JP2003519104A - アデノシンａ１アゴニストの処方 - Google Patents

アデノシンａ１アゴニストの処方

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物にアデノシンＡ１アゴニストまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物およびＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−２阻害剤またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、痛みに伴う状態を治療し、それに伴う症状を緩和する方法を提供する。本発明は、また、該組み合わせを含む、医薬処方および患者用専用パックを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、急性痛、慢性痛、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、ならびに片頭
痛、緊張性頭痛、群発性頭痛および機能性腸障害に伴う痛みを包含する痛みに伴
う状態の治療に関する。詳しくは、アデノシンＡ１アゴニストと非ステロイド系
抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばＣＯＸ−２阻害剤との併用に関する。
【０００２】 アデノシンＡ１受容体でアゴニストである種々の化合物が当該技術分野におい
て開示されている。これらの化合物としては、公開された特許出願であるWO99/2
4449、WO99/24450、WO99/24451、WO97/43300、WO98/16539、WO98/04126、WO98/0
1459、EP0322242、GB2226027、EP222330、WO98/08855、WO94/0707 および WO99/
67262 に開示されている化合物が挙げられる（出典明示により本明細書の記載と
する）。WO99/67262 には、アデノシンＡ１受容体でアゴニストである式（Ｉ）
：
【化１】 ［式中、Ｘは、ＯまたはＣＨ２を表し； Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲンまたは水素を表し
； Ｒ３は、Ｈ、フェニル（ハロゲンにより置換されていてもよい）、５もしくは
６員ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＯ(ＣＨ２)ｎ（
ここで、ｎは、０〜６である）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシ
アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６直鎖もしくは分枝アルキル、１個またはそれ
以上のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−６アルケニルまたはＣ１− ６ アルキニル基を表し； ＹおよびＺは、Ｏ、Ｎ、ＣＨ、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)を表し； Ｗは、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)を表し； ここで、ＷおよびＺのうち少なくとも一方は、ヘテロ原子を表し（Ｙ、Ｚおよ
び／またはＷがＮである場合、さらなるＨの存在または不在は、当業者に明らか
である）； ただし、ＷがＣＨを表し、ＺがＮを表し、ＹがＯを表す場合、Ｒ３は、Ｈであ
り得ず； Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨまたはＣ１−６直鎖または分枝アルキル基を
表し； Ｒ１は、水素または （１）架橋シクロアルキルを包含する−(alk)ｎ−(Ｃ３−７)シクロアルキル
（ここで、シクロアルキル基は、ＯＨ、ハロゲン、−(Ｃ１−３)アルコキシから
選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、(alk)
は、Ｃ１−３アルキレンを表し、ｎは、０または１を表す）、 （２）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
−(Ｃ１−３)アルキル、−ＣＯ２−(Ｃ１−４)アルキル、−ＣＯ(Ｃ１−３アル
キル)、−Ｓ(＝Ｏ)ｎ−(Ｃ１−３アルキル)、−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ
およびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルを表す）または＝Ｏからな
る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい
４〜６員環の脂肪族複素環基（ここで、複素環中に硫黄原子がある場合、該硫黄
は、(＝Ｏ)ｎ（ここで、ｎは、１または２である）によって置換されていてもよ
い）、 （３）アルキル鎖内で置換された１個またはそれ以上のＯ、Ｓ(＝Ｏ)ｎ（ここ
で、ｎは、０、１または２である）およびＮを含んでいてもよい直鎖または分枝
Ｃ１−１２アルキル（ここで、アルキルは、１個またはそれ以上のフェニル、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ およびＲｂは、独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シク
ロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−６直鎖もしくは分枝アルキルを
表す）によって置換されていてもよい）、 （４）縮合二環式芳香環：
【化２】 （ここで、Ｂは、１個またはそれ以上のＯ、ＮまたはＳ原子を含有する５または
６員芳香族複素環基を表し、二環式環は、環Ａの環原子を介して式（Ｉ）の窒素
原子に結合しており、環Ｂは、−ＣＯ２−(Ｃ１−３アルキル)によって置換され
ていてもよい）、 （５）−ハロゲン、−ＳＯ３Ｈ、−(alk)ｎＯＨ、−(alk)ｎ−シアノ、−(Ｏ) ｎ 、−(Ｃ１−６)アルキル（１個またはそれ以上のハロゲンによって置換されて
いてもよい）、−(alk)ｎ−ニトロ、−(Ｏ)ｍ−(alk)ｎ−ＣＯ２Ｒｃ、−(alk)
ｎ−ＣＯＮＲｃＲｄ−(alk)ｎ−ＣＯＲｃ、−(alk)ｎ−ＳＯＲｅ、−(alk)ｎ−
ＳＯ２Ｒｅ、−(alk)ｎ−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−(alk)ｎＯＲｃ、−(alk)ｎ−(Ｃ
Ｏ)ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−(alk)ｎ−ＮＨＣＯＲｃ、−(alk)ｎ−ＮＲｃＲｄ（
ここで、ｍおよびｎは、０または１であり、alkは、Ｃ１−６アルキレン基また
はＣ２−６アルケニル基を表す）から選択される１個またはそれ以上の置換基に
よって置換されていてもよいフェニル基、 （６）５または６員芳香族複素環基によって置換されているフェニル基（ここ
で、芳香族複素環基は、Ｃ１−３アルキルまたはＮＲｃＲｄによって置換されて
いてもよい） から選択される基を表し； ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素またはＣ１−３アルキルを表してもよ
いか、または、基ＮＲｃＲｄの一部である場合には、ＲｃおよびＲｄは、窒素原
子と一緒になって、他のヘテロ原子を含有していてもよい５または６員複素環を
形成してもよく、該複素環は、さらに、１個またはそれ以上のＣ１−３アルキル
基によって置換されていてもよく； Ｒｅは、Ｃ１−３アルキルを表す］ で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物、特に、その生理学上許容され
る溶媒和物および塩が開示されている。
【０００３】 これらの化合物は、痛み、心臓障害、高脂血症を包含するＣＶ障害、糖尿病、
睡眠無呼吸、癲癇を包含するＣＮＳ障害の治療に有用であることが開示されてい
る。上記出願には、また、それらが開示しているアデノシンＡ１アゴニストに関
して、それらの適当な製造法およびそれらの適当な投与量が共に記載されている
。
【０００４】 本発明者らは、この度、アデノシンＡ１アゴニストをＮＳＡＩＤ、例えばＣＯ
Ｘ−２阻害剤と一緒に投与することが痛みに伴う状態の治療およびそれに伴う症
状の緩和に有益であることを見出した。
【０００５】 本発明の組み合わせの使用は、痛みに伴う状態の治療およびそれに伴う症状の
緩和における等価効果、または、化合物間で相乗効果が生じることによる薬効の
増大を生じる。本発明の組み合わせの使用は、別に、および／または、さらに、
単一の化合物の投与と比較して副作用を減少させることができる。薬効は、急性
の炎症性の痛みについてはカラギーナンモデル（Guilbaud G. & Kayser V. Pain
28 (1987) 99-107）、慢性の炎症性の痛みについてはＦＣＡ（フロイント完全
アジュバント）モデル（Hay et al., Neuroscience Vol. 78, No. 3, pp843-850
, 1997）、または神経障害性の痛みについてはＣＣＩ（慢性収縮損傷）モデル（
Bennett, G. J. & Xie. Y. K. (1988) Pain, 33; 87-107）のような痛みのモデ
ルを用いて評価できる。
【０００６】 本発明の一の態様によると、本発明は、ヒトを含む哺乳動物にアデノシンＡ１
アゴニストまたはその医薬上許容される誘導体およびＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ
−２阻害剤、またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、痛みに
伴う状態を治療し、それに伴う症状を緩和する方法を提供する。
【０００７】 治療についての言及が確立された症状の緩和に加えて予防を包含するものであ
ることが認識されるであろう。
【０００８】 本発明の別の態様によると、本発明は、痛みに伴う状態の治療およびそれに伴
う症状の緩和用薬物の製造のためのアデノシンＡ１アゴニストまたはその医薬上
許容される誘導体およびＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−２阻害剤、またはその医薬
上許容される誘導体の使用を提供する。
【０００９】 本発明の組み合わせは、鎮痛薬として有用である。したがって、それらは痛み
の治療または予防に有用である。それらは、痛みを患っている宿主の状態、典型
的には、ヒトの状態を改善するのに用いることができる。それらは、宿主におけ
る痛みを緩和するのに用いることができる。かくして、本発明の組み合わせは、
筋骨格の痛み、術後の痛みおよび外科的な痛みのような急性痛、慢性炎症性の痛
み（慢性関節リウマチ（ＲＡ）および変形性関節症（ＯＡ））のような慢性痛、
神経障害性の痛み（例えば、疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、三叉神経痛、糖尿病に伴
う神経障害および交換神経的に維持された痛み）ならびに癌および線維筋痛症に
伴う痛みを治療するための先制鎮痛薬として用いることができる。本発明の組み
合わせは、また、片頭痛、および／または片頭痛、緊張性頭痛および群発性頭痛
に伴う痛み、ならびに機能性腸障害（例えば、過敏性大腸症候群）、非心臓性胸
痛および非潰瘍性消化不良に伴う痛みの治療または予防に用いることもできる。
【００１０】 さらに、本発明の組み合わせは、鎮痛活性および抗炎症活性を示し、したがっ
て、ＯＡ、ＲＡのような多くの慢性の炎症性の痛み状態、ならびに線維筋痛症お
よびＰＨＮのような神経障害状態において有用である。
【００１１】 医薬上許容される誘導体とは、アデノシンＡ１アゴニストまたはＮＳＡＩＤ、
例えばＣＯＸ−２阻害剤の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはアミ
ド、またはかかるエステルまたはアミドの塩もしくは溶媒和物、または、レシピ
エントへの投与後にアデノシンＡ１アゴニストまたはＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ
−２阻害剤またはその活性代謝産物または残留物を（直接または間接的に）提供
する能力を有するいずれもの他の化合物を意味する。
【００１２】 本発明の適当な生理学上許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン
酸塩および硫酸塩などの無機酸で形成される酸付加塩、ならびに酒石酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩およびスルホン酸塩などの有機酸で形成され
る酸付加塩が挙げられる。
【００１３】 適当なアデノシンＡ１アゴニストとしては、アデノシン、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５
Ｒ)−２−(５−tert−ブチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−Ｓ−[
６−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−プリン−９−イル]−テト
ラヒドロ−フラン−３,４−ジオール（実施例１において合成）、Ｎ−[１Ｓ,ト
ランス)−２−ヒドロキシシクロペンチル]アデノシンおよびＮ−(４−クロロ−
２−フルオロ−フェニル)−５'−Ｏ−トリフルオロチメル−アデノシンが挙げら
れる。特に好ましくは、Ｎ−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−５'−Ｏ
−トリフルオロメチル−アデノシンおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(５−te
rt−ブチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−５−[６−(４−クロロ
−２−フルオロ−フェニルアミノ)−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン
−３,４−ジオールである。
【００１４】 WO99/67262 の化合物およびその生理学上許容される塩または溶媒和物は、以
下の方法によって製造することができる。以下の記載において、基Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３は、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同じ
である。
【００１５】 第１の一般的な方法Ａによると、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性条件下
、式（ＩＩ）：
【化３】 ［式中、Ｌは、ハロゲン原子（例えば、塩素）のような離脱基、または固相高分
子支持体（例えば、ポリスチレン樹脂）への結合能を有するリンカー基を表し、
例えば、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキレンであってよく、Ｐ１およびＰ２は、水素、
Ｃ１−６直鎖もしくは分枝アルキルまたは適当な保護基（例えば、アセチル、ま
たはＰ１およびＰ２が一緒になってアルキリジン基を形成する保護基）を表す］
で示される化合物と式Ｒ１ＮＨ２で示される化合物またはその塩とを反応させる
ことによって製造することができる。４'−複素環基置換基は、必要に応じて保
護されていてもよい。
【００１６】 式（ＩＩ）で示される化合物は、アルコール（例えば、イソプロパノール、ｔ
−ブタノールまたは３−ペンタノールのような低級アルカノール）、エーテル（
例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、置換アミド（例えば、ジメチ
ルホルムアミド）、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム）、芳香族炭化
水素（例えば、トルエン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはアセトニ
トリルなどの溶媒の不在下または存在下、好ましくは、高温（例えば、溶媒の還
流温度まで）で、適当な酸掃去剤（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムもし
くは炭酸カリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンもしくはピリジンのような有機塩基）の存在下、所望により、パラ
ジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム）およびホスフィンリガンド（例えば、Ｒ
−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１−１'−ビナフチル）の存在
下での基Ｒ１ＮＨ２との反応によって、直接、式（Ｉ）で示される化合物を製造
するのに使用することができる。
【００１７】 所望により、Ｙ、ＺおよびＷのうちの少なくとも１つがＮである場合、合成の
いずれもの適当な段階で、Ｙ、ＺまたはＷのＮ原子上でアルキル化を行うことが
できる。
【００１８】 適宜、上記反応の前または後に、Ｐ１およびＰ２保護基の in situ 除去を行
うことができる。この除去は、例えば、Ｐ１およびＰ２がアセチルを表す場合、
メタノールのような溶媒中、アンモニアまたはtert−ブチルアミンのようなアミ
ンを用いて行われるか、または、Ｐ１およびＰ２がアルキリジンを表す場合、例
えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）によるような酸加水分解によって行われる。
Ｐ１およびＰ２保護基の相互変換は、式（ＩＩ）で示される化合物の製造におけ
るいずれの段階でも生じることができ、例えば、Ｐ１およびＰ２がアセチルを表
す場合、式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｐ１およびＰ２が一緒になってアルキ
リジン保護基を表す化合物から、例えば、メタノール中で塩化水素を用いるよう
なアルキリジン保護基の酸触媒除去、次いで、ジクロロメタンのような溶媒中、
ピリジンのような塩基の存在下、例えば、無水酢酸によるような in situ アシ
ル化によって製造することができる。
【００１９】 別法として、Ｐ１およびＰ２保護基の相互変換は、式（ＩＩ）で示される化合
物の製造の間のいずれの段階でも生じ得る。
【００２０】 式（ＩＩ）または（Ｉ）で示される化合物の製造において、４'−複素環がい
ずれもの段階で形成し得ることは当業者に明らかであろう。例えば、複素環は、
プリン環の付加前にカルボン酸またはアセチレン出発物質から製造することがで
きる（スキーム１、１ａおよび２を参照のこと）か、または、複素環は、プリン
環の付加後に形成することができる（スキーム３を参照のこと）。
【００２１】 Ｘ ＝ Ｏである式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化４】 ［式中、Ｐ３は、適当な保護基、例えば、アセチル、またはＣ１−３アルキルの
ような置換基を表し、Ｐ１、Ｐ２およびＲ３は、上記定義と同じである］ で示される化合物と式（ＩＶ）：
【化５】 ［式中、ＬおよびＲ２は、上記定義と同じである］ で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。
【００２２】 該反応は、好都合には、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルのよ
うなシリル化剤およびジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）
のような塩基の存在下、アセトニトリルのような適当な溶媒中で行われる。別法
として、式（ＩＶ）で示される化合物を、まず、適当なシリル化剤、例えば、ヘ
キサメチルジシラザンでシリル化し、次いで、アセトニトリルのような適当な溶
媒中、該シリル化中間体と式（ＩＩＩ）で示される化合物および適当なルイス酸
、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルとを反応させること
ができる。
【００２３】 式（ＩＶ）で示される化合物は、当該技術分野で知られているか、または、式
（ＩＶ）で示される公知の化合物を製造するために用いられる方法と類似の方法
を用いて公知の化合物から製造することができる。
【００２４】 上記のとおり、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、別のＰ１およびＰ２保護基
を他のＰ１およびＰ２基と置換することによって、別の保護化合物から製造する
ことができる。これらは、一の保護基と別の保護基との交換を示しており、当業
者に明らかであろう。式（ＩＩＩ）で示される化合物は、例えば、以下の合成法
によって製造できる。
【００２５】 式（ＩＩＩ）で示される化合物は、例えば、上記でＷ、ＹおよびＺによって定
義された複素環がイソオキサゾール（置換されていてもよい）を表す場合、以下
の反応スキームにより製造することができる。
【００２６】
【化６】
【００２７】 段階１〜４についての一般的な条件は、当業者に公知であろう。また、スキー
ム１にて示される試薬および条件は、例示的な条件であることも認識されるであ
ろうし、同一の化学的転位を行うための別の試薬および条件は、当業者に知られ
ている。Ｐ４およびＰ５は、一緒になってアルキリジン保護基を表す。Ｐ６は、
Ｃ１−４アルキルを表す。Ｒ３は、上記定義と同じである。
【００２８】 スキーム１は、複素環がイソオキサゾールである式（ＩＩＩ）で示される化合
物の製造を示すが、他の標準的な方法を用いて、カルボン酸出発物質から他の複
素環を有する式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造することができることは、当
業者に明らかであろう。
【００２９】 式（ＩＩＩ）で示される化合物の別の合成法をスキーム１ａに示す。
【００３０】
【化７】
【００３１】 スキーム１ａにおける段階１〜５についての一般的な条件は、当業者に知られ
ているであろう。Ｒ３、Ｐ４、Ｐ５およびＰ６は、上記定義と同じである。
【００３２】 スキーム２は、Ｙ ＝ Ｎ、Ｚ ＝ ＮＨ、Ｗ ＝ ＣＨおよびＲ３ ＝ Ｈである式
（ＩＩＩ）で示される化合物またはその互変異性体の製造法を示す。Ｐ１、Ｐ２ およびＰ６は、上記定義と同じである。
【００３３】
【化８】
【００３４】 さらなる方法（Ｂ）は、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３基を変更することによ
って式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること
を含む。 式Ｒ１ＮＨ２で示される化合物は、公知の化合物であるか、または、慣用的な
方法を用いて公知の化合物から製造することができる。
【００３５】 式（Ｉ）で示される化合物の特定の光学異性体は、慣用的な方法によって、例
えば、本明細書に記載した方法のいずれかを用いる適当な不斉出発物質からの合
成によって、または、適宜、例えば、分別結晶またはクロマトグラフィーによる
ような慣用手段による式（Ｉ）で示される化合物の異性体の混合物の分離によっ
て、得ることができる。
【００３６】 第３の方法（Ｃ）によると、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｖ）または（
ＶＩ）：
【化９】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｌ、Ｐ１およびＰ２は、上記定義と同じである］ で示される化合物から製造することができる。
【００３７】 また、式（ＶＩ）で示される化合物は、上記方法（Ａ）において記載した方法
と類似の方法によって式（Ｖ）で示される化合物から製造することができる。
【００３８】 慣用の合成法を用いる、式（Ｉ）で示される化合物の、式（Ｖ）および（ＶＩ
）で示される対応する酸からの合成は、当業者に明らかであろう。
【００３９】 例えば、上記式（Ｉ）においてＷ ＝ Ｏ、Ｙ ＝ ＮおよびＺ ＝ Ｎである場合
、かくして、１,３,４オキサジアゾールを定義する場合、該合成は、反応スキー
ム３による。Ｊは、上記で定義した離脱基Ｌ、またはＮＨＲ１基を表す。Ｒ２、
Ｘ、Ｐ１およびＰ２は、上記定義と同じである。
【００４０】
【化１０】
【００４１】 Ｚ ＝ Ｏ、Ｙ ＝ ＮおよびＷ ＝ Ｎである（かくして、１,３,４−オキサジア
ゾールを定義する）式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｖ）または（ＶＩ）で示
される化合物から、式（Ｖ）または（ＶＩ）で示される化合物上のカルボキシル
基の活性化、次いで、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基
の存在下、テトラヒドロフランまたはクロロホルムのような溶媒中、式ＨＯ−Ｎ
＝Ｃ(Ｒ３)ＮＨ２で示されるアミドオキシムとの反応、次いで、トルエン、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはクロロホルムのような溶媒中、２０℃〜１５０
℃の温度での環化を含む第１の方法によって製造することができる。カルボキシ
ル活性化の方法としては、第３アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）
のような塩基の存在下での塩化ピバロイルのような酸塩化物または酸無水物との
反応、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中での塩化チオニルとの反応が
挙げられる。２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリ
ン（ＥＥＤＱ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイミド・塩酸塩などのペプチド化
学において用いられる活性剤を用いることもできる。ヒドロキシル保護基は、当
業者に知られている条件下で除去することができる。例えば、アセトニド基は、
適当には０〜２０℃のトリフルオロ酢酸、または適当には５０〜１５０℃の酢酸
などの酸（０℃〜１５０℃の温度）で処理することによって除去することができ
る。
【００４２】 好ましい化合物は、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(５−tert−ブチル[１,３,
４]オキサジアゾール−２−イル)−５−[６−(４−クロロ−２−フルオロ−フェ
ニルアミノ)プリン−９−イル]テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールである
。
【００４３】 したがって、本発明の好ましい態様において、ヒトを含む哺乳動物に(２Ｓ,３
Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(５−tert−ブチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イ
ル)−５−[６−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−プリン−９−イ
ル]−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールまたはその医薬上許容される誘導
体およびＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−２阻害剤またはその医薬上許容される誘導
体を投与することを含む、痛みに伴う状態を治療し、それに伴う症状を緩和する
方法を提供する。
【００４４】 本発明に従って使用するのに適当なＮＳＡＩＤは、ナプロキセン、フェンブフ
ェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デキシケトプ
ロフェン、チアプロフェン酸、アザプロパゾン、ジクロフェナク、アセクロフェ
ナク、ジフルニサル、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸、ナブメトン
、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、トルフェナム
酸、オキサプロジン、イブプロフェンおよびＣＯＸ−２選択性阻害化合物（以下
「ＣＯＸ−２阻害剤」と称する）を含む。
【００４５】 本発明が、アデノシンＡ１アゴニストの、特に、当該技術分野において知られ
ているＣＯＸ−２阻害剤活性を有するいずれかの化合物との併用に関することは
理解できるだろう。
【００４６】 種々のＣＯＸ−２阻害剤は、当該技術分野において開示されており、例えば、
以下の特許出願に記載されている： ＡＵ９７１９１３２、ＣＡ２１６４５５９、ＣＡ２１８０６２４、ＥＰ−７９９
８２３、ＥＰ−８４６６８９、ＥＰ−８６３１３４、ＦＲ２７５１９６６、ＧＢ
２２８３７４５、ＧＢ２３１９７７２、ＧＢ２３２０７１５、ＪＰ０８１５７３
６１、米国特許第５５１０３６８号、米国特許第５６８１８４２号、米国特許第
５６８６４６０号、米国特許第５７７６９６７号、米国特許第５７８３５９７号
、米国特許第５８２４６９９号、米国特許第５８３０９１１号、米国特許第５８
５９０３６号、米国特許第５８６９５２４号、ＷＯ９４／１３６３５、ＷＯ９４
／２０４８０、ＷＯ９４／２６７３１、ＷＯ９５／００５０１、ＷＯ９５２／１
８１７、ＷＯ９６／０３３８５、ＷＯ９６／０３３８７、ＷＯ９６／０６８４０
、ＷＯ９６／０９２９３、ＷＯ９６／０９３０４、ＷＯ９６／１３４８３、ＷＯ
９６／１６９３４、ＷＯ９６／１９４６２、ＷＯ９６／１９４６３、ＷＯ９６／
１９４６９、ＷＯ９６／２１６６７、ＷＯ９６／２３７８６、ＷＯ９６／２４５
８４、ＷＯ９６／２４５８５、ＷＯ９６／２５４０５ＷＯ９６／２６９２１、Ｗ
Ｏ９６／３１５０９、ＷＯ９６／３６６１７、ＷＯ９６／３６６２３、ＷＯ９６
／３７４６７、ＷＯ９６／３７４６９、ＷＯ９６／３８４１８、ＷＯ９６／３８
４４２、ＷＯ９６／４０１４３、ＷＯ９７／０３９５３、ＷＯ９７／０９９７７
、ＷＯ９７／１３７５５、ＷＯ９７／１３７６７、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ
９７／１６４３５、ＷＯ９７／２５０４５、ＷＯ９７／２５０４６、ＷＯ９７／
２５０４７、ＷＯ９７／２５０４８、ＷＯ９７／２７１８１、ＷＯ９７／２８１
２０、ＷＯ９７／２８１２１、ＷＯ９７／３００３０、ＷＯ９７／３４８８２、
ＷＯ９７／３６８６３、ＷＯ９７／３７９８４、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９
７／４００１２、ＷＯ９７／４６５２４、ＷＯ９７／４６５３２、ＷＯ９８／０
３４８４、ＷＯ９８／０４５２７、ＷＯ９８／０６７０８、ＷＯ９８／０６７１
５、ＷＯ９８／０７４２５、ＷＯ９８／１１０８０、ＷＯ９８／１５５２８、Ｗ
Ｏ９８／２１１９５、ＷＯ９８／２２４４２、ＷＯ９８／２８２９２、ＷＯ９８
／２９３８２、ＷＯ９８／４１５１１、ＷＯ９８／４１５１６、ＷＯ９８／４３
９６６、ＷＯ９８／４５２９４、ＷＯ９８／４６５９４、ＷＯ９８／４６６１１
、ＷＯ９８／４７８９０、ＷＯ９８／５１６６７、ＷＯ９８／５７９２４、ＷＯ
９９／０１４５５、ＷＯ９９／０５１０４、ＷＯ９９／１０３３１、ＷＯ９９／
１０３３２、ＷＯ９９／１１６０５、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ９９／１４１
９４、ＷＯ９９／１４１９５、ＷＯ９９／１４２０５、ＷＯ９９／１５５０５、
ＺＡ９７０４８０６、ＺＡ９８０２８２８（出典明示により全て本明細書の記載
とする）。上記出願には、また、それらが開示しているＣＯＸ−２阻害剤に関し
て、それらの適当な製造法およびそれらの適当な投与量が共に記載されている。
【００４７】 本発明に従って使用するのに適当なＣＯＸ−２阻害剤は：２−（４−エトキシ
−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジン、ＣＤＣ−５０１、セレコキシブ（celecoxib）、ＣＯＸ−１８
９、４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド、ＣＳ−１７９、ＣＳ−５０２、Ｄ−１３６７、ダ
ルブフェロン（darbufelone）、ＤＦＰ、ＤＲＦ−４３６７、エトドラク（etodo
lac）、フロスライド（flosulide）、ＪＴＥ−５２２（４−（４−シクロヘキシ
ル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）
、Ｌ−７４５３３７、Ｌ−７６８２７７、Ｌ−７７６９６７、Ｌ−７８３００３
、Ｌ−７９１４５６、Ｌ−８０４６００、メロキシカム（meloxicam）、ＭＫ６
６３（エトリコキシブ（etoricoxib））、ニメスライド（nimesulide）、ＮＳ−
３９８、パレコキシブ（parecoxib）、１−メチルスルホニル−４−（１，１−
ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−
イル）ベンゼン、４−（１，５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−
（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピランｏ（４，３−ｃ）ピラゾー
ル−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、４，４−ジメチル−２−フェニル−３
−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロブテノン、４−アミノ−Ｎ−（４
−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−ベン
ゼンスルホンアミド、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３，３
−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オン、
ファーマプロジェクトＮｏ．６０８９（コトブキ製薬）、ロフェコキシブ（rofe
coxib）、ＲＳ−１１３４７２、ＲＷＪ−６３５５６、Ｓ−２４７４、Ｓ−３３
５１６、ＳＣ−５７５５、バルデコキシブ（valdecoxib）、ＵＲ−８８７７、Ｕ
Ｒ−８８１３、ＵＲ−８８８０を含む。
【００４８】 本発明に従って使用するのにさらに適当なＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ
、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル
−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｊ
ＴＥ−５２２）、ＭＫ６６３、ニメスライド、フロスライド、ＤＦＰおよび２−
（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラ
ゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンを含む。
【００４９】 本発明に従って使用するのに好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ、ロ
フェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２
−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＪＴＥ
−５２２）および２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニ
ル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンおよびその生理学上許容さ
れる塩または溶媒和物である。
【００５０】 本発明に従って使用するのに特に好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、２−（４−エ
トキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１
，５−ｂ］ピリダジンおよびその生理学上許容される塩または溶媒和物である。
医薬上許容される誘導体として特に興味深いものは、ベンゼンスルホンアミド基
が修飾されて得られる代謝的に不安的なベンゼンスルホンアミドである。アシル
化されたベンゼンスルホンアミド誘導体は特に興味深い。
【００５１】 したがって、本発明のさらなる態様により、痛みに関する病状を治療し、およ
びそれに関する症状を緩和する方法であって、ヒトを含む哺乳類に、アデノシン
Ａ１アゴニストまたはその医薬上許容される誘導体およびセレコキシブ、ロフェ
コキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メ
チル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＪＴＥ−５
２２）および２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−
フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンまたはその医薬上許容される誘
導体を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００５２】 本発明の特に好ましい組み合わせは、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(５−tert
−ブチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−５−[６−(４−クロロ−
２−フルオロ−フェニルアミノ)−プリン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン−
３,４−ジオールまたはその医薬上許容される誘導体と２−（４−エトキシ−フ
ェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］
ピリダジンまたはその医薬上許容される誘導体である。
【００５３】 本発明に従って使用する化合物は、同時にまたは連続して投与することができ
、投与が連続である場合、アデノシンＡ１アゴニストまたはＮＳＡＩＤ、例えば
ＣＯＸ−２阻害剤のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、該
組み合わせは、同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれで投与するこ
ともできる。
【００５４】 本発明に従って使用する化合物は、原料のまま投与することができるが、該活
性成分は、好ましくは、医薬処方の形態で提供される。
【００５５】 該活性成分は、別々の処方、または、単一の配合処方のいずれかで用いること
ができる。同一処方中に配合される場合、２つの化合物は、安定でなければなら
ず、かつ、お互いにおよび該処方の他の成分と適合しなければならない。したが
って、上記定義の組み合わせを医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む
医薬処方は、本発明のさらなる態様を構成する。別々に処方される場合、それら
は、いずれかの好都合な処方において、好都合には、当該技術分野でかかる化合
物について知られている方法と同様の方法で提供される。
【００５６】 したがって、本発明のさらなる態様において、本発明は、いずれかの好都合な
経路による投与用に処方されたアデノシンＡ１アゴニストまたはその医薬上許容
される誘導体およびＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−２阻害剤またはその医薬上許容
される誘導体を含む医薬組成物を提供する。かかる組成物は、好ましくは、医学
、特に、ヒト医学用に適した形態であり、好都合には、１種類またはそれ以上の
医薬上許容される担体または賦形剤を用いて慣用的な手段で処方することができ
る。
【００５７】 該処方は、経口投与、非経口投与（皮下投与（例えば、注射によるかまたはデ
ポー錠剤による）、経皮投与、クモ膜下腔内投与、筋肉内投与（例えば、デポー
による）および静脈内投与を包含する）、直腸投与および局所投与（皮膚、頬腔
および舌下を包含する）に適した処方、または吸入もしくは注入投与による投与
に適した形態の処方を包含するが、最も適した経路は、例えば、レシピエントの
状態および障害に依存する。該処方は、好都合には、単位投与形態で提供され、
製薬の技術分野でよく知られているいずれかの方法によって調製することができ
る。全ての方法は、化合物（「活性成分」）を、１種類またはそれ以上の副成分
を構成する担体と混合する工程を包含する。一般に、該処方は、該活性成分と液
体担体または微分固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混合し、次いで、
必要に応じて、該生成物を所望の処方にすることによって調製される。好ましく
は、かかる組成物は、経口投与用に処方される。２つの活性成分を独立して投与
する場合、各々、異なる手段によって投与することができることは認識されるで
あろう。
【００５８】 経口投与に適した処方は、各々が予め決定された量の活性成分を含有するカプ
セル剤、カシェ剤または錠剤（例えば、特に、小児投与用の咀嚼錠剤）のような
別個の単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の液
剤または懸濁剤として；または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として
提供される。該活性成分は、また、ボーラス剤、舐剤またはパスタ剤として提供
することもできる。
【００５９】 錠剤は、所望により、１種類またはそれ以上の副成分と一緒に、圧縮または成
型によって調製することができる。圧縮錠剤は、所望により、結合剤（例えば、
シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラカガント、デンプンの漿剤
、ポリビニルピロリドン）またはヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシ
メチルセルロース充填剤（例えば、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、トウ
モロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、滑沢剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールま
たはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール
酸ナトリウム）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような他の
慣用的な賦形剤と混合していてもよい、粉末または顆粒のようなさらさらとした
形態の活性成分を適当な機械で圧縮することによって調製することができる。成
型錠剤は、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を適当な機械で成型
することによって調製することができる。該錠剤は、所望により、被覆したり、
または、刻み目を付けたりしてもよく、該錠剤中の活性成分の遅延放出または制
御放出をもたらすように処方されてもよい。
【００６０】 別法として、本発明の化合物は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤
、シロップ剤またはエリキシル剤などの経口液体製剤に取り込むことができる。
さらにまた、これらの化合物を含有する処方は、使用前に水または他の適当なビ
ヒクルで復元するための乾燥品として提供することができる。かかる液体製剤は
、慣用の添加剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコー
ス／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪などの
懸濁化剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアなどの乳化剤；
扁桃油、分別ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコ
ールなどの非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）；およびｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの保存剤を含有することが
できる。かかる製剤は、また、坐剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドな
どの慣用の坐剤基剤を含有する坐剤として処方することもできる。
【００６１】 非経口投与用処方は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および該処方を所定のレシ
ピエントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性および非水性滅菌注射
液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌
懸濁剤を包含する。
【００６２】 該処方は、単回投与または複数回投与用容器、例えば、密封アンプルおよびバ
イアルにて提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用蒸
留水の添加を必要とするだけの凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即時注射
液剤および懸濁剤は、上記した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製する
ことができる。
【００６３】 直腸投与用処方は、カカオ脂、硬質脂肪またはポリエチレングリコールなどの
通常の担体と一緒に坐剤として提供することができる。
【００６４】 口中局所投与用、例えば、頬腔または舌下投与用の処方としては、シュークロ
ースおよびアカシアまたはトラガカントなどのフレーバー基剤中に活性成分を含
むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよび
アカシアなどの基剤中に活性成分を含むパステル剤が挙げられる。
【００６５】 皮膚への局所投与については、当該化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤も
しくはローション剤として、または経皮用パッチ剤として処方することができる
。
【００６６】 当該化合物は、また、デポー製剤として処方することもできる。かかる長時間
作用型処方は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉注射に
よって投与することができる。かくして、例えば、当該化合物は、適当な高分子
もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイ
オン交換樹脂を用いて、または、難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として
、処方することができる。
【００６７】 鼻内投与については、本発明の化合物は、例えば、液体スプレー剤として、散
剤として、または滴剤の形態で用いることができる。
【００６８】 吸入による投与については、本発明の化合物は、好都合には、適当な噴射剤、
例えば、１,１,１,２−トリフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ）および１,１,１
,２,３,３,３−ヘプタプロパン（ＨＦＡ ２２７）、二酸化炭素または他の適当
なガスを使用する、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレーの
形態でデリバリーされる。加圧エアゾール剤の場合、投与単位は、定量をデリバ
リーするバルブを設けることによって決定することができる。本発明の化合物と
、ラクトースまたはデンプンなどの適当な散剤基剤との粉末混合物を含有する、
吸入器または注入器用の、例えば、ゼラチンの、カプセル剤およびカートリッジ
を処方することができる。
【００６９】 特に上記した成分に加えて、処方は、当該処方の種類に関して技術分野で慣用
の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適当なものとしては、フレーバ
ー剤が挙げられる。
【００７０】 本明細書における治療についての言及が確立された疾患または症状の治療に加
えて予防にまで及ぶことは当業者によって認識されるであろう。さらにまた、治
療に必要とされる本発明化合物の使用量は、治療される状態の性質ならびに患者
の年齢および状態によって様々であり、最終的には主治医または獣医の裁量によ
る。しかしながら、一般に、成人に用いられる投与量は、典型的には、０.０２
〜５０００ｍｇ／日、好ましくは、１〜１５００ｍｇ／日である。所望の投与量
は、好都合には、単回投与量で、または適当な間隔で投与される分割投与量、例
えば、１日２、３、４回またはそれ以上の小分けした用量として提供され得る。
本発明の処方は、活性成分を０.１〜９９％、好都合には、錠剤およびカプセル
剤については３０〜９５％、液体製剤について３〜５０％を含有することができ
る。
【００７１】 本発明の医薬組成物は、慣用技法によって調製することができる。例えば、同
一処方中に配合される場合、アデノシンＡ１アゴニストまたはその医薬上許容さ
れる誘導体およびＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−２阻害剤またはその医薬上許容さ
れる誘導体を、所望により、適当な賦形剤と一緒に、混合することができる。錠
剤は、例えば、かかる混合物を直接圧縮することによって、調製することができ
る。カプセル剤は、例えば、適当な充填器を用いて、該ブレンドを適当な賦形剤
と一緒にゼラチンカプセル中に充填することによって、調製することができる。
【００７２】 本発明に従って使用する組成物は、所望により、活性成分を含有する１種類ま
たはそれ以上の単位投与形態を含有できるパックまたは調剤器にて提供すること
ができる。パックは、ブリスターパックのように、例えば、金属箔またはプラス
チック箔を含むことができる。当該化合物が２つの別々の組成物として投与され
ることになっている場合、これらは、例えば、ツインパック（twin pack）の形
態で提供され得る。
【００７３】 医薬組成物は、また、１個のパッケージ中に治療単位全体を含んでいる「患者
用専用パック（patient pack）」、通常は、ブリスターパックにおいて患者に処
方され得る。患者用専用パックは、薬剤師が製薬の患者供給分を大型包装（bulk
supply）から小分けする場合、伝統的な処方箋には通常欠けている、患者が常
に患者用専用パックに含まれる添付文書を利用できるという点で伝統的な処方箋
よりも有利である。添付文書を含ませることにより、医師の指示についての患者
の服薬遵守が向上することが示されている。
【００７４】 患者に本発明を正しく使用させる添付文書を含んでいる、単一の患者用専用パ
ック、または各組成物の患者用専用パックによる本発明の組み合わせの投与は、
本発明の望ましい付加的特徴であると理解されるであろう。
【００７５】 本発明のさらなる態様によると、本発明の組み合わせのうちの少なくとも１種
類の活性成分および本発明の組み合わせの使用についての説明書を含む添付情報
を含む患者用専用パックが提供される。
【００７６】 別の態様によると、本発明は、個々の投与を関連させるアデノシンＡ１アゴニ
ストまたはその医薬上許容される誘導体およびＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−２阻
害剤またはその医薬上許容される誘導体を含むダブルパックを提供する。
【００７７】 アデノシンＡ１アゴニストおよびＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−２阻害剤の投与
量は、患者の年齢および状態ならびに投与回数および経路に依存し、主治医の最
終的な裁量によると理解されるであろう。該活性成分は、好都合には、単位投与
形態で提供され得る。
【００７８】 アデノシンＡ１アゴニストおよびＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−２阻害剤のヒト
（体重約７０ｋｇ）への投与について提案される投与量は、好都合には、当該化
合物が治療上有効である、当該技術分野で教示されている通常の範囲内の投与量
で投与することができる。
【００７９】 例えば、本発明に従って使用するためのアデノシンＡ１アゴニストの提案され
る投与量は、遊離塩基の重量で表して、単位投与あたり０.１ｍｇ〜２ｇ、好ま
しくは、１ｍｇ〜２ｇ、より好ましくは、１ｍｇ〜１００ｍｇである。単位投与
量は、単回投与または分割投与で、例えば、１日１〜４回投与することができる
。
【００８０】 例えば、本発明に従って使用するためのＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−２阻害剤
の提案される投与量は、遊離塩基の重量として表して、単回用量当たり、０.０
０１〜５００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ、最も好ましくは０．０５
〜５０ｍｇ、例えば０．５〜２５ｍｇである。該単位投与量は、単回投与または
分割投与で、例えば、１日１〜４回投与することができる。
【００８１】 実施例１ 中間体１ (３ａＳ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)−６−(６−クロロ−プリン−９−イル)−２,２− ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソール−４−カルボン 酸Ｎ'−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−ヒドラジド １,２−ジメトキシメタン（１００ｍｌ）に懸濁した(３ａＳ,４Ｓ,６Ｒ,６ａ
Ｒ)−６−(６−クロロ−プリン−９−イル)−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−
フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソール−４−カルボン酸（２.５ｇ）を２,２−ジ
メチル−プロピオン酸ヒドラジド（１.１ｇ）および２−エトキシ−１−エトキ
シカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）で処理し、該混合物を還
流させながら１６時間加熱した。該混合物を水性クエン酸（２５０ｍｌ）中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した；有機層をクエン酸および食塩水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。シリカゲル（Ｂｉｏｔａ
ｇｅカートリッジ）上でフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製し
、酢酸エチル：シクロヘキサン（６５：３５）で溶離して、標記化合物を白色固
体として得た（１.９２ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ Ｂ）：Ｒｔ ２.４９分。 質量スペクトル ｍ／ｚ ４３９ [ＭＨ＋]。
【００８２】 中間体２ ９−[６Ｓ−(５−tert−ブチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−
２,２−ジメチル−テトラヒドロ−(３ａＲ,６ａＳ)−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジ オキソール−４Ｒ−イル]−６−クロロ−９Ｈ−プリン (３ａＳ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)−６−(６−クロロ−プリン−９−イル)−２,２−
ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソール−４−カルボン
酸Ｎ'−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−ヒドラジド（１.５ｇ）を塩化チオ
ニル（１５ｍｌ）に溶解し、該溶液を、出力１５０Ｗの電子オーブン中で７分間
照射した。過剰の塩化チオニルを真空蒸発させて、粗製生成物を得、それを乾燥
アセトニトリル（６ｍｌ）に溶解し、還流させながら３時間加熱した。溶媒を蒸
発させ、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付すことによ
り精製し、酢酸エチル：シクロヘキサン（３５：６５〜４０：６０）で溶離して
、標記化合物を白色固体として得た（０.６４５ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ Ｂ）：Ｒｔ ２.８６分。 質量スペクトル ｍ／ｚ ４２１ [ＭＨ＋]。
【００８３】 中間体３ ９−{(３ａＲ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ)−６−[５−(tert−ブチル)−１,３,４−オ
キサジアゾール−２−イル]−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ[３,４−ｄ][１ ,３]ジオキソール−４−イル}−Ｎ−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−９
Ｈ−プリン−６−アミン ９−[６Ｓ−(５−tert−ブチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−
２,２−ジメチル−テトラヒドロ−(３ａＲ,６ａＳ)−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジ
オキソール−４Ｒ−イル]−６−クロロ−９Ｈ−プリン（２.８ｇ）を乾燥トルエ
ン（３４ｍｌ）中の４−クロロ−２−フルオロ−アニリン（４.４８ｍｌ）、酢
酸パラジウム（１４６ｍｇ）および(Ｒ)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)
−１,１'−ビナフチル（６２０ｍｇ）で処理し、該混合物を室温で５分間撹拌し
た（反応は、７つに分けて行った）。炭酸セシウム（３.０８ｇ、７つに分けた
）を添加し、これらの混合物を８６〜９６℃で１６時間加熱した。これらの混合
物を合わせ、水（２００ｍｌ）とジクロロメタン（３×１２０ｍｌ）との間で分
配させた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させて
茶色の油状物を得た（８.７ｇ）。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付すこ
とによって精製し、酢酸エチル：シクロヘキサン（３０：７０）で溶離してオフ
ホワイト色の固体を得た（２.３５ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ Ｃ）Ｒｔ＝３.４１分。 質量スペクトル ｍ／ｚ ５３０ [ＭＨ＋]。
【００８４】 (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(５−tert−ブチル−[１,３,４]オキサジアゾー ル−２−イル)−５−[６−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−プリ ン−９−イル]−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール ９−{(３ａＲ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ)−６−[５−(tert−ブチル)−１,３,４−オ
キサジアゾール−２−イル]−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ[３,４−ｄ][１
,３]ジオキソール−４−イル}−Ｎ−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−９
Ｈ−プリン−６−アミン（２.３５ｇ）を、氷浴冷却しながらトリフルオロ酢酸
（２０ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解し、該混合物を４℃で１７時間放置した
。該混合物を氷冷炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４００ｍｌ）中にゆっくりと
注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させて、標記化合物を黄褐色の固体として得た
（２.３０ｇ）。 ＬＣ／ＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ Ｃ）Ｒｔ＝３.０４分。 質量スペクトル ｍ／ｚ ４９０ [ＭＨ＋]。
【００８５】 実施例２ （ａ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３， ４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ− フェニルアミノ）−ブリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオ ール（アデノシンＡ１アゴニスト）およびナブメトン（ＮＳＡＩＤ）に対するカ ラゲナン系 化合物Ａ＝（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５ｔｅｒｔ−ブチル−［１，
３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−ブリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−
ジオール（アデノシンＡ１アゴニスト） 方法： 任意の雄の覆いをしたラット（１８０〜２２０ｇ）を使用した。試験化合物ま
たはビヒクルを投与した３０分後に第２の試験化合物またはビヒクルを投与した
。試験化合物およびビヒクルは：（ｉ）１％のＤＭＳＯ、６６％のＰｅｇ４００
、３３％の水で希釈した化合物Ａおよび（ｉｉ）１％のＤＭＳＯ、６６％のＰｅ
ｇ４００、３３％の水で希釈したナブメトンを使用した。両方の試験化合物は経
口投与された。さらに３０分後、２％のカラゲナン１００μｌを左の後足の足底
内に注射し、ついで動物をケージに戻した。３時間後、炎症をおこした左の後足
の重量（炎症をおこした左足の重量％）のカラゲナン誘導減少試験を行い、関連
する浮腫を評価した。体重負荷を、２チャンネル重量アバレイジャーを使用して
測定し、足の浮腫をプレチスモメーターを使用して評価した。２チャンネル重量
アバレイジャーは市販されており、以下の要約に記載されている：Validation o
f the dual channel weight averager as an instrument for the measurement
of inflammatory pain, N.M. Clayton et al., 1997 British Journal Pharmaco
l. 120, 219P。
【００８６】 結果： 表（Ａ）は、（ｉ）ビヒクル単独（対照）、（ｉｉ）ナブメトン、（ｉｉｉ）
化合物Ａ、および（ｉｖ）ナブメトンおよび化合物Ａに対する炎症をおこした足
の重量負荷％を示す。注釈：痛みの非存在下において、後足の加重は均等に分配
されており、すなわち各々の後足に５０％である。 表（Ｂ）は、カラゲナン誘導浮腫および異痛の阻害％、すなわち、対照（ビヒ
クルのみ）に対する（ｉ）ナブメトン、（ｉｉ）化合物Ａ、および（ｉｉｉ）化
合物Ａおよびナブメトンの薬剤効果を示す。注釈：浮腫は、体内の細胞内組織の
空間に異常に大量の流体が存在することであり、本実施例において、炎症（また
は抗浮腫）の測定を行うために使用される。異痛は、皮膚の正常な加熱、冷却ま
たは圧力のような非傷害刺激から得られる痛みの知覚であり、本実施例において
、体重負荷（異痛）が鎮痛の測定を行うために使用される。
【００８７】
【表１】
【００８８】
【表２】
【００８９】 データは、ナブメトン（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与された（２Ｓ，３Ｓ
，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール
−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ブ
リン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（アデノシンＡ１
アゴニスト）が、炎症した左の後足のカラゲナン誘導体重負荷減少のより良い相
加阻害を生じることを示した。この効果は相乗作用しうる。
【００９０】 （ｂ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３， ４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ− フェニルアミノ）−ブリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオ ール（アデノシンＡ１アゴニスト）および２−（４−エトキシ−フェニル）−３ −（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ ＣＯＸ−２阻害剤）に対するカラゲナン系 化合物Ａ＝（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５ｔｅｒｔ−ブチル−［１，
３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−ブリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−
ジオール（アデノシンＡ１アゴニスト） 化合物Ｂ＝２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−
フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン 方法は上記（ａ）記載と同様である。試験化合物およびビヒクルは：（ｉ）１
％のＤＭＳＯ、６６％のＰｅｇ４００、３３％の水で希釈した化合物Ａ、（ｉｉ
）１％のＤＭＳＯ、６６％のＰｅｇ４００、３３％の水で希釈した化合物Ｂを使
用した。両方の化合物は経口投与された。
【００９１】 結果： 表（ｃ）は、カラゲナン誘導浮腫および異痛の阻害％、すなわち、対照（ビヒ
クルのみ）に対する（ｉ）化合物Ｂ、（ｉｉ）化合物Ａ、および（ｉｉｉ）化合
物Ａおよび化合物Ｂの薬剤効果を示す。
【００９２】
【表３】
【００９３】 データは、カラゲナン中の２つの化合物間の相乗効果がない場合、（２Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾー
ル−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−
ブリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（アデノシンＡ
１アゴニスト）と共に投与された２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−
メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＣＯＸ−
２阻害剤）が少なくとも付加的な効果を示すことを示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チャランジット・バウントラ イギリス、エスジー１・２エヌワイ、ハー トフォードシャー、スティーブンエイジ、 ガネルズ・ウッド・ロード、グラクソ・ウ ェルカム・パブリック・リミテッド・カン パニー (72)発明者 ニコラス・モーガン・クレイトン イギリス、エスジー１・２エヌワイ、ハー トフォードシャー、スティーブンエイジ、 ガネルズ・ウッド・ロード、グラクソ・ウ ェルカム・パブリック・リミテッド・カン パニー (72)発明者 アラン・ネイラー イギリス、エスジー１・２エヌワイ、ハー トフォードシャー、スティーブンエイジ、 ガネルズ・ウッド・ロード、グラクソ・ウ ェルカム・パブリック・リミテッド・カン パニー Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 MA35 MA37 MA52 NA05 NA14 ZA081 4C086 AA01 AA02 EA16 MA02 MA35 MA52 NA05 NA14 ZA08 4C206 AA01 AA02 CB14 MA02 MA55 MA72 NA05 NA14 ZA08

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 痛みに関する病状を治療し、およびそれに関する症状を緩和
    する方法であって、ヒトを含む哺乳類に、アデノシンＡ１アゴニストまたはその
    医薬上許容される誘導体およびＮＳＡＩＤまたはその医薬上許容される誘導体を
    投与することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 ＮＳＡＩＤが、ナプロキセン、フェンブフェン、フェノプロ
    フェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デキシケトプロフェン、チアプ
    ロフェン酸、アザプロパゾン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ジフルニサ
    ル、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸、ナブメトン、フェニルブタゾ
    ン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、トリフェナム酸、オキサプロジ
    ン、イブプロフェンまたはＣＯＳ−２阻害剤である請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤である請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 アデノシンＡ１アゴニストが、アデノシン、Ｎ−（４−クロ
    ロ−２−フルオロ−フェニル）−５’−Ｏ’−トリフルオロメチル−アデノシン
    、Ｎ−［（１Ｓ，トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アデノシンおよ
    び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オ
    キサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニ
    ルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールま
    たはその医薬上許容される誘導体から選択される請求項１〜３いずれか１項記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 アデノシンＡ１アゴニストが、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）
    −２−（５ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−
    ５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−プリン−９−イル
    ］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールまたはその医薬上許容される誘導
    体である請求項４記載の方法
  6. 【請求項６】 ＣＯＸ−２阻害剤が、２−（４−エトキシ−フェニル）−３
    −（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾール［１，５−ｂ］ピリダジン
    、ＣＤＣ−５０１、セレコキシブ、ＣＯＸ−１８９、４−（２−オキソ−３−フ
    ェニル−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ＣＳ−１７９、ＣＳ−５０２、Ｄ−１３６７、ダルブフェロン、ＤＦＰ、ＤＲＦ
    −４３６７、エトドラク、フロスライド、ＪＴＥ−５２２（４−（４−シクロヘ
    キシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミ
    ド）、Ｌ−７４５３３７、Ｌ−７６８２７７、Ｌ−７７６９６７、Ｌ−７８３０
    ０３、Ｌ−７９１４５６、Ｌ−８０４６００、メトロキシカム、ＭＫ６６３（エ
    トリコキシブ）、ニメスライド、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、１−メチルスル
    ホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ
    −２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１，５−ジヒドロ−６−フルオ
    ロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピランｏ
    （４，３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、４，４−ジメ
    チル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロブテノン
    、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾ
    ール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２
    ，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロ
    ピルブタン−１−オン、ファーマプロジェクトＮｏ．６０８９（コトブキ製薬）
    、ロフェコキシブ、ＲＳ−１１３４７２、ＲＷＪ−６３５５６、Ｓ−２４７４、
    Ｓ−３３５１６、ＳＣ−２９９、ＳＣ−５７５５、バルデコキシブ、ＵＲ−８８
    ７７、ＵＲ−８８１３、ＵＲ−８８８０またはその医薬上許容される誘導体であ
    る請求項３〜５いずれか１項記載の方法。
  7. 【請求項７】 ＣＯＸ−２阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バル
    デコキシブ、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキ
    サゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＪＴＥ−５２２）および２
    −（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピ
    ラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、またはその医薬上許容される誘導体である請
    求項３〜６いずれか１項記載の方法。
  8. 【請求項８】 ＣＯＸ−２阻害剤が、２−（４−エトキシ−フェニル）−３
    −（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンま
    たはその医薬上許容される誘導体である請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ａ１アゴニストが、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５
    ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−
    （４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラ
    ヒドロ−フラン−３，４−ジオール、およびＣＯＸ−２が２−（４−エトキシ−
    フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ
    ］ピリダジンまたはその医薬上許容される誘導体である請求項３記載の方法。
  10. 【請求項１０】 アデノシンＡ１アゴニストまたはその医薬上許容される誘
    導体およびＮＳＡＩＤまたはその医薬上許容される誘導体を含んで成る医薬組成
    物。
  11. 【請求項１１】 ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤である請求項１０記載の医
    薬組成物。
  12. 【請求項１２】 経口投与に適した請求項１０または１１記載の医薬組成物
    。
  13. 【請求項１３】 アデノシンＡ１アゴニストまたはその医薬上許容される誘
    導体およびＮＳＡＩＤまたはその医薬上許容される誘導体を含んで成る患者用専
    用パック。
  14. 【請求項１４】 ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤である請求項１３記載の患
    者用専用パック。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB0115182D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0115178D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Compounds
US20050222178A1 (en) * 2002-06-17 2005-10-06 Mark Shipton Process
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MX2007006091A (es) * 2007-05-21 2009-02-25 World Trade Imp Export Wtie Ag Composicion farmaceutica que comprende la combinacion de un agente antiinflamatorio no esteroideo y un agente anticonvulsionante.
CN104983714A (zh) * 2015-08-06 2015-10-21 苏州二叶制药有限公司 一种塞来昔布胶囊及其制备方法
CN105125520A (zh) * 2015-09-29 2015-12-09 深圳瑞多力泰医药科技实业有限公司 一种塞来昔布制剂及其制备方法和控制方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4990969A1 (es) * 1998-02-14 2000-12-26 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol

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