JP2006512345A - 痛みの治療のためのバニロイドアンタゴニストおよびｎｓａｉｄの組み合わせ - Google Patents

痛みの治療のためのバニロイドアンタゴニストおよびｎｓａｉｄの組み合わせ Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒトを含む哺乳動物に、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストまたはその医薬上許容される誘導体およびＮＳＡＩＤまたはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、痛みに付随する症状を治療し、かつそれに伴う徴候を緩和する方法であって、当該ＶＲ−１アンタゴニストまたはＮＳＡＩＤが最大下の量として投与されてもよい、方法を提供する。

Description

発明の詳細な説明
（技術分野）
本発明は急性疼痛、慢性疼痛、炎症性痛覚、神経因性疼痛、ならびに片頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛および機能性腸疾患に伴う痛みを含む、痛みに付随する症状の治療に関する。特に、本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と併用したバニロイド受容体（ＶＲ−１）アンタゴニストの使用に関する。
（従来技術）
バニロイドＶＲ−１受容体のアンタゴニストである種々の化合物が先行文献に記載されている。これらは、同時係属のＧＢ特許出願である、ＧＢ０３０３４６４.２、ＧＢ０３０５２９１.７、ＧＢ０３０５２９０.９、ＧＢ０３０５１６５.３、ＧＢ０３０５４２６.９、ＧＢ０３０５２８５.９、ＧＢ０３０５１６３.８およびＧＢ０３１６５５４.５（グラクソグループ（Glaxo Group）リミテッド）；同時係属の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／１０２６２（グラクソグループリミテッド）；および公開国際特許出願、公開番号ＷＯ０２／０７２５３６、ＷＯ０２／０９０３２６、ＷＯ０３／０２２８０９、ＷＯ０３／０５３９４５およびＷＯ０３／０６８７４９（グラクソグループリミテッド）、ＷＯ０２／０８２２１、ＷＯ０３／０６２２０９（ニューロゲン（Neurogen）コーポレイションUS））、ＷＯ０２／１６３１７、ＷＯ０２／１６３１８、ＷＯ０２／１６３１９（パシフィック（Pacific）コーポレイション）、ＷＯ０２／３０９５６（ディバードラッグ（Diverdrugs ES））、ＷＯ０２／０７６９４６（ノバルティス（Novartis）AG）、ＷＯ０３／０４９７０２（アムゲン（Amgen）Inc）、ＷＯ０３／０７０２４７（アボット（Abbott）ラボラトリーズ）、ＷＯ０３／０６６５９５、ＷＯ０３／０７４５２０（ユーロセルティク（Euro−Celtique）S.A.）、ＷＯ０３／０１４０６４、ＷＯ０３／０５５４８４、ＷＯ０３／０９５４２０（バイエル（Bayer）アクチエンゲルシャフト）およびＷＯ０３／０８０５７８（メルクシャープ＆ドーム（Merck Sharpe & Dohme）リミテッド）に記載の化合物を包含する。上記した特許出願を出典明示により本明細書の一部とする。
国際特許出願、公開番号ＷＯ０２／０７２５３６（グラクソグループリミテッド）は、式（１）：
Figure 2006512345
 （１）
［式中、
Ｐはフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１はハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノあるいはＣ（Ｏ）アルキルであり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｎは２、３、４、５または６であり；
Ｒ２はハロゲン、アルキル、ＣＦ３、アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、アリール、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）アルキル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノであり；
ｑは０、１、２または３であり；および
Ｒ３は水素、アルキルまたはアリールアルキルを意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する。
国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０９０３２６（グラクソグループリミテッド）は、式（２）：
Figure 2006512345
 （２）
［式中、
Ｐはフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、アリール、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノまたはジＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ,−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、アリールアルキル−、アリールアルコキシ−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルキルアルコキシ−、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル−、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルコキシ−、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）Ｃ１−６アルキル−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ１−６アルキル−またはＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ａｒは所望により置換されていてもよいフェニル環または所望により置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環を表し、Ｚは結合手、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ４）またはＣＨ２を表し；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらの結合する原子と一緒になって、所望によりさらなる窒素原子および／または部分ＮＲ６を含んでもよい、所望により置換されていてもよい３ないし６個の原子を有する飽和環を形成し；
Ｒ６はＣ１−６アルキルまたはアリールであり；
ｑは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは、独立して、０、１、２または３であり、ｐが２または３である場合、基Ｒ１は同一または異なっていてもよく；
ｑは０、１、２または３であり、ｑが２または３である場合、基Ｒ２は同一または異なっていてもよく；
ｒは１、２または３であり；および
ｓは０、１または２を意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する；ただし、１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素または１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素以外の化合物とする。
国際特許出願公開番号ＷＯ０３／０２２８０９（グラクソグループリミテッド）は、式（３）：
Figure 2006512345
 （３）
［式中、
ＰおよびＰ’は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する原子と一緒になってＣ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環あるいはＯまたは−ＮＲ７などのヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を形成し；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは１、２または３であり；
ｓは０、１または２であり；および
ｘは０、１、２、３、４、５または６である
（* はキラル炭素原子である）］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する。
国際特許出願公開番号ＷＯ０３／０５３９４５（グラクソグループリミテッド）は式（４）：
Figure 2006512345
 （４）
［式中、
Ｐはフェニル、ナフチルまたはヘテロサイクリルであり；
Ｒ１は−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＯＲ７、−（ＣＨ２）ｘＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ２は、式：
Figure 2006512345
 で示される基であり；
Ｘは結合手、Ｃ、ＯまたはＮＲ８であり；
Ｒ３は−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＯＲ７、−（ＣＨ２）ｘＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４は水素またはアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は同一または異なってもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する原子と一緒になってＣ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環あるいはＯまたは−ＮＲ８などのヘテロ原子で所望により中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を形成し；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり；
Ｒ７はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ８は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｎは２、３、４、５または６であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
ｑは０、１、２または３であり；
ｒは０、１または２であり；および
ｘは０、１、２、３、４、５または６を意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する。
国際特許出願公開番号ＷＯ０３／０６８７４９（グラクソグループリミテッド）は、式（５）：
Figure 2006512345
 （５）
［式中、
Ｐはフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ３は−Ｈ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、インダニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択され；ここで、該アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、インダニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアジアゾリル基は、各々、同一または異なる、Ｒ２より選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、−Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一緒なって複素環式環を形成し；Ｃ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環あるいはＯまたはＮＲ７などのヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖の一部を形成し；
Ｒ６は−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）アルキルから選択されるか；あるいはＸがＮＲ８で、ＹがＣ（Ｒ９）２である場合、Ｒ８はＲ１と一緒になってベンゾキヌクリジン基、Ｐを形成してもよく；
Ｒ９は−ＨまたはＲ１であり；
Ａｒはアリールまたはヘテロサイクリルヘテロアリールであり、その各々は所望によりＲ２で置換されていてもよく；
Ｚは結合手、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７またはＣＨ２であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１ないし６の整数であり；
ｑおよびｒは、独立して、０、１、２または３から選択され；
ｓは０、１、２または３であり；および
ＸおよびＹは以下の組み合わせ：
Figure 2006512345
 から選択される；ＸおよびＹは独立してＣＨまたはＮから選択されるが、ＸおよびＹが共にＣＨまたはＮであることはない］
で示される特定の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する。
国際特許出願公開番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／１０２６２（グラクソグループリミテッド）は、式（６）：
Figure 2006512345
 （６）
［式中、
Ｐはシンノリニル、フェニル、キナゾリニル、キノリニルまはたイソ−キノリニルから選択され；
Ｐ’はピラジジニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはイソ−キノリニルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する原子と一緒になってＣ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環あるいはＯ−または−ＮＲ７などのヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を形成し；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは１、２または３であり；
ｓは０、１または２であり；および
ｘは０、１、２、３、４、５または６である］
で示される特定の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する。
ＧＢ特許出願第０３０３４６４.２号（グラクソグループリミテッド）は、式（７）：
Figure 2006512345
 （７）
［式中、
Ｐはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ヘテロサイクリル（ここで、該ヘテロサイクリルは所望によりアルキルで置換されていてもよい）、ヘテロサイクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＯＲ４、−（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘ−ヘテロサイクリル、−ＮＲ４（ＣＨ２）ｘＯＲ４または−ＮＲ４（ＣＨ２）ｘ−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３はハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール（ここで、該アリール基は所望により１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｘＯＲ４、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていてもよく、−Ｈ、アルキルまたはアリールであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらの結合する窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
ｘは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｚは結合手、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７またはＣＨ２であり；
ｍは０、１または２であり；および
ｎは１ないし６の整数である］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する。
ＧＢ特許出願第０３０５２９１.７号（グラクソグループリミテッド）は、式（８）：
Figure 2006512345
 （８）
［式中：
ＰおよびＰ’は、独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はそれらの結合する原子と一緒になってＣ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環あるいはＯ−または−ＮＲ７などのヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を形成し、
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは０または１であり；
ｓは、ｒ＋ｓが１であるように、０または１であり；および
ｘは０、１、２、３、４、５または６を意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する。
ＧＢ特許出願第０３０５２９０.９号（グラクソグループリミテッド）は、式（９）：
Figure 2006512345
 （９）
［式中：
ＰおよびＰ’は、独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらの結合する原子と一緒になってＣ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環あるいはＯ−または−ＮＲ７などのヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を形成し；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｗは基ＣＨまたは（ＣＨ２）ＣＨであり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは０、１、２または３であり；
ｓは０、１または２であり；
ｔは１または２であり；および
ｘは０、１、２、３、４、５または６を意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する。
ＧＢ特許出願第０３０５１６５.３号（グラクソグループリミテッド）は、式（１０）：
Figure 2006512345
 （１０）
［式中：
Ｐはイソ−キノリニルであり；
Ｐ’はフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらの結合する原子と一緒になって、Ｃ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環またはＯ−または−ＮＲ７などのヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を形成し；
Ｚは結合手、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは１、２または３であり；
ｓは０、１または２であり；および
ｘは０、１、２、３、４、５または６を意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する。
ＧＢ特許出願第０３０５４２６.９号（グラクソグループリミテッド）は、式（１１）：
Figure 2006512345
 （１１）
［式中：
Ｐはシンノリニル、フェニル、キナゾリニル、キノリニルまたはイソ−キノリニルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３または−ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは０、１、２または３であり；
ｓは０、１または２である：ただし、ｒとｓが共に０であることはなく；および
Ｘ＝ＣまたはＮを意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する。
ＧＢ特許出願第０３０５２８５.９号（グラクソグループリミテッド）は、式（１２）：
Figure 2006512345
 （１２）
［式中：
ＰおよびＰ’は、独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらの結合する原子と一緒になってＣ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環あるいはＯ−または−ＮＲ７などのヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を形成し；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
ＷはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは１、２または３であり；
ｓは０、１または２であり；および
ｘは０、１、２、３、４、５または６を意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する。
ＧＢ特許出願第０３０５１６３.８号（グラクソグループリミテッド）は、式（１３）：
Figure 2006512345
 （１３）
［式中：
Ｐはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、−（ＣＨ２）ｘＯＲ４または−（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は−Ｈ、アルキル、アルコキシまたはハロであり；
Ｒ３は−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール（ここで、該アリール基は所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、−Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらの結合する窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し；
Ｒ６は−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
ｘは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｗ、ＸおよびＹは５員の含窒素複素環式環を形成し；
Ｚは結合手、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７またはＣＨ２であり；および
ｎは１ないし６の整数を意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する。
ＧＢ特許出願第０３１６５５４.５号（グラクソグループリミテッド）は、式（１４）：
Figure 2006512345
 （１４）
［式中：
Ｐはイソ−キノリニルであり；
Ｐ’はフェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびチアゾリルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらの結合する原子と一緒になってＣ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環あるいはＯ−または−ＮＲ７などのヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を形成し；
Ｚは結合手、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは１または２の整数であり；
ｎは０、１、２または３の整数であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４の整数であり；
ｒは１、２または３の整数であり；
ｓは０、１または２の整数である；ここでｒ＋ｓは２、３または４であり；および
ｘは０、１、２、３、４、５または６の整数である］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を開示する。
国際特許出願ＷＯ０２／０８２２１（ニューロゲン・コーポレイションＵＳ）は、式（１５）：
Figure 2006512345
 （１５）
［式中：
Ａは０、Ｓ、ＮＲＡ、ＣＲＢＲＢ’、ＮＲＡＣＲＢＲＢ’、ＣＲＢＲＢ’ＮＲＡ、−ＣＲＡ＝ＣＲＢ−またはＣ３Ｈ４から選択される；ここで、ＲＡ、ＲＢおよびＲＢ’は各々の場合で独立して水素またはアルキルから選択され；
Ｚは酸素または硫黄であり：
Ｒ１およびＲ２は独立して水素または低級アルキルであるか；またはＲ１およびＲ２は一緒になって、式：
Figure 2006512345
｛式中、
ｎは１、２または３であり；
Ｒ３およびＲ４は各々の場合で独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；−ＣＯＯＨ；−ＣＨＯ、所望により置換されていてもよいアルキル；所望により置換されていてもよいアルケニル；所望により置換されていてもよいアルキニル；所望により置換されていてもよいアルコキシ；所望により置換されていてもよいモノまたはジアルキルアミノ；所望により置換されていてもよいアルキルチオ；所望により置換されていてもよいアルキルケトン；所望により置換されていてもよいアルキルエステル；所望により置換されていてもよいアルキルスルフィニル；所望により置換されていてもよいアルキルスルホニル；所望により置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキルカルボキシアミド；所望により置換されていてもよい−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨアルキル；所望により置換されていてもよい−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル）（アルキル）；所望により置換されていてもよい−ＮＨＣ（＝０）アルキル；所望により置換されていてもよいＮＣ（＝０）（アルキル）（アルキル）；所望により置換されていてもよい−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアルキル；所望により置換されていてもよい−ＮＳ（０）ｎ（アルキル）（アルキル）；所望により置換されていてもよい飽和または部分的に不飽和の５ないし８個の原子のヘテロシクロアルキルであり、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル；所望により置換されていてもよい１個ないし３個の環を有するアリール；または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、各環が５ないし８個の環原子を有する１個ないし３個の環を有し、該環のうち少なくとも一つの環がＮ、０およびＳからなる群より選択される環当たり１ないし約３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであるか；あるいは同じ炭素に結合していないいずれか２つのＲ３およびＲ４が一緒になって所望により置換されていてもよいアリール環；５ないし８個の環原子の飽和または部分的に不飽和の所望により置換されていてもよい炭素環式環；あるいは環原子が５ないし８個の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環式環であって、所望により置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し、および
ｎは、各々の場合で独立して、０、１または２から選択される｝
で示される５ないし８員の含窒素環を形成し；および
Ａｒ１およびＡｒ２は、同一または異なってもよく、所望により置換されていてもよいシクロアルキル；所望により置換されていてもよい５ないし８個の原子のヘテロシクロアルキル環（そのヘテロシクロアルキル環は１、２または３個のＮ、０またはＳより選択されるヘテロ原子を含有する）；所望により置換されていてもよい１ないし３個の環を含有するアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１ないし３個の環を有し、各環が５ないし８個の環原子を有し、該環の少なくとも一つがＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子を環一つに付き１ないし約３個含有する）を意味する］
で示される化合物を開示する。
国際特許出願ＷＯ０２／１６３１７（パシフィック・コーポレイションＫＲ）は、式（１６）：
Figure 2006512345
 （１６）
［式中、
Ｒ１はＡｒ’−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、Ａｒ’は、ハロゲンまたは炭素数１ないし５の低級アルキルで置換または置換されていない、フェニル、ピリジニル、チオフェニルまたはナフタレニル、あるいはトリフルオロメチルフェニルであり、ｍは１、２、３または４である）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＰｈ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ２Ｐｈ（ここで、ｎは１または２である）であり；
ＹはＳまたはＯであり；
ＺはＯ、−ＣＨ２−、ＮＲｓ、ＣＨＲ３（ここで、Ｒ３は水素、炭素数１ないし５の低級アルキル、ベンジルまたはフェネチルである）であり；
Ｒ２は水素、炭素数１ないし６の低級アルキル、シクロアルキル、ジメチルまたはＡｒ”−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、Ａｒ”はハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換され、または置換されていないフェニル；あるいはカルボキシル、アミノ、メタンスルホニルアミノまたはｔ−ブトキシカルボニルで置換され、または置換されていないピリジニル、イミダゾリルまたはインドリルであり、ｐは０、１、２、３または４である）であり；
ＡはＯまたは−ＣＨ２−であり；
Ａｒは
Figure 2006512345
 （ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、ベンジルオキシ、アミノ、メタンスルホニルアミノ、ハロゲン、炭素数１ないし５の低級アルキル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、トリフルオロメチル、スルファモイル、カルボキシル、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、メトキシメルボニルである）であるか；またはカルボキシル、アミノ、メタンスルホニルアミノ、フェネチルアミノカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルで置換され、または置換されていないピリジニル、インドリルまたはイミダゾリルである］
で示される化合物を開示する。
国際特許出願ＷＯ０２／１６３１９（パシフィック・コーポレイションＫＲ）は、式（１７）：
Figure 2006512345
 （１７）
［式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子であり；
Ｒ１は炭素数１ないし５の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基または炭素数１ないし５の低級アルキルカルボニル基であり、置換されていなくても、ハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、メトキシ基またはハロゲンであり；
Ａが−ＮＨＣＨ２−である場合、Ｂは
Figure 2006512345
 （ここで、ｎは０または１である）であるか、またはＡが−ＣＨ２−である場合、Ｂは４−ｔ−ブチルベンジル、３,４−ジメチルフェニルエチル、
Figure 2006512345
 またはオレイル基であり；
Ｙは−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；水素原子または炭素数１ないし５の低級アルキル基であり；およびＲ４は炭素数１ないし５の低級アルキル基またはフェニル基である］
で示される化合物を開示する。
国際特許出願ＷＯ０２／１６３１８（パシフィック・コーポレイションＫＲ）は、式（１８）：
Figure 2006512345
 （１８）
［式中、
ＸはＳ、Ｏまたは−ＮＣＮであり；
Ｙは単結合手、ＮＲ３、０またはＳであり；
Ｒ１は
Figure 2006512345
ピリジニルメチル、ピロリルメチル、オキサゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、アントラセニルメチル、ナフチルメチル、キノリニルメチル、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシ（ここで、ｍは０、１、２、３または４であり；Ｒ４およびＲ５は独立して水素、炭素数１ないし５の低級アルキル、ヒドロキシ、メタンスルホニルアミノ、炭素数１ないし５の低級アルコキシ、メトキシアルコキシ、メトキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブトキシアルキル、トリメチルアセトキシ、トリメチルアセトキシメチルまたはハロゲンであり；Ｒ６およびＲ７は独立して水素、炭素数１ないし５の低級アルキルである）；
Ｒ２はＲ８−（ＣＨ２）ｎ−｛ここで、ｎは０、１、２、３または４であり；Ｒ８はベンゾイル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、クロモニルまたはベンゾチアゾリル（これらは、炭素数１ないし５の低級アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、メタンスルホニルアミノ、ホルミルまたはハロゲンで置換されるか、置換されていない）、あるいは
Figure 2006512345
（ここで、Ｒ９は水素、ハロゲン、炭素数１ないし５の低級アルキル、炭素数１ないし５の低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−Ｓ（０）ＰＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、カルボキシルであり；Ｒ１０は水素、ニトロ、ＮＨＳ０２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ＰＲ１２またはＮＲ１３ＲＷであり；Ｒ１１は水素またはシアノであり；Ｒ１２は炭素数１ないし５の低級アルキル、メチルフェニル、ＮＲ１３Ｒ１４、トリフルオロメチルまたはアルケニルであり；Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素または炭素数１ないし５の低級アルキルであり；およびｐは０または２である）であり；あるいは
Figure 2006512345
（ここで、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨまたは−ＮＣＨ３であり；Ｒ１５は水素、ハロゲン、炭素数１ないし５の低級アルキル、ニトロ、シアノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルまたはアルコキシカルボニルアミノであり；ｐおよびＲ１２はＲ９の定義と同意義である）；あるいは
Figure 2006512345
（ここで、ＷはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ１６、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）−または−ＣＨ２であり、Ｒ１６は炭素数１ないし５の低級アルキル、ニトロ、メタンスルホニルアミノまたはハロゲンで置換されていても、置換されていなくてもよいピリジニルまたはピリミジニル；あるいは炭素数１ないし５の低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、メタンスルホニルアミノまたはハロゲンで置換されていても、いなくてもよいベンジルまたはフェネチルである）；あるいは
Figure 2006512345
（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１ないし５の低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、メタンスルホニルアミノメチル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、スルファモイル、アミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、ニトロ、ホルミル、アセチル、ホルミルアミノ、アセトキシアミノ、シアノ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１２）ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１２）２、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、チオカルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−ＰＯ（＝０）（ＯＣＨ３）２、カルボキシル、ＮＨＢｏｃ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＣＨ３またはグアニジンであり；Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシであり；ｐ、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はＲ９における定義と同意義である）；またはヒドロキシフェニルアルキルまたは（メタンスルホニルアミノフェニル）アルキルである）；および
Ｒ３は水素、アルキルまたは炭素数１ないし８のシクロアルキル、炭素数１ないし５の低級アルキルフェニル、ピリジニルエチル、ビスフェニルメチル；あるいは炭素数１ないし５の低級アルキルハロゲンまたはメタンスルホニルアミノで置換されたフェニルアルキルを意味する］
で示される化合物を開示する。
国際特許出願ＷＯ０２／３０９５６（ドリバードラッグＥＳ）は、式（１９）：
Figure 2006512345
 （１９）
［式中、Ｒ１は２−（２,４−ジクロロフェニル）エチル、３−メチル−ブチル、２−（メチルカルボニルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチルまたは３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルであり；Ｒ２は２−（２,４−ジクロロフェニルエチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、３,３−ジフェニルプロピルまたは３−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルであり；およびＲ３はＮ,Ｎ−ジエチル−アミノプロピル、３,３−ジフェニル−プロピルまたは２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチルを意味する］
で示される化合物またはその塩および溶媒和物、特にその生理学的に許容される溶媒和物および塩を開示する。
疑義を回避するため、Ｒ１などの個々の可変基が、式（１）および式（２）などの一つ以上の具体的な式にて上記のように言及されている場合、その可変基の意義は、本明細書中に、可変基が一つ以上の式の文脈において読み取られ、かつ定義されるべきと特に限定しない限り、個々の式から読み取られ、かつ定義されるべきである。
上記の化合物はＶＲ−１アンタゴニストとしての生物学的活性を有するものとして記載されており、それ自体がＶＲ−１介在障害の治療および／または予防にて有用であると示唆されている。特に、かかる化合物は、痛み、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後の痛み、関節リウマチの痛み、変形性関節症の痛み、背痛、内臓痛、癌の痛み、痛覚、神経痛、片頭痛、神経障害、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連性神経障害、疱疹後神経痛、線維筋痛、神経損傷、虚血、神経変性、発作、発作後の痛み、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、熱傷、乾癬および掻痒などの障害の治療または予防に有用であり得る。
上記の特許出願はバニロイドＶＲ−１アンタゴニストに関して記載しており、その適当な製法および用量について開示する。
この度、本発明者らは、特定のバニロイドＶＲ−１アンタゴニストを、ＣＯＸ−２阻害剤などのＮＳＡＩＤと組み合わせて投与すると、意外にも、痛みに伴う症状の治療にて、それに伴う徴候の緩和にて特に有効な効果が得られることを見出した。
非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は既に、痛みに伴う症状の治療に、およびそれに伴う徴候の緩和に使用されている。しかしながら、とりわけ、胃腸機能低下および腎臓機能障害などの有意な副作用がその使用を制限する。本発明の組み合わせ使用が、ＮＳＡＩＤについて推奨されている用量を越えることなく、痛みに伴う症状およびその付随する徴候の緩和を亢進するため、その組み合わせ使用が特に有効であると考えられる。
本発明の組み合わせはまた、低用量のＮＳＡＩＤをＶＲ−１受容体アンタゴニストと組み合わせて用い、それでＮＳＡＩＤの使用に伴う有意な副作用の危険性を低下させることで、高用量のＮＳＡＩＤを単独で投与するのと同じレベルの痛みに伴う症状およびその付随する徴候の緩和を得ることを容易にしうる。
本明細書にて用いる場合の、バニロイド受容体ＶＲ−１アンタゴニストまたはＣＯＸ−２阻害剤などのＮＳＡＩＤの「最大下の量」なる語は、British National Formulary（ＢＮＦ）、British and US Pharmacopoeias、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（London、The Pharmaceutical Press）などの参考書に記載または言及されている、問題の活性剤に関する併用しない適当な用量よりも少ない量を意味する。適当な最大下の量は１００％よりも少なく、典型的には、問題の活性剤に関する併用しない適当な用量の５−９５％の範囲内、例えば、問題の活性剤に関する併用しない適当な用量の７５％、８０％、９０％または９５％である。
特に、バニロイド受容体ＶＲ−１アンタゴニストを最大限の用量で用い、ＣＯＸ−２阻害剤などのＮＳＡＩＤを最大下の量で用いてその用量を低下させることはまた、ＮＳＡＩＤの使用に伴う副作用を減少させる効果もある。
薬剤の効能は、急性の炎症性痛覚についてのカラギーナンモデル（Guilbaud G. & Kayser V. Pain ２８（１９８７）９９−１０７）、慢性の炎症性痛覚についてのＦＣＡモデル（Freund's Complete Adjuvant）（Hayら、Neuroscience Vol ７８、No.３ ８４３−８５０頁、１９９７）または神経因性疼痛についてのＣＣＩモデル（Chronic Constriction Injury）（Bennett、G. J. & Xie. Y.K.（１９８８） Pain、３３：８７−１０７）などの痛みのモデルを用いて評価できる。
したがって、本発明の一の態様によれば、本発明者らは、ヒトを含む哺乳動物に、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストまたはその医薬上許容される誘導体およびＮＳＡＩＤ、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、痛みに伴う症状を治療し、かつそれに伴う徴候を緩和する方法であって、当該ＶＲ−１アンタゴニストまたはＮＳＡＩＤが最大下の量として投与されてもよい、方法を提供する。適当には、ＶＲ−１アンタゴニストまたはＮＳＡＩＤは最大下の量として投与される。
治療への言及は確立された徴候の予防ならびに緩和を含む意図であることが理解されよう。
本発明のもう一つ別の態様によれば、本発明者らは、痛みに伴う症状の治療およびそれに伴う徴候の緩和のための医薬の製造における、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストまたはその医薬上許容される誘導体およびＮＳＡＩＤ、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明の組み合わせは鎮痛剤として有用である。したがって、この組み合わせは痛みの治療または予防に有用である。該組み合わせは痛みを患っている宿主、典型的にはヒトの症状を改良するのに用いることができる。該組み合わせは宿主における痛みを緩和するのに利用してもよい。かくして、本発明の実施形態は、筋骨格系疼痛、術後の痛みおよび術中の痛みなどの急性疼痛、慢性の炎症性痛覚（例えば、関節リウマチ（ＲＡ）および変形性関節症（ＯＡ）、神経障害性の痛み（例えば、疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、三叉神経痛、糖尿病に伴う神経障害および共感して維持される痛み）および癌などの慢性疼痛ならびに線維筋痛の治療に予防的な鎮痛薬として用いることができる。本発明の組み合わせはまた、片頭痛および／または片頭痛、緊張性頭痛および群発性頭痛に付随する痛みならびに機能性腸疾患（例えば、過敏性腸症候群）に伴う痛み（心胸部の痛みを除く、潰瘍性消化不良を除く）の治療または予防にて用いることができる。
加えて、本発明の組み合わせは鎮痛剤活性および抗炎症剤活性を示し、したがって、変形性関節炎、関節リウマチおよび線維筋痛およびＰＨＮなどの神経障害などの多くの慢性炎症性痛覚に有用である。
医薬上許容される誘導体とは、受容者に投与した場合に、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストまたはＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−２阻害剤の提供能（直接または間接的に）を有する、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストまたはＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−２阻害剤の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはアミド、またはかかるエステルまたはアミドの塩または溶媒和物、または他のいずれかの化合物、あるいはその活性な代謝物または残渣を意味する。
本発明の適当な生理学的に許容される塩は、無機酸で形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩および硫酸塩、ならびに有機酸で形成される付加塩、例えば、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩およびスルホン酸塩を包含する。
適当なバニロイド受容体（ＶＲ−１）アンタゴニストは、同時係属のＧＢ特許出願ＧＢ０３０３４６４.２、ＧＢ０３０５２９１.７、ＧＢ０３０５２９０.９、ＧＢ０３０５１６５.３、ＧＢ０３０５４２６.９、ＧＢ０３０５２８５.９、ＧＢ０３０５１６３.８およびＧＢ０３１６５５４.５（グラクソグループリミテッド）；同時係属の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／１０２６２（グラクソグループリミテッド）；および国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０７２５３６、ＷＯ０２／０９０３２６、ＷＯ０３／０２２８０９、ＷＯ０３／０５３９４５およびＷＯ０３／０６８７４９（グラクソグループリミテッド）、ＷＯ０２／０８２２１、ＷＯ０３／０６２２０９（ニューロゲン・コーポレイションＵＳ）、ＷＯ０２／１６３１７、ＷＯ０２／１６３１８、ＷＯ０２／１６３１９（パシフィック・コーポレイション）、ＷＯ０２／３０９５６（ディバードラッグＥＳ）、ＷＯ０２／０７６９４６（ノバルティスＡＧ）、ＷＯ０３／０４９７０２（アムゲン・インコポレイテッド）、ＷＯ０３／０７０２４７（アボット・ラボラトリース）、ＷＯ０３／０６６５９５、ＷＯ０３／０７４５２０（ユーロ−セルティックＳＡ）、ＷＯ０３／０１４０６４、ＷＯ０３／０５５４８４、ＷＯ０３／０９５４２０（バイエルアクチエンゲルシャフト）およびＷＯ０３／０８０５７８（メルクシャープ＆ドームリミテッドに開示されている化合物を包含する。
好ましいバニロイド受容体（ＶＲ−１）アンタゴニストは、（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシアミド（実施例２０、ＷＯ０２／０８２２１）およびＮ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］尿素（実施例１、ＷＯ０３／０２２８０９）である。
上記したグラクソグループリミテッドの特許出願に記載の化合物およびその生理学上許容される塩または溶媒和物は以下に記載の方法により調製されうる。
同時係属の特許出願公開番号ＷＯ０２／０７２５３６は、式（１）ないし（４）、（６）、（８）ないし（１２）および（１４）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を調製する一般的方法（Ａ）であって、式（２０）：
Figure 2006512345
 （２０）
［式中、Ｒ１、Ｐおよびｐは式（１）ないし（４）、（６）、（８）ないし（１１）および（１４）の記載と同じである］
で示される化合物を、
（ａ）式（２１）：
Figure 2006512345
 （２１）
［式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｑは式（１）の記載と同じ］
で示される化合物と、あるいは
（ｂ）式（２２）：
Figure 2006512345
 （２２）
［式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｑは式（２）の記載と同じ］
で示される化合物と、あるいは
（ｃ）式（２３）：
Figure 2006512345
 （２３）
［式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｑは式（３）の記載と同じ］
で示される化合物と、あるいは
（ｄ）式（２４）：
Figure 2006512345
 （２４）
［式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｑは式（４）の記載と同じ］
で示される化合物と、あるいは
（ｅ）式（２５）：
Figure 2006512345
 （２５）
［式中、Ｐ’、Ｒ２、ｎ、ｑ、ｒおよびｓは式（６）、（８）、（１０）および（１４）の記載と同じ］
で示される化合物と、あるいは
（ｆ）式（２６）：
Figure 2006512345
 （２６）
［式中、Ｐ’、Ｒ２、Ｗ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは式（９）の記載と同じ］
で示される化合物と、あるいは
（ｇ）式（２７）：
Figure 2006512345
 （２７）
と、つづいて式（２８）：
Figure 2006512345
 （２８）
［式中、ｎ、ｒ、ｓ、ｑ、Ｒ２およびＲ３は式（１１）の記載と同じ］
で示される化合物と、あるいは
（ｈ）式（２９）：
Figure 2006512345
 （２９）
［式中、Ｒ１、Ｐおよびｐ、ｒ、ｓは式（１２）の記載と同じであり、ＢはＷの形成能を有する適当な官能基を含有する］
で示される化合物とカップリングさせ、ここでＡおよびＢは反応して尿素部分を形成する能力を有する官能基を含有し、
その後、所望により、必要とあれば、
いずれの保護基も除去し；
そのように形成された化合物の医薬上許容される塩を形成する
ことを含む方法を記載する。
適切なＡおよびＢ基の例として、例えば：
（ｉ）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで、ＢがＮＨ２であるか；またはＡがＮＨ２で、Ｂが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである場合；
（ｉｉ）ＡがＮＨ２で、ＢがＮＨ２で、適当な尿素形成剤と一緒にした場合
が挙げられる。
方法（ｉ）においては、反応をジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で行う。
方法（ｉｉ）においては、尿素形成剤はカルボニルジイミダゾールまたはホスゲンとすることができ、反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの不活性な有機溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、外界温度または高温で行う。
式（１）ないし（４）、（６）、（８）ないし（１２）および（１４）の非対称尿素化合物を合成する別の方法は、炭酸ジアリールから出発して対応するカルバメートを介するものである。かかる方法はFreerら（Synthetic Communications、２６（２）、３３１−３４９、１９９６）に記載されている。かかる方法が式（１）ないし（４）、（６）、（８）ないし（１２）および（１４）の化合物の調製に容易に適合しうることは当業者に十分に理解されよう。
式（５）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の一般的製法は、式（３０）：
Figure 2006512345
 （３０）
［式中、Ｐ、Ｒ３およびｓは式（５）の記載と同じであり、Ｘは適当な脱離基、例えばハロゲン原子または活性化エステルの残基である］
で示される化合物を、式（３１）：
Figure 2006512345
 （３１）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、ｒ、ＸおよびＹは式（５）に関連して定義されるとおりである］
で示される化合物と反応させることを含む。
式（７）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の一般的製法は、式（３２）：
Figure 2006512345
 （３２）
［式中、Ｐ、Ｒ３およびｎは上記の式（７）の記載と同じである］
で示される化合物を、式（３３）：
Figure 2006512345
 （３３）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは式（７）に関連して定義されるとおりである］
で示される化合物と反応させることを含む。
式（１３）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の一般的製法は、式（３４）：
Figure 2006512345
 （３４）
［式中、Ｐ、Ｒ３およびｎは式（１３）に関連して定義されるとおりである］
で示される化合物を、式（３５）：
Figure 2006512345
 （３５）
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１３）に関連して定義されるとおりである］
で示される化合物と反応させることを含む。
式（５）、（７）および（１３）の化合物の上記した調整方法は、アミド結合を形成する慣用的方法を用いて行うことができる。Ｘが活性化エステルの残基である場合、アミド結合は例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミドとから形成することができる。該反応はジクロロメタンなどの溶媒中で行ってもよい。
式（３１）、（３３）および（３５）の化合物は、対応するニトロ化合物を還元することで調製してもよい。例えば、式（３１）の化合物は式（３６）：
Figure 2006512345
 （３６）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびｒは式（３１）に関連して定義されるとおりである］
で示される化合物を還元することで調製してもよい。
還元反応は、J March、Advanced Organic Chemistry、第４版、J Wiley & Sons、１９９２に記載される方法のように、ニトロ基の接触水添の分野にて周知の方法により行うことができる。適当な触媒は活性炭上５％パラジウムである。該反応は、都合よくは、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中で行うことができる。
式（３６）の化合物は、式（３７）：
Figure 2006512345
 （３７）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびｒは上記した式（３６）の記載と同じである］
で示される化合物を、アシル化剤と反応させて対応するアミドを得、つづいて還元することで調製してもよい。これは、（ｉ）アミンを、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、塩化アシルでアシル化し；つづいて、（ｉｉ）該ケトンを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ボラン−テトラヒドロフラン複合体を用いて還元する；当該分野にて周知の方法により行うことができる。
上記したいくつかの操作の間には、特定の反応性置換基を保護する必要があることは当業者であれば理解されよう。Greene T.W. ’Protective groups in organic synthesis’、New York、Wiley（１９８１）に記載される方法のように、標準的な保護および脱保護の方法を用いることができる。例えば、第一アミンはフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基はエステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基はアセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。かかる基の脱保護は当該分野にて公知の通常の操作を用いてなされる。
式（２０）ないし（３０）、（３２）、（３４）および（３７）の化合物は、商業上入手可能であるか、既知の方法または既知の方法と同様の方法に従って調製してもよい。
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体と反応させることで製造されうる。
本発明の好ましい態様において、痛みに付随する症状を治療し、それに伴う徴候を緩和する方法であって、ヒトを含む哺乳動物に、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］尿素またはその医薬上許容される誘導体と、ＣＯＸ−２阻害剤などのＮＳＡＩＤまたはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
本発明に従って用いるのに適当なＮＳＡＩＤＳは、ナプロキセン（naproxen）、フェンブフェン（fenbufen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、デクスケトプロフェン（dexketoprofen）、チアプロフェン酸（tiaprofenic acid）、アザプロパゾン（azapropazone）、ジクロフェナク（diclofenac）、アセクロフェナク（aceclofenac）、ジフルニサール（diflunisal）、インドメタシン（indomethacin）、ケトロラク（ketorolac）、メフェナミン酸（mefenamic acid）、ナブメトン（nabumetone）、フェニルブタゾン（phenylbutazone）、ピロキシカム（piroxicam）、スリンダク（sulindac）、テノキシカム（tenoxicam）、トルフェナミン酸（tolfenamic acid）、オキサプロジン（oxaprozin）、イブプロフェン（ibuprofen）およびＣＯＸ−２選択的阻害化合物（本明細書にて「ＣＯＸ−２阻害剤」という）を包含する。
本発明は、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストを、特に当該分野にて公知のＣＯＸ−２阻害剤活性を有する化合物と併用して用いることに関することが理解されよう。
種々のＣＯＸ−２阻害剤が先行文献、例えば、以下の特許出願に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする：
ＡＵ９７１９１３２ ＣＡ２１６４５５９ ＣＡ２１８０６２４ ＥＰ−７９９８２３ ＥＰ−８４６６８９ ＥＰ−８６３１３４ ＦＲ２７５１９６６ ＧＢ２２８３７４５ ＧＢ２３１９７７２ ＧＢ２３２０７１５ ＪＰ０８１５７３６１ ＵＳ５５１０３６８ ＵＳ５６８１８４２ ＵＳ５６８６４６０ ＵＳ５７７６９６７ ＵＳ５７８３５９７ ＵＳ５８２４６９９ ＵＳ５８３０９１１ ＵＳ５８５９０３６ ＵＳ５８６９５２４ ＷＯ９４／１３６３５ ＷＯ９４／２０４８０ ＷＯ９４／２６７３１ ＷＯ９５／００５０１ ＷＯ９５２／１８１７ ＷＯ９６／０３３８５ ＷＯ９６／０３３８７ ＷＯ９６／０６８４０ ＷＯ９６／０９２９３ ＷＯ９６／０９３０４ ＷＯ９６／１３４８３ ＷＯ９６／１６９３４ ＷＯ９６／１９４６２ ＷＯ９６／１９４６３ ＷＯ９６／１９４６９ ＷＯ９６／２１６６７ ＷＯ９６／２３７８６ ＷＯ９６／２４５８４ ＷＯ９６／２４５８５ ＷＯ９６／２５４０５ ＷＯ９６／２６９２１ ＷＯ９６／３１５０９ ＷＯ９６／３６６１７ ＷＯ９６／３６６２３ ＷＯ９６／３７４６７ ＷＯ９６／３７４６９ ＷＯ９６／３８４１８ ＷＯ９６／３８４４２ ＷＯ９６／４０１４３ ＷＯ９７／０３９５３ ＷＯ９７／０９９７７ ＷＯ９７／１３７５５ ＷＯ９７／１３７６７ ＷＯ９７／１４６９１ ＷＯ９７／１６４３５ ＷＯ９７／２５０４５ ＷＯ９７／２５０４６ ＷＯ９７／２５０４７ ＷＯ９７／２５０４８ ＷＯ９７／２７１８１ ＷＯ９７／２８１２０ ＷＯ９７／２８１２１ ＷＯ９７／３００３０ ＷＯ９７／３４８８２ ＷＯ９７／３６８６３ ＷＯ９７／３７９８４ ＷＯ９７／３８９８６ ＷＯ９７／４００１２ ＷＯ９７／４６５２４ ＷＯ９７／４６５３２ ＷＯ９８／０３４８４ ＷＯ９８／０４５２７ ＷＯ９８／０６７０８ ＷＯ９８／０６７１５ ＷＯ９８／０７４２５ ＷＯ９８／１１０８０ ＷＯ９８／１５５２８ ＷＯ９８／２１１９５ ＷＯ９８／２２４４２ ＷＯ９８／２８２９２ ＷＯ９８／２９３８２ ＷＯ９８／４１５１１ ＷＯ９８／４１５１６ ＷＯ９８／４３９６６ ＷＯ９８／４５２９４ ＷＯ９８／４６５９４ ＷＯ９８／４６６１１ ＷＯ９８／４７８９０ ＷＯ９８／５１６６７ ＷＯ９８／５７９２４ ＷＯ９９／０１４５５ ＷＯ９９／０５１０４ ＷＯ９９／１０３３１ ＷＯ９９／１０３３２ ＷＯ９９／１１６０５ ＷＯ９９／１２９３０ ＷＯ９９／１４１９４ ＷＯ９９／１４１９５ ＷＯ９９／１４２０５ ＷＯ９９／１５５０５ ＺＡ９７０４８０６ ＺＡ９８０２８２８。
上記の出願はまたＣＯＸ−２阻害剤に関して記載しており、その製法および投与量の両方を開示する。本発明において用いるのに適するＣＯＸ−２阻害剤として、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジン、ＣＤＣ−５０１、セレコキシブ（celecoxib）、ＣＯＸ−１８９、４−（２−オキソ−３−フェニル−２,３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、ＣＳ−１７９、ＣＳ−５０２、Ｄ−１３６７、ダルブフェロン（darbufelone）、ＤＦＰ、ＤＲＦ−４３６７、エトドラク（etodolac）、フロスリド（flosulide）、ＪＴＥ−５２２（４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、Ｌ−７４５３３７、Ｌ−７６８２７７、Ｌ−７７６９６７、Ｌ−７８３００３、Ｌ−７９１４５６、Ｌ−８０４６００、メロキシカム（meloxicam）、ＭＫ６６３（エトリコキシブ（etoricoxib））、ニメスリド（nimesulide）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ（parecoxib）、１−メチルスルホニル−４−（１,１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１,５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピラノ（４,３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、４,４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロブテノン、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、１−（７−tert−ブチル−２,３−ジヒドロ−３,３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オン、ファーマプロジェクト（Pharmaprojects）６０８９号（コトブキ製薬（Kotobuki Pharmaceutical））、ロフェコキシブ（rofecoxib）、ＲＳ−１１３４７２、ＲＷＪ−６３５５６、Ｓ−２４７４、Ｓ−３３５１６、ＳＣ−２９９、ＳＣ−５７５５、バルデコキシブ（valdecoxib）、ＵＲ−８８７７、ＵＲ−８８１３、ＵＲ−８８８０が挙げられる。
本発明において用いられる好ましいＣＯＸ−２阻害剤として、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＪＴＥ−５２２）、ＭＫ６６３、ニメスリド、フロスリド、ＤＦＰおよび２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジンならびにその生理学的に許容される塩または溶媒和物が挙げられる。
本発明において用いられるより好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＪＴＥ−５２２）および２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジンおよびその生理学的に許容される塩または溶媒和物である。
本発明において用いるのに特に好ましいＣＯＸ−２阻害剤は２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジンおよびその生理学的に許容される塩または溶媒和物である。医薬上許容される誘導体として特に興味のあることは、ベンゼンスルホンアミドの官能基を修飾し、代謝的に不安定なベンゼンスルホンアミドを得ることである。特に興味のあるのは、アシル化ベンゼンスルホンアミド誘導体である。
本発明において用いるのに特にさらに好ましいＣＯＸ−２阻害剤はロフェコキシブおよびその生理学的に許容される塩または溶媒和物である。
本発明のさらなる態様によれば、痛みに付随する症状を治療し、それに伴う徴候を緩和する方法であって、ヒトを含む哺乳動物に、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストまたはその医薬上許容される誘導体と、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＪＴＥ−５２２）および２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジンまたはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
本発明の特に好ましい組み合わせは、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］またはその医薬上許容される誘導体と、ロフェコキシブまたはその医薬上許容される誘導体の組み合わせである。
本発明の特にさらに好ましい組み合わせは、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］またはその医薬上許容される誘導体と、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジンまたはその医薬上許容される誘導体との組み合わせである。
本発明において用いる化合物は同時にまたは連続的に投与されてもよく、連続的に投与する場合、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストまたはＣＯＸ−２阻害剤などのＮＳＡＩＤのいずれを最初に投与してもよい。同時に投与する場合、その組み合わせは同一または異なる医薬組成物のいずれで投与されてもよい。
本発明において用いられる化合物は原料として投与されてもよいが、医薬処方の形態の活性成分として提供されることが好ましい。
活性成分は、別個の処方として、あるいは単一の組み合わせ処方としてのいずれかで用いることができる。同じ処方にて組み合わせた場合、２つの化合物は安定してなければならず、相互に、そして処方中の他の成分と適合する必要があることが認識されるであろう。したがって、上記した組み合わせを医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。別個に処方される場合、それらは都合よくは当該分野にてかかる化合物について公知の方法にて、いずれの都合のよい処方にて提供されてもよい。
したがって、本発明のさらなる態様において、本発明者らは、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストまたはその医薬上許容される誘導体と、ＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−２阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を含み、都合のよいいずれかの経路で投与されるように処方された医薬組成物を提供する；ただし、該ＶＲ−１アンタゴニストは国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０７６９４６に開示されている以外の化合物である。かかる組成物は医薬、特にヒトの医薬での使用に適合する形態であることが好ましく、１またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて従来の方法にて処方されることが都合がよい。
さらに、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストまたはその医薬上許容される誘導体と、ＮＳＡＩＤまたはその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物が提供される；ただし、該ＶＲ−１アンタゴニストは国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０７６９４６に開示されている以外の化合物である。
特許出願および特許を含め、上記した公開されている書類は出典明示により本明細書の一部とする。
該処方は、経口、非経口（例えば注射またはデボー錠による皮下、皮内、髄腔内、例えばデボーによる筋肉内および静脈内投与を含む）、経直腸および局所（皮膚、バッカルおよび舌下を含む）投与に適する処方、あるいは吸入による投与または吸引投与に適する形態のものを包含するが、最適経路は、例えば、受容者の状態および障害による。該処方は単位投与形にて投与することが都合がよく、製薬の分野にて周知のいずれの方法によっても製造されうる。すべての方法は化合物（「活性成分」）を１またはそれ以上の必須成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般に、処方は、活性成分を液体担体または細分割した固体担体と、あるいはその両方と均一かつ密接に結合させ、ついで必要ならば、製品を所望の形状の処方に成型することで調製される。かかる処方は経口投与用に処方されることが好ましいであろう。２つの活性成分を別個に投与する場合、各々、別々の手段で投与してもよいことが理解されるであろう。
経口投与に適する処方は、各々が所定量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤または錠剤（例えば、小児用投与における咀嚼錠）などの別個の単位として；散剤または顆粒として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、投与してもよい。活性成分はまたボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。
錠剤は所望により１またはそれ以上のアクセサリー成分と圧縮または成型することで製造することができる。圧縮錠は、適当な機械にて粉末または顆粒などの易流動形態の活性成分を圧縮し、所望により結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、澱粉粘液、ポリビニルピロリドン）またはヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシメチルセルロース充填剤（例えば、ラクトース、ショ糖、微結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、イモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤等の他の慣用的な賦形剤と混合することで調製してもよい。成型錠は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を適当な機械で成型させることで調製してもよい。錠剤は所望により被覆されていてもスコアが付されていてもよく、その中に含まれる活性成分がゆっくりとまたは制御して放出されるように、処方されていてもよい。錠剤は当該分野にて周知の方法にしたがって被覆することができる。
別法として、本発明の化合物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルなどの経口用液体調製物に配合してもよい。その上、これらの化合物を含有する処方は使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品として製造されてもよい。かかる液体調製物は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／ショ糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂などの沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシアなどの乳化剤；落花生油、分別ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）；およびｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸などの保存剤等の慣用的な添加剤を含有してもよい。かかる調製物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の坐剤用基剤を含有する坐剤として処方することもできる。
非経口投与用の処方は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および溶質（処方を対象とする受容者の血液と等張にする）を含有してもよい、水性および非水性の滅菌注射用溶液、および沈殿防止剤および増粘剤を含んでいてもよい、水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。
該処方は単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルに入れられていてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水を添加することだけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）の条件下で貯蔵されていてもよい。以前に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から即時注射用溶液および懸濁液を調製してもよい。
直腸投与用の処方はカカオ脂、固い脂肪またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として製造してもよい。
口中の局所投与用、例えば、バッカルまたは舌下投与用の処方は、シュークロースとアカシアまたはトラガカントなどのフレーバー基剤中に活性成分を含むロゼンジ、およびゼラチンとグリセリンまたはシュークロースとアカシアなどの基剤中に活性成分を含むトローチを包含する。
表皮に局所投与する場合、化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションとして処方してもよく、あるいは経皮パッチとして処方してもよい。
該化合物はまた、デボー製剤として処方することもできる。かかる長期作用性処方は、移植（例えば、皮下または筋肉内移植）により、あるいは筋肉内注射により投与してもよい。かくして、例えば、該化合物を適当なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と一緒に処方してもよく、難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として処方してもよい。
鼻腔内投与の場合、本発明の化合物は、例えば、液体スプレーとして、粉末として、あるいは滴剤の形態にて用いることができる。
吸入投与の場合、本発明の化合物は、適当な噴射剤、例えば、１,１,１,２−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ）および１,１,１,２,３,３,３、−ヘプタプロパン（ＨＦＡ２２７）、二酸化炭素または他の適当な気体を用いる、圧縮パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態にてデリバリーされることが都合がよい。圧縮エアロゾルの場合には、投与単位はバルブを設けて計量された量をデリバリーすることで測定される。吸入器または吸引器にて使用される、本発明の化合物とラクトースまたは澱粉などの適当な粉末基剤の混合粉末を含有する、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方してもよい。
特に上記した成分に加えて、該処方は問題の処方の型を考慮する分野にて一般的な別の物質を含んでいてもよい。
当業者であれば、本明細書における治療への言及が確立された疾患または徴候の予防ならびに治療にまで及ぶことを理解するであろう。その上、治療における使用に必要な本発明の化合物の量が治療すべき症状の本質および患者の年齢および状態に応じて変化し、最終的には顧問医または獣医が裁量で決定するであろう。しかしながら、一般に、成人の治療に用いられる用量は、典型的には、一日当たり０.０２−５０００ｍｇ、好ましくは一日当たり１−１５００ｍｇの範囲にあるであろう。望ましい用量が、単回用量にて、あるいは適当な間隔で、例えば一日に２回、３回、４回またはそれ以上の細分した用量で投与される分割用量にて服用されるのが都合がよい。本発明の処方は０.１−９９％の活性成分を、都合よくは錠剤およびカプセルの場合には３０−９５％、液体製剤の場合には３−５０％の活性成分を含有してもよい。
本発明の医薬組成物は一般的技法により調製されてもよい。例えば、同じ処方中にて組み合わせる場合、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストまたはその医薬上許容される誘導体と、ＣＯＸ−２阻害剤などのＮＳＡＩＤまたはその医薬上許容される誘導体は一緒に、所望により適当な賦形剤と一緒に混合してもよい。例えば、かかる混合物を直接圧縮することで錠剤を調製することができる。例えば、該ブレンドを適当な賦形剤と一緒に適当な充填装置を用いてゼラチンカプセルに充填することでカプセルを調製することができる。
本発明にて使用される組成物は、所望により、活性成分を含む１またはそれ以上の単位投与形を含有するパックまたはディスペンサー装置にて提供されてもよい。該パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含んでいてもよい。化合物を２つの別個の組成物として投与することを意図とする場合、これらの化合物は、例えば、ツインパックの形態にて提供することができる。
医薬組成物はまた、一回のパッケージにて、一般にブリスターパックにて、治療コース全体を含有する「患者用パック（patient pack）」で患者に処方することもできる。患者用パックは、大量の供給量の中から薬剤師が患者の薬剤の供給量を分割するという、これまでの処方に比べて、一般にこれまでの処方には無かった、患者が常に患者用パックに含まれる添付文書にアクセスする点において、一の利点がある。添付文書の封入は患者と医者の指示とのコンプライアンスを改善することが証明された。
本発明の組み合わせの単一の患者用パックまたは各組成物の患者用パック（本発明の正しい使用を患者に指示する添付文書を含む）の手段による投与が本発明の望ましいさらなる特徴であることが理解されよう。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の組み合わせの少なくとも一つの活性成分、および本発明の組み合わせの使用についての指示を含有する情報文書を含む、患者用パックが提供される。
さらなる態様によれば、本発明は、別個に投与するための、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストまたはその医薬上許容される誘導体と、ＣＯＸ−２阻害剤などのＮＳＡＩＤまたはその医薬上許容される誘導体を一緒にしてなるダブルパックを提供する。
バニロイドＶＲ−１アンタゴニストおよびＣＯＸ−２阻害剤の投与量は患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存し、最終的に顧問医の裁量によることが理解されよう。活性成分は単位投与形にて提供されることが都合がよい。
（体重が約７０ｋｇの）成人に投与される場合の、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストおよびＣＯＸ−２阻害剤などのＮＳＡＩＤの提案されている用量を、該化合物が治療上効果的であると、当該分野にて考えられる通常の範囲内にある用量にて投与するのが都合がよい。
例えば、本発明にて用いるためのバニロイドＶＲ−１アンタゴニストの提案されている用量は単位用量当たり遊離塩基の量で表して０.１ｍｇないし２ｇ、好ましくは１ｍｇないし２ｇ、より好ましくは１ｍｇないし１００ｍｇである。この単位用量を単回用量または分割用量、例えば、一日に１ないし４回にて投与してもよい。
例えば、本発明にて用いるためのＣＯＸ−２阻害剤などのＮＳＡＩＤの提案されている用量は単位用量当たり遊離塩基の量で表して０.００１ないし５００ｍｇ、好ましくは０.０１ないし１００ｍｇ、最も好ましくは０.０５ないし５０ｍｇ、例えば０.５ないし２５ｍｇである。この単位用量を単回用量または分割用量、例えば、一日に１ないし４回にて投与してもよい。
記載例および実施例
記載例１（Ｄ１）
［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（７.３ｇ、０.０４モル）および３Ｒ−（＋）−３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（７.５ｇ、０.０４モル）の乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液に、粉末化炭酸カリウム（６.６ｇ、０.０５モル）を添加し、該反応物を１００℃で７時間加熱して冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を分離し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濾過した。減圧下で溶媒を除去して固体を得た。酢酸エチルおよびＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配溶出、２０％最大）に付し、標記化合物を白色固体（１１.５ｇ、９０％）として得た。
記載例２（Ｄ２）
（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３−アミノピロリジン
Ｄ１（１１.５ｇ、０.０４モル）のＤＣＭ（８０ｍｌ）の溶液を冷却（氷浴）し、トリフルオロ酢酸（過剰量、５０ｍｌ）を添加した。反応物を外界温度にまで加温し、３時間攪拌し、酢酸エチルと水性水酸化ナトリウムの間に分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を黄色油として得た。最初に減圧下でバルブ−バルブ蒸留に付して生成物を油状物として得、それを放置して結晶化させた（６.８ｇ、７８％）。
実施例１
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］尿素（Ｅ１）
Ｄ２（０.８８ｇ、４ミリモル）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）中溶液に、２−ブロモフェニルイソシアナート（０.８ｇ、４ミリモル）を加え、その混合物を外界温度で２時間攪拌した。沈殿固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（１.４ｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｍ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，１Ｈ） ４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.９６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＨ＋ ４２９、４３１。
生物学的データ
（ａ）モルモットＦＣＡ実験
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］尿素およびロフェコキシブ
１００μｌの１ｍｇ／ｍｌのＦＣＡを一群６匹の雄の６群のダンキン−ヘートレイ（Dunkin−Hartley）モルモット（平均体重３３０ｇ）の左肢の肢裏内に注射し、炎症を誘発させ、無意識の過敏症を惹起させた（Stein, C.、Millan, M.J.およびHerz, A.、Unilateral inflammation of the hind paw in rats as a model of prolonged noxious stimulation： alterations in behaviour and nociceptive thresholds、Pharmacol. Biochem. Behav.、３１（１９８８）４４５−４５１を参照のこと）。２４時間後、１.５ｍｇ／ｋｇのロフェコキシブ、１ｍｇ／ｋｇのＮ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］尿素およびその両者の組み合わせをビヒクルである１％メチルセルロースと一緒に、２ｍｌ／ｋｇの容量にて、真っすぐに胃に経口投与した。メチルセルロースを徐々に化合物に加え、乳棒と乳鉢で粉砕した。ついで、その混合物を２０分間超音波処理に付した。無意識の痛覚過敏の行動の読み取りをＦＣＡ投与の前（ナイーブな読み取り）、ＦＣＡ投与の後であるが薬物投与の前（プレ投与の読み取り）および薬物投与の１時間後に得た。用いる読み取りは肢圧であった。用いる読み取りは肢圧に応答する肢の引き込みであり（Randall LO、Selitto JJ.（１９５７） A method for measurement of analgesic activity on inflammed tissue. Arch Int. Pharmacodyn ６１、４０９４１９を参照のこと）、その終点が肢の引き込みであった。肢圧装置はまた、マーキングを２倍に高めるようにその点に一枚の銀盤を置いた。
結果：
表１はＦＣＡ−誘発の無意識の過敏性の％阻害を示す。
Figure 2006512345

Claims (12)

  1. ヒトを含む哺乳動物に、バニロイドＶＲ−１アンタゴニストまたはその医薬上許容される誘導体およびＮＳＡＩＤまたはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、痛みに付随する症状を治療し、かつそれに伴う徴候を緩和する方法であって、当該ＶＲ−１アンタゴニストまたはＮＳＡＩＤが最大下の量として投与されてもよい、方法。
  2. ＶＲ−１アンタゴニストまたはＮＳＡＩＤを最大下の量として投与するところの、請求項１記載の方法。
  3. ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤またはその医薬上許容される誘導体であるところの、請求項１または請求項２記載の方法。
  4. ＣＯＸ−２阻害剤が２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジン、ＣＤＣ−５０１、セレコキシブ、ＣＯＸ−１８９、４−（２−オキソ−３−フェニル−２,３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、ＣＳ−１７９、ＣＳ−５０２、Ｄ−１３６７、ダルブフェロン、ＤＦＰ、ＤＲＦ−４３６７、エトドラク、フロスリド、ＪＴＥ−５２２（４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、Ｌ−７４５３３７、Ｌ−７６８２７７、Ｌ−７７６９６７、Ｌ−７８３００３、Ｌ−７９１４５６、Ｌ−８０４６００、メロキシカム、ＭＫ６６３（エトリコキシブ）、ニメスリド、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、１−メチルスルホニル−４−（１,１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１,５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピラノ（４,３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、４,４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロブテノン、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、１−（７−tert−ブチル−２,３−ジヒドロ−３,３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オン、ファーマプロジェクト６０８９号（コトブキ製薬）、ロフェコキシブ、ＲＳ−１１３４７２、ＲＷＪ−６３５５６、Ｓ−２４７４、Ｓ−３３５１６、ＳＣ−２９９、ＳＣ−５７５５、バルデコキシブ、ＵＲ−８８７７、ＵＲ−８８１３、ＵＲ−８８８０あるいはその生理学上許容される塩または溶媒和物から選択されるところの、請求項３記載の方法。
  5. ＣＯＸ−２阻害剤がセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＪＴＥ−５２２）および２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジンあるいはその生理学上許容される塩または溶媒和物であるところの、請求項３記載の方法。
  6. ＣＯＸ−２阻害剤が２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジンあるいはその生理学上許容される塩または溶媒和物であるところの、請求項５記載の方法。
  7. ＣＯＸ−２阻害剤がロフェコキシブあるいはその生理学上許容される塩または溶媒和物であるところの、請求項５記載の方法。
  8. バニロイド受容体（ＶＲ−１）アンタゴニストが、英国特許出願ＧＢ０３０３４６４.２、ＧＢ０３０５２９１.７、ＧＢ０３０５２９０.９、ＧＢ０３０５１６５.３、ＧＢ０３０５４２６.９、ＧＢ０３０５２８５.９、ＧＢ０３０５１６３.８およびＧＢ０３１６５５４.５；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／１０２６２；および国際特許出願ＷＯ０２／０７２５３６、ＷＯ０２／０９０３２６、ＷＯ０３／０２２８０９、ＷＯ０３／０５３９４５およびＷＯ０３／０６８７４９、ＷＯ０２／０８２２１、ＷＯ０３／０６２２０９、ＷＯ０２／１６３１７、ＷＯ０２／１６３１８、ＷＯ０２／１６３１９、ＷＯ０２／３０９５６、ＷＯ０２／０７６９４６、ＷＯ０３／０４９７０２、ＷＯ０３／０７０２４７、ＷＯ０３／０６６５９５、ＷＯ０３／０７４５２０、ＷＯ０３／０１４０６４、ＷＯ０３／０５５４８４、ＷＯ０３／０９５４２０およびＷＯ０３／０８０５７８に開示されている化合物より選択されるところの、上記した請求項のいずれかに記載される方法。
  9. バニロイド受容体（ＶＲ−１）アンタゴニストが（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシアミドまたはＮ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］尿素あるいはその生理学上許容される塩または溶媒和物であるところの、請求項８記載の方法。
  10. ＶＲ−１アンタゴニストがＮ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］またはその医薬上許容される誘導体であり、ＮＳＡＩＤが２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジンまたはその医薬上許容される誘導体であるところの、請求項１記載の方法。
  11. ＶＲ−１アンタゴニストがＮ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］またはその医薬上許容される誘導体であり、ＮＳＡＩＤがロフェコキシブまたはその医薬上許容される誘導体であるところの、請求項１記載の方法。
  12. バニロイドＶＲ−１アンタゴニストまたはその医薬上許容される誘導体と、ＮＳＡＩＤまたはその医薬上許容される誘導体と、そのための医薬上許容される担体とを含む医薬組成物；ただし該ＶＲ−１アンタゴニストは国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０７６９４６に開示されている以外の化合物である。
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