JP2006517095A - 微小流体の核酸解析 - Google Patents
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Abstract
Description
即時の通常特許出願は、2002年10月2日に出願された米国仮特許出願番号60/415,407から優先権を主張する。即時の通常特許出願はまた、2003年1月31日に出願された米国仮特許出願番号60/444,022から優先権を主張する。即時の通常特許出願は、2003年8月11日に出願された米国仮特許出願番号60/494,377および米国仮特許出願番号60/494,388からさらに優先権を主張する。従って、これらの以前に出願された仮特許出願の各々が、全ての目的のために本明細書により参考として援用される。
本明細書中に記載されている研究は、部分的に、Army Research Office(No.DAAD19−00−1−0392)およびDARPA Bioflips programからのNSF助成金によって支援されている。従って、米国政府は本発明の特定の権利を有する。
多くの生態系において、微生物の個体集団の99%以上が、実験室の培養に抵抗性であるという証明がある。N.R.Pace「A Molecular View of Microbial Diversity and the Biosphere」、Science 276、734(1997)。これにより、人間の体内での微生物の生態系は、以前に推測していたよりも複雑で、培養不能な微生物のいくらか、または多くは、病原菌であり得るということが示唆される。D.A.Relman「The Search for Unrecognized Pathogens」、Science 284、1308(1999)。
種々の環境から採取された細胞およびウイルス由来の核酸が微小流体の技術を利用して、精製および発現され得る。本発明の1つの実施形態に従って、細胞またはウイルスの個々あるいは小さな集団が希釈、分類および/またはセグメント化によって、微小流体チャンバ内に隔離され得る。隔離された細胞またはウイルスは微小流体チャンバ内で直接溶解され得、その結果得られた核酸が、親和性ビーズに曝露することによって精製される。その後の精製された核酸の溶出の後に、連結および細胞形質転換が続き得る。1つの特定の適用において、細胞の隔離、溶解および核酸精製が、ゲノムDNAおよび相補鎖DNAのライブラリーを作製するために高度に並行化した微小流体アーキテクチャーを利用して行われ得る。
(I.微小製造の概要)
以下の議論は、2003年9月24日に出願された米国特許出願10/___,___号(代理人整理番号20174C−009410US)、2002年10月4日に出願された10/265,473号、2002年4月5日に出願された10/118,466号、2001年4月6日に出願された09/826,585号、2000年11月28日に出願された09/724,784号、および2000年6月27日に出願された09/605,520号に概ね記載されているように、エラストマー物質を利用する微小製造した流体デバイスの構成に関係している。これによって、これらの以前に出願された特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が本明細書により参考として援用される。
本発明を製造する例示的な方法が、本明細書中に提供されている。本発明は、これらの方法の1つまたは他の方法による製造に限られないことが理解されるべきである。むしろ、本方法を改変することを含む、本発明の微小構造を製造する他の適切な方法もまた、意図されている。
微小製造は、本発明の実施形態に従って製造されたエラストマー構造の特徴の大きさについて言及している。一般に、微小製造構造のうちの少なくとも1つの寸法の変化はミクロンレベルで、少なくとも1つの寸法が微視的(すなわち、1000μm以下)に制御される。微小製造は一般に、微視的なレベルの特徴の寸法を生産するために設計されるフォトリソグラフィーおよびスピンコーティングのような半導体またはMEMS製造技術を含み、微小製造された構造の寸法のうちの少なくともいくつかは、適度に構造を分解/画像化するためにマイクロスコープを必要とする。
好ましくはエラストマー層は、パターン化されたエラストマー層を含むポリマーに固有である化学的性質を使用して、化学的に共に結合される。最も好ましくは、結合は2つの成分「添加硬化」結合を含む。
Allcockら、Contemporary Polymer Chemistry第2版は、ガラス転移温度と液化温度との間の温度で存在するポリマーとして一般のエラストマーについて記載している。ポリマー鎖は容易にねじれ運動を受けて、力に応じて主鎖を伸ばすことを可能にし、力を欠く場合、先の形状をとるように骨格を再び巻くので、エラストマー物質は弾力性を示す。一般に、エラストマーは力が適用された場合変形するが、次いで力が離れた場合それらの原形に戻る。エラストマー物質によって示された弾力性は、ヤング率によって特徴づけられ得る。約1Pa〜1TPaの間、さらに好ましくは約10Pa〜100GPaの間、さらに好ましくは約20Pa〜1GPaの間、さらに好ましくは約50Pa〜10MPaの間、およびさらに好ましくは約100Pa〜1MPaの間のヤング率を有するエラストマー物質は、本発明に基づいて有益であるが、これらの範囲外のヤング率を有するエラストマー物質もまた、特定用途の必要次第で利用され得る。
ポリイソプレン、ポリブタジエン、およびポリクロロプレンは全て、ジエンモノマーから重合されて、その結果として重合された場合モノマーにつき1つの二重結合を有する。この二重結合は、ポリマーが加硫によってエラストマーに変換されることを可能にする(本質的に、硫黄は熱によって二重結合の間の架橋を形成するように使用される)。このことは、層の不完全な加硫によって同質の多層ソフトリソグラフィーが容易に結合することを可能にする;フォトレジストカプセル化は、同様の機構によって可能である。
純粋なポリイソブチレンは二重結合を持たないが、重合に少量(約1%)のイソプレンを含むことによってエラストマーとして使用されるように架橋される。イソプレンモノマーは、ポリイソブチレン骨格でペンダント二重結合を与え、次いで上記のように加硫され得る。
ポリ(スチレン−ブタジエン−スチレン)はリビングアニオン重合によって生産され(すなわち、反応において自然な連鎖停止段階がない)、「生きた(live)」ポリマーの末端が、硬化されたポリマーの中に存在できる。このことは、本フォトレジストカプセル化システムに対する自然な候補にさせる(硬化された層の上に注がれた液体層の中にたくさんの反応を起こしていないモノマーがある場合)。不完全な硬化は、同質の多層ソフトリソグラフィー(A−A結合)を可能にする。化学的性質もまた、余分なブタジエン(「A」)およびカップリング剤を有する1つの層ならびにブタジエンの無い他の層(「B」)を作ることを容易にする(異質の多層ソフトリソグラフィーにおいて)。SBSは「熱硬化性のエラストマー」であり、これは特定の温度より上で溶けて可塑性(弾性に反対するような)になることを意味する;温度を下げていくと再びエラストマーが生じる。このように、層は熱によって共に結合され得る。
ポリウレタンは、ジ−イソシアネート(A−A)およびジ−アルコールまたはジ−アミン(B−B)から生成される;ジ−イソシアネートおよびジ−アルコール/アミンの多数の多様性があるので、ポリウレタンの異なるタイプの数は莫大である。ポリマーA対Bの性質は、しかしながら、それらをちょうどRTV615のように異質な多層ソフトリソグラフィにとって有効にさせる:1つの層の中の過剰のA−Aおよび他の層の中の過剰のB−Bを使用することによる。
シリコーンポリマーは、おそらく最大の構造多様性を有し、商業的に利用できる製剤の最大数をほとんど確実に有する。RTV615のビニルと(Si−H)の架橋(異質の多層ソフトリソグラフィおよびフォトレジストカプセル化の両方を可能にする)は、すでに述べられているが、これはシリコーンポリマー化学で使用される数個の架橋方法のうちの単なる1つである。
図7Bおよび7Hは共に、第2流動チャネルを加圧することによる第1流動チャネルの閉鎖を示し、図7B(図7Aに相当する流動チャネル32を通して切り取った正面断面図)で、開いた第1流動チャネル30を示し;図7Hで、第2流動チャネル32の加圧によって閉じられた第1流動チャネル30を示す。
そのようなバルブはチャネルの屋根を動かすことによってそれら自身(すなわち:膜25を動かすこと)が作動されるので、この技術によって製造されたバルブおよびポンプは正確にゼロデッドボリュームを有し、この技術によって作られた切り換えバルブはおよそバルブのアクティブボリュームと同等のデッドボリュームを有する、例えば、約100×100×10μm=100pLである。膜を動かすことによって消滅されたそのようなデッドボリュームおよびエリアは、既知の従来の微小バルブよりもおよそ2桁小さい。より小さいおよびより大きいバルブならびに切り換えバルブは本発明に考慮されており、デッドボリュームの範囲の包括的なリストは、1aLから1μL、100aLから100nL、1fLから10nL、100fLから1nL、および1pLから100pLを含む。
(1) w=(BPb4)/(Eh3)、ここで:
w=プレートの偏向;
B=形状係数(長さ対幅およびプレートの端の支持体に依存している);
P=付与される圧力;
b=プレート幅
E=ヤング率;および
h=プレート厚さ
このようにこの極めて単純化した式においてでさえ、圧力に応答するエラストマー膜の偏向は:膜の長さ、幅、および厚さ、膜の可撓性(ヤング率)、ならびに付与された作動力によって変化する。これらのパラメータの各々は、本発明に従う特定のエラストマーデバイスの実寸法および物理組成に依存して広く変わるので、膜厚さおよび弾性、チャネル幅、ならびに作動力の広い範囲は、本発明によって考慮されている。
本発明の流動チャネルは、異なる横断面のサイズおよび形状で必要に応じて設計され得、それらの所望の適用に依存して、異なる利点を提供する。例えば、下方の流動チャネルの横断面の形状は、湾曲した上面(全長に沿った、または上方の交差チャネルの下に配置された範囲のいずれか)を有し得る。そのような湾曲した上面は、以下のように、バルブの密閉を促進する。
加えて、本発明は、流動チャネルの壁および天井はエラストマーから形成され、チャネルの床は下にある基板から形成される実施形態と併せて最初に上記しているが、本発明はこの特定の方向に限定されていない。チャネルの壁および床はまた、下にある基板に形成され得、流動チャネルの天井だけがエラストマーから構成される。このエラストマー流動チャネルの天井は、付与された作動力に応答してチャネルの中の下方へ突出し、それによって、流動チャネルを通る物質の流動を制御している。一般に、本願における別のところで記載したように、モノリシック構造は、微小流体適用にとって好ましい。しかし、基板で形成されるチャネルを使用することはこの配置が利点を与える場合に有益であり得る。例えば、導光板を含む基板が構成され得るので、導光板は微小流体チャネルの側面に特に光を方向付ける。
図12Aおよび12Bは、1つのオン/オフバルブの図を示し、上記で説明した(例えば、図7A)システムと同一である。図13Aおよび13Bは、図12に見られるが、共にネットワーク化されているような1つのアドレス可能なオン/オフバルブ複数から構成された蠕動ポンピングシステムを示す。図14は、図13の蠕動ポンピングシステムの回転数に対して実験的に達成されたポンピング速度を示すグラフである。図15Aおよび15Bは、1つの制御ラインによって制御可能である複数の流動チャネルの概略図を示す。このシステムはまた、ともに多重化されるが、図12のそれとは異なる配置である、図12の1つのアドレス可能なオン/オフバルブ複数から構成される。図16は、選択されたチャネルを通して流体流動を可能にするのに適用された多重化システムの概略図であり、ともに結合またはネットワーク化された、図12の1つのオン/オフバルブ複数から構成される。
さらに別の新規な実施形態において、流体通路は、2つの垂直な方向のいずれかの流動に選択的に方向づけされ得る。「切り換え可能な流動アレイ」システムのような例が、図17A〜図17Dに提供されている。図17Aは、エラストマー90の第1の層(または任意の他の適切な基板)の下面図を示し、エラストマー90は、固体柱92のアレイによって規定された流動チャネル格子を形成する溝のパターンを有する滑走面を有し、各固体柱は、その周りを通過する流動チャネルを有する。
本発明のなおさらなる適用において、エラストマー構造は、生物体または他の生物学的物質を操作することに利用され得る。図18A〜18Dは、本発明に従う細胞囲い構造の1つの実施形態の平面図を示す。
上記の細胞囲いアレイ4404は、選択された範囲内(すぐにアクセスするためのアドレス可能な位置)で、物質を蓄え得る。しかし、細胞のような生きている生物体は、生き残るために持続的な食物の摂取および水の排出を必要とし得る。したがって、図19Aおよび19Bは、それぞれに、本発明に従う細胞ケージ構造の1つの実施形態の(ライン45B−45B’に沿った)平面および横断面図を示す。
図18A〜18Dに示された交差流動チャネル構造は、記載した細胞囲い以外の機能を果たすために使用され得る。例えば、交差流動チャネル構造は、混合する用途に利用され得る。
本発明の実施形態に従う微小流体制御チャネルおよび微小流体流動チャネルは、閉鎖回路流動チャネルを通して流体を循環させる回転ポンプデザインに方向づけられ得る。本明細書中に使用される用語「閉鎖回路」は、当該分野において周知であり、楕円および長円のような環状ならびにその変形、ならびに三角形、長方形またはさらに複雑な形状によって作られるような、角を有する流動回路経路である構造をいう意味を有する。
前節は、実質的に密封および拡張可能であるモノリシック微小バルブを記載し、これらの微小バルブを製造するための方法もまた記載している。前に記載した比較的単純な微小流体バルブの集合のために、各流体流動チャネルは、その特有の個々のバルブ制御チャネルによって制御され得る。しかし、そのような非一体化制御戦略は、個々にアドレス可能な何千または何万ものバルブを含む、より複雑な集合に対して実際的に実施され得ない。従って、技術の多様性が、単独でまたは組合わせて適用され、個々にアドレス可能なバルブを有する大規模一体化微小流体デバイスの製造を可能にし得る。
ヒトの腸の細菌生態学および以前は到達不可能であった他の環境が、個々の細菌からゲノムDNA(gDNA)ライブラリーを作製するための微小流体チップを利用して、高度に類似の様式で特徴付けられ得、かつ分析され得る。gDNAライブラリーは、高スループットなスクリーニングまたはハイブリダイゼーションアッセイを使用して分析され得る。微小流体構造が個々の細菌から試薬を生成する能力によって、以前は解決不可能であった問題に対処するために機能ゲノム科学の適用が可能になる。
図29Aは、本発明に従う微小流体アーキテクチャーの1つの実施形態の平面図を示す。微小流体チップ6100は、第1のフローチャネル6102を備え、この第1のフローチャネル6102は、第1のゲートクロスフロー注入構造物6104、第2のゲートクロスフロー注入構造物6106、そして第3のゲートクロスフロー注入構造物6108に連続的に通じている。ゲートクロスフロー注入器6104、6106、および6108は、第1のフローチャネル6102と、分岐6110a、6110b、および6110cを有する第2のフローチャネルネットワーク6110との交差によって規定される。3つの並行単離が、それぞれクロスフロー注入構造物6104、6106、および6108について、1.6nl、1.0nl、および0.4nlの異なるサンプル容積を用いて利用可能である。図29Bは、クロスフロー注入構造物6104の拡大図を示す。
特定の細胞またはウイルスから核酸を精製し、そして回収するために、細胞またはウイルスはまず、その内容物を曝露するために溶解されなければならない。図29Aに戻ると、第2のフローチャネルネットワーク6110への注入口6110dは、フローチャネルの3つの注入口に流体連絡している。
上記の関連の議論は、細菌細胞から得た核酸の精製に関する。しかし、本発明に従う実施形態は、この型の核酸の精製に限定されない。他の型の核酸(真核細胞からのメッセンジャーRNA(mRNA)が挙げられるがこれらに限定されない)が、本発明の実施形態に従って単離および精製され得る。
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)は、分子生物学で最も遍在するツールの1つとなり、そしてそれ故、微小流体デバイス中で履行されるべき最も重要な生化学的反応の1つは核酸を増幅する能力である。Liuら、「A Nanoliter Rorary Device for PCR」、Electrophoresis、第23巻、1531頁(2002)は、本明細書中にすべての目的のために援用され、PCRを実施するために先に微小流体構造を創製している。
一旦、核酸が精製されると、それは、細胞内に取り込まれ得、そして次に発現され得る。このような発現プロセスの最初の工程は、この核酸をプラスミドのような宿主ベクター内に連結することである。図33は、精製された核酸のこのような連結および発現のために適切な微小流体アーキテクチャーの1つの実施形態の平面図を示す。図33の微小流体構造6200は、核酸の連結のために用いられる第1のセットの平行混合構造、および連結された、精製核酸での細胞の形質転換のために用いられる第2のセットの平行混合構造を備える。
201aは、入口流れチャネル6207と流体連絡している。第2の混合構造6202の第1の半球6202aは、連結流れチャネル6209を通って第1の混合構造6201の第1の半球6201aと流体連絡している。第3の混合構造6203の第1の半球6203aは、連結流れチャネル6211を通って第2の混合構造6202の第1の半球6202aと流体連絡している。制御ライン6205の作動は、宿主ベクター/プラスミドが入口6207を通じて流れることを可能にし、そして6209および6211を、3つすべての混合構造の第1の半球中に連結する。
図33の微小流体構造6200はまた、連結された精製核酸で細胞を形質転換するために用いられる平行混合構造6251、6252、および6253の第2のセットを備える。図33Bは、連結された精製核酸での細胞形質転換を可能にする図33の微小流体アーキテクチャーの領域の拡大図を示す。
一旦、第2の混合構造内の細胞が、熱ショックに曝され、そしてそれによって、精製核酸を含む宿主ベクターを取り込むと、それらは、培養のために出口流れチャネル6179a〜cから流れ得る。1つの実施形態によれば、形質転換細胞は、培養のためにチップから除去され得る。あるいは、形質転換された細胞を培養することは、上記で説明された細胞ペンまたはケージ中でチップ上直接行われ得る。
進化のバリエーション:細胞−>gDNA−>PCR−>回収DNA
本発明による核酸精製について1つの適用は、制限されたセットの遺伝子における進化のバリエーションを研究することである。進化の関係は、現在、リボゾームRNAか、または利用可能であるとき、全ゲノム比較のいずれかを主に基礎にして推定されている。本発明の実施形態によれば、サンプルの微小流体操作は、培養することができない細菌における選択された遺伝子についての変異の分布の比例的測定を可能とし得る。この微小流体アーキテクチャーは、サンプルから単一の細菌を単離し、その細菌を溶解し、そして次にこの細菌からゲノムDNAを精製し得る。この微小流体アーキテクチャーは、次いで、PCRを用いて選択された遺伝子(または遺伝子のセット)を増幅し得る。この増幅された材料は、チップから回収され得、再増幅され、そして配列決定される。
本発明による別の実施形態によれば、ゲノムDNAのクローン化ライブラリーが、単一または小数の細菌から創製され得る。希釈サンプルからの個々の細菌は、微小流体チャンバ中に分配され得る。次いで、細菌は溶解され、ゲノムDNAが精製され、消化され、そして次にクローニングベクター中に連結される。これらのベクターは、次いで、図33と組み合わせて記載したように、熱ショックを用いること、および混合することにより、E.coli中に形質転換される。
本発明のなおその他の実施形態によれば、微小流体アーキテクチャーを用いて、単一または小数の細菌からのゲノムDNAのクローン化細菌人工染色体(BAC)ライブラリーを作製し得る。これらのBACライブラリーは、約200kbpのオーダーのかなりより大きな平均挿入サイズを有する利点を提供する。
一世紀にわたって、シロアリの胃内容物は、豊富かつ微生物学的に多岐にわたるスピロヘータの顕微鏡観察のための優れた供給源であるとして言及されてきた。スピロヘータは、超微細構造的に別個でありかつ遺伝的に首尾一貫しいている、原核生物の門レベルの集合である。多くのシロアリの胃において有力である(時には、直接数のうちの50%程度の多さを占める)が、スピロヘータはまた、「培養可能ではないこと」についての評判を有する。しかし、Leadbetterらは、カリフォルニア湿材(dampwod)シロアリ(Zootemopsis angusticollis)の後腸内容物由来の9株のコレクションを集めた。
微生物生態は、特定の環境と、その環境中に存在する生物学的実体との間の関係を探求する、新たに生まれた研究分野である。そのような環境的生物学的実態の特性および遺伝的構成の調査は、その環境中に存在するペニシリンカビの抗生物質特性の発見により例証されるような、ものすごい利益を提供し得る。
上記の説明は、現在まで、細菌またはウイルスから核酸を精製するための適用に焦点を合わせている。しかし、本発明は、この特定の適用に限定されず、代替的実施形態に従って、哺乳動物細胞型または他の非細菌細胞型に由来する核酸が、2003年8月11日に出願した米国特許仮出願番号60/494,388(すべての目的のために本明細書中に参考として援用される)において詳細に考察されるように、微量流体アプローチを使用して精製され得る。
一実施形態に従って、微小流体チップを設計して、少数の細胞(1個〜1,000個)を取得し、それらの細胞を溶解し、mRNAを精製し、cDNAを生成し、そしてマトリックスの外形におけるTaqman PCRを使用して、特定の転写物の存在を検出し得る。そのような微小流体構造を使用して、mRNA精製およびcDNA合成のパラメーターを最適化し得る。
別の適用において、微小流体チップを設計して、少数の細胞(1個〜1,000個)を取得し、それらを溶解し、mRNAを精製し、T7プロモーターを用いてcDNAを生成し、その後、T7RNAポリメラーゼを使用して、線形増幅された蛍光RNAを生成し得、その後、その蛍光RNAをマイクロアレイにハイブリダイズし得る。このマイクロアレイは、表面ビオチニル化について以前に示された表面誘導体化と類似する方法を使用して、チップ上にインサイチュで製造し得る。
なお別の適用において、微小流体チップを設計して、少数(1個〜1,000個)の細胞から、cDNAクローンのライブラリーを構築し得る。そのようなチップは、上記ライブラリーを構築するためにもとのcDNAチップの方法を使用し得る。
多能性造血幹細胞(PHSC)は、骨髄中に存在し、かつ血液系の動態を維持する、稀な細胞集団である。固有の特徴および環境の影響に従って、これらの細胞は、以下の経路のうちの1つへと移動する:始原幹細胞としての自己再生、分化した造血細胞への成熟、またはアポトーシス。生体の骨髄において、これらの3つの経路の間のバランスは、清浄な造血を提供するために維持される。
Claims (75)
- 微小流体デバイスであって、以下:
第1微小流体チャンバ;
ウイルス、細菌および細胞のうちの少なくとも1つを含むサンプルを該第1微小流体チャンバに送達するために構成された第1微小流体チャネル;ならびに
溶解化学物質を該第1微小流体チャンバに送達するために構成された第2微小流体流動チャネル
を備える、微小流体デバイス。 - 請求項1に記載の微小流体デバイスであって、前記第1微小流体チャンバが、回転式混合構造を備える、微小流体デバイス。
- 請求項1に記載の微小流体デバイスであって、前記第1微小流体チャンバが、偏向可能な膜を通して前記第2微小流体流動チャネルと選択的に流体連絡している、微小流体デバイス。
- 請求項1に記載の微小流体デバイスであって:
前記第1微小流体チャンバが、複数の第1微小流体チャンバを備え;そして
該第1微小流体チャネルが、該複数の第1微小チャンバと共通に流体連絡している、微小流体デバイス。 - 請求項4に記載の微小流体デバイスであって、前記複数の第1微小流体チャンバが、前記第1微小流体チャネルのセグメントを備える、微小流体デバイス。
- 請求項4に記載の微小流体デバイスであって、並行微小流体溶解構造を規定する、前記複数の第1微小流体チャンバと共通に作動連絡している制御構造をさらに備える、微小流体デバイス。
- 請求項1に記載の微小流体デバイスであって、前記第1微小流体チャンバと選択的に流体連絡している第2微小流体チャンバをさらに備え、該第2微小流体チャンバが核酸精製媒体を含む、微小流体デバイス。
- 請求項7に記載の微小流体デバイスであって、前記核酸精製媒体が、特定の核酸に親和性を示す、コーティングされたビーズを含む、微小流体デバイス。
- 請求項7に記載の微小流体デバイスであって、前記第2微小流体チャンバが、前記第1微小流体チャネルと第3微小流体チャネルとの接合部により規定される、微小流体デバイス。
- 請求項9に記載の微小流体デバイスであって:
前記第1微小流体チャネルが、複数の第1微小流体チャネルを備え;そして
前記第2微小流体チャンバが、該複数の第1微小流体チャネルと前記第2微小流体チャネルとの間の接合部により規定された複数の第2微小流体チャンバを備える、微小流体デバイス。 - 請求項10に記載の微小流体デバイスであって、前記複数の第1微小流体チャンバと前記複数の第2微小流体チャンバとの間の流体連絡を選択的に容認するように共通に作動連絡している制御ラインをさらに備え、該制御ラインは、並行核酸精製構造を規定する、微小流体デバイス。
- 請求項7に記載の微小流体デバイスであって、第1の一体化微小流体構造をさらに備え、該第1の一体化微小流体構造は、前記第2微小流体チャンバと流体連絡し、そこから受け取った精製された核酸を増幅するように構成されている、微小流体デバイス。
- 請求項12に記載の微小流体デバイスであって、前記第1の一体化微小流体構造が、加熱素子と熱連絡するセグメントを有する回転式混合構造を備える、微小流体デバイス。
- 請求項12に記載の微小流体デバイスであって、前記第1の一体化微小流体構造が、分離可能な回転式混合構造のアドレス可能なマトリックスを備える、微小流体デバイス。
- 請求項7に記載の微小流体デバイスであって、一体化微小流体構造をさらに備え、該一体化微小流体構造は、前記第2微小流体チャンバと流体連絡し、そこから受け取った精製された核酸を連結酵素の存在下で宿主ベクターに曝露するように構成されている、微小流体デバイス。
- 請求項15に記載の微小流体デバイスであって、前記第1の一体化微小流体構造が、回転式混合構造を備える、微小流体デバイス。
- 請求項16に記載の微小流体デバイスであって:
前記第1微小流体チャネルが、複数の第1微小流体チャネルを備え;
前記第2微小流体チャンバが、該複数の第1微小流体チャネルと該第2微小流体チャネルとの間の接合部により規定される複数の第2微小流体チャンバを備え;そして
前記第1の一体化微小流体構造が、該複数の第2チャンバのそれぞれと選択的に並行流体連絡する第1の回転式ミキサーセットを備える、微小流体デバイス。 - 請求項17に記載の微小流体デバイスであって、並行核酸連結構造を規定する前記回転式ミキサーセットと共通に作動連絡している制御ラインをさらに備える、微小流体デバイス。
- 請求項15に記載の微小流体デバイスであって、前記第1の一体化微小流体構造と流体連絡している第2の一体化微小流体構造をさらに備え、該第2の一体化微小流体構造は、宿主ベクター内に連結された精製された核酸を、該精製された核酸の形質転換および発現のための細胞に曝露するように構成されている、微小流体デバイス。
- 請求項19に記載の微小流体デバイスであって、前記第2の一体化微小流体構造が、第2の回転式混合構造を備える、微小流体デバイス。
- 請求項20に記載の微小流体デバイスであって:
前記第1微小流体チャネルが、複数の第1微小流体チャネルを備え;
前記第2微小流体チャンバが、該複数の第1微小流体チャネルと前記第2微小流体チャネルとの間の接合部により規定される複数の第2微小流体チャンバを備え;
前記第1の一体化微小流体構造が、前記複数の第2チャンバのそれぞれと選択的に並行流体連絡している第1の回転式ミキサーセットを備え;そして
前記第2の一体化微小流体構造が、該第1の回転式ミキサーセットのそれぞれと選択的に並行流体連絡している第2の回転式ミキサーセットを備える、微小流体デバイス。 - 請求項21に記載の微小流体デバイスであって、並行核酸形質転換構造を規定する前記第2の回転式ミキサーセットと共通に作動連絡している制御ラインをさらに備える、微小流体デバイス。
- 核酸を精製する方法であって、以下:
細菌、ウイルスおよび細胞のうちの少なくとも1つを含むサンプルを提供する工程;
微小流体チャンバ内に、細菌、ウイルスおよび細胞のうちの少なくとも1つのサブセットを物理的に隔離する工程;
該微小流体チャンバ内で、該細菌、ウイルスおよび細胞のうちの少なくとも1つを溶解する工程;
該溶解された細菌、ウイルスおよび細胞のうちの少なくとも1つ由来の核酸を、核酸精製媒体を含む第2微小流体チャンバを通して、流動する工程
を包含する方法。 - 請求項23に記載の方法であって、前記隔離工程より前に、前記サンプルを希釈する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記隔離工程が、細長い流動チャネル内でセグメントを作り出し、それによって、該チャネル中に細菌、ウイルスおよび細胞を含ませる工程を包含する、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記隔離工程より前に、環境サンプルを分類することをさらに包含する、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、精製された核酸を、核酸親和性ビーズを含む前記核酸精製媒体から溶出する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、mRNAが、前記核酸精製媒体から溶出される、方法。
- 請求項28に記載の方法であって、前記精製されたmRNAを逆転写酵素に曝露して、該精製されたmRNAをcDNAに変換する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項29に記載の方法であって、cDNAライブラリーを構築する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項28に記載の方法であって、遺伝子発現解析を行う工程をさらに包含する、方法。
- 請求項31に記載の方法であって、前記遺伝子発現解析が、マイクロアレイチップを利用して行われる、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、精製された核酸を第2微小流体チャンバ内で宿主ベクターおよび連結酵素に曝露して、該精製された核酸を該宿主ベクター内に連結する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記精製された核酸を前記宿主ベクターに曝露するより前に、第3微小流体チャンバ内で、該精製された核酸を増幅させる工程をさらに包含する、方法。
- 請求項34に記載の方法であって、前記精製された核酸が、微小流体回転式混合構造内で、循環により宿主ベクターおよび連結酵素に曝露される、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、以下:
第3微小流体チャンバ内で、前記連結および精製された核酸を含む前記宿主ベクターを細胞に曝露する工程;および
該細胞を該宿主ベクターで形質転換する工程
をさらに包含する、方法。 - 請求項36に記載の方法であって、前記宿主ベクターが、微小流体回転式混合構造内で、循環により前記細胞に曝露される、方法。
- 請求項37に記載の方法であって、前記第1、第2および第3の微小流体チャンバを含む微小流体チップが、熱ショックに曝露され、前記細胞を形質転換する、方法。
- 請求項36に記載の方法であって、前記形質転換された細胞を培養して、前記精製された核酸を発現する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項36に記載の方法であって、前記隔離、溶解および流動の工程を、複数のウイルス、細菌または細胞に対して並行に行う工程をさらに包含する、方法。
- 請求項40に記載の方法であって、前記連結および形質転換の工程を、前記複数のウイルス、細菌または細胞に対して並行に行う工程をさらに包含する、方法。
- 請求項41に記載の方法であって、前記精製された核酸からgDNAライブラリーおよびcDNAライブラリーのうちの1つを構築する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項42に記載の方法であって、環境サンプルから集めた1つの細胞タイプの形態型、リボタイプおよび遺伝子型を同定する工程をさらに包含する、方法。
- 微小流体処理の方法であって、以下:
複数の微小流体構造に並行してサンプルを提供する工程;
該複数の微小流体構造と共通に連絡した1つの制御構造の操作により、該複数の微小流体構造による該サンプルの処理を制御する工程、
を包含する、方法。 - 請求項44に記載の方法であって、
前記サンプルが、並行微小流体構造の段階で順番に処理される工程;および
各段階による該サンプルの処理が、1つの段階内で該並行微小流体構造の各々と共通に連絡する別々の制御構造により制御される、方法。 - 請求項45に記載の方法であって、前記処理段階が、隔離段階、溶解段階、核酸精製段階、精製された核酸の連結段階および細胞形質転換段階を包含する、方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記溶解段階、前記精製された核酸の連結段階および前記細胞形質転換段階のうちの少なくとも1つが、制御構造の共通のセットにより制御された循環を有する並行回転式混合構造を備える、方法。
- サンプルを解析する方法であって、以下:
ウイルスおよび細胞のうちの少なくとも1つを含むサンプルを微小流体チャネルに沿って流動する工程;
該微小流体チャネルの一部分を、限られた数の細菌、ウイルスまたは細胞を含むセグメントの中に隔離する工程;
該限られた数の細菌、ウイルスまたは細胞について、遺伝子解析、生化学解析、およびゲノムDNAまたはcDNAのクローニングのうちの少なくとも1つを行う工程、
を包含する、方法。 - 請求項48に記載の方法であって、隔離する工程が、前記微小流体チャネルの中にバルブのたわみを引き起こして、隣接するセグメントを規定する工程を包含する、方法。
- 請求項49に記載の方法であって、前記バルブをたわませる工程が、前記微小流体チャネルと隣接する制御チャネルとの間に規定された膜をたわませる工程を包含する、方法。
- 請求項48に記載の方法であって、隔離する工程が、50未満の細菌、細胞またはウイルスをセグメント内に隔離する工程を包含する、方法。
- 請求項49に記載の方法であって、行う工程が、以下:
前記セグメントの内容物を溶解して、前記細胞またはウイルス内に存在する物質を露出させる工程;および
該セグメント内の該露出された内容物を精製する工程
を包含する、方法。 - 請求項52に記載の方法であって、前記精製された内容物が、核酸を含み、該方法が、該精製された核酸を発現のための細胞中に組み込む工程をさらに包含する、方法。
- 請求項53に記載の方法であって、前記発現のための細胞中に組み込むより前に、前記精製された核酸を増幅する工程をさらに包含する、方法。
- 核酸処理の方法であって、以下:
複数の生物学的実体を含むサンプルを提供する工程;
個々の生物学的実体または該生物学的実体のサブセットを微小流体チャンバ内に、物理的に隔離する工程;
該個々の生物学的実体または該生物学的実体のサブセットを溶解する工程;および
実験的に操作可能な核酸調製物を該個々の生物学的実体または該生物学的実体のサブセットから取得する工程
を包含する、方法。 - 請求項55に記載の方法であって、取得する工程が、前記個々の生物学的実体または前記生物学的実体のサブセットの溶解から生じた混合物を精製する工程を包含する、方法。
- 請求項56に記載の方法であって、精製する工程が、親和性ビーズを通して前記混合物を流動し、次いで、該親和性ビーズから前記精製された核酸を溶出する工程によって達成される、方法。
- 請求項55に記載の方法であって、物理的隔離が、微小流体チャネルを通して前記サンプルを流動し、次いで、前記微小流体チャネルを隔離されたセグメントへと変換する工程によって達成される、方法。
- 請求項55に記載の方法であって、前記核酸の一部を増幅する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項55に記載の方法であって、前記核酸調製物を精製する工程、および前記精製された核酸の一部を増幅する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項60に記載の方法であって、前記精製された核酸の実質的に全てが増幅されてライブラリーが作製される、方法。
- 請求項60に記載の方法であって、前記精製された核酸の個々の遺伝子または遺伝子フラグメントが、特異的プライマーセットによって増幅される、方法。
- 請求項62に記載の方法であって、前記精製された核酸の前記遺伝子または遺伝子フラグメントが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)によって増幅されて、発現された遺伝子または遺伝子フラグメントだけを増幅する、方法。
- 請求項60に記載の方法であって、前記精製された核酸の前記増幅された部分の配列を解析する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項60に記載の方法であって、前記精製された核酸の前記増幅された部分で生物体を形質転換する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項65に記載の方法であって、前記形質転換された生物体を培養して、前記精製された核酸の前記増幅された部分を発現させる工程をさらに包含する、方法。
- 異種の生物学的エレメントのサンプルから核酸を取得する方法であって、該方法が、以下:
異種の生物学的エレメントを含むサンプルを提供する工程;
該サンプルの個々の生物学的エレメントまたは該生物学的エレメントのサブセットを微小流体チャンバ内に、物理的に隔離する工程;
該個々の生物学的エレメントまたは該生物学的エレメントのサブセットを溶解する工程;
個々の生物学的実体または生物学的実体のサブセットから核酸を精製する工程;および
該精製された核酸のうちの少なくとも一部分を増幅する工程
を包含する、方法。 - 請求項67に記載の方法であって、前記精製された核酸の実質的に全てが増幅されて、前記個々の生物学的エレメントまたは生物学的エレメントのサブセットの再生を可能にする、方法。
- 請求項67に記載の方法であって、前記精製された核酸の全ての一部分だけが増幅されて、前記個々の生物学的エレメントまたは生物学的エレメントのサブセットと関連した遺伝子または遺伝子フラグメントの再生を可能にする、方法。
- 複数の生物学的エレメントを含む特定の環境によって示された系統的多様性、遺伝子多様性および機能的多様性を特徴づける方法であって、該方法が以下:
異種の生物学的エレメントを含む該環境からサンプルを提供する工程;
該サンプルの個々の生物学的要素エレメントまたは該生物学的エレメントのサブセットを微小流体チャンバ内に、物理的に隔離する工程;
該個々の生物学的エレメントまたは該生物学的エレメントのサブセットを溶解して、その中に存在する核酸を露出する工程;
個々の生物学的実体または該生物学的実体のサブセットから該露出された核酸を精製する工程;
該精製された核酸のうちの少なくとも一部分を増幅する工程;および
該精製された核酸の該増幅された部分の系統的多様性、遺伝子多様性および機能的多様性のうちの少なくとも1つを同定する工程
を包含する、方法。 - 請求項70に記載の方法であって、遺伝的多様性が、配列解析によって同定される、方法。
- 請求項70に記載の方法であって、以下:
溶解より前に、前記個々の生物学的エレメントまたは生物学的エレメントのサブセットの形態を観察する工程;および
該観察された形態と前記遺伝的多様性とを関連づける工程
をさらに包含する、方法。 - 複雑な環境サンプルの個々の生物学的エレメントに関する遺伝情報を取得する方法であって、該方法が、以下:
異種の生物学的エレメントを含む環境サンプルを提供する工程;
該サンプルの個々の生物学的エレメントまたは該生物学的エレメントのサブセットを微小流体チャンバ内に、物理的に隔離する工程;
該個々の生物学的エレメントまたは該生物学的エレメントのサブセットを溶解して、その中に存在する核酸を露出させる工程;
該露出された核酸を精製する工程;および
該精製された核酸のうちの少なくとも一部分を増幅する工程
を包含する、方法。 - 請求項73に記載の方法であって、前記増幅および精製された核酸によって表された遺伝情報を同定する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項73に記載の方法であって、以下:
適切なベクターの中に連結された前記精製された核酸の前記増幅された部分で細胞を形質転換する工程;および
該形質転換された細胞を培養して、該増幅された配列をクローニングする工程
をさらに包含する、方法。
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