JP2006521135A - 改良された骨誘導材料 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用する用語「形態形成タンパク質」はTGF-βスーパーファミリーのタンパク質またはその生物学的活性部分もしくは変異体を意味する。この用語は、少なくともTGF-βスーパーファミリータンパク質の特徴である7システイン領域を含有する全てのタンパク質を含むものであって、このドメインに存在する二量体形成に関与するシステインが他のアミノ酸により置換されているかいないかに関係ない。TGF-βスーパーファミリーの関心あるメンバーまたはその生物学的活性部分もしくは変異体は、例えばTGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、TGF-β5などのTGF-βタンパク質(U.S. 5,284,763;EP 0376785;U.S. 4,886,747;DNA 7 (1988), pp.1-8;EMBO J. 7 (1988), pp.3737-3743;Mol. Endo. 2 (1988), pp.1186-1195;J. Biol. Chem. 265 (1990), pp.1089-1093)、OP1、OP2およびOP3タンパク質(U.S. 5,011,691、U.S. 5,652,337、WO 91/05802)ならびにBMP2、BMP3、BMP4(WO 88/00205、U.S. 5,013,649およびWO 89/10409、Science 242 (1988), pp.1528-1534)、BMP5、BMP6およびBMP-7(OP1)(Proc. Natl. Acad. Sci. 87 (1990), pp.9841-9847、WO 90/11366)、BMP8(OP2)(WO 91/18098)、BMP9(WO 93/00432)、BMP10(WO 94/26893)、BMP11(WO 94/26892)、BMP12(WO 95/16035)、BMP13(WO95/16035)、BMP15(WO 96/36710)、BMP16(WO 98/12322)、BMP3b(Biochem. Biophys. Res. Comm. 219 (1996), pp.656-662)、GDF1(WO 92/00382およびProc. Natl. Acad. Sci. 88 (1991), pp.4250-4254)、GDF8(WO 94/21681)、GDF10(WO95/10539)、GDF11(WO 96/01845)、GDF5(CDMP1、MP52)(WO 95/04819;WO96/01316;WO 94/15949、WO 96/14335およびWO 93/16099およびNature 368 (1994), pp.639-643)、GDF6(CDMP2、BMP13)(WO 95/01801、WO 96/14335およびWO95/16035)、GDF7(CDMP3、BMP12)(WO 95/01802およびWO 95/10635)、GDF14(WO 97/36926)、GFD15(WO 99/06445)、GDF16(WO 99/06556)、60A(Proc.Natl. Acad. Sci. 88 (1991), pp.9214-9218)、DPP(Nature 325 (1987), pp.81-84)、Vgr-1(Proc. Natl. Acad. Sci. 86 (1989), pp.4554-4558)Vg-1、(Cell 51 (1987), pp.861-867)、ドーサリン(Cell 73 (1993), pp.687-702)、MIS(Cell 45 (1986), pp.685-698)、pCL13(WO 97/00958)、BIP(WO 94/01557)、インヒビンa、アクチビンβAおよびアクチビンβB(EP 0222491)、アクチビンβC(MP121)(WO 96/01316)、アクチビンβEおよびGDF12(WO 96/02559およびWO 98/22492)、アクチビンβD(Biochem. Biophys. Res. Comm. 210 (1995), pp.581-588)、GDNF (Science 260 (1993), pp.1130-1132, WO 93/06116)、Neurturin(Nature 384 (1996), pp.467-470)、Persephin(Neuron 20 (1998), pp.245-253、WO 97/33911)、Artemin(Neuron 21 (1998), pp.1291-1302)、Mic-1(Proc. Natl. Acad. Sci USA 94 (1997), pp.11514-11519)、Univin(Dev. Biol. 166 (1994), pp.149-158)、ADMP(Development 121 (1995), pp.4293-4301)、Nodal(Nature 361 (1993), pp.543-547)、Screw(Genes Dev. 8 (1994), pp.2588-2601)である。さらにまた非天然の、従って人工的に生産されたTGF-βスーパーファミリーのタンパク質も用語「形態形成タンパク質」に含まれ、そのようなタンパク質としては、例えばWO 01/11041に記載の二量体形成に関与するシステインを欠いて、好ましくは単量体タンパク質として存在するかまたはさらなる単量体と水素結合のような非共有結合による弱い結合しか持たないTGF-βスーパーファミリーのタンパク質が挙げられる。定義「形態形成タンパク質」に含まれる他の有用なタンパク質はまた、生物学的活性をもつ生合成構築物であって、上記構築物には、2種以上の公知の形態形成タンパク質由来の配列を用いて設計した生合成タンパク質が含まれる。生合成構築物の例は、U.S. 5,011,691に開示されている(例えばCOP-1、COP-3、COP-4、COP-5、COP-7およびCOP-16)。特許または特許出願を含む引用した刊行物の開示は、本明細書に参照により組み入れられる。TGF-βタンパク質スーパーファミリーのメンバーのほとんどは、細胞または前駆体細胞の分化と増殖の調節が重要である治療に対して有用な形態形成タンパク質である。この形態形成タンパク質は、損傷したおよび/または罹患した組織、例えば、骨格(骨、軟骨)組織、結合組織、歯周または歯組織、神経組織、感覚系の組織、肝臓、膵臓、心臓、血管、皮膚および腎臓組織、子宮または甲状腺組織などの置換をもたらすことができる。形態形成タンパク質はしばしば、潰瘍、火傷、外傷または皮膚移植の治癒促進などの、潰瘍性または炎症性組織損傷の治療およびいずれの種類の創傷治癒にも有用である。
全てのTGF-βスーパーファミリーメンバーは「7システイン領域」と呼ばれる特異的ドメインを含有する。この特異的7システイン領域は生物学的活性の視点では、このタンパク質の最も重要な部分であると考えられる。従って、この重要な領域を保持するタンパク質は本発明による好ましいタンパク質である。この領域においては、システイン残基のお互いに対するそれぞれの位置は重要であり、生物学的活性を失わないためにごく僅かの変化しか認められない。そのようなタンパク質のコンセンサス配列は当技術分野において公知であり、そのようなコンセンサス配列に従う全てのタンパク質は本発明により包含されると考えられる。特に好ましいのは、本発明のこの態様によるタンパク質が少なくともTGF-βタンパク質スーパーファミリーの特徴である7システイン領域を含有することであって、このドメインに存在する二量体形成に関与するシステインが他のアミノ酸により置換されているか否かは関係がない。
CC(Y)25-29CYYYC(Y)25-35XC(Y)27-34CYC(式I)
[式中、Cはシステインを表し、Yはシステインを含む任意のアミノ酸を表し、Xはシステイン以外の任意のアミノ酸を表す]
で示されるコンセンサス配列を含有する。
C(Y)28CYYYC(Y)30-32XC(Y)31CYC(式II)
[式中、C、XおよびYは先に定義したのと同じ意味を有する]
で示されるコンセンサス配列を含有する。
C(X)28CXXXC(X)31-33C(X)31CXC(式III)
[式中、C、XおよびYは先に定義したのと同じ意味を有する]
で示されるコンセンサス配列を含有する。
等電点電気泳動を非還元条件下で「CleanGel IEF」ゲル(Pharmacia, Cat.No. 18-1035-32)を用いて実施した。使用前に、乾燥ゲルを8時間、19.2g尿素、400μl NP-40(10%溶液)、100μlアンホライン(Ampholine)pH 3.5〜10.0(Pharmacia, Cat. No. 80-1125-87)および2.5mlアンホライン(Ampholine)pH 7.0〜9.0(Pharmacia, Cat. No. 80-1125-94)を含有する40ml水溶液中で再水和した。試験条件は次の通りであった:
予め10mmol/l HClに溶解したMP52および/またはMP52-Ala83を凍結乾燥した。凍結乾燥物を、5分間の等しい時間、色々な溶媒(図2および3)に溶解して0.4mg/mlの最終タンパク質濃度とした。次いでサンプルをRP-HPLCにより分析し、溶解したタンパク質の回収率/量を計算した。
タンパク質分解を測定するために、サンプルのいわゆる逆相HPLC分析(RP-HPLC)を実施した。色々な製造業者のRP-HPLCデバイスを用いた。十分な試験条件のための好適な一例は次の通りである:カラム:Vydac C18;5μm;300オングストローム;2.1 x 250 mm;相218TP52;相A:水中の0.15% TFA;相B:0.15%アセトニトリル/TFA;速度:0.3 ml/min。
予め10mmol/l HClに溶解したMP52を凍結乾燥した。凍結乾燥物を、5分間の等しい時間、色々な溶媒に溶解して0.4mg/mlの最終タンパク質濃度とした。溶解度を、pH依存性溶解度の境界に位置する2つの固定したpH値(それぞれpH 10およびpH 4.6)を用いて比較した。サンプルを次いでRP-HPLCにより分析し、溶解したタンパク質の回収率/量を計算した。
MP52とMP52-Ala83を3種類の異なる溶媒、すなわち1種類の非緩衝化溶液(10 mM HCl)および2種類の緩衝化溶液(10mM酢酸ナトリウムpH 4.0、10mMクエン酸ナトリウムpH 4.0)に溶解した。全てのサンプルを20℃にて貯蔵した。2週間後、サンプルを逆相HPLC分析(実施例3)にかけて、タンパク質の分解を測定した。図4に結果を示す。-80℃で貯蔵したMP52またはMP52-Ala83対照標準と比較して、タンパク質は、もしクエン酸ナトリウムに溶解すると有意な分解パターンを示すが、10mM HCl中でははるかに少ない分解が観察される。最も良い結果は10mM酢酸ナトリウムバッファー中の貯蔵によって得た。
MP52およびMP52-Ala83を、10もしくは20mM酢酸ナトリウム、pH 4、または10もしくは20mMクエン酸ナトリウム、pH 4中に溶解した。全てのサンプルを20℃にて貯蔵した。1または2週間後、サンプルを逆相HPLC分析(実施例3)にかけてタンパク質の分解を測定した。結果を図5に示す。タンパク質安定性は10mM酢酸ナトリウム中で良いが、もしタンパク質を中度のイオン強度(20mM酢酸ナトリウム)によるバッファー中で貯蔵すれば有意に向上した。一般的に形態形成タンパク質の貯蔵に適しないバッファー(クエン酸ナトリウム)中でも、より高いイオン強度によるバッファー中でタンパク質安定性の向上を達成しうる。
塩基性pHにおける形態形成タンパク質の安定性を測定するため、MP52およびMP52-Ala83をNa2HPO4バッファーに溶解した。pHをNaOHを用いて、pH11、pH12またはpH13のいずれかに調節した。0および90分後、サンプルを逆相HPLC分析にかけてタンパク質の分解を測定した。図6にMP52またはMP52-Ala83対照標準と比較して示したように、pH 11およびpH 12においてピークプロファイルの大きな変化は0および90分後に見られなかったが、pH 13において分解産物を表す前ピークの有意な増加が90分後に明らかに観察された。しかし、pH 13においてMP52主ピークの主要部分はなお存在する。従ってこの実施例は、少なくともpH 12までの高いpH値における形態形成タンパク質の安定性を立証した。さらに、これらのタンパク質はpH 13において90分間を越えない短期間についても安定である。
この一般的なコーティング操作は、好ましくは中性または塩基性を持つマトリックス材料のコーティングに有利であるが、酸性担体のコーティングに利用することもできる。
吸収性止血用コラーゲンスポンジ(型式「Helistat」、Integra Life Sciences、Plainsboro、USA)を小片(0.6cm x 0.6cm)に切断した。続いて、スポンジの粗面側を、ネガティブ対照としての希釈バッファー単独(10mM HCl/20mM酢酸ナトリウム、pH4.0)、単量体MP52-Ala83(希釈バッファー中、500μg/ml)または二量体MP52(希釈バッファー中、500μg/ml)のいずれかの60μlを用いてコーティングした。スポンジ材料を無菌条件下で空気乾燥した。これらの骨誘導材料の新しい骨成長をin vivoで誘導する能力を、次いでラット頭蓋欠損研究を用いて評価した。この十分確立された動物モデルにおいては、円形骨欠損をラットの頭蓋に穿孔し、そして形態形成タンパク質を用いてコーティングしたマトリックス移植片を自然治癒しない孔内に置く。2週間後、骨誘導材料の新しい骨成長を誘導する効力を、欠損サイズ減少の測定により計算することができる。
この一般的な塩基性コーティング操作は、好ましくは酸性または中性のマトリックス材料をコーティングするのに有利であるが、塩基性担体のコーティングにも使用することができる。さらに、MP52およびMP52-Ala83を10もしくは20mM炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウムバッファーまたはNaOH(pH 12)に溶解して1μg/mlの最終濃度を得た。場合によっては、溶液は1種以上の次の添加剤:8〜15%糖類、50〜60%アルコール、10〜75%石鹸もしくは合成洗剤を含有した。溶液を次いでβ-TCPマトリックス材料にピペットを用いて加えた。この方法において、100ng MP52-Ala83を100mgマトリックス材料のコーティングに使用した。コーティングしたβ-TCPを1時間20℃にて空気乾燥し、最後に真空乾燥して残留する液体を除去した。
歯修復作業にマトリックス材料として日常的に使用される通常のCa(OH)2粉末を、コーティングの前に1時間180℃にて殺菌した。Ca(OH)2は水溶液中で12の強塩基性pHを示す。コーティング操作において、殺菌したCa(OH)2粉末71mgを、溶解したMP52(3,15mg/ml)71μlまたは対照としてのH20 71μlと1:1で混合し、そしてインキュベートして12のpH値をもつ骨誘導材料を作った。
マトリックス材料上に結合したタンパク質の量をクーマシーブルー染色により可視化した。クーマシーブリリアントブルーは合成複素環式有機色素であり、非特異的であるがほぼ化学量論的な方法で実質的に全てのタンパク質と結合する。酸性クーマシーブルー色素は、タンパク質と結合すると赤褐色から青色に変わる。従って、マトリックス材料上の不均一なタンパク質分布はスポット状の青いパターンにより表わされる。
Claims (29)
- マトリックス材料ならびに該マトリックス材料の内側および/または外側表面上に吸着された形態形成タンパク質を含んでなる骨誘導材料であって、タンパク質を安定させかつ溶液中に溶解して保つために好適な条件下でマトリックス材料と形態形成タンパク質を接触させ、それによりマトリックス材料が形態形成タンパク質により均一にコーティングされるようにすることにより得ることができる骨誘導材料。
- 形態形成タンパク質が少なくともTGF-βスーパーファミリータンパク質の特徴である7システイン領域を含有する、請求項1に記載の骨誘導材料。
- 形態形成タンパク質が成熟タンパク質またはその生物学的活性部分もしくは変異体である、請求項1または2に記載の骨誘導材料。
- 形態形成タンパク質がTGF-β-ファミリー、BMP-ファミリー、GDF-ファミリー、アクチビン-ファミリーまたはGDNF-ファミリーに属する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- 形態形成タンパク質が二量体タンパク質である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- 形態形成タンパク質がBMP2、BMP7、BMP12、BMP13、MP52(GDF5)またはその生物学的活性部分もしくは変異体である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- 形態形成タンパク質がそれぞれの天然タンパク質の二量体形成に関与するシステイン残基を欠くタンパク質である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- 形態形成タンパク質が
式I:C(Y)25-29CYYYC(Y)25-35XC(Y)27-34CYCまたは
式II:C(Y)28CYYYC(Y)30-32XC(Y)31CYC
[式中、Cはシステインを表し、Yはいずれかのアミノ酸を表しそしてXはシステインを除くいずれかのアミノ酸を表す]
で表されるコンセンサス配列を含有する、請求項1〜4および7のいずれか1項に記載の骨誘導材料。 - タンパク質がMP52の単量体型である、請求項1〜4、7および8のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- タンパク質がMP52-Ala83またはその生物学的活性部分もしくは変異体である、請求項9に記載の骨誘導材料。
- マトリックス材料が生体適合性材料である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- マトリックス材料が天然材料、改変された天然材料または合成材料である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- マトリックス材料が多孔質材料である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- マトリックス材料が少なくとも次の物質:a)コラーゲン、b)Ca(OH)2、c)ポリラクチドまたはポリラクチド誘導体、d)ヒアルロン酸、e)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、f)リン酸カルシウム、g)ヒドロキシアパタイトとコラーゲンの組合わせ、h)ポリグリコール酸とポリ乳酸もしくはポリラクチド誘導体の組合わせ、の1つを含んでなる、請求項1〜13のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒が150mmol/l以下、100mmol/l以下、80mmol/l以下、40mmol/l以下、20mmol/l以下、10mmol/l以下、または5mmol/lのイオン濃度を有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒がさらに糖類を含有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒がさらにアルコールまたは他の有機溶媒を含有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒がさらに石鹸または合成洗剤を含有する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- 形態形成タンパク質がポリエチレングリコールと共有結合または非共有結合で結合している、請求項1〜18のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒がpHを5.2未満に維持することができる、請求項1〜19のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒がHClまたは酢酸ナトリウムを含有する、請求項20に記載の骨誘導材料。
- コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒がpHを9.5より高く維持することができる、請求項1〜21のいずれか1項に記載の骨誘導材料。
- コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒がNaOHまたは炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウムを含有する、請求項22に記載の骨誘導材料。
- マトリックス材料を少なくとも1つの形態形成タンパク質の溶液と接触させるステップを含んでなる請求項1〜21のいずれか1項に記載の骨誘導材料を生産する方法であって、上記溶液に含有される物質がマトリックス材料と接触したときでも溶液のpHを5.2より低く調節できるように選択されることを特徴とする上記方法。
- マトリックス材料を少なくとも1つの形態形成タンパク質の溶液と接触させるステップを含んでなる請求項1〜19、22および23のいずれか1項に記載の骨誘導材料を生産する方法であって、上記溶液に含有される物質がマトリックス材料と接触したときでも溶液のpHを9.5より高く調節できるように選択されることを特徴とする上記方法。
- 単量体または二量体形態形成タンパク質が有用であることが証明されている適応症に対する、請求項1〜23のいずれか1項に記載の骨誘導材料の使用。
- 骨誘導材料を軟骨、骨、腱および/または靱帯を含む結合組織、歯周または歯組織、神経組織、感覚系の組織、肝臓、膵臓、心臓、血管、腎臓、子宮および甲状腺組織、皮膚、粘膜、内皮、または上皮の疾患または異常な症状の症候群または症状を予防、軽減または治療するために使用する、請求項26に記載の使用。
- 神経増殖、組織修復および再生、脈管形成、潰瘍、火傷、外傷または植皮を含む創傷治癒の促進または誘導、結合組織と骨の間の機能的結合を再生させるための前駆細胞または骨髄細胞の増殖の誘導、軟骨修復、骨粗しょう症または骨関節炎の治療、非結合骨折、後天性もしくは先天性の頭蓋顔面、骨格または歯科異常を矯正するため、プラスチックまたは再形成手術における非骨格組織置換えのための、請求項26または27に記載の使用。
- 疾患または異常な症状が虚血または外傷傷害、変性疾患、心筋症、アテローム血栓性または心塞栓卒中、潰瘍形成、肝硬変、肺気腫、細胞老化または静止により引き起こされる、請求項26〜28のいずれか1項による骨誘導材料の使用。
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