JP2006515867A - 鉄含有量が非常に低いリセドロン酸ナトリウム - Google Patents
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Abstract
Description
リセドロン酸ナトリウム[1−ヒドロキシ−3−(3−ピリジニル)エチリデン-ビスフォスホン酸ナトリウム塩]は、骨粗鬆症など、進行性の骨鉱物の減少及び骨組織の構造的劣化を特徴とする疾患の治療において有用であることが知られている。本発明者は、リセドロン酸ナトリウムが、金属、特に鉄を合成の間に吸収又は維持しそして集成(work-up)する傾向があることが確認している。
一つの観点において、本発明は、実質上鉄イオンを含まないリセドロン酸ナトリウムを調製する方法に関連し、当該方法は、特に機械撹拌を伴い、リセドロン酸、ナトリウム塩基(特に水酸化ナトリウム)、及び鉄を減らす量のEDTAを液体(水、低級アルカノール、特に低級アルカノールと水の混合物である)において還流させ;そして実質上鉄を含まないリセドロン酸ナトリウムを当該組み合わせから単離する段階を伴う。
本明細書中で使用した場合、リセンドロ酸ナトリウムとは、リセドロン酸の一ナトリウム塩、即ち、1−ヒドロキシ−2(3−ピリジニル)エチリデンビスフォスホン酸一ナトリウム塩である。リセドロン酸ナトリウムは実験式C7H1ONO7P2Naを有する。
水/エタノールの混合物(50%(v/v))中の水酸化ナトリウム(7.4g、1当量)の溶液(150ml)を、還流温度において、水/エタノール(50%(v/v))の混合物(850ml)中のリセドロン酸(50g)及び5gのEDTA(それぞれ乾燥重量で10%)の懸濁に対して滴下して加えた。この反応混合物を還流温度で、pHが4.2〜4.7で安定になる迄撹拌した。この反応混合物を約50℃の温度に冷却した。次いで、沈殿物をろ過し、水/エタノール(50%(v/v))の混合物で2度、次いでエタノール(1x50ml)で洗浄し、そして50℃で一晩乾燥させ、48.5g(85%)の形態Bのリセドロン酸ナトリウム白色結晶物質(熱重量分析による含水率は5.5%〜7.5%であった)を獲得した。AESにより産物中、鉄を50ppm未満で発見した。
実施例1の一般手順の後に、還流溶媒(水/エタノール、50/50(v/v))中のリセドロン酸及び水酸化ナトリウムからリセドロン酸ナトリウムの2同型調製を行った。1つの調製(A)において、EDTAを含ませた(リセドロン酸の乾燥重量に基づいて15%)。他の調製(B)では、EDTAを使用しなかった。反応、単離、及び集成は例1に記載の通りである。産物の残留金属濃度をAESによって分析しており表1にまとめた。
水/エタノールの混合物(50%(v/v))中の水酸化ナトリウム(7.4g、1当量)の溶液(150ml)を、還流温度において、水/エタノール(50%(v/v))の混合物(850ml)中のリセドロン酸(50g)及び5gのEDTA(それぞれ乾燥重量で10%)の懸濁に対して滴下して加えた。この反応混合物を還流温度で、pHが4.2〜4.7で安定になる迄撹拌した。この反応混合物を約22℃の温度に冷却した。次いで、沈殿物をろ過し、50mlの水/エタノール(50%(v/v))の混合物で2度、次いでエタノール(1x50ml)洗浄し、そして50℃で一晩乾燥させ、48.5g(85%)の形態Bのリセドロン酸ナトリウム白色結晶物質(熱重量分析による含水率は5.5%〜7.5%であった)を獲得した。AESにより産物中、鉄を50ppm未満で発見した。
実施例1の一般手順の後に、還流溶媒(水/エタノール、50/50(v/v))中のリセドロン酸及び水酸化ナトリウムからリセドロン酸ナトリウムの2同型調製を行った。1つの調製(A)において、EDTAを含ませた(リセドロン酸の乾燥重量に基づいて10%)。他の調製(B)では、EDTAを使用しなかった。反応、単離、及び集成は例1に記載の通りである。産物の残留金属濃度をAESによって分析しており表1にまとめた。
Claims (23)
- 鉄を実質上含まないリセドロン酸ナトリウムを調製するための方法であって:
リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び鉄を減らす量のEDTAを液体において含んで成る組み合わせを還流させ;そして
当該組み合わせから鉄を実質上含まないリセドロン酸ナトリウムを単離すること、
を含んで成る方法。 - 前記ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項1に記載の方法。
- 前記組み合わせにおけるナトリウム塩基の量は、ナトリウム塩基のモル数:リセドロン酸のモル数が組み合わせ中、約1:0.8〜約1:1.2であるような量である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ナトリウム塩基のモル:リセドロン酸のモルの比が約1:1〜約1:1.2である、請求項3に記載の方法。
- 鉄を減らす量のEDTAは、リセドロン酸の乾燥重量に基づいて約5%〜約50%である、請求項1、2、3又は4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記鉄を減らす量のEDTAが、リセドロン酸の乾燥重量に基づいて約5%〜約20%である、請求項5に記載の方法。
- 前記液体が、水、低級アルカノール、及び低級アルカノールと水の混合物から選択されている、請求項1、2、3、4、5又は6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記液体が、水中約40%〜約60%(v/v)の低級アルカノールである、請求項7に記載の方法。
- 前記液体が、水中約50%(v/v)の低級アルカノールである、請求項8に記載の方法。
- 前記組み合わせをpHが約4〜5になる迄還流している、請求項1、2、3、4、5、6、7、8又は9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組み合わせを、pHが約4.2〜約4.7になる迄還流している、請求項10に記載の方法。
- 前記還流段階の間に、前記組み合わせをせん断力に委ねている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記還流段階の間に前記組み合わせを機械撹拌に委ねている、請求項12に記載の方法。
- 前記還流段階の後に還流した組み合わせを更に冷却することを含んで成る、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13のいずれか1項に記載の方法。
- 還流した組み合わせを約0℃〜約30℃の温度に冷却している、請求項14に記載の方法。
- 単離したリセドロン酸ナトリウム中の金属の量が、金属を減らす量のEDTAを使用せずに請求項1に記載の方法によって調製したリセドロン酸ナトリウム中の金属の量よりも約30%〜50%以上少ない、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記液体がエタノールと水の混合物であり、そして獲得したリセドロン酸ナトリウムが結晶質形態Bである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16又は17のいずれか1項に記載の方法によって調製したリセドロン酸ナトリウム。
- 請求項18に記載のリセドロン酸ナトリウムを含んで成る医薬製剤を投与することを含んで成る骨量の減少を治療する方法。
- 請求項18に記載のリセドロン酸ナトリウム及び医薬的に許容できる賦形剤を1種以上含んで成る医薬組成物。
- 鉄を実質上含まないリセドロン酸ナトリウム。
- 鉄を約50ppm未満含むリセドロン酸ナトリウム。
- リセドロン酸ナトリウムが形態Bである、請求項18、21又は22のいずれか1項に記載のリセドロン酸ナトリウム。
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