た。
[3−(3−ブロモ−5−フルオロ−フェノキシ)−4−クロロフェニル]アセトニトリル(63b)
炭酸セシウム(11.4g、8.79mmol)を、2−クロロ−5−メチルフェノール(18;2.5g;17.53mL)及びNMP(16mL)の溶液に加えた。得られたスラリーを脱ガスし、フラスコを窒素でパージとリフィルを交互に行った。1,3−ジブロモ−フルオロベンゼン(3.54g;28.13mmol)、TMHD(0.92mL;0.81g;4.41mmol)及びCu(I)Cl(0.87g;8.79mmol)を順次加え、反応混合物を110℃に6時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、CELITE(登録商標)ベッドで濾過し、フィルターケーキをEtOAcで充分に洗浄した。濾液を希HCl、希NaOH、水及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン:Et2Oで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、(37c)1.8g(32%)を無色の油状物として得た。
前工程からの(37c)(1.8g;5.704mmol)、NBS(1.066g;5.989mmol)、過酸化ベンゾイル(0.069g;0.28mmol)及びCCl4(20mL)との混合物を、90℃に2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2O 100mLに注いだ。混合物をCH2Cl2(2×80mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、(63a)(2.25g)を、無色の油状物として得た。
前工程からの(63a)(2.25g;5.704mmol)、NaCN(0.839g;17.12mmol)及び90%EtOH水溶液20mLの溶液を、室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(100mL)とH2O(100mL)に分配した。EtOAc相をH2O及び飽和ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/EtOAcの勾配(10:1 6:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(63b)1.10g(56.6%)を、無色の油状物として得た。
[3−(3−クロロ−フェノキシ)−4−エチル−フェニル]−酢酸エチルエステル
[3−(3−ブロモ−フェノキシ)−4−クロロ−フェニル]−アセトニトリル
[3−(3−ブロモ−フェノキシ)−4−フルオロ−フェニル]−アセトニトリル
2−フルオロ−4−メチルフェノール(79;3.0g;24mmol)、3−クロロベンゼンボロン酸(5.3g;24mmol)、酢酸第二銅(4.8g;23.1mmol)、4Åモレキュラーシーブ(15g)及びCH2Cl2(240mL)の溶液に、TEA(17mL;120mmol)を加え、反応を4日間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過し、CH2Cl2で充分に洗浄した。合わせた有機濾液を2N HCl、ブライン、2N NaOH、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc(90% ヘキサン:EtOAc)で溶離するシカゲルのクロマトグラフィーに付して、(80)(5.7g;推定純度72%)を得た。
前工程からの(80)(4.1g;14.6mmol)、NBS(2.6g;14.6mmol)、AIBN(0.25g;1.50mmol)及びCCl4 146mLの溶液を、5.0時間加熱還流し、室温に冷却し、沈澱したスクシンイミドをCELITE(登録商標)パッドで濾過した。濾液を蒸発させ、粗生成物(81a)は次の工程で使用するのに充分に純粋であった。
(7−ヒドロキシ−ベンゾフラン−5−イル)−酢酸エチルエステル
(28a)(5.0g;24.2mmol)及び無水CH2Cl2(75mL)の溶液に、塩化アセチル(2.42mL;33.9mmol)及びSnCl4(5.39mL;46.1mmol;CH2Cl2中の1M溶液)を順次加えた。反応を室温で50分間撹拌し、氷と2N HCl(200mL)との混合物に注いだ。有機相を分離し、CH2Cl2約50mLで希釈し、水(100mL)で3回、ブライン(100mL)で1回洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、約10%の(28a)を含有する(28b)(6.0g)を得た。粗生成物を更に精製しないで使用した。
前工程からの(28b)(6.01g;24.2mmol)及びCH2Cl2(100mL)の氷冷溶液に、MCPBA(11.9g;48.4mmol)及びCH2Cl2(12mL)の溶液を、続いてTFA(2.14mL;27.8mmol)を、窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、5%Na2SO3水溶液(150mL)を撹拌しながらゆっくりと加えた。添加が完了した後で、混合物を5分間撹拌し、沈澱したm−クロロ安息香酸を濾過した。固体をCH2Cl2で、合わせた濾液を10%NaOH(2×250mL)、2N HCl(200mL)、水及びブラインで洗浄した。得られた溶液を乾燥させ(MgSO4)、CELITEパッドで濾過し、真空下で濃縮して(28c)(4.1g)を得た。
ジヒドロフラン誘導体(28c)(14.6g;0.0553mol)及びCCl4(500mL)の溶液に、NBS(10.3g;0.0580mol)及びAIBN(1.4g)を加えた。反応を窒素雰囲気下で30分間加熱還流した。反応を冷却し、固体スクシンイミドを濾過し、有機相を0.5M NaHSO4(150mL)及びブラインで洗浄した。生成物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、黄色のシロップ15.2gを得た。粗生成物を、EtOAc:ヘキサンの勾配(3:97 10:90)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(30)10.3g(78.1%)を得た。
前工程からの(30)(10.3g;39.3mmol)、EtOH(250mL)及び飽和NaHCO3(100mL)の溶液を、1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、EtOHを真空下で除去した。氷を残留水溶液に加え、反応を2N HClでpH約2に注意深く酸性化した。得られた混合物をEtOAc(2×300mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物(8.8g)を得た。粗生成物を、15% EtOAc:ヘキサンのシリカゲルカラムに通して、(31)(5.44g;62.9%)を白色の固体として得た。
5−(4−クロロ−3−フェノキシ−ベンジル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン(49)
5−[4−クロロ−3−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンジル]−3H−[1,3,4]チアジアゾール−2−オン(31)
5−[4−クロロ−3−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンジル]−4−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(48)
HIV逆転写酵素アッセイ:インヒビターIC50測定法
HIV−1 RTアッセイを、精製した組換え酵素及びポリ(rA)/オリゴ(dT)16テンプレート−プライマーを使用し、総量50μlで、96−ウエルMillipore MultiScreen MADVNOB 50プレートで実施した。アッセイの構成成分は、50mMトリス/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mM MgCl2、5μM dTTP、0.15μCi[3H]dTTP、2.5μg/mLオリゴ(dT)16に予めアニールした5μg/mLポリ(rA)及び最終濃度におけるインヒビター濃度範囲の10%DMSOであった。反応を4nM HIV−1 RTを加えて開始し、37℃で30分間のインキュベーションの後、反応を20%氷冷TCA50μlの添加によって停止させ、4℃で30分間沈殿させた。沈殿物を、プレートに真空を適用して回収し、10%TCA(3×200μl)及び70%エタノール(2×200μl)で順次洗浄した。最後に、プレートを乾燥させ、ウエルごとにシンチレーション液25μlを加えた後で、Packard TopCounterで放射活性をカウントした。IC50を、阻害率に対するlog10インヒビター濃度をプロットして計算した。
医薬組成物
活性化合物を約0.025〜0.5%含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整してよい。鼻腔スプレー用処方は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には1回の作動で配合物を約50〜100μl送達する。一般的な投与スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
Claims (42)
- 式(I):
[式中、
X1は、R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2及びNR5R6よりなる群から選択され;
X2は、o−フェニレン、1,2−シクロヘキセニレン、O、S、及びNR7よりなる群から選択され;
R1及びR2は、
(i)それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択されるか;或いは
(ii)一緒になって−CH=CH−CH=CH−であるか;或いは
(iii)これらが結合している炭素と一緒になって、O、S及びNHよりなる群から独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を持つ5員又は6員の芳香族複素環又は複素環を形成し;
R3及びR4は、それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され;
R5は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され(ここで、該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている);
R6は、水素、C1-6アルキル、又はアシルであり;
R7は、水素又はC1-6アルキル(場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキルよりなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)であり;
nは、0〜2の整数である]で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接体及び酸付加塩(ただし、X2が、オルト−フェニレンであるならば、R5は、非置換フェニルではありえない)。 - X1が、OR5又はSR5であり;
R3が、水素又はフルオロであり;
R4が、水素、クロロ、フルオロ及びメチルよりなる群から選択され;そして
R5が、場合により置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物。 - R1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンである、請求項2記載の化合物。
- R5が、一置換フェニルである、請求項3記載の化合物。
- R5が、2,5−二置換フェニルである、請求項3記載の化合物。
- R5が、3,5−二置換フェニルである、請求項3記載の化合物。
- R5が、2,4−二置換フェニルである、請求項3記載の化合物。
- R5が、2,6−二置換フェニルである、請求項3記載の化合物。
- X1が、−OR5又は−SR5であり;
R1及びR2が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択され;そして
R3が、水素又はフッ素である、請求項1記載の化合物。 - X1が、OR5であり;
R1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり;
R2及びR4が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びエチルよりなる群から独立に選択され;
R3が、水素又はフルオロであり;
R5が、場合により置換されているフェニルであり;そして
nが、0〜2の整数である、請求項9記載の化合物。 - R5が、一置換フェニルである、請求項10記載の化合物。
- R5が、一置換フェニルであり、置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ及びC1-6ハロアルコキシよりなる群から選択される、請求項11記載の化合物。
- R5が、2,5−二置換フェニルである、請求項10記載の化合物。
- R5が、2,5−二置換フェニルであり、置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ及びC1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項13記載の化合物。
- R5が、3,5−二置換フェニルである、請求項10記載の化合物。
- R5が、3,5−二置換フェニルであり、置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ及びC1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項15記載の化合物。
- R5が、2,4−二置換フェニルである、請求項10記載の化合物。
- R5が、2,4−二置換フェニルであり、置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ及びC1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項17記載の化合物。
- R5が、2,6−二置換フェニルである、請求項10記載の化合物。
- R5が、2,6−二置換フェニルであり、置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ及びC1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項19記載の化合物。
- X1が、OR5又はSR5であり;
R3及びR4が、水素、クロロ、フルオロ、及びメチルよりなる群から独立に選択され;そして
R5が、場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピロリルである、請求項1記載の化合物。 - R1及びR2が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン又はフラン環を形成する、請求項1記載の化合物。
- X1が、OR5又はSR5であり;
R3が、水素であり;
R4が、水素又はフルオロであり;そして
R5が、場合により置換されているフェニルである、請求項22記載の化合物。 - HIV感染症の治療用、又はHIV感染症の予防用、或いはAIDS又はARCの処置用の医薬の製造のための、式(I):
[式中、
X1は、R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2及びNR5R6よりなる群から選択され;
X2は、o−フェニレン、1,2−シクロヘキセニレン、O、S、及びNR7よりなる群から選択され;
R1及びR2は、
(i)それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択されるか;或いは
(ii)一緒になって−CH=CH−CH=CH−であるか;或いは
(iii)これらが結合している炭素と一緒になって、O、S及びNHよりなる群から独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を持つ5員又は6員の芳香族複素環又は複素環を形成し;
R3及びR4は、それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され;
R5は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され(ここで、該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている);
R6は、水素、C1-6アルキル、又はアシルであり;
R7は、水素又はC1-6アルキル(場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)であり;
nは、0〜2の整数である]で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接体及び酸付加塩の使用。 - X1が、OR5であり;
R1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり;
R2及びR4が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びエチルよりなる群から独立に選択され;
R3が、水素又はフルオロであり;そして
R5が、場合により置換されているフェニルである、請求項24記載の使用。 - 更に、HIVプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、CCR5阻害剤及びウイルス融合阻害剤よりなる群から選択される、少なくとも1つの化合物を併用投与することを含む、請求項24記載の使用。
- 逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジンよりなる群から選択されるか、かつ/又はプロテアーゼ阻害剤が、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル及びロピナビルよりなる群から選択される、請求項26記載の使用。
- ある化合物を投与することを含む、レトロウイルス逆転写酵素を阻害するための請求項25記載の使用。
- 宿主が、野生型ウイルスに比較して少なくとも1つの突然変異のある逆転写酵素を発現するHIV株に感染している、請求項28記載の使用。
- 該HIV株が、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対する感受性の低下を示す、請求項24記載の使用。
- ヒト免疫不全症ウイルスが介在する疾患を処置するために単回投与又は反復投与用法で投与するとき、HIVを阻害するのに充分な、治療有効量の式(I):
[式中、
X1は、R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2及びNR5R6よりなる群から選択され;
X2は、o−フェニレン、1,2−シクロヘキセニレン、O、S、及びNR7よりなる群から選択され;
R1及びR2は、
(i)それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択されるか;或いは
(ii)一緒になって−CH=CH−CH=CH−であるか;或いは
(iii)これらが結合している炭素と一緒になって、O、S及びNHよりなる群から独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を持つ5員又は6員の芳香族複素環又は複素環を形成し;
R3及びR4は、それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され;
R5は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され(ここで、該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている);
R6は、水素、C1-6アルキル、又はアシルであり;
R7は、水素又はC1-6アルキル(場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)であり;
nは、0〜2の整数である]で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接体及び酸付加塩(ただし、X2が、オルト−フェニレンであるならば、R5は、非置換フェニルではありえない)を、少なくとも1つの薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と混合して含む、医薬組成物。 - X1が、OR5又はOCH2R5であり、かつR5が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール残基であり、X2が、O、S、又はNR7であり、そしてR1〜R4及びR7が、上記と同義である、式(I):
で示される複素環の製造方法であって、
(i)(a)X4が、水素、アルコキシカルボニル又はCNである、式(IIa)のアリール化合物を、(A)アリールボロン酸若しくはハロゲン化アリールと、又は(B)ハロゲン化アラルキルとカップリングさせ、式(IIb)のエーテルを製造する工程;そして、X4が水素であるならば、
(b)(A)メチル基をN−ブロモスクシンイミドで臭素化し、そして(B)臭化物(X4=Br)をシアン化ナトリウムで置換して、対応するニトリル(X4=CN)を製造し;そして場合により(C)このニトリルをアルコキシカルボニル(X4=CO2R)又はイミド酸O−アルキル塩酸塩(X4=C(=NH2 +)OR Cl-)に加水分解する工程;
(ii)(A)式(IIb)の化合物(X4=アルコキシカルボニル)を順にヒドラジン水和物で処理して、アシルヒドラジド(IIb;X4=CONHNH2)を生成させ、そして(a)ホスゲン、若しくはホスゲン均等物で処理して、X2がOである、式(I)のオキサジアゾロンを製造する工程;又は(b)次に順にイソシアン酸アルキル(R7NCO)で処理して、ジアシルヒドラゾン(IIb;X4=C(=O)NHNHC(=O)NHR7)を製造して、塩基で処理して、トリアゾロン(I)(X2=NR7)を製造する工程;或いは
(B)式(IIb)のニトリル(X4=CN)を順に(a)酸及びアルコールで処理して、イミド酸O−アルキル塩酸塩(X4=C(=NH2 +)OR Cl-)を製造する工程、(b)O−メチルチオカルバジン(NH2NHC(=S)OMe)で処理して、(IIb)[ここで、X4は、式(III):
で示されるメトキシチアジアゾリンである]を製造する工程、並びに(c)酸水溶液で処理して、X2がSである、式(I)のチアジアゾロン化合物を製造する工程
を含む方法。 - 該エーテルが、銅(II)塩の存在下でのアリールボロン酸と(IIa)とのカップリングにより形成される、請求項32記載の方法。
- 該エーテルが、銅(I)塩の存在下でのハロゲン化アリールと(IIa)とのカップリングにより形成される、請求項32記載の方法。
- 該エーテルが、ハロゲン化アラルキル、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール[該ハロゲン化アリールは、電気陰性基で置換されており、そして該ハロゲン化ヘテロアリールは、場合により電子求引基で置換されている]と(IIa)とのカップリング[該カップリングは、塩基触媒反応である]により形成される、請求項32記載の方法。
- X1が、OCH2R5であり、そして該エーテルが、アルコールと(IIa)とのカップリング[該カップリングは、アゾジカルボン酸ジアルキル及びトリアリール又はトリアルキルホスフィンにより触媒される]により形成される、請求項32記載の方法。
- 該オキサジアゾロンが、アシルヒドラジドをホスゲンで環化することにより製造される、請求項32記載の方法。
- 該オキサジアゾロンが、アシルヒドラジドをカルボニルジイミダゾールで環化することにより製造される、請求項32記載の方法。
- 該トリアゾロンが、イソシアン酸メチル又はイソシアン酸エチル、及びメタノール性水酸化ナトリウムでの連続処理により形成される、請求項32記載の方法。
- 該チアジアゾロンが、ヒドラジンカルボチオ酸O−メチルエステル及び酸水溶液での連続処理により形成される、請求項32記載の方法。
- 医薬として使用するための、請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物。
- 本明細書に前述の発明。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2013510800A (ja) * | 2010-03-30 | 2013-03-28 | メルク カナダ インコーポレイテッド | 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005230837A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 1,3,4-oxadiazol-2-ones as PPAR delta modulators |
US8293778B2 (en) | 2004-07-27 | 2012-10-23 | Roche Palo Alto Llc | Heterocyclic antiviral compounds |
ES2391461T3 (es) * | 2004-07-27 | 2012-11-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos de benciltriazolona utilizados como inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa |
CA2600759A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,2,4-triazole-5-one compounds as heterocyclic reverse transcriptase inhibitors |
AR057455A1 (es) | 2005-07-22 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica |
AU2006298853A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | NNRT inhibitors |
JP2009515826A (ja) | 2005-10-19 | 2009-04-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | フェニル−アセトアミドnnrt阻害剤 |
ATE545637T1 (de) * | 2005-12-15 | 2012-03-15 | Astrazeneca Ab | Substituierte diphenylether, -amine, -sulfide und methane zur behandlung von atemwegserkrankungen |
AU2007275860C1 (en) | 2006-07-07 | 2014-06-12 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
CL2007002105A1 (es) * | 2006-07-21 | 2008-02-22 | Hoffmann La Roche | Compuestos derivados de 2-[3-(3-cianofenoxi)(fenoxi o fenilsulfanil)]-n-fenil acetamida, inhibidores de la transcriptasa inversa del vih; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar u |
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TW200831085A (en) * | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
LT3150586T (lt) * | 2007-02-23 | 2020-03-10 | Gilead Sciences, Inc. | Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai |
MX2009010932A (es) * | 2007-04-09 | 2009-10-29 | Hoffmann La Roche | Inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inversa. |
EA016913B1 (ru) * | 2007-05-30 | 2012-08-30 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ получения триазолонов |
JP5167350B2 (ja) | 2007-05-30 | 2013-03-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 |
WO2008157330A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-24 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
WO2008157273A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-24 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
KR20100039348A (ko) * | 2007-06-22 | 2010-04-15 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제로서 우레아 및 카바메이트 유도체 |
WO2009005811A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Yale University | Novel azoles and related derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (nnrtis) in antiviral therapy (hiv) |
RU2495878C2 (ru) * | 2007-12-21 | 2013-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Гетероциклические антивирусные соединения |
CU23896B1 (es) * | 2010-04-01 | 2013-05-31 | Ct De Ingeniería Genética Y Biotecnología | Método para inhibir la replicación del vih en células de mamíferos |
JO3470B1 (ar) | 2012-10-08 | 2020-07-05 | Merck Sharp & Dohme | مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv |
CN104230929B (zh) * | 2013-06-19 | 2015-11-18 | 华东师范大学 | 一种非核苷类hiv-1反转录酶抑制剂 |
AU2015241247B2 (en) | 2014-04-01 | 2017-09-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | Prodrugs of HIV reverse transcriptase inhibitors |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002036576A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3274185A (en) | 1963-10-08 | 1966-09-20 | S E Massengill Company | Phthalazine derivatives |
US3813384A (en) | 1972-01-17 | 1974-05-28 | Asta Werke Ag Chem Fab | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof |
JP2593084B2 (ja) | 1986-12-19 | 1997-03-19 | メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | 5−アリールー3h−1,2,4−トリアゾールー3−オン類の神経変性障害の処置への用途 |
US5436252A (en) | 1986-12-19 | 1995-07-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-aryl-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use in the treatment of neurodegenerative disorders |
PH24094A (en) | 1986-12-19 | 1990-03-05 | Merrell Dow Pharma | 5-aryl-3h-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants |
US5103014A (en) | 1987-09-30 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives |
US4942236A (en) | 1987-09-30 | 1990-07-17 | American Home Products Corporation | 2-aryl substituted pyridyl-containing phenyl sulfonamido compounds as antiallergic and antiinflammatory agents |
US4826990A (en) | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents |
US4966909A (en) | 1989-12-20 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 4-benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants |
US5331002A (en) | 1990-04-19 | 1994-07-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers |
US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
US5641796A (en) | 1994-11-01 | 1997-06-24 | Eli Lilly And Company | Oral hypoglycemic agents |
JP2000511883A (ja) | 1996-04-19 | 2000-09-12 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター |
TW467902B (en) | 1996-07-31 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators |
UA82048C2 (uk) | 2000-11-10 | 2008-03-11 | Эли Лилли Энд Компани | Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом |
JP2002275165A (ja) * | 2001-01-12 | 2002-09-25 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | トリアゾール誘導体 |
-
2004
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-
2005
- 2005-08-18 IL IL170343A patent/IL170343A/en active IP Right Grant
- 2005-09-15 NO NO20054264A patent/NO334095B1/no unknown
- 2005-09-21 CO CO05095661A patent/CO5601029A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-21 HR HR20050830A patent/HRP20050830A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-02-02 US US11/701,881 patent/US7348345B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002036576A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013510800A (ja) * | 2010-03-30 | 2013-03-28 | メルク カナダ インコーポレイテッド | 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 |
JP2013209405A (ja) * | 2010-03-30 | 2013-10-10 | Merck Canada Inc | 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 |
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