MXPA06004381A - Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden farmacos inhibidores de citoquina selectiva para el tratamiento, modificacion y manejo del dolor. - Google Patents

Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden farmacos inhibidores de citoquina selectiva para el tratamiento, modificacion y manejo del dolor.

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Abstract

Se describen metodos para tratar, prevenir, modificar y controlar varios tipos de dolor. Los metodos especificos comprenden la administracion de un farmaco inhibidor de citoquina selectivo, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato hidrato, estereoisomero, clatrato, o profarmaco de los mismos, solo o en combinacion con un segundo agente activo y/o cirugia, terapia psicologica o fisica. Tambien se describen composiciones farmaceuticas, formas de dosificacion de unidad sencilla, y equipos adecuados para el uso en los metodos de la invencion.

Description

MÉTODOS DE UTILIZACIÓN Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN FÁRMACOS INHIBIDORES DE CITOQUINA SELECTIVA PARA EL TRATAMIENTO, MODIFICACIÓN Y MANEJO DEL DOLOR 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a métodos para tratar, evitar, modificar y manejar dolor, los cuales comprenden la administración de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva solo o en combinación con terapéuticos conocidos. La invención se relaciona también a composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación. En particular, la invención abarca el uso de fármacos inhibidores de citoquina selectiva junto con el bloqueo neural y/u otras terapias estándares para síndrome de dolor. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor es un síntoma principal de muchos trastornos diferentes y se define como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con el daño de tejido real o potencial o se describe en términos de tal daño. Merskey H, Bogduk N, eds . , Classification of Chronic Pain, International Association for the Stúdy of Pain (IASP) Task Forcé on Taxonomy, IASP Press: Seattle, 209-214, 1994. Debido a que la percepción del dolor es altamente subjetiva, ésta es una de las patologías más difíciles para diagnosticar y tratar efectivamente. El dolor conduce a deterioro severo de la capacidad funcional, la cual afecta el trabajo, la vida social y familiar de los enfermos. Se estima que alrededor del cinco por ciento de la población adulta sufre de dolor suficientemente severo para provocar incapacidad significativa. Chojnowska E, Stannard C. Epidemiology of Chronic Pain, Capítulo 2, pp 15-26: T.S. Jensen, P.R. Wilson, A.S.C. Rice eds . , Clinical Pain Management Chronic Pain, Arnold, Londres, 2003. En la mayoría de las condiciones de dolor, existe una intensidad neural incrementada a partir de la periferia. Los impulsos nerviosos sensoriales viajan a través de los axones de neuronas aferentes primarias al asta posterior de la médula espinal, en donde estos propagan impulsos nerviosos a las neuronas del asta posterior liberando aminoácidos excitativos y neuropéptidos en la sinapsis. Las neuronas de proyección de asta posterior procesan y transfieren la información acerca de un estimulo periférico al cerebro a través de trayectorias medulares ascendentes. Mannion, R.J. y olf, C.J., Clin. J. of Pain 26:S144-S156 (2000). Se determina la activación de neuronas de proyección de asta posterior no sólo por la intensidad excitativa que reciben, sino también por la intensidad inhibidora de la médula espinal y los centros nerviosos más elevados . Varias regiones del cerebro contribuyen a descender las trayectorias inhibidoras. Las fibras nerviosas a partir de estas trayectorias liberan sustancias inhibidoras tales como opioides endógenos, ácido ?-aminobutírico ("GABA") y serotonina en la sinapsis con otras neuronas en la asta posterior, o neuronas aferentes primarias e inhiben la transmisión nociceptiva. El daño nervioso periférico puede producir cambios en la excitabilidad del asta posterior desregulando la cantidad de control inhibidor sobre las neuronas del asta posterior a través de varios mecanismos. La estimulación repetida o prolongada de las neuronas del asta posterior debido a la activación nociceptora C o a los nervios dañados puede provocar un incremento prolongado en la excitabilidad y la sensibilidad de las neuronas del asta posterior que puede tardar más horas que el estimulo. La sensibilización de las neuronas del asta posterior incrementa su excitabilidad de manera que respondan a la intensidad normal en una forma exagerada y extendida. Se conoce que tal actividad sostenida en las fibras C aferentes primarias conduce tanto a cambios morfológicos como bioquímicos en la asta posterior, lo cual puede ser difícil de revertir. En la asta posterior, se han observado varios cambios que ocurren con la sensibilización central, incluyendo: (i) una expansión del tamaño de campo receptivo del asta posterior de manera que una neurona medular responderá al estímulo nocivo fuera de la región normalmente desempeñada por esa neurona; (ii) un incremento en la magnitud y la duración de la respuesta a un estímulo nocivo dado (hiperalgesia) ; (iii) una respuesta dolorosa a un estímulo normalmente inocuo, por ejemplo, a partir de una fibra ?ß aferente primaria mecanoreceptiva (alodinia) ; e (iv) la dispersión del dolor a tejido no dañado (dolor referido) . Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16: S131-S138 (2000); y Mannion, R.J. y Woolf, C.J., Clin. J. of Pain 16:S144-S156 (2000) . La sensibilización central puede explicar en parte, el dolor continuo y la hiperalgesia que ocurre después de un daño, y puede desempeñar un propósito adoptivo promoviendo protección del daño durante la fase de curación. La sensibilización central, sin embargo, puede persistir bastante tiempo después de que el daño se ha curado manteniendo por consiguiente un dolor crónico. La sensibilización juega también un papel clave en el dolor crónico, ayudando a explicar por qué excede con frecuencia el estímulo provocador, tanto espacial como temporalmente, y puede ayudar a explicar por qué el dolor establecido es más difícil de suprimir que el dolor agudo. Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131-S138 (2000). 2.1 TIPOS DE DOLOR 2.1.1 Dolor Nociceptivo El dolor nociceptivo se produce cuando el estímulo nocivo tal como los mediadores químicos inflamatorios se liberan después del daño al tejido, la enfermedad o la inflamación y se detectan por receptores sensoriales normalmente en funcionamiento (nociceptores) en el sitio del daño. oltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16: S131-S138 (2000) . Ejemplos clínicos de dolor nociceptivo incluyen, pero no se limitan a dolor asociado con quemaduras químicas o térmicas, cortes y contusiones de la piel, osteoartritis , artritis reumatoide, tendonitis y dolor miofascial. Los nociceptores (receptores sensoriales) se distribuyen a través de la periferia del tejido. Estos son sensibles a estímulos nocivos (por ejemplo, térmicos, mecánicos o químicos) que dañarían al tejido si se prolongan. La activación de los nociceptores periféricos por tales estímulos estimulan descargas en dos tipos distintos de neuronas aferentes primarias : conduciendo lentamente a fibras c no mielinadas y conduciendo más rápidamente a fibras ?ß apenas mielinadas. Las fibras C se asocian con el dolor quemante y a fibras ?ß con dolor punzante. Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131-S138 (2000) ; Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 (1999); y Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj . (3rd Ed. , Mosby, Inc. St. Louis, 2000) . La mayoría del dolor nociceptivo implica la señalización tanto de los tipos ?ß como de c de las fibras nerviosas aferentes primarias . Los nociceptores periféricos se sensibilizan por mediadores inflamatorios tales como prostaglandina, la sustancia P, bradiquinina, histamina y serotonina, así como por la estimulación nociva repetida o prolongada intensa. Además, las citoquinas y los factores de crecimiento (por ejemplo, factor de crecimiento nervioso) pueden influenciar el fenotipo y la función neurona1. Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 (1999). Cuando se sensibilizan, los nociceptores exhiben un umbral de activación inferior y un índice incrementado de activación, lo cual significa que generan impulsos nerviosos más fácilmente y más frecuentemente. La sensibilización periférica de nociceptores juega un papel importante en la sensibilización central del asta posterior de la médula espinal y los estados de dolor clínico tales como hiperalgesia y alodinia. La inflamación parece también tener otro efecto importante en los nociceptores periféricos . Algunos nocicpetores C no responden normalmente a ningún nivel de estímulo mecánico o térmico, y se activan solamente en la presencia de inflamación o en respuesta a daño de te ido. Tales nociceptores se llaman nociceptores "silentes" y se han identificado en tejido visceral y cutáneo. Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 (1999); Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16":S131-S138 (2000) . Diferencias en cómo los estímulos nocivos se procesan a través de diferentes tejidos contribuyen a las características variables de dolor nociceptivo. Por ejemplo, el dolor cutáneo se describe con frecuencia como una sensación quemante, de picazón, aguda, bien ubicada mientras que el dolor somático profundo puede describirse como difuso, monótono o una sensación de dolor. En general, existe una asociación variable entre la percepción del dolor y la intensidad de estimulo, cuando el sistema nervioso central y la experiencia general influencian la percepción del dolor. 2.1.2 Dolor Neuropático El dolor neuropático refleja el daño o el deterioro del sistema nervioso, y se ha definido por la IASP como "dolor iniciado o provocado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso" . Merskey H, Bogduk N, eds . , Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Forcé on Taxonomy, IASP Press: Seattle, 209-214, 1994. Cierto dolor neuropático se provoca por daño o disfunción del sistema nervioso periférico. Como un resultado de daño, ocurren cambios en la expresión de las moléculas transductoras clave, los transmisores y los canales de ion, conduciendo a excitabilidad alterada de neuronas periféricas. Johnson, B.W.
Pain Mechanisms : Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain ed. P. Pritvi aj . (3rd Ed. , Mosby, Inc . St Louis, 2000) . Ejemplos clínicos de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a dolor asociado con neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal y dolor post-apoplejía. El dolor neuropático se asocia comúnmente con varias características definidas, tales como dolor el cual puede ser continuo o episódico y se describe de muchas maneras, tales como ardor, hormigueo, pinchazo, punzadas similares a descargas eléctricas, dolor punzante, dolor constrictivo, dolor profundo o espasmódico. Paradójicamente el déficit sensorial parcial o completo se presenta con frecuencia en pacientes con dolor neuropático quiénes experimentan percepción disminuida de estímulos térmicos y mecánicos . Las sensaciones desagradables anormales o poco familiares (disestesias) pueden presentarse también y contribuyen al sufrimiento del paciente. Otras características son la capacidad de estímulos de otra forma no nocivos que producen dolor (alodinia) o la percepción desproporcionada de dolor en respuesta a estímulos de supra-umbral (hiperalgesia) . Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj. (3rd Ed. , Mosby, Inc. St . Louis, 2000); y Attal, N. Clin. J. of Pain 26:S118-S130 (2000) . El síndrome de dolor regional complejo (CRPS) es un tipo de dolor neurop tico el cual afecta usualmente las extremidades en la ausencia (CRPS del tipo I) o la presencia (CRPS del tipo II) de un daño nervioso. El CRPS del tipo I abarca la condición conocida como algodistrofia simpática (RSD) , el CRPS del tipo II abarca la condición conocida como causalgxa y ambos tipos tienen subconjuntos consistentes con el síndrome de dolor ¦mantenido simpático. En 1993, una conferencia consenso especial del IASP dirigido hacia el diagnóstico y la terminología de la enfermedad, y respaldada por el término CRPS con los dos subtipos . Estudios y conferencias subsiguientes han depurado las definiciones de manera que las líneas directivas actuales dan sensibilidad elevada (0.70) con especificidad muy elevada (0.95) . Bruehl, et al., Pain 81:147-154 (1999). Sin embargo, no existe aún un acuerdo en lo que provoca la enfermedad, o qué es lo mejor para tratarla. Paice, E. , British Medical Journal 310: 1645-1648 (1995) . El CRPS es un síndrome de síntomas múltiples del sistema múltiple, el cual afecta múltiples nervios, huesos y tejidos suaves, incluyendo una o más extremidades, el cual se caracteriza por un dolor intenso. Aunque fue descubierto inicialmente 130 años atrás, el CRPS sigue siendo deficientemente entendido. Por ejemplo, cambios en el procesamiento somatosensorial , autonómico y motriz periférico y central y. una interacción patológica de los sistemas simpáticos y aferentes han sido propuestos como mecanismos subyacentes. Wasner et al. Demostraron una pérdida funcional completa de la actividad vasoconstrictora simpática cutánea en una etapa temprana de CRPS con la recuperación. Wasner G. , Heckmann K. , Maier C, Arch Neurol 56(5). 613-20 (1999). Kurvers et al . , sugirió un componente medular con anormalidades microcirculatorias en la etapa 1 del CRPS, el cual pareció manifestarse a través de un mecanismo inflamatorio neurogénico. Kurvers H.A., Jacobs M.J. , Beuk R.J., Pain 60 (3):333-40 (1995). Se desconoce la causa de las anormalidades vasculares, y el debate aún circunda la pregunta de si el sistema nervioso simpático (SNS) está implicado en la generación de estos cambios . La incidencia real del CRPS en los Estados Unidos es desconocida, y la información limitada está disponible acerca de la epidemiología de la enfermedad. Ambos sexos son afectados, pero la incidencia del síndrome es más elevada en las mujeres. El síndrome puede ocurrir en cualquier grupo de edad, incluyendo la población pediátrica. Schwartzman R.J., Curr Opin Neurol Neurosurg 6(4) : 531-6 (1993) . Varias causas que han conducido al CRPS incluyen, pero no se limitan a traumatismo craneal, apoplejía, polio, tumor, trauma, esclerosis lateral amilotrófica (ALS) , infarto al miocardio, polimialgia reumática, procedimiento operativo, plexopatia branquial, inmovilización por yeso/entablillado, daño de extremidad menor y malignidad. Los síntomas del CRPS incluyen, pero no se limitan a dolor, disfunción autonómica, edema, trastorno del movimiento, distrofia y atrofia. Schwartzman R.J., N Engl J Med 343(9): 654-6 (2000). El dolor se describe como extremadamente severo e implacable, con frecuencia con un carácter de quemadura. Noventa por ciento de todos los pacientes con CRPS se quejan de dolor quemante espontáneo y alodinia, el cual se refiere al dolor con contacto ligero. Muchas de las dificultades que tienen los médicos con este síndrome es el hecho que el dolor puede ser bastante peor que el que se esperaría con base en los hallazgos médicos. Id. El dolor se acompaña también por hinchazón y suavidad de las articulaciones, sudoración incrementada, sensibilidad a la temperatura y al contacto ligero, así como al cambio de color en la piel. De hecho, el diagnóstico del CRPS no puede hacerse en reportes de dolor solo. Los pacientes deben tener señales y síntomas de anormalidades sensoriales así como disfunción vascular acompañada por sudoración excesiva, edema o cambios tróficos en la piel . Como se menciona anteriormente, la IASP ha dividido el CRPS en dos tipos, es decir, el CRPS del tipo I (también referido como RSD) y el CRPS del tipo II (también referido como causalgia) . Estos dos tipos se distinguen principalmente con base en si el incidente estimulante incluye un daño nervioso definible. El CRPS del tipo I ocurre después de un evento nocivo inicial diferente de un daño al nervio. El CRPS del tipo II ocurre después del daño al nervio. El CRPS se divide además en tres distintas etapas en su desarrollo y manifestación. Sin embargo, el curso de la enfermedad parece ser tan impredecible entre varios pacientes, que la presentación no siempre es clara o favorable en el tratamiento. Schwartzman R.J., N Engl J Med 343(9): 654 (2000) . En la etapa I, o la "RSD temprana", el dolor es más severo que lo que se esperaría a partir del daño, y éste tiene una calidad quemante o de dolor. Éste puede incrementarse por la dependencia de la extremidad, contacto físico o molestia emocional. El área afectada llega ser normalmente edematosa, puede ser hipertérmica o ipotérmica, y puede mostrar crecimiento incrementado de uñas y pelo. Las radiografías pueden mostrar cambios tempranos óseos. Id. En la etapa II, o la "RSD establecida", el tejido edematoso llega a endurecerse . La piel llega a estar normalmente fría e hiperhidrótica con cutis marmorata o cianosis. El pelo puede perderse, y las uñas llegan a estriarse, agrietarse y resquebrajarse. La sequedad en las manos llega a ser prominente, y la atrofia de la piel y los tejidos subcutáneos se vuelven perceptibles. El dolor sigue siendo la característica dominante. Éste es usualmente constante y se incrementa por cualquier estímulo al área afectada. Se desarrolla rigidez en esta etapa. Las radiografías pueden mostrar osteoporosis difusa. Id. En la etapa III, o la "RS posterior", el dolor se dispersa próximamente . Aunque éste puede disminuirse en intensidad, el dolor sigue siendo una característica prominente . Los empeoramientos pueden ocurrir espontáneamente. Ocurre el daño al tejido irreversible, y la piel es normalmente delgada y brillante. El edema está ausente, pero pueden ocurrir contracturas . Las películas de rayos X indican normalmente desmineralización marcada ósea. Id. En todas las etapas de los CRPS, los pacientes resisten dolor crónico severo y la mayoría de los pacientes están desprovistos de sueño. El CRPS tiene morbosidad significativa y de este modo la percepción en aumento de la enfermedad es importante. El tratamiento temprano y efectivo puede reducir el efecto del CRPS en algunos individuos. illiam D. Dzwierzynski et al., Hand Clinics Vol 10 (1): 29-44 (1994) . 2.1.3 Otros Tipos de Dolor El dolor visceral ha sido visto convencionalmente como una variante de dolor somático, pero puede diferir en mecanismos neurológicos . El dolor visceral se piensa también que implica nociceptores silentes, fibras aferentes viscerales que sólo llegan a activarse en la presencia de inflamación. Cervero, F. y Laird J.M.A., Lancet 353:2145-48 (1999) . Ciertas características clínicas son peculiares al dolor visceral: (i) éste no se provoca a partir de las visceras y no siempre se enlaza a daño visceral; (ii) éste con frecuencia se propaga y se ubica deficientemente, debido a la organización de las trayectorias nociceptivas viscerales en el sistema nervioso central (CNS) , particularmente la ausencia de una trayectoria sensorial visceral separada y la baja proporción de fibras nerviosas aferentes viscerales; (iii) se refiere algunas veces en otras estructuras no viscerales; y (iv) se asocia con reflejos motrices y autonómicos, tales como náusea. Johnson, B.W., Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj . (3rd Ed., Mosby, Inc. St . Louis, 2000); y Cervero, F. y Laird J.M.A., Lancet 353:2145-48 (1999). Los dolores de cabeza pueden clasificarse como trastornos de cefalea primarios y secundarios . La patofisiología de los dos trastornos primarios más comunes, es decir, migraña y cefalea del tipo de tensión, es compleja y no se entiende completamente . Estudios recientes indican que la intensidad nociceptiva al CNS puede incrementarse debido a la activación y sensibilización de nociceptores periféricos, y la barrera de impulsos nociceptivos resulta en la activación y la sensibilización de neuronas de segundo y tercer orden en el CNS. De este modo, es probable que la sensibilización central juegue un papel en la iniciación y el mantenimiento de migraña y cefalea de tipo de tensión. Johnson, B.W. Pain Mecha.nlsms : Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj . (3rd Ed., osby, Inc. St Louis, 2000). El dolor post-operativo, tal como aquel que resulta de trauma a tejido provocado durante la cirugía, produce una barrera de la intensidad nociceptiva. Después de la cirugía, existe una respuesta inflamatoria en el sitio del daño, que implica citoquinas, neuropéptidos y otros mediadores inflamatorios. Estos químicos son responsables de la sensibilización y la sensibilidad incrementada a estímulos eternos, resultando en, por ejemplo, disminución del umbral y una respuesta incrementada a estímulos del supra-umbral . Juntos, estos procesos resultan en la sensibilización periférica y central. Johnson, B.W. Pain Mechanis s : Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj (3rd Ed. , Mosby, Inc. St Louis, 2000) .
El dolor combinado es un dolor crónico el cual tiene componentes nociceptivos y neuropáticos . Por e emplo, un dolor particular puede iniciarse a través de una trayectoria de dolor y sostenerse a través de una diferente trayectoria de dolor. Ejemplos de estados de dolor combinado incluyen, pero no se limitan a, dolor por cáncer y dolor lumbar bajo. 2.2 TRATAMIENTOS PARA EL DOLOR El tratamiento actual para el dolor relacionado con CRPS incluye el manejo del dolor y la terapia física extensa, la cual puede ayudar a evitar el edema y las contracturas de articulaciones y puede ayudar también a minimizar el dolor. Con frecuencia, se utilizan medicamentos y el bloqueo neural para ayudar con el dolor severo. El bloqueo neural regional se realiza utilizando bloques de Bier con una variedad de agentes, incluyendo anestésicos locales, bretilio, esteroides, calcitonina, reserpina y guanetidina. Pérez R.S., et al., J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21(6): 511-26. En concreto, se realiza un bloqueo neural del ganglio simpático selectivo tanto para propósitos diagnósticos como terapéuticos . La razón fundamental para el bloqueo neural selectivo es interrumpir el sistema nervioso simpático y reducir la activación de nervios sensoriales. Los pacientes quienes fracasan en el tratamiento del bloqueo neural bien controlado pueden tener el CRPS independiente simpático. Una vez reacio al bloqueo neural, el dolor es normalmente perdurable y puede servir lo suficiente para ser debilitante. Jd. Los medicamentos actualmente utilizados durante el tratamiento de dolor crónico en general incluyen analgésicos sin narcóticos, analgésicos opioides, bloqueadores del canal de calcio, relajantes musculares y corticoesteroides sistémicos. Sin embargo, los pacientes obtienen raramente alivio completo del dolor. Además, debido a que los mecanismos de dolor y disfunción autonómica se entienden deficientemente, los tratamientos son completamente empíricos. Entre cinco y diez por ciento de pacientes con CRPS desarrollan una forma crónica de dolor, con frecuencia con incapacidad severa y uso extenso de medicamentos para el dolor. Por lo tanto, existe una necesidad para métodos seguros y efectivos para tratar y manejar el dolor. 2.3 FÁRMACOS INHIBIDORES DE CITOQUINA SELECTIVA Los compuestos referidos como SelCIDs™ (Celgene Corporation) o Fármacos inhibidores de citoquina selectiva se han sintetizado y probado. Estos compuestos inhiben potencialmente la producción de TNF-oc en monocitos, y exhiben efectos inhibitorios modestos en IL1/3 e IL12 que inducen LPS . L.G. Corral, et al.,Ann. Rheum. Dis. 58 (Suplemento I) 1107-1113 (1999) . La caracterización adicional de los fármacos inhibidores de citoquina selectiva muestra que son inhibidores de PDE4 potentes . La PDE4 es una de las isoenzimas de fosfodiesterasa mayores encontradas en las células de linaje linfoide y mieloide humanas. La enzima juega una parte crucial al regular la actividad celular degradando el segundo mensajero ubicuo cAMP y mantenerlo en niveles intracelulares bajos. Id. La inhibición de la actividad de PDE4 resulta en niveles de cAMP incrementados conduciendo a la modulación de citoquinas inducidas por LPS, incluyendo la inhibición de la producción de TNF-oc en monocitos así como también en linfocitos. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca métodos para tratar, evitar, modificar o manejar el dolor (por ejemplo, prolongar el tiempo de remisión) , los cuales comprenden administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéutica o profiláctica efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención abarca el uso de uno o más fármacos inhibidores de citoquina selectiva en combinación con otros terapéuticos actualmente utilizados para tratar o evitar dolor tal como, pero sin limitarse a, antidepresivos, antihipertensivos, ansioliticos , bloqueadores del canal de calcio, relajantes musculares, analgésicos sin narcóticos, analgésicos opioides, agonistas o antagonistas del receptor alfa-adrenérgico, agentes antiinflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores , agentes inmunosupresores, oxígeno hiperbárico, inhibidores de JNK y corticoesteroides . Aún otra modalidad de la invención abarca el uso de uno o más fármacos inhibidores de citoquina selectiva en combinación con terapias convencionales utilizadas para tratar, evitar o manejar el dolor incluyendo, pero sin limitarse a cirugía, procedimientos intervencionales (por ejemplo, bloqueo neural) , terapia física y terapia psicológica. La invención abarca además composiciones farmacéuticas, formas de unidad de dosis única, y equipos adecuados para uso en el tratamiento, prevención, modificación y/o manejo del dolor, los cuales comprenden un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se basa, en parte, en la creencia de que compuestos descritos en la presente pueden funcionar solos o en combinación con otros fármacos para tratar, evitar, modificar y/o manejar efectivamente tipos variables y severidades de dolor. Sin estar limitados por teoría, los compuestos de la invención pueden, pero no necesariamente, actuar como analgésicos. En particular, debido a que ciertos compuestos pueden afectar dramáti amente la producción de citoquinas (por ejemplo, TNF-a, IL-?ß, IL12 e IL-4) , se cree que estos pueden funcionar como "antihiperalgésicos" y/o "neuromoduladores" restaurando la base o el umbral del dolor normal del animal o ser humano dañado al cual se administran. De este modo, los compuestos de la invención pueden actuar de manera diferente que los analgésicos, lo cual disminuye normalmente la respuesta inducida por estímulos, en lugar de alterando la capacidad del paciente para soportar esa respuesta ya sea suprimiendo el sufrimiento asociado con el dolor o reduciendo directamente la sensibilidad de los nociceptores . Por esta razón, se cree que los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar, evitar, modificar y manejar no sólo dolor nociceptivo, sino otros tipos de dolor (por ejemplo, dolor neuropático) con etiologías sustancialmente diferentes. Además, debido al único mecanismo por el cual ciertos compuestos de la invención se cree que actúan, se cree que estos pueden aliviar o reducir dolor sin incurrir en efectos adversos (por ejemplo, efectos narcóticos) típicos de algunos analgésicos (por ejemplo, opioides) , aún cuando se administren sistémicamente . Una primera modalidad de la invención abarca métodos para tratar, evitar, modificar o manejar dolor, la cual comprende administrar a un paciente con necesidad de la misma una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se relaciona además al tratamiento, la prevención, la modificación o el manejo de tipos específicos de dolor incluyendo, pero sin limitarse a dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor combinado de dolor nociceptivo y neuropático, dolor visceral, migraña, dolor de cabeza y dolor post-operativo . A menos que se indique de otro modo, el término "dolor nociceptivo" incluye, pero no se limita a dolor asociado con quemaduras químicas o térmicas, cortes de la piel, contunsiones de la piel, osteoartritis , artritis reumatoide, tendonitis y dolor miofascial. A menos que se indique de otro modo, el término "dolor neuropático" incluye, pero no se limita a CRPS del tipo I, CRPS del tipo II, algodistrofia simpática (RSD) , distrofia neurovascular de reflejo, distrofia de reflejo, síndrome de dolor mantenido simpáticamente, causalgia, atrofia del hueso de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de cuello y mano, distrofia post-traumática, neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, dolor relacionado con cáncer, dolor de miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor por daño en la médula espinal, dolor post-apoplej ía central, radiculopatía, neuropatía diabética, dolor post-apoplej ía, neuropatía luetica y otras condiciones neuropáticas dolorosas, tales como aquellas inducidas por fármacos tales como vincristina, velcade y talidomida. Como se utiliza en la presente, los términos "síndrome de dolor regional complejo" "CRPS" y "síndromes relacionados y CRPS" significa un trastorno por dolor crónico caracterizado por uno o más de lo siguiente: dolor, ya sea espontáneo o provocado, incluyendo alodinia (respuesta dolorosa a estímulos que no son usualmente dolorosos) e hiperalgesia (respuesta exagerada a un estímulo que usualmente es sólo mediadamente doloroso) ; dolor el cual es desproporcionado al episodio estimulante (por ejemplo, años de dolor severo después de un esguince en el tobillo) ; dolor regional que no se limita a una distribución nerviosa periférica única; y desregulación autonómica (por ejemplo, edema, alteración en el flujo sanguíneo e hiperhidrosis) asociada con cambios tróficos de la piel (anormalidades del crecimiento de pelo y uñas y ulceración cutánea) .
Otra modalidad de la invención abarca métodos para modificar o modular el umbral, el desarrollo y/o la duración de dolor, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal modificación o modulación de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención abarca una composición farmacéutica, que comprende un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador opcional. También abarcadas por la invención son formas de unidad de dosis únicas que comprenden un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador opcional. Otra modalidad de la invención abarca un equipo que comprende una composición farmacéutica, que comprende un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. La invención abarca además equipos que comprenden formas de unidad de dosis únicas . Los equipos abarcados por esta invención pueden comprender además agentes activos adicionales o combinaciones de los mismos. Sin estar limitados por teoría, se cree que ciertos fármacos inhibidores de citoguina selectiva y otras medicaciones que pueden utilizarse para tratar síntomas de dolor pueden actuar en formas complementarias o sinergísticas en el tratamiento, la modificación o el manejo de dolor. Por lo tanto, una modalidad de la invención abarca un método para tratar, evitar, modificar y/o manejar el dolor, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un segundo agente activo . Ejemplos de segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a, terapéuticos convencionales utilizados para tratar o evitar dolor tales como antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensivos , ansiolíticos , bloqueadores del canal de calcio, relajantes musculares, analgésicos sin narcóticos, analgésicos opioides, antiinflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores , agonistas o antagonistas del receptor alfa-adrenérgico, agentes inmunosupresores , corticoesteroides, oxígeno hiperbárico, quetamina, otros agentes anestésicos, antagonistas de MDA y otros terapéuticos encontrados, por ejemplo, en the Physician's Desk Reference 2003. La invención abarca también composiciones farmacéuticas, formas de unidad de dosis únicas, y equipos, que comprenden uno o más fármacos inhibidores de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un segundo agente activo. Por ejemplo, un equipo puede contener uno o más compuestos de la invención y un antidepresivo, un bloqueador del canal de calcio, un analgésico sin narcótico, un analgésico opioide, un agente antiinflamatorio, un inhibidor cox-2, un agonista o un antagonista del receptor alfa-adrenérgico , un agente inmunomodulador, un agente inmunosupresor, un anticonvulsivo u otro fármaco capaz de remediar o aliviar un síntoma de dolor . Se cree además que los fármacos inhibidores de citoquina selectiva particulares pueden reducir o eliminar efectos adversos asociados con la administración de agentes terapéuticos utilizados para tratar dolor, por lo que se permite la administración de grandes cantidades de los agentes en pacientes y/o aumentar el cumplimiento terapéutico del paciente. Consecuentemente, otra modalidad de la invención abarca un método para revertir, reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un segundo agente activo en un paciente que sufre de dolor, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de efectos adversos incluyen, pero no se limitan a, náusea, angustia epigástrica, vómito, tiempo prolongado de sangrado, crisis respiratoria, acidosis metabólica, hipertermia, urticaria, broncoconstricción, edema angioneurótica, y síndrome de Reye. Como se discute en la presente en otra parte, los síntomas del dolor pueden tratarse con terapia física, terapia psicológica y ciertos tipos de cirugía, tales como, pero sin limitarse a, bloqueo neural de ganglio somático o simpático selectivo. Sin estar limitado por teoría, se cree que el uso combinado de tales terapias convencionales y un fármaco inhibidor de citoquina selectiva pueden proporcionar una sinergia única e inesperada para reducir complicaciones asociadas con terapias convencionales. Por lo tanto, esta invención abarca un método para tratar, evitar, modificar y/o manejar el dolor, el cual comprende administrar a un paciente (por e emplo, un ser humano) un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereisomero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de la cirugía (por e emplo, bloqueo neural) , terapia física, terapia psicológica u otras terapias convencionales basadas sin f rmacos . 4.1 FÁRMACOS INHIBIDORES DE CITOQUINA SELECTIVA Los compuestos utilizados en la invención incluyen, fármacos inhibidores de citoquina selectiva, racémicos estereoméricamente puros y estereoméricamente enriquecidos, compuestos estereomérica y enantioméricamente puros que tienen actividades inhibidoras de citoquina selectiva y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros , clatratos y prof rmacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos preferidos utilizados en la invención son Fármacos Inhibidores de Citoquina Selectiva (SelCIDs™) conocidos de Celgene Corporation, NJ. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, los términos "fármacos inhibidores de citoquina selectiva" y "SelCIDs™" abarcan pequeños fármacos de moléculas, por ejemplo, moléculas orgánicas pequeñas las cuales no son péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, oligosacáridos u otras macromoléculas . Los compuestos preferidos inhiben la producción de TNF-cc. Los compuestos pueden también tener un efecto inhibidor modesto en ILljS e IL12 que induce L S . Más preferiblemente, los compuestos de la invención son inhibidores de PDE4 potentes . Ejemplos específicos de fármacos inhibidores de citoquina selectiva incluyen, pero no se limitan a las imidas cíclicas descritas en las patentes Norteamericanas nos . 5,605,914 y 5,463,063; las cicloalquilamidas y los cicloalquilnitrilos de las Patentes Norteamericanas nos . 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 y 6,518,281; las arilamidas (por ejemplo, una modalidad es N-benzoil-3-amino-3- (3 ' , 4 ' -dimetoxifenil) -propanamida) de las patentes Norteamericanas nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 y 6,284,780; los éteres y alcoholes de imida/amida (por ejemplo, 3-ftalimido-3- (3 ' , ' -dimetoxifenil) ropan-l-ol) descritos en la Patente Norteamericana no. 5,703,098; las succinimidas y maleimidas (por ejemplo, 3-(3',4',5'6'-petrahidroftalimdo) -3- (3" , 4" -dimetoxifenil) ropionato) de metilo descrito en la patente Norteamericana no. 5,658,940; los ácidos alcanohidroxámicos sustituidos con imido y amido descritos en la patente Norteamericana no. 6,214,857 y WO 99/06041; las fenetilsulfonas sustituidas descritas en las patentes Norteamericanas nos. 6,011,050 y 6,020,358; los compuestos 1, 3 -dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi descritos en la solicitud de patente Norteamericana no. 10/748,085, presentada el 29 de diciembre de 2003; las imidas sustituidas (por ejemplo, 2-ftalimido-3- (3 ' , 4 ' -dimetoxifenil) propano) descrito en la patente Norteamericana no. 6,429,221; los 1 , 3 , 4-oxadiazoles sustituidos (por ejemplo, 2- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2- (1,3 , 4-oxadiazol-2-il) etil] -5-metilisoindolin-1,3-diona) descrita en la patente Norteamericana no. 6,326,388; los derivados de ciano y de carboxi de los estírenos sustituidos (por ejemplo 3 , 3-bis- (3 , 4-dimetoxifenil) acrilonitrilo) descritos en las patentes Norteamericanas nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554; isoindolin-l-ona e isoindolin-1, 3-diona sustituidas en la posición 2 con un grupo a- (fenilo 3,4-disustituido) alquilo y en la posición 4 y/o 5 con un grupo que contiene nitrógeno descrito en la WO 01/34606 y la patente Norteamericana no. 6,667,316; y los ácidos acilhidroxámicos sustituidos con imido y amido (por ejemplo, propanoato de (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoilamino) descrito en la WO 01/45702 y la patente Norteamericana no. 6,699,899. Otros fármacos inhibidores de citoquina selectiva incluyen compuestos de difeniletileno descritos en la solicitud de patente provisional Norteamericana no. 60/452,460, presentada el 5 de marzo del 2003, los contenidos de la cual se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Las totalidades de cada una de las patentes y solicitudes de patente identificadas en la presente se incorporan en la presente para referencia. Fármacos inhibidores de citoquina selectiva adicionales pertenecen a la familia de compuestos químicos sintetizados de los cuales las modalidades típicas incluyen 3- (1, 3 -dioxobenzo- [f] isoindol-2 -il) -3- (3 -ciclopentiloxi-4-metoxifenil) propionamida y 3- (l,3-dioxo-4-azaisoindol-2-il) -3- (3 , 4-dimetoxifenil) -propionamida. Otros fármacos inhibidores de citoquina selectiva específicos pertenecen a una clase de amidas cíclicas no polipeptídicas descritas en las patentes Norteamericanas nos. 5,698,579, 5,877,200, 6,075,041 y 6,200,987 y WO 95/01348, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Las amidas cíclicas representativas incluyen compuestos de la fórmula: en donde n tiene un valor de 1, 2 ó 3 ; R5 es o-fenileno, sustituido o sin sustituir con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R7 es (i) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (ii) bencilo sustituido o sin sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbotoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (iii) naftilo y (iv) benciloxi; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10 o -S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. Los compuestos específicos de esta clase incluyen, pero no se limitan a: Ácido 3-fenil-2- (l-oxoisoindolin-2 -il) propiónico; 3-fenil-2- (l-oxoisoindolin-2-il) propionamida; Ácido 3 -fenil-3 - (1-oxoisoindolin-2-il) propiónico; 3-fenil-3 - (1-oxoisoindolin-2-il) propionamida; Ácido 3- (4-metoxifenil) -3- (1-oxisoindolin-il) propiónico; 3- (4-metoxifenil) -3- (1-oxisoindolin-il) propionamida; Ácido 3- (3 , -dimetoxifenil) -3- (l-oxisoindolin-2-il) ropiónico; 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (l-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)propionamida; 3- (3 , 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxisoindolin-2-il) propionamida; Ácido 3- (3 , 4-dietoxifenil] -3- (1-oxoisoindolin il) ropiónico; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propionato de metilo; Ácido 3- (l-oxoisoindolin-2 -il) -3- (3-etoxi-4 metoxifenil) propiónico; Ácido 3- (l-oxoisoindolin-2 -il) -3- (3-propoxi-4 metoxifenil) ropiónico; Ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4 metoxifenil) propiónico; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3 -propoxi-4-metoxifenil) propionamida; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3~butoxi-4-metoxifenil) propionamida; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) propionato de metilo; y 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) propionato de metilo. Otras amidas cíclicas representativas incluyen compuestos de la fórmula: en donde Z es: en donde : R1 es el residuo divalente de (i) 3 , 4-piridina, (ii) pirrolidina, (iii) imidazol, (iv) naftaleno, (v) tiofeno o (vi) un alcano lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, sustituido o sin sustituir con fenilo o fenilo sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo, en donde las uniones divalentes del residuo están en los átomos de carbono del anillo vecinal . R2 es -CO- o -S02- R3 es (i) fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes , cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (ii) piridilo, (iii) pirrolilo, (iv) imidazolilo, (iv) naftilo, (vi) tienilo, (vii) quinolilo, (viii) furilo o (ix) indolilo; R4 es alanilo, arginilo, glicilo, fenilglicilo, histidilo, leucilo, isoleucilo, lisilo, metionilo, prolilo, sarcosilo, serilo, homoserilo, treonilo, tironilo, tirosilo, valilo, benzimidol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, fenilsulfonilo, metilfenilsulfonilo o fenilcarbamoilo; y n tiene un valor de 1, 2 ó 3. Otras amidas cíclicas representativas incluyen compuestos de la fórmula: en donde R5 es (i) o-fenileno, sustituido o sin sustituir con 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluoro etilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , ace ilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alguilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, o (ii) el residuo di alente de piridina, pirrolidina, imidizol, naftaleno o tiofeno, en donde las uniones divalentes están en los átomos de carbono del anillo vecinal; R6 es -CO-, -CH2- O -S02-; R7 es (i) hidrógeno si R6 es -SO2-, (ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (iii) piridilo, (iv) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro, a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi., acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo, (v) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (vi) bencilo sustituido o sin sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo, (vii) naf ilo, (viii) benciloxi, o (ix) imidazol-4-ilmetilo; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o 2 ó 3; R 8 ' es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R- hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos carbono, -COR o -S02 en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. Otras imidas representativas incluyen compuestos la fórmula: en donde R7 es (i) alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) piridilo, (iii) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (iv) bencilo sustituido o sin sustituir con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo, (v) naftilo, (vi) benciloxi, o (vii) imidazol-4-ilmetilo; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, -0-CH2-piridilo, -O-bencilo, o en donde n tiene un valor de 0 , 1 , 2 ó 3 ; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CH2-piridilo, bencilo, -COR10, o -S02R10 en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo. Otros fármacos inhibidores de citoquina selectiva, específicos incluyen los ácidos alcanohidroxámicos sustituidos con imido y amido descritos en la WO 99/06041 y la patente Norteamericana no. 6,214,857, cada uno de los cuales se incorpora en la presente para referencia. Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a: en donde cada uno de R1 y R2, cuando se toman independientemente entre sí, es hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2 , cuando se toman junto con los átomos de carbono descritos a los cuales se une cada uno, es o-fenileno, o-naftileno o ciclohexen-1 , 2-diilo, sustituidos o sin sustituir con 1 a 4 sustituyentes , cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi , carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo; R3 es fenilo sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo , carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo de C4-C6, alquilidenmetilo de C3-Ci0/ indaniloxi y halo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5' es -CH2-, -CH2-CO-, -S02-, -S-, o -NHCO- ; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; y las sales de adición ácidas de tales compuestos las cuales contienen un átomo de nitrógeno capaz de protonarse.
Los fármacos inhibidores de citoquina selectiva, específicos adicionales utilizados en la invención incluyen, pero no se limitan a: 3- (3-etoxi~4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-metoxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalimidopropionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida; N-hidroxi-3- (3 , 4-dimetoxifenil) -3 -ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-nitroftalimido) propionamida; N-hidroxi-3- (3 , 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-metil- ftalimido) propionamida; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N- idroxi-3- (1, 3-dioxo-2 , 3 -dihidro-lH-benzo [f] isoindol-2 -il) propionamida; N-hidroxi-3-{3- (2-propoxi) -4-metoxifenil} -3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3 , 6-difluoroftalimido) -N-hidroxipropionamida; 3- (4-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida; 3- (3-aminoftalimido) -3- (3 -etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida; N-hidroxi-3- (3 , 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propionamid ; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; y N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) ropionamida . Fármacos inhibidores de citoquina selectiva, adicionales utilizados en la invención incluyen fenetilsulfonas sustituidas, sustituidas en el grupo fenilo con un grupo oxoisoindina . Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la patente Norteamericana no. 6,020,358, la cual se incorpora en la presente para referencia, la cual incluye lo siguiente: en donde el átomo de carbono designado* constituye un centro de quiralidad; ? es C=0, C¾, S02 o C¾C=0; cada uno de R1, R2, R3, R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, o -NR8R9; o cualquiera de dos de R1, R2, R3 y R4 en los átomos de carbono adyacentes, juntos con el anillo de fenileno descrito son naftilideno; cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o NR8'R9'; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R10, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X1CH2CH2- en donde X1 es -O-, -S- o -NH-; y cada uno de R8' y R9' tomados independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R8' y R9' es hidrógeno y el otro es -COR10' o -S02R10' o R8' y R9' tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X2CH2CH2- en donde X2 es -O-, -S- o - H-. Se apreciará que aunque para conveniencia, los compuestos anteriores se identifican como fenetilsulfonas, estos incluyen sulfonamidas cuando R7 es NR8'R9' . Grupos específicos de tales compuestos son aquellos en donde Y es C=0 o CH2. Un grupo específico adicional de tales compuestos son aquellos en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4 independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi o -NR8R9, en donde cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o metilo o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COC¾ . Compuestos particulares son aquellos en donde uno de R1, R2, R3 y R4 es -N¾ y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno . Compuestos particulares son aquellos en donde uno de R1, R2, R3 y R4 es - HC0CH3 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno .
Compuestos particulares son aquellos en donde uno de R1 , R2 , R3 y R4 es -NCCH3)2 Y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno . Un grupo preferido adicional de tales compuestos son aquellos en donde uno de R1, R2, R3 y R4 son metilo y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno. Compuestos particulares son aquellos en donde uno de R1, R2, R3 y R4 es fluoro y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno . Compuestos particulares son aquellos en donde cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentiloxi o ciclohexoxi . Compuestos particulares son aquellos en donde R5 es metoxi y RE es monocicloalcoxi, policicloalcoxi y benzocicloalcoxi . Compuestos particulares son aquellos en donde R5 es metoxi y R6 es etoxi . Compuestos particulares son aquellos en donde R7 es hidroxi, metilo, etilo, fenilo, bencilo, o NR8'R9' en donde cada uno de R8' y R9' tomados independientemente del otro es hidrógeno o metilo. Compuestos particulares son aquellos en donde R7 es metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR8'R9' en donde cada uno de R8' y R9' tomados independientemente del otro es hidrógeno o metilo . Compuestos particulares son aquellos en donde R7 es metilo . Compuestos particulares son aquellos en donde R7 es NR8'R9' en donde cada uno de R3' y R9' tomados independientemente del otro es hidrógeno o metilo. Los fármacos inhibidores de citoquina selectiva, adicionales incluyen compuestos 1 , 3 -dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi descritos en la solicitud de patente Norteamericana no. 10/748,085 presentada el 29 de diciembre del 2003, la cual se incorpora en la presente para referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde : Y es -C(0)-, -C¾, -CH2C(0)-, -C(0)CH2- o S02; Z es -H, -C(0)R3, -(alquilo de C0-i) -S02- (alquilo de C1-4) , -alquilo de ¾_?, -C¾0H, CH2 (0) (alquilo de ¾_?) o -CN; Ri y R2 son cada uno independientemente -CHF2( alquilo de Ci_8, cicloalquilo de C3_18 o (alquilo de Ci-10) (cicloalquilo de C3_18) , y al menos uno de Rx y R2 es CHF2; R3 es -NR R5, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -alquilo de Ci-e, -OH, -OC(0)R6; R6 es -alquilo de Ci_8, -amino (alquilo de Cx_8) , -fenilo, -bencilo o -arilo; Xi, X2/ X3 y X son cada uno independientemente -H, -halógeno, -nitro, - H2, -CF3, -alquilo de C3.-6, -(alquilo de C0-4) - (cicloalquilo de C3_6) , (alquilo de C0-4) - R7R8, (alquilo de C0-4) -N (H) C (O) - (R8) , -(alquilo de C0-4) -N (H) C (O) N (R7R8) , -(alquilo de C0_4) -N (H) C (O) O (R7R8) , -(alquilo de Co-4) -OR8, (alquilo de C0-4) -imidazolilo, (alquilo de C0-4) -pirrolilo, (alquilo de Co_4) -oxadiazolilo o (alquilo de C0-4) -triazolilo, o dos de Xi, X2, X3 y X4 pueden unirse juntos para formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo, (por ejemplo, ?? y X2, X2 y X3, X3 y X4, Xi y X3, X2 y Xa o Xi y X4 pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros el cual puede ser aromático, por lo que se forma un sistema bicíclico con el anillo isoindolilo) ; y R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo de Cx-9, cicloalquilo de C3_6, (alquilo de Ci_6) - (cicloalquilo de C3-6) , (alquilo de C1-6) -N (R R8) , (alquilo de ¾_6) -0R8, fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los fármacos inhibidores de citoquina selectiva, adicionales incluyen compuestos enantioméricamente puros descritos en la solicitud de patente Norteamericana no. 10/392,195, presentada el 19 de marzo del 2003; las solicitudes de patente internacionales nos. PCT/US03/08737 y la PCT/US03/08738, presentada el 20 de marzo del 2003; las solicitudes de patente provisional Norteamericanas nos. 60/438,450 y 60/438,448 para G. Muller et al., ambas, las cuales se presentaron el 7 de enero del 2003; la solicitud de patente provisional Norteamericana no. 60/452,460 para G. Muller et a.1. , presentada el 5 de marzo del 2003; y la solicitud de patente Norteamericana no. 10/715,184 presentada el 17 de noviembre del 2003, todas las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los compuestos preferidos incluyen un enantiómero de 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolin-l, 3-diona y un enantiómero de 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2 -il) -propionamida . Los fármacos inhibidores de citoquina selectiva, preferidos utilizados en la invención son 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2 -il) -propionamida y {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metansulfonil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxílico, los cuales están disponibles de Celgene Corp., Warren, NJ. La 3- (3 , -Dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida tiene la siguiente estructura química : Otros fármacos inhibidores de citoquina selectiva, específicos incluyen, pero no se limitan a las cicloalquilamidas y los cicloalquilnitrilos de las patentes Norteamericanas nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 y 6,518,281 y WO 97/08143 y WO 97/23457, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo o R3-X-; R3 es monocicloalquilo, bicicloalquilo o benzocicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono; X es una unión de carbono-carbono, -CH2- u -O- ; R5 es (i) o-fenileno, sustituido o sin sustituir con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acétalo o carbamoilo, sustituidos o sin sustituir con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, acilamino inferior o alcoxi inferior; (ii) un residuo vecinalmente divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde las uniones divalentes están en los átomos de carbono en el anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo o cicloalquenilo vecinalmente divalente de 4-10 átomos de carbono, sustituidos o sin sustituir con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo; (iv) vinileno di-sustituido con alquilo inferior; o (v) etileno, sin sustituir, mono-sustituido o di-sustituido con alquilo inferior; Rs es -CO-, -CH2- o -C¾C0-; Y es -CO , -C=N, -0R8, alquilo inferior, o arilo, Z es - H2, -OH, -NHR, -R9 o -OR9 R es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo o bencilo inferior; y, n tiene un valor de 0 , 1, 2 ó 3. En otra modalidad, uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo o R3-X- ; R3 es monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, X es -C¾-, u -0-; R5 es (i) el residuo vecinalmente divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde las dos uniones del residuo divalente están en los átomos de carbono en el anillo vecinal; (ii) un cicloalquilo vecinalmente divalente de 4-10 átomos de carbono, sustituido o sin sustituir con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo; (iii) vinileno di-sustituido, sustituido con nitro. ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; (iv) etileno, sustituido o sin sustituir con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; R6 es -CO-, -C¾- o -CH2C0- ; Y es -COX, -C=N, -OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9 o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo o bencilo; y n tiene un valor de 0 , 1 , 2 ó 3. En otra modalidad, uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, HF2CO, F3CO O R3-X-; R3 es monocicloalquilo, bicicloalquilo, benzocicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono, tetrahidropirano o tetrahidrofurano ; X es una unión carbono-carbono, -C¾-, -O-, o -N=; R5 es (i) o-fenileno, sustituido o sin sustituir con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo o carbamoilo, sustituido o sin sustituir con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, acilamino inferior, o alcoxi inferior; (ii) un residuo vecinalmente divalente de piridina, pirrolidina, i idazol, naftaleno o tiofeno, en donde las uniones divalentes están en los átomos de carbono en el anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo o cicloalquenilo vecinalmente divalente de 4-10 átomos de carbono, sustituidos o sin sustituir con 1 o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo; (iv) vinileno disustituido con alquilo inferior; o (v) etileno, sin sustituir o mono-sustituido o di-sustituido con alquilo inferior; R6 es -CO-, -C¾- o -CH2CO-; Y es -COX, -C=N, -0R3, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o arilo; X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -0RS o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo o bencilo; y, n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3.' Otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde: Y es -C=N o C0(C¾)mCH3; m es 0 , 1 , 2 ó 3 ; R5 es (i) o-fenileno, sustituido o sin sustituir con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; (ii) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidizol, naftaleno o tiofeno, en donde las uniones divalentes están en los átomos de carbono en el anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo divalente de 4-10 átomos de carbono, sustituido 0 sin sustituir con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iv) vinileno di-sustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; o (v) etileno, sustituido o sin sustituir con 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; Re es -CO-, -CH2-, -C¾C0- O -S02-; R7 es (i) alquilo lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) piridilo; (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes , cada uno seleccionado independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo lineal, ramificado, cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi lineal, ramificado, cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, C¾R en donde R es un alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono o halo; (v) bencilo sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; (vi) naftilo; o (vii) benciloxi; y n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3; En otra modalidad, los fármacos inhibidores de citoquina selectiva, específicos son de la fórmula: en donde : R5 es (i) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidizol, naftaleno o tiofeno, en donde las uniones divalentes están en los átomos de carbono en el anillo vecinal; (ii) un cicloalquilo divalente de 4-10 átomos de carbono, sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo,- (iii) vinileno disustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; o (iv) etileno, sustituido o sin sustituir con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; R6 es -CO-, -C¾-, -C¾C0- o -S02-; R7 es (i) alquilo cíclico o bicíclico de 4 a 12 átomos de carbono; (ii) piridilo; (iii) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo lineal, ramificado, cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi lineal, ramificado, cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, CH2R en donde R es un alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono o halo; (iv) bencilo sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; (v) naftilo; o (vi) benciloxi; y Y es COX, -CNN, OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o arilo; X es -N¾, -OH, -NHR, -R9, -OR9 o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo o bencilo; y n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3. Otros fármacos inhibidores de citoquina selectiva, específicos incluyen, pero no se limitan a, las arilamidas (por ejemplo, una modalidad es N-benzoil-3-amino-3- (3 ' , 4 ' -dimetoxifenil) -propanamida) de las patentes Norteamericanas nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 y 6,284,780, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde: Ar es (i) alquilo sin sustituir, lineal, ramificado o cíclico, de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) alquilo sustituido lineal, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) fenilo; (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; (v) heterociclo; o (vi) heterociclo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; R es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, CH2OH, CH2CH2OH o CH2COZ en donde Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi o HR1 en donde R1 es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; e Y es i) un anillo fenilo o heterocíclico, sustituido o sin sustituir, uno o más sustituyentes , cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi , carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo o ii) naftilo. Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: O Ar O II I il Y-C-NH-CH-CH2-C Z en donde : Ar es fenilo 3 , -disustituido en donde cada sustituyente se selecciona independientemente del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo; Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, amino o alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, e Y es (i) un fenilo sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente uno del otro, a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo , carbetoxi, carbometoxi , carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, o (ii) naftilo. Otros fármacos inhibidores de citoquina selectiva, específicos incluyen, pero no se limitan a los éteres y los alcoholes de imida/amida (por ejemplo, 3 -ftalimido-3- (3 ' , 4 ' -dimetoxifenil) propan-l-ol) descritos en la patente Norteamericana no. 5,703,098, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde : R1 es (i) alquilo sin sustituir, lineal, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) alquilo sustituido, lineal, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) fenilo; o (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, acilamino, alquilamino, di (alquil) amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, bicicloalcoxi de 5 a 12 átomos de carbono y halo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, piridilmetilo o alcoximetilo; R3 es (i) etileno, (ii) vinileno, (iii) un alquileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (iv) un alquenileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (v) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo , carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono y halo,- (vi) cicloalquenileno de 4 a 9 átomos de carbono sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (vii) o-fenileno sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo; (viii) naftilo, o (ix) piridilo; R4 es -CX-, -C¾- o -CH2CX-; X es 0 o S; y n es 0, 1, 2 ó 3. Otros fármacos inhibidores de citoquina selectiva específicos incluyen, pero no se limitan a las succinimidas y las maleimidas (por ejemplo, 3-(3',4',5'6'-petrahidroftalimdo) -3- (3" , 4" -dimetoxifenil) ropionato de metilo) descrito en la patente Norteamericana no. 5,658,940, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : R1 es -CH2-, -CH2CO- o -C0-; R2 y R3 tomados juntos son (i) etileno sustituido o sin sustituir con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo, (ii) vinileno sustituido con dos sus ituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro, a partir del grupo que consiste de alquilo de 1-10 átomos de carbono y fenilo, o (iii) un cicloalquilo divalente de 5-10 átomos de carbono, sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo sustituido o sin sustituir con alquilo de 1-3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, norbornilo, fenilo o halo; R4 es (i) alquilo sin sustituir lineal o ramificado de 4 a 8 átomos de carbono, (ii) cicloalquilo o bicicloalquilo de 5-10 átomos de carbono, sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo ramificado, lineal o cíclico de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iii) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o bicicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi o bicicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo, (iv) piridina o pirrolidina, sustituidas o sin sustituir con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; y, R5 es -COX, -CN, -CH2C0X, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, -C¾OR, -C¾ arilo o -CH2OH, en donde X es NH2, OH, HR u 0RS, en donde R es alquilo inferior; y en donde Rs es alquilo o bencilo. Otros fármacos inhibidores de citoquina selectiva, específicos incluyen, pero no se limitan a, imidas sustituidas (por ejemplo, 2 -ftalimido-3- (3 ' 4 ' -dimetoxifenil) propano) descrito en la patente Norteamericana no. 6,429,221, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde : R1 es (i) alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; (iii) bencilo o bencilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; o (iv) -?-Ph en donde Y es un alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono y Ph. es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes , cada uno seleccionado independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; 2 es -H, un alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, piridilo, heterociclo, -CH2-arilo o -CH2-heterociclo; R3 es i) etileno, ii) vinileno, iii) un alquileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, iv) un alquenileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, v) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono sustituido o sin sustituir con 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo, vi) cicloalquenileno de 4 a 9 átomos de carbono sustituido o sin sustituir con 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; o vii) o-fenileno sustituido o sin sustituir con 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; y, R4 es -CX o -C¾-; X es 0 o S. Otros fármacos inhibidores de citoguina selectiva, específicos incluyen, pero no se limitan a, 1 , 3 , 4-oxadiazoles sustituidos (por ejemplo, 2- [1- (3 -ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2- (1,3, 4-oxadiazol~2-il) etil] -5-metilisoindolin-1,3-diona) descrita en la Patente Norteamericana no. 6,326,388, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde -. el átomo de carbono designado* constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02 o C¾C=0; X es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de R1, R2, R3 y R4 independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR8R9, -(C¾)2NR8R9 o -NR8R9 o cualquiera de dos de R1, R2, R3 y R4 en los átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de benceno descrito son naftilideno, quinolina, quinoxalina, benzimidazol , benzodioxol o 2-hidroxibenzimidazol ; cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi , cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono o cicloalquílalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; cada uno de R8 y R, tomados independientemente del otro es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R10 o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, -CH=NCH=CH- o -CHaCHaX^HzCHs- en donde X1 es -0-, -S-, o -NH-. R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cacloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR^R12, CH2R14R15 o NR1:LR12 en donde R14 y R15, independientemente uno del otro, son hidrógeno, metilo, etilo o propilo, y en donde R11 y R12, independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo; y las sales de adición ácidas de tales compuestos, las cuales contienen un átomo de nitrógeno susceptible a protonación. Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula : en donde : el átomo de carbono designado* constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, C¾, S02 o C¾C=0; X es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2N 3R9, - (C¾) 2NR8R9, -NR8R9 o (ii) cualquiera de dos de R1, R2, R3 y R4 en los átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de benceno descrito al cual se unen son naftilideno, quinolina, quinoxalina, benzimidazol , benzodioxol o 2-hidroxibenzimidazol ; Cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi , cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; (i) cada uno de R8 y R9, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o (ii) uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR11R12 o CH2NR14R15, en donde R11 y R12, independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo y R14 y R15, independientemente uno de otro, son hidrógeno, metilo, etilo o propilo; o (iii) R8 y Rs tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, -CH=NCH=CH- o -CHaCHaX1^^- en donde X1 es -O- , -S- o -NH- . Otros fármacos inhibidores de citoquina selectiva, específicos incluyen, pero no se limitan a, derivados de ciano y carboxi de estírenos sustituidos (por ejemplo, 3,3-bis- (3 , 4-dimetoxifenil) acrilonitrilo) descrito en las patentes Norteamericanas nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : (a) X es -0- o - (CnH2n) - en donde n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3, y R1 es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH= y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono, o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenmetilo inferior, alcoxi inferior o halo; R3 es (i) fenilo, sustituido o sin sustituir con 1 o más sustituyentes , cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo , carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de hasta 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, alquilidenmetilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo de hasta 10 átomos de carbono, fenilo o metilendioxi ; (ii) piridina, piridina sustituida, pirrolidina, imidizol, naftaleno o tiofeno; (iii) cicloalquilo de 4-10 átomos de carbono, sustituido o sin sustituir con 1 o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo; cada uno de R4 y R5 tomados individualmente es hidrógeno o R4 y R5 tomados juntos son una unión de carbono-carbono Y es -COZ, -C=N, o alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NRSRS , -R7 u -0R7 ; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R7 es alquilo o bencilo. Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde : (a) X es -0- o -(CnH2n)- en donde n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3 y R1 es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH= y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono, o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenmetilo inferior, alcoxi inferior o halo; R3 es pirrolidina, imidazol o tiofeno sustituido o sin sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi , carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, idroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo; cada uno de R4 y R5 tomados individualmente es hidrógeno o R4 y R5 tomados juntos son una unión de carbono-carbono; Y es -COZ, -C=N o alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NR6R6 , -R-7 u -OR7; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R7 es alquilo o bencilo. Los nitrilos particularmente preferidos son compuestos de la fórmula: en donde : (a) X es -O- o - (CnH2n) - en donde n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3 y R1 es alquilo de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH=, y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono o monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior o halo; y R3 es (i) fenilo o naftilo, sustituido o sin sustituir con 1 o más sustituyentes , cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo o carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi o cicloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; o (ii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo. El nitrilo particularmente preferido es de la fórmula : Otros fármacos inhibidores de citoquina selectiva específicos incluyen, pero no se limitan a, isoindolin-l-ona e isoindolin-1 , 3-diona sustituida en la posición 2 con un grupo a- (fenilo 3 , 4-disustituido) alquilo y en la posición 4 y/o 5 con un grupo que contiene nitrógeno descrito en la WO 01/34606 y la patente Norteamericana no. 6,667,316, la cual se incorpora en la presente para referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: e incluyen sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : uno de X y X' es =C=0 o =S02, y el otro de X y X' es =C=0, =C¾, =S02 o =CH2C=0; Ri y R2 son cada uno independientemente alquilo de (C1-C4) , alcoxi de (¾-04) , ciano, cicloalquilo de (C3-CiB) , cicloalcoxi de (C3-Ci8) o cicloalquilo-metoxi de (C3-C18) ; R3 es S02-Y, COZ, CN o idroxialquilo de (Ci-C6) , en donde : Y es alquilo de (Ci-C6) , bencilo o fenilo; Z es -NR6R7, alquilo de (Ci-Ce) bencilo o fenilo; Re es H, alquilo de (Ca-C4) , cicloalquilo de (C3-Cie) / alcanoilo de (C2-C5) , bencilo o fenilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con halo, amino o alquil-amino de (C1-C4) ,- R7 es H o alquilo de (C1-C4) ; R4 y R5 se toman juntos para proporcionar -NH-C¾- R8-, NH-CO-R8- o -N=CH-R8-, en donde: R8 es CH2, 0, H, CH=CH, CH=N O N=CH; o uno de R4 y s es H, y el otro de R4 y Rs es imidazoilo, pirrolilo, oxadiazolilo, triazolilo, o una estructura de la fórmula (A) , R9 U—(CH2)? (A) en donde : z es 0 ó 1; R9 es: H; alquilo de (Ci-C4) , cicloalquilo de (C3-C18) , alcanoilo de (C2-C5) o cicloalcanoilo de (C4-C6) , opcionalmente sustituido con halo, amino, alquil-amino de (C3.-C4) o dialquil-amino de (C1-C4) ; fenilo; bencilo; benzoilo; alcoxicarbonilo de (C2-C5) ; alcoxialquilcarbonilo de (C3-C5) ; N-morfolinocarbonilo; carbamoilo; carbamoilo N-sustituido, sustituido con alquilo de (C1-C4) ; o metilsulfonilo; y Rio es H, alquilo de (Ci-C4) , metilsulfonilo o alcoxialquilcarbonilo de (C3-C5) ; o R9 y R10 se toman juntos para proporcionar -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- o alquilideno de (Ci-C2) , opcionalmente sustituido con amino, alquil-amino de (C1-C4) o dialquil-amino de (C1-C4) ; o R4 y R5 son ambos estructuras de la fórmula (A) . En una modalidad, z no es 0, cuando (i) R3 es -SO2-Y, -COZ, o -CN y (ii) uno de R4 o R5 es hidrógeno. En otra modalidad, R9 y R10, tomados juntos, es -CH=CH-CH-CH- , -CH=CH-N=CH- o alquilideno de (C!-C2) sustituido por amino, alquil-amino de (C1-C4) o dialquil-amino de (C1-C4) . En otra modalidad, R4 y R5 son ambos estructuras de la fórmula (A) . Los compuestos específicos son de la fórmula: y los enantiómeros de los mismos. Los compuestos específicos son de las fórmulas : Ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan a : 2- [1- (3 -Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4, 5-dinitroisoindolin-1 , 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) metilsulfoniletil] - , 5-diaminoisoindolin-l , 3 -diona; 7- [1-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -3-pirrolino [3,4-e] benzimidazol-6 , 8-diona; 7- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] idro-3-pirrolino [3 , 4-e] benzimidazol-2 , 6,8-triona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2 -metilsulfoniletil] -3 -pirrolino [3,4-f) quinoxalin-1 , 3-diona; Ciclopropil-N- {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; 2-Cloro-N- {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2 -metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; 2-Amino-N- {2- [1- (3 -etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -l,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 2-N,N-Dimetilamino-N- {2- [- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [1- (3 -etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2,2,2-trifluoroacetamida; N-{2-[l-(3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il }metoxicarboxamida; 4- [l-Aza-2 (dimetilamino) inil] -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] isoindolin-1 , 3-diona; 4- [l-Aza-2 (dimetilamino) rop-1-enil] -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4- (5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il) isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2 metilsulfoniletil] -4-pirrolilisoindolin-l, 3-diona; 4 (Aminometil) -2- [1- (3 -etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4- (pirrolilmetil) isoindolin-1, 3-diona; N-{2- [1- (3 -etoxi-4 metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1 , 3~dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N- {2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] 1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [IR- (3-etoxi-4 metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1 , 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] 1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [1S- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1 , 3-dioxoisoindolin-4~ il}acetamida; N-{2- [1S- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] 1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 4-Amino-2- [1- (3-etoxi-4 metoxifenil) -3-hidroxibutilisoindolin-l , 3-diona; 4-Amino-2 [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4-pirrolilisoindolin-1, 3-diona; 2-Cloro-N- {2- [1- (3-etoxi-4 metoxifenil) -3 -oxobutil] -1, 3-dioxoisoindol-4-il}acetamida; 2 (Dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3 -oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 4-Amino-2- [1R- (3-etoxi-4 raetoxifenil) -3 -hidroxibutil] isoindolin-1 , 3-diona; 4-Amino-2 [1R (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] isoindolin-1 , 3-diona; 2- [1R- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4-pirrolilisoindolin-1, 3-diona; 2- (Dimetilamino) -N-{2- [1R- (3 etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1 , 3 -dioxoisoindolin-4-il}acetamida; Ciclopentil-N- {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2 (metilsulfonil) etil] -1, 3 -dioxoisoindolin-4-il } carboxamida; 3 (Dimetilamino) -N-{2- [1- (3 -etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}propanamida; 2 (Dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3 -dioxoisoindolin-4-il }propanamida ; N {2- [ (IR) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} -2- (dimetilamino) acetamida; N-{2 [ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2- (dimetilamino) acetamida; 4- (3 [ (Dimetilamino)metil]pirrolil}-2- [1- (3 -etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] isoindolin-1, 3-diona; Ciclopropil-N- (2 [ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il }carboxamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxifenil) -2 (metilsulfonil) etil] -4-pirrolilisoindolin-l, 3 -diona; N-{2- [1 (3 , 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2- (dimetilamino) acetamida; Ciclopropil' N-{2- [1- (3 , 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; Ciclopropil-N- {2- [1- (3 etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3 -oxoisoindolin-4-il}carboxamida; 2- (Dimetilamino) -N- {2- [1- (3-etoxi-4 metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3 -oxoisoindolin-4-il}acetamida; Ciclopropil-N- {2- [ (1S) -1- (3-etoxi-4 metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3 -oxoisoindolin-4-il}carboxamida; Ciclopropil-N- {2- [ (IR) -1- (3-etoxi-4 metoxifenil) -2 - (metilsulfonil) etil] -3 -oxoisoindolin-4-iljcarboxamida,- (3R) -3- [7- (Acetilamino) -l-oxoisoindolin-2 il] -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N, -dimetilpropanamida; (3R) -3 [7- (Ciclopropilcarbonilamino) -l-oxoisoindolin-2 -il] -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N,N-dimetilpropanamida; 3- {4- [2 (Dimetilamino) acetilamino] -1, 3-dioxoisoindolin-2-il} -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N, -dimetilpropanamida; (3R) -3- [7- (2 Cloroacetilamino) -l-oxoisoindolin-2 -il] -3- (3 -etoxi- -metoxifenil) -N, -dimetilpropanamida; (3R) -3- (4- [2 (dimetilamino) acetilamino] -1, 3-dioxoisoindolin-2-il}-3- (3-etoxi-4 -metoxifenil) -N, -dimetilpropanamida; 3- (1, 3-Dioxo-4 pirrolilisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N,N-dimetilpropanamida; 2- [1- (3-Etoxi- -metoxifenil) 2 (metilsulfonil) etil] -4- (imidazolil-metil) isoindolin-1, 3-diona; N- ({2- [1- (3 -Etoxi4-metoxifenil) -2 (metilsulfonil) etil] -1 , 3-dioxoisoindolin-4-iljmetil) acetamida; 2-Cloro-N- ( {2- [1- (3 -etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-iljmetil) acetamida; 2- (Dimetilamino) -N- ( {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3~dioxoisoindolin-4-iljmetil) acetamida; 4- [Bis (metilsulfonil) amino] -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] isoindolin-1 , 3 -diona; 2- [1- (3 -Etoxi-4 -metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -4- [ (metilsulfonil) amino] isoindolin-1, 3-diona; N- {2- [1- (3-Etoxi- -metoxifenil) -3 -hidroxipentil] -1, 3 -dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N- {2- [1 (3 -Etoxi-4-metoxifenil) -3 -oxopentil] 1,3-dioxoisoindolin-4-il }acetamida; 2- [ (IR) -1 (3 -Etoxi-4-metiloxifenil) -3-hidroxibutil] -4- (pirrolilmetil) isoindolin-1, 3-diona; 2- [ (IR) -1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4- (pirrolilmetil) isoindolin-1 , 3-diona; N- {2- [1- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il }acetamida; N-{2- [1- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin- -il}acetamida; 2- [1- (3 -Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4-pirrolilisoindolin-1 , 3-diona; 2- [1- (3 , 4-Dimetoxifenil) -3-oxobutil] -4- [bis (metilsulfonil) amino] isoindolin-1, 3-diona; Y sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros fármacos inhibidores de citoquina selectiva aún específicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos acilhidroxámicos sustituidos con imido y amido (por ejemplo, propanoato de (3 - (1 , 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3 -etoxi-4-metoxifenil) propanoilamino) descrito en la WO 01/45702 y la patente Norteamericana no. 6,699,899, las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : el átomo de carbono designado* constituye un centro de quiralidad, R4 es hidrógeno o - (C=0) -R12, cada uno de R1 y R12, independientemente uno del otro, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, metilo, piridilo, imidazolilmetilo o CHR* (CH2)aNR*R°, en donde R* y R°, independientemente del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilmetilo, piridilo, imidazoilo o imidazolilmetilo, y n = 0, 1 ó 2 ; R5 es C=0, CH2, C¾-CO- o S02; cada uno de Rs y R7, independientemente del otro, es nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi , carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, idroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, halo, bicicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, 1-indaniloxi , 2-indaniloxi, cicloalquilidenmetilo de C4-C8 o alquilidenmetilo de C3-Ci0; cada uno de R8, R9, R10 y R11, independientemente de los otros, es (i) hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halo, ó (ii) uno de R8, R9, R10 y R11 es acilamino, que comprende un alquilo inferior, y el resto de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno, ó (iii) hidrógeno si R8 y R9 tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, benzimidazol , benzodioxol, 2-hidroxibenzimidazol , metilendioxi , dialcoxi o dialquilo, o (iv) hidrógeno si R10 y R11, tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, benzimidazol, benzodioxol, 2-hidroxibenzimidazol , metilendioxi, dialcoxi o dialquilo, o (v) hidrógeno si R9 y R10 tomados juntos son benzo.
Fármacos inhibidores de citoquina selectiva aún específicos incluyen, pero no se limitan a compuestos 7- amido-isoindolilo descritos en la solicitud de patente Norteamericana no. 10/798,317, presentada el 12 de marzo del 2004, la cual se incorpora en la presente para referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde : Y es -C(0)-, -CH2, -C¾C(0)- o S02; X es H; Z es (alquilo de C0-4) -C (0) R3 , alquilo de Ci_4# (alquilo de C0-4) -OH, (alquilo de ¾-4) -O (alquilo de ¾_4) , (alquilo de ¾._ ) -S02 (alquilo de Ci_4) , (alquilo de C0_4) - S0(alquilo de Ci-4) , (alquilo de C0-4)-NH2, (alquilo de C0_ ) - N(alquilo de Ci-8)2, (alquilo de C0-4) - (H) (OH) o C¾NS02 (alquilo de ¾-4) ; Ri y R2 son independientemente alquilo de Ci_e# cicloalquilo o (alquilo de Ci_4) cicloalquilo; R3 es NR4R5, ?? u 0- (alquilo de Ci_8) ; R4 es H; R5 es -OH o -0C(0)Rs; RG es alquilo de CX-8, amino (alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) - (cicloalquilo de C3_6) , cicloalquilo de C3_6 fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de 1 misma; o la fórmula: en donde : Y es -C(0)-, -CH2, -CH2C(0)- o S02; X es halógeno, -CN, -NR7R8, -N02 o -CF3; Z es (alquilo de C0-4) -S02 (alquilo de ¾_4) , -(alquilo de Co- -CN, -(alquilo de C0-4) -C (O) R3 , alquilo de ¾_ 4, (alquilo de C0-4)OH, (alquilo de C0-4) O (alquilo de 0?_4) , (alquilo de C0-4) SO (alquilo de Ci_4) , (alquilo de C0-4)NH2, (alquilo de C0_4) N (alquilo de C1_8)2, (alquilo de C0-4) N (H) (OH) , (alquilo de C0-4) -dicloropiridina o (alquilo de C0-4)NS02 (alquilo de Cj._ ) ; W es cicloalquilo de C3_6# -(alquilo de Ci_8) - (cicloalquilo de C3_6) , -(alquilo de C0-8) - (cicloalquilo de C3_ e)-NR7R8, (alquilo de C0-B) -NR7R8, (alquilo de C0-4) -CHR9- (alquilo de C0-4) -NR7R8 ; Ri y R2 son independientemente alquilo de Ci_8, cicloalquilo o (alquilo de Ci_ ) cicloalquilo; R3 es alquilo de Ci-8, NRR5 , OH u 0- (alquilo de Ci-B) ; R4 y R5 son independientemente H, alquilo de Ci_8, (alquilo de C0-a) - (cicloalquilo de C3_s) , OH u -0C(0)R6; R6 es alquilo de Ci_8, (alquilo de C0-8) -(cicloalquilo de C3_6) , amino- (alquilo de Ci_8) , fenilo, bencilo o arilo; R-7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo de Cx-s, (alquilo de C0-8) - (cicloalquilo de C3_s) , fenilo, bencilo, arilo o pueden tomarse juntos con el átomo conectándolos para formar un anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros; Rg es alquilo de C1.4, (alquilo de C0- ) arilo, (alquilo de C0_4) - (cicloalquilo de C3_e) , (alquilo de C0-4) -heterociclo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad W es En otra modalidad, los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : ¾. ¾ Y ¾ son independientemente H o alquilo de Ci_ s, con la condición de que al menos uno de ¾., R2 y R3 no sea H; y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros , clatratos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . Fármacos inhibidores de citoquina selectiva, aún específicos incluyen, pero no se limitan a compuestos de isoindolilo del ácido N-alquil-hidroxámico descritos en la solicitud provisional Norteamericana no. 60/454,149 presentada el 12 de marzo del 2003, y su solicitud no provisional Norteamericana titulada "compuestos de isoindolilo del ácido N-alquil-hidroxámico y sus usos farmacéuticos la cual se presentó el 12 de marzo del 2004, por Man et al. y la Norteamericana no. de Serie va a determinarse, cada uno de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : Y es -C(O)-, -CH2, -C¾C(0)- o S02; Ri y R2 son independientemente alquilo de Ci_s, CF2H, CF3, CH2CHF2, cicloalquilo o (alquilo de ¾-8) cicloalquilo; Zi es H, alquilo de Ci-6, -N¾, -NR3R4 u OR5; Z2 es H o C(0)R5; Xi, X2, X3 y X4 son cada uno independientemente H, halógeno, N02, 0R3, CF3, alquilo de Ci_6, (alquilo de C0-4) - (cicloalquilo de C3_s) , (alquilo de C0-4) -N- (R8R9) / (alquilo de C0-4) -NHC(O) - (R8) / (alquilo de C0-4) -NHC (O) CH (R8) (R9) , (alquilo de C0-4) - HC(0)N(R8R9) , (alquilo de C0.4) -NHC (O) O (¾) , (alquilo de C0_4) -0-R8, (alquilo de C0- ) -imidazolilo, (alquilo de C0-4) -pirrolilo, (alquilo de C0-4) oxadiazolilo, (alquilo de C0-4) -triazolilo o (alquilo de C0-4) -heterociclo; R3, ¾ y R5 son cada uno independientemente H, alquilo de Cx.6, O-alquilo de Ci-6, fenilo, bencilo o arilo; R6 y R7 son independientemente H o alquilo de Ci_s; R8 y R9 son cada uno independientemente H, alquilo de Cx.g, cicloalquilo de C3-6, (alquilo de ¾_6) - (cicloalquilo de C3-S) , (alquilo de Co-e) - (R4R5) , (alquilo de Ci-S) -0R5, fenilo, bencilo, arilo, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, morfolino o heterocicloalquilo de C3- ; y o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . Fármacos inhibidores de citoquina selectiva, aún específicos incluyen, pero no se limitan a compuestos de difeniletileno descritos en la solicitud de patente Norteamericana no. 10/794,931, presentada el 5 de marzo del 2004, la cual se incorpora en la presente para referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: y sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : Ri es -CN, alquilo inferior, -COOH, -C (O) -N (R9) 2 , -C (0) -alquilo inferior, -C (0) -bencilo, -C (0) 0-alquilo inferior, -C (O) O-bencilo; R4 es -H, -NO2, ciano, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, halógeno, -OH, -C(0)(Rio)2# -COOH, -N¾ , -0C (O) -N (R10) 2 ; R5 es alquilo inferior sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, o alquenilo sustituido o sin sustituir; X es fenilo sustituido o sin sustituir; piridina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, imidizol sustituido o sin sustituir, naftaleno sustituido o sin sustituir, tiofeno sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir; cada caso de R9 es independientemente -H o alquilo inferior sustituido o sin sustituir; y cada caso de R10 es independientemente -H o alquilo inferior sustituido o sin sustituir. En otra modalidad, los compuestos representativos son de la fórmula: y sales, sol atos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : Rx y R2 son independientemente -H, -CN, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, -COOH, -C (0) -alquilo inferior, -C (0) 0-alquilo inferior, -C (O) -N (R9) 2, arilo sustituido o sin sustituir, o heterociclo sustituido o sin sustituir; cada caso de Ra, Rb, Rc Y ¾ es independientemente -H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -NO2, -OH, -OP0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -0C (0) -R10-N (R10) 2, -C (0) N (R10) 2, -NHC(O)-Ri0, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC (0) NH-R10, - HC(0)W(RiQ)2, -NHC(0)NHS02-Rio, - HC(O) -RIO-N(R10)2, - HC(O)CH(R10) (N(R9)2) o -NHC (0) -R10-NH2 ; R3 es -H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10/ -OC(0)-Ri0-N(Rio)2, -C(0)N(Rio)2, -NHC (O) -Rio, -WHS (0) 2-R10, -S(0)2-R10, - HC(0)WH-Rio, -NHC(0)N(R10) 2, -3MHC (0) 3fHSO2-R10, -NHC (0) -R10-N(R10)2, -NHC(0)CH(Rao) (N(R9)2) o -NHC (0) -R10-NH2 o R3 con cualquiera de Ra o con R4, juntos forman -0-C (R16Ri7) -0- u -0- (C(R16-R17) )2-0-; R.4 es -H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-Ri0, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(0)N(Rio)2, -NHC(O)-RX0, -NHS (O) 2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC (O) NHSO2-RX0 , -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O) CH(R10) (N(R9)2) o -NHC (O) -R10-NH2 ; R5 es -H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-Ri0, -OC(O)-Ri0-N(Rio)2, -C(0)N(R10)2, -NHC(0)-R10, -NHS (O) 2-R1D, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC (0) N (Rio) 1, -NHC (0) NHSO2-Ri0 , -NHC(0)-Ri0-N(R10)2, -NHC(O) CH(R10) (N(R9)2) o -NHC (O) -R10-NH2 ; R6 es -H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-Ri0, -OC(0)-RXO-N(R10)2, -C(0)N(Rio)2, -NHC (0) -Rio, -NHS (O) 2-R10, -S(O)2-Ri0, -NHC(0)NH-Rio, -NHC (0) N (Rio) 2, -NHC (0) NHS02-Ri0 , -NHC(O)-Ri0-N(Rio)2, -NHC(0)CH(R10) (N(R9)2) o -NHC (O) -R10-NH2 ; R7 es -H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-Ri0, -OC(0)-R10-N(RX0)2, -C(0)N(Rio)2, -NHC(O)-R10, -NHS (O) 3-Rio, -S(0)2-Rio, -NHC (O) H-R10, -NHC (O) N (R10) 2, -NHC (0) HSO2-R10, -NHC (0) -R10-N(R10)2, -NHC (O) CK (Rio) (N(R9)2) o -NHC (O) -R10-NH2; R8 es -H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -NO2, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-Ri0, -OC(O)-Ri0-N(R10)2, -C(0)N(Rio)2, -NHC(O)-R10, -NHS (O) 2-R10/ -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(0)N(R1Q)2, -NHC (0) NHS02-R10, -NHC (0) -Ri0-N(R10)2, -NHC(0) CH(R10) (N(R9) 2) o -NHC (O) -R10-NH2, o R8 con cualquiera de Ra o con R7, juntos forman -0-C (R16R17) -O- o -0- (C- (R16R17) )2-0-; cada caso de R9 es independientemente -H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir; cada caso de R10 es independientemente alquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, hidroxialquilo inferior sustituido o sin sustituir o Rio y u nitrógeno al cual se une forman un heterociclo sustituido o sin sustituir o R10 es -H cuando es apropiado; y cada caso de R1S y R17 es independientemente -H o halógeno . Los compuestos de la invención pueden adquirirse ya sea comercialmente o prepararse de acuerdo a los métodos descritos en las patentes o las publicaciones de patente descritas en la presente. Además, las composiciones óptimamente puras pueden sintetizarse o analizarse utilizando agentes de solución conocidos o columnas quirales así como otras técnicas de la química orgánica sintética estándar. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales de adición ácidas y básicas no tóxicas del compuesto al cual se refiere el término. Las sales de adición ácidas no tóxicas incluyen aquellas derivadas de los ácidos o bases orgánicas e inorgánicas conocidas en la técnica, las cuales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico y similares. Los compuestos que son acídicos por naturaleza son capaces de formar sales con varias bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que pueden utilizarse para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de tales compuestos acidicos son aquellas que forman sales de adición de base no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables, tales como, pero sin limitarse a sales de metal álcali o de metal alcalinotérreo y las sales de calcio, de magnesio, de sodio o de potasio, en particular. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, ?,?-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina) , lisina y procaína. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "pro-fármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidizar o de otra forma reaccionar bajo condiciones biológicas (ín vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de fármacos inhibidores de citoquina selectiva, que comprenden porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de pro-fármacos incluyen derivados de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva que comprende porciones -NO, -N02, -0N0 u -0N02. Los pro-fármacos pueden prepararse normalmente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos en 1 Burgrer's Medicinal Chewistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolf ed. , 5th ed. 1995), y Desígn of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985). Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, los términos "amida biohidrolizable" , "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable" y "fosfato biohidrolizable" significa una amida, un éster, un carbamato, un carbonato, un ureido o un fosfato, respectivamente, de un compuesto que ya sea: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferir en ese compuestos propiedades ventajosas in vivo, tales como absorción, duración de acción, o el inicio de la acción; o 2) es biológicamente inactivo, pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (tales como acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y ésteres de pivaloiloxietilo) , ésteres de lactonilo (tales como ésteres de ftalidilo y tioftalidilo) , ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo) , ésteres de alcoxialquilo, esteres de colina y alquilésteres de acilamino (tales como esteres de acetamidometilo) . Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilamidas inferiores, amidas de a-aminoácidos, alcoxiacilamidas y alquilaminoalquilcarbonilamidas . Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas , aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y poliéter aminas . Varios fármacos inhibidores de citoquina selectiva contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereómeros . Esta invención abarca el uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos, asi como el uso de mezclas de aquellas formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de los fármacos inhibidores de citoquina selectiva pueden utilizarse en métodos y composiciones de la invención. Los enantiómeros (R) y (S) purificados de los compuestos específicos descritos en la presente pueden utilizarse sustancialmente libres de su otro enantiómero. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro, típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, aún más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y más preferiblemente más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que comprende más de aproximadamente 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, de preferencia más de aproximadamente 70% en peso, más preferiblemente más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisomero de un compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "enantioméricamenté puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral . De manera similar, el término "enantioméricamente enriquecido" significa una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral . Se debe observar que si existe una discrepancia entre una estructura descrita y un nombre dado a esa estructura, la estructura descrita va a otorgar más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas en negritas o trazadas, la estructura o la porción de la estructura va a interpretarse como abarcando todos los estereoisomeros de ésta. 4.2 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS Un segundo ingrediente o agente activo puede utilizarse en los métodos y composiciones de la invención junto con un fármaco inhibidor de citoquina selectiva. En una modalidad preferida, los segundos agentes activos son capaces de aliviar el dolor, inhibiendo reacciones inflamatorias, proporcionando un efecto sedante o un efecto antineurálgico, o asegurando el alivio del paciente. Ejemplos de los segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a analgésicos opioides, analgésicos sin narcóticos, antiinflamatorios, inhibidores de cox-2, agonistas o antagonistas del receptor alfa-adrenérgico, ketamina, agentes anestésicos, antagonistas de MDA, agentes inmunomoduladores , agentes inmunnosupresores , antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensivos , ansiolíticos, bloqueadores del canal de calcio, relajantes musculares, corticoestereoides , oxígeno hiperbárico, inhibidores de JNK, otros terapéuticos conocidos para aliviar el dolor y sales, sol atos, hidratos, estereoisómeros, clatratos, pro-fármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacológicamente activos de los mismos. Los opioides pueden utilizarse para tratar dolor severo. Ejemplos de analgésicos opioides incluyen, pero no se limitan a oxicodona (OxyContin®) , sulfato de morfina (MS Contin®, Duramorph®, Astramorph®) , meperidina (Demerol®, y parches transdérmicos de fentanilo (Duragesic®) y otros medicamentos convencionales conocidos; Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 594-595, 2851 y 2991 (57th ed., 2003) . Oxicodona (OxyContin®) es una forma de acción prolongada de un opioide y puede utilizarse usualmente en etapas iniciales y tardías de CRPS . El sulfato de morfina puede utilizarse para analgesia debido a los efectos confiables y determinables , el perfil de seguridad, y la facilidad de reversibilidad con la naloxona. El sulfato de morfina se vende en los Estados Unidos bajo el nombre de MS Contin®, Duramorph® o Astramorph®. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 594-595 (57th ed., 2003). El parche transdérmico de fentanilo (Duragesic®) es un analgésico narcótico potente con una vida media mucho más corta que el sulfato de morfina. Puede utilizarse también meperidina (Demerol®) e hidromorfona (Dilaudid®) para el manejo del dolor. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 2991 (57th ed., 2003). Los analgésicos sin narcóticos y los antiinflamatorios se utilizan de preferencia para el tratamiento de dolor durante el embarazo y el amamantamiento. Los antiinflamatorios tales como fármacos antiinflamatorios no estereoidales (los NSAID) y los inhibidores de cox-2 inhiben normalmente reacciones inflamatorias y el dolor disminuyendo la actividad de la ciclo-oxigenasa, la cual es responsable de síntesis de prostaglandina. Los NSAID pueden proporcionan alivio de dolor en la etapa temprana del síndrome de dolor. Ejemplos de antiinflamatorios incluyen, pero no se limitan a acetato del ácido salicílico (Aspirina®) , ibuprofeno (Motrin®, Advil®) , ketoprofeno (Oruvail®) , rofecoxib (Vioxx®) , naproxeno de sodio (Anaprox®, Naprelan®, Naprosyn®) , ketorolaco (Acular®, y otros medicamentos convencionales conocidos. Un inhibidor de cox-2 específico es celecoxib (Celebrex®) . Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 1990, 1910-1914 y 2891 (57 ed. , 2003) ; Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667 y 773 (23rd ed. , 2002). Los antidepresivos incrementan la concentración sináptica de serotonina y/o norepinefriña en el CWS inhibiendo su reabsorción por la membrana neuronal presináptica. Algunos antidepresivos tienen también capacidad de bloqueo del canal de sodio para reducir la velocidad de activación de fibras aferentes periféricas dañadas. Ejemplos de antidepresi os incluyen, pero no se limitan a nortriptilina (Pamelor®) , amitriptilina (Elavil®) , imipramina (Tofranil®) , doxepina (Sinequan®) , clomipramina (Anafranil®) , fluoxetina (Prozac®) , sertralina (Zoloft®) , nefazodona (Serzone®) , venlafaxina (Effexor®) , trazodona (Desyrel®) , bupropion (Wellbutrin®) y otros medicamentos convencionales conocidos. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 329, 1417, 1831 y 3270 (57th ed. , 2003). Pueden utilizarse también fármacos anticonvulsivos en modalidades de la invención. Ejemplos de anticonvulsivos incluyen, pero no se limitan a carbamazepina, oxcarbacepina, gabapentina (Neurontin®) , fenitoina, valproato de sodio, clonacepam, topiramato, lamotrigina, zonisamida y tiagabina. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 2563 (57th ed. , 2003) . Los corticoesteroides (por ejemplo, prednisona, dexametasona o hidrocortisona) , agentes antiarrítmicos de clase Ib oralmente activos (por ejemplo, mexiletina) , bloqueadores de canal de calcio (por ejemplo, nifedipina) , bloqueadores beta (por ejemplo, propranolol) , bloqueador alfa (por ejemplo, fenoxibenzamina) y agonistas alfa-2-adrenérgicos (por ejemplo, clonidina) pueden utilizarse también en combinación con un fármaco inhibidor de citoquina selectiva. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 1979, 2006 y 2190 (57th ed., 2003). Segundos agentes activos específicos utilizados en la invención incluyen, pero no se limitan a, acetato del ácido salicílico (Aspirina®) , celecoxib (Celebrex®) , Enbrel®, ketamina, gabapentina (Neurontin®) , fenitoina (Dilantin®) , carbamacepina (Tegretol®) , oxcarbacepina (Trileptal®) , ácido valproico (Depakene®) , sulfato de morfina, hidromorfona, predn sona, griseofulvina, fentonio, alendronato, difenhidramida, guanetidina, ketorolaco (Acular®) , tirocalcitonina, sulfóxido de dimetilo (DMSO) , clonidina (Catapress®) , bretilio, ketanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaína, lidocaina, acetaminofeno, nortriptilina (Pamelor®) , amitriptilina (Elavil®) , imipramina (Tofranil®) , doxepina (Sinequan®) , clomipramina (Anafranil®) , fluoxetina (Prozac®) , sertralina (Zoloft®) , nefazodona (Serzone®) , venlafaxina (Effexor®) , trazodona (Desyrel®) , bupropion (Wellbutrin®) , mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, ziconotida, ketamina, dextrometorfano, benzodiacepinas, baclofen, tizanidina y fenoxibenzamina . 4.3 MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y MANEJO Los métodos de esta invención abarcan métodos para evitar, tratar, modificar y/o manejar varios tipos de dolor. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra forma, el término "evitar dolor" incluye, pero no se limita a inhibir o reducir la severidad de uno o más síntomas asociados con el dolor. Los síntomas asociados con el dolor incluyen, pero no se limitan a disfunción autonómica, incapacidad para iniciar el movimiento, debilidad, temblor, espasmo muscular, distonía, distrofia, atrofia, edema, rigidez, suavidad de articulaciones, sudoración incrementada, sensibilidad a la temperatura, contacto ligero (alodinia) , cambio de color de la piel, crecimiento de uñas y cabello incrementado, hipertérmico o hipotérmico, cambios tempranos del hueso, hiperhidrótico con cutis marmorata o cianosis, pérdida de pelo, uñas estriadas, agrietadas o quebradizas, manos secas, osteoporosis difusa, daño irreversible al tejido, piel delgada y brillante, contracturas de las articulaciones, y desmineralizacion marcada del hueso. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término wtratar el dolor" se refiere a la administración de un compuesto de la invención u otro agente activo adicional después del inicio de los síntomas del dolor, mientras que "evitar" se refiere a la administración antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes con riesgo de dolor. Ejemplos de pacientes con riesgo de dolor incluyen, pero no se limitan a aquellos quienes tienen incidentes de trauma, trastorno neurológico, infarto al miocardio, trastorno y malignidad musculoesquelética . Los pacientes con historia familiar de síndromes de dolor son también candidatos preferidos para regímenes preventivos. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "modificar el dolor" abarca modular el umbral, el desarrollo y la duración del dolor, o cambiar la forma de que un paciente responde al dolor. Sin estar limitado por teoría se cree que un fármaco inhibidor de citoquina selectiva puede actuar como un antihiperalgésico y/o neuromodulador. En una modalidad, "modificar el dolor" abarca remover la respuesta exagerada del dolor de un paciente (es decir, un nivel en el cual un paciente experimenta más del dolor normal en respuesta a un estímulo particular) y tomando el sistema de un ser humano o animal de nuevo hacia un umbral de dolor normal . En otra modalidad, "modificar el dolor" abarca reducir la respuesta de dolor de un paciente a un estímulo de una intensidad particular. En otra modalidad, "modificar el dolor" abarca incrementar un umbral de dolor de un paciente con relación al umbral de dolor de un paciente antes de la administración de una cantidad efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva . Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra forma, el término "manejo del dolor" abarca evitar la recurrencia del dolor en un paciente quien ha sufrido de dolor, y/o prolongar el tiempo en que un paciente quien ha sufrido de dolor permanece en remisión. La invención abarca métodos para tratar, evitar, modificar y manejar síndromes de dolor en pacientes con varias etapas y tipos específicos de la enfermedad, incluyendo, pero sin limitarse a, aquellos referidos como dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor combinado de dolor nociceptivo y neuropático, dolor visceral, migraña y dolor post-operativo . Los tipos específicos de dolor incluyen, pero no se limitan a dolor asociado con quemaduras químicas o térmicas, cortadas de la piel, contunsiones de la piel, osteoartritis , artritis reumatoide o tendonitis, dolor miofascial; CRPS del tipo I, CRPS del tipo II, algodistrofia simpática (RSD) , distrofia neurovascular de reflejo, distrofia por reflejo, síndrome de dolor simpáticamente mantenido, causalgia, atrofia de hueso de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de hombro-mano, distrofia post-traumática, neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, dolor relacionado con cáncer, dolor de miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor de daño a la médula espinal, dolor post-apoplej ía central, radiculopatía, neuropatía diabética, dolor püst-apople ía, neuropatía luética y otras condiciones neuropáticas dolorosas, por ejemplo, condición neuropática dolorosa iatrogénicamente inducida por fármacos tales como vincristina, velcade y talidomida . La invención abarca además métodos para tratar, modificar o manejar dolor en pacientes quienes han sido previamente tratados para dolor, pero no fueron suficientemente sensibles o fueron poco receptivos a la terapia estándar, así como aquellos quienes no han sido previamente tratados para el dolor. Debido a que los pacientes con dolor tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento, la modificación o el manejo dado a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El médico experimentado será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida, agentes secundarios específicos, tipos de cirugía y tipos de terapia física que pueden utilizarse efectivamente para tratar a un paciente individual . Los métodos abarcados por esta invención comprenden administrar uno o más fármacos inhibidores de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que sufre o probablemente sufra de dolor. En una modalidad de la invención, un fármaco inhibidor de citoquina selectiva se administra oralmente y en dosis diarias divididas o únicas en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10,000 mg. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un rango de dosis diaria debe ser desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5,000 mg por día más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2,500 mg por día, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 800 mg por día, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1,200 mg por día, o entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 2,500 mg por día. En el manejo del paciente, la terapia debe iniciarse en una dosis baja, quizás aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2,500 mg e incrementarse si es necesario hasta aproximadamente 200 mg a aproximadamente 5,000 mg por día como cualquier dosis única o dosis dividida, dependiendo de la respuesta global del paciente . En una modalidad particular, la 3- (3 , -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida puede administrarse de preferencia en una cantidad desde aproximadamente 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 ó 10,000 mg al día como dos dosis divididas. En una modalidad particular, la 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se administra en una cantidad desde aproximadamente 400 a aproximadamente 1,200 mg/d al día, cada día alterno, o en otro régimen sincopado . En una modalidad, la invención se relaciona a un método para tratar, evitar, manejar y/o modificar el dolor nociceptivo, que comprende administrar una cantidad efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco f rmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con necesidad del mismo. En ciertas modalidades, el dolor nociceptivo resulta a partir de trauma físico (por ejemplo, una cortada o una contusión de la piel ; o una quemadura química o térmica) , osteoartritis , artritis reumatoide o tendonitis. En otra modalidad, el dolor nociceptivo es dolor miofascial . En otra modalidad, la invención se relaciona a un método para tratar, evitar, manejar y/o modificar el dolor neuropático, que comprende administrar una cantidad efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con necesidad del mismo. En ciertas modalidades, el dolor neuropático se asocia con apoplejía, neuropatía diabética, neuropatía luética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal o neuropatía dolorosa inducida iatrogenicamente de fármacos tales como vincristina, velcade o talidomida. En una modalidad adicional, la invención se relaciona a un método para tratar, evitar, manejar y/o modificar el dolor combinado (es decir, dolor con componentes tanto nociceptivos como neuropáticos) , que comprende administrar una cantidad efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con necesidad del mismo. Otra modalidad de la invención comprende administrar uno o más fármacos inhibidores de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, a un paciente, para tratar, evitar, manejar y/o modificar el dolor visceral, dolor de cabeza (por ejemplo, dolor por migraña) , CRPS del tipo I, CRPS del tipo II, RSD, distrofia neurovascular por reflejo, distrofia por reflejo, síndrome de dolor mantenido simpáticamente, causalgia, atrofia de hueso de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de hombro-mano, distrofia post-traumática, disfunción autonómica, dolor relacionado con cáncer, dolor de miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor post- operativo, dolor por daño de médula espinal, dolor post-apoplejía central o radiculopatla. En otra modalidad, la invención se relaciona a un método para tratar, evitar, manejar y/o modificar dolor asociado con una citoquina, que comprende administrar una cantidad efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisótnero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con necesidad del mismo. En una modalidad, inhibir la actividad de citoquina o la producción de citoquina resulta en el tratamiento, la prevención, el manejo y/o la modificación del dolor. En otra modalidad, la citoquina es TNF-a. En otra modalidad, el dolor asociado con una citoquina es dolor nociceptivo. En otra modalidad, el dolor asociado con una citoquina es dolor neuropático. En otra modalidad, la invención se relaciona a un método para tratar, evitar, manejar y/o modificar dolor asociado con inflamación, que comprende administrar una cantidad efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con necesidad del mismo. En otra modalidad, la invención se relaciona a un método para tratar, evitar, manejar y/o modificar dolor asociado con una quinasa de proteína activada con mitógeno (MAPK) , que comprende administrar una cantidad efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva a un paciente con necesidad del mismo. En una modalidad, la MAPK es JNK (por ejemplo, ÜTSTK1, JNK2 o JNK3) . En otra modalidad, la MAPK es una quinasa regulada por señal extracelular (ERK) (por e emplo, ERK1 o ERK2) . En otra modalidad, la invención se relaciona a un método para tratar, evitar, manejar y/o modificar dolor asociado con cirugía, en una modalidad de cirugía programada (es decir, trauma pronosticado) , que comprende administrar una cantidad efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva a un paciente con necesidad del mismo. En esta modalidad, el fármaco inhibidor de citoquina selectiva puede administrarse antes, durante y/o después de la cirugía programada. En una modalidad particular, el paciente se administra con aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/día de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva desde aproximadamente 1-21 días antes de la cirugía programada y/o aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/día de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva desde aproximadamente 1-21 días después de la cirugía programada. En otra modalidad, el paciente se administra con aproximadamente 10 mg/día de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva desde aproximadamente 1-21 días antes de la cirugía programada y/o aproximadamente 10 mg/día de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva desde aproximadamente 1-21 días después de la cirugía programada. 4.3.1 Terapia de Combinación con, un Segundo Agente Activo Métodos específicos de la invención comprenden administrar un fármaco inhibidor de citoquina selectiva o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un segundo agente activo o ingrediente activo. Ejemplos de fármacos inhibidores de citoquina selectiva se describen en la presente (véase por ejemplo, la Sección 4.1); y ejemplos de segundos agentes activos se describen también en la presente (véase por ejemplo, sección 4.2) . La administración de fármacos inhibidores de citoquina selectiva y los segundos agentes activos a un paciente pueden ocurrir simultánea o secuencialmente por la misma o diferentes rutas de administración. La adecuación de una ruta particular de administración empleada para un agente particular activo dependerá del agente activo mismo (por ejemplo, puede administrarse oralmente sin descomponerse antes de entrar a la corriente sanguínea) y la enfermedad que se trata. Una ruta preferida de administración para fármacos inhibidores de citoquina selectiva es oral. Las rutas preferidas de administración para los segundos agentes o ingredientes activos de la invención se conocen por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 594-597 (57th ed. , 2003). En una modalidad, el segundo agente activo se administra oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, mucosal o transdérmicamente y una vez o dos veces al día en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 3,500 mg, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 2,500 mg, desde aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, o desde aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente especifico utilizado, el tipo de dolor que se trata o mane a, la severidad y etapa del dolor, y la o las cantidades de fármacos inhibidores de citoquina selectiva y cualesquiera agentes activos adicionales administrados al mismo tiempo al paciente. En una modalidad particular, el segundo agente activo es acetato del ácido salicílico (Aspirina®) , celecoxib (Celebrex®) , Enbrel®, Remicade®, Humira®, Kineret®, ketamina, gabapentina (Neurontin®) , fenitoina (Dilantin®) , carbamacepina (Tegretol®) , oxcarbacepina (Trileptal®) , ácido valproico (Depakene®) , sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, grisofulvina, pentonio, alendronato, difenhidramida, guanetidina, ketorolaco (Acular®) , tirocalcitonina, sulfóxido de dimetilo (DMSO) , clonidina (Catapress®) , bretilio, ketanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaína, lidocaína, acetaminofeno, nortriptilina (Pamelor®) , amitriptilina (Elavil®) , imipramina (Tofranil®) , doxepina (Sinequan®) , clomipramina (Anafranil®) , fluoxetina (Prozac®) , sertralina (Zoloft®) , nefazodona (Serzone®) , venlafaxina (Effexor®) , trazodona (Desyrel®) , bupropion (Wellbutrin®) , mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, ziconotida, ketamina, dextrometorfano, benzodiazepinas , baclofen, tizanidina, fenoxibenzamina o una combinación de las mismas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, pro-fármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacológicamente activo del mismo. Se administra de preferencia hidromorfona (Dilaudid®) en una dosis inicial de aproximadamente 2 mg oralmente; o aproximadamente 1 mg intravenosamente para manejar dolor moderado a severo. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 2991 (57th ed-, 2003). El sulfato de morfina (Duramorph®, Astramorph®, MS Contin®) se administra de preferencia en una dosis inicial de aproximadamente 2 mg IV/SC/IM, dependiendo de si un paciente ha tomado ya analgésicos narcóticos. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 594-595 (57th ed. , 2003). No existe ningún límite intrínseco a la cantidad que puede darse, siempre y cuando un paciente observe señales de efectos adversos, especialmente depresión respiratoria. Pueden utilizarse varias dosis IV, comúnmente tituladas hasta que se obtiene un efecto deseado. Para pacientes que no utilizan agentes a plazo largo, tan poco como 2 mg de IV/SC pueden ser suficientes. Dosis más grandes se requieren normalmente para pacientes que toman analgésicos narcóticos a largo plazo. El sulfato de morfina está también disponible en forma oral en preparaciones de liberación inmediata como de liberación medida. La forma oral de acción prolongada puede administrarse dos veces al día. Una forma de liberación inmediata puede ser necesaria durante periodos de penetración de dolor, con la dosis dependiente de uso previo. La oxicodona (OxyContin®) es una forma de acción prolongada de un opioide y puede utilizarse en etapas iniciales y tardías de síndrome de dolor. La oxicodona (OxyContin®) se administra de preferencia en una cantidad desde aproximadamente 10-160 mg dos veces al día. Véase por ejemplo, Physicians ' Desk Reference, 2851 (57th ed. , 2003). La meperidina (Demerol®) se administra de preferencia en una cantidad desde aproximadamente 50-150 mg PO/IV/IM/SC cada 3-4 horas. Una dosis pediátrica típica de meperidina (Demerol®) es 1-1.8 mg/kg (0.5-0.8 mg/lb) PO/IV/IM/SC cada 3-4 horas. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 2991 (57th ed. , 2003) . El parche trandérmico de fentanilo (Duragesic®) está disponible como una forma de dosis transdérmica . Se les administra a la mayoría de los pacientes el fármaco en intervalos de dosis de 72 horas; sin embargo, algunos pacientes pueden requerir intervalos de dosis de aproximadamente 48 horas. Una dosis típica para adultos es aproximadamente 25 mcg/h (10 cm2) , 50 mcg/h (20 cm2) , 75 mcg/h (75 cm2) o 100 mcg/h (100 cm2) . Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 1775 (57th ed. , 2003). Analgésicos sin narcóticos y antiinflamatorios tales como los NSAID e inhibidores de cox-2 pueden utilizarse para tratar pacientes que sufren de dolor suave a moderado. El ibuprofeno (Motrin®, Advil®) , se administra oralmente en una cantidad de 400-800 mg tres veces al día. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 1900-1904 (57th ed. , 2003) ; Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supple ents, 511, 667 y 773 (23rd ed., 2002). El naproxeno de sodio (Anaprox®, Naprelan®, Naprosyn®) puede utilizarse también para aliviar el dolor suave a moderado en una cantidad desde aproximadamente 275 mg tres veces al día o aproximadamente 550 mg dos veces al día. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 1417, 2193 y 2891 (57th ed. , 2003) . Los antidepresivos, por ejemplo, nortriptilina (Pamelor®) , pueden utilizarse también en modalidades de la invención para tratar pacientes que sufren de dolor crónico y/o neuropático. La dosis oral en adultos está normalmente en una cantidad de aproximadamente 25-100 mg, y de preferencia no excede de 200 mg/d. Una dosis pediátrica típica es aproximadamente 0.1 mg/kg PO como dosis inicial, incrementándose cuando se tolera hasta aproximadamente 0.5-2 mg/d. Se utiliza de preferencia amitriptilina (Etrafon®) para dolor neuropático en una dosis adulta de aproximadamente 25-100 mg PO. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 1417 y 2193 (57th ed., 2003). Los anticonvulsivos tales como gabapentina (Neurontin®) pueden utilizarse también para tratar pacientes que sufren de dolor crónico y neuropático. De preferencia, la gabapentina se administra oralmente en una cantidad de aproximadamente 100-1,200 mg tres veces al día. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 2563 (57th ed. , 2003). La carbamazepina (Tegretol®) , se utiliza para tratar dolor asociado con neuralgia trigeminal real. La dosis oral en adultos está normalmente en una cantidad de aproximadamente 100 mg dos veces al día como dosis inicial, incrementándose cuando se tolera, hasta aproximadamente 2,400 mg/d. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 2323-25 (57th ed., 2003). En una modalidad, un fármaco inhibidor de citoquina selectiva y un segundo agente activo se administran a un paciente, de preferencia un mamífero, más preferiblemente un ser humano, en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de manera que el fármaco inhibidor de citoquina selectiva puede actuar junto con el otro agente para proporcionar un beneficio incrementado que si se administraran de otra manera. Por ejemplo, el segundo agente activo puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes puntos de tiempo; sin embargo, si no se administran al mismo tiempo, estos deben administrarse de manera suficiente en tiempo reducido de manera que proporcionen el efecto terapéutico o profiláctico deseado. En una modalidad, el fármaco inhibidor de citoquina selectiva y el segundo agente activo ejercen su efecto a veces, el cual se traslapa. Cada segundo agente activo puede administrarse de manera separada, en cualquier forma apropiada y por cualquier ruta adecuada. En otras modalidades, el fármaco inhibidor de citoquina selectiva se administra antes, al mismo tiempo o después de la administración del segundo agente activo. La cirugía puede realizarse también como una medida preventiva o para aliviar el dolor. En varias modalidades, el fármaco inhibidor de citoquina selectiva y el segundo agente activo se administran menos de aproximadamente 1 hora de separación, a aproximadamente 1 hora de separación, a aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas de separación, en aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas de separación, en aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas de separación, en aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas de separación, en aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas de separación, en aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 horas de separación, en aproximadamente 7 horas a aproximadamente 8 horas de separación, en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 9 horas de separación, en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 10 horas de separación, en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 11 horas de separación, en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas de separación, no más de 24 horas de separación o no más de 48 horas de separación. En otras modalidades, el fármaco inhibidor de citoquina selectiva y el segundo agente activo se administran al mismo tiempo. En otras modalidades, el fármaco inhibidor de citoquina selectiva y el segundo agente activo se administran en aproximadamente 2 a 4 días de separación, en aproximadamente 4 a 6 días de separación, en aproximadamente 1 semana de separación, en aproximadamente 1 a 2 semanas de separación, o más de 2 semanas de separación. En ciertas modalidades, el fármaco inhibidor de citoquina selectiva y opcionalmente el segundo agente activo se administra cíclicamente a un paciente. La terapia de ciclización implica la administración de un primer agente durante un periodo de tiempo, seguido por la administración de un segundo agente y/o un tercer agente durante un periodo de tiempo y repitiendo esta administración secuencial . La terapia de ciclización puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evita o reduce los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento. En ciertas modalidades, el fármaco inhibidor de citoquina selectiva y opcionalmente el segundo agente activo se administra en un ciclo de menos de aproximadamente 3 semanas, aproximadamente una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez cada 10 días o aproximadamente una vez cada semana. Un ciclo puede comprender la administración de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva y opcionalmente el segundo agente activo por infusión durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo, aproximadamente 1 hora cada ciclo, aproximadamente 45 minutos cada ciclo. Cada ciclo puede comprender al menos 1 semana de reposo, al menos 2 semanas de reposo, al menos 3 semanas de reposo. El número de ciclos administrados es desde aproximadamente 1 a aproximadamente 12 ciclos, más normalmente desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10 ciclos, y más normalmente desde aproximadamente 2 a aproximadamente 8 ciclos . En aún otras modalidades, el fármaco inhibidor de citoquina selectiva, se administra en regímenes de dosificación metronómicos , ya sea por infusión continua o administración frecuente sin periodos de reposo extendidos.
Tal administración metronómica puede implicar la dosificación en intervalos constantes sin periodos de reposo. Normalmente, los fármacos inhibidores de cxtoquina selectiva, se utilizan en dosis bajas. Tales regímenes de dosificación abarcan la administración crónica diaria de dosis relativamente bajas durante periodos extendidos de tiempo. En las modalidades preferidas, el uso de dosis bajas puede minimizar efectos secundarios tóxicos y eliminar periodos de reposo. En ciertas modalidades, el fármaco inhibidor de citoquina selectiva se suministra por dosis baja crónica o infusión continua variando desde aproximadamente 24 horas a aproximadamente 2 dias, en aproximadamente 1 semana, a aproximadamente 2 semanas, en aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, en aproximadamente 3 meses, a aproximadamente 4 meses, a aproximadamente 5 meses, a aproximadamente 6 meses . El horario de tales regímenes de dosis puede optimizarse por el experto. En otras modalidades, las rutas del tratamiento se administran al mismo tiempo a un paciente, es decir, dosis individuales del .segundo agente activo se administran de manera separada aún dentro de un intervalo de tiempo de manera que el fármaco inhibidor de citoquina selectiva pueda trabajar junto con el segundo agente activo. Por ejemplo, un componente puede administrarse uña vez por semana en combinación con los otros componentes que pueden administrarse una vez cada dos semanas o una vez cada tres semanas. En otras palabras, los regímenes de dosis se llevan a cabo al mismo tiempo aún si los terapéuticos no se administran de manera simultánea o durante el mismo día. El segundo agente activo puede actuar adictivame'nte o más preferiblemente, sinerglsticamente con el fármaco inhibidor de citoquina selectiva. En una modalidad, un fármaco inhibidor de citoquina selectiva se administra al mismo tiempo con uno o más agentes activos en la misma composición farmacéutica. En otra modalidad, un fármaco inhibidor de citoquina selectiva se administra al mismo tiempo con uno o más segundos agentes activos en las composiciones farmacéuticas separadas. En aún otra modalidad, un fármaco inhibidor de citoquina selectiva se administra antes de, o subsecuente a la administración de un segundo agente activo. La invención contempla la administración de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva y un segundo agente activo por las mismas o diferentes rutas de administración, por ejemplo, oral y parenteral . En ciertas modalidades, cuando un fármaco inhibidor de citoquina selectiva se administra al mismo tiempo con un segundo agente activo que produce potencialmente efectos secundarios adversos incluyendo, pero sin limitarse a toxicidad, el segundo agente activo puede ventajosamente administrarse en una dosis que cae debajo del umbral de manera que se produce un efecto secundario adverso . 4.3.2 Uso con Técnicas Intervencionales del Manejo de Dolor En aún otra modalidad, esta invención abarca un método para tratar, evitar, modificar y/o manejar el dolor, la cual comprende administrar un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo junto con (por ejemplo, antes, durante o después) técnicas intervencionales del Manejo del Dolor. Ejemplos de técnicas intervencionales del Manejo del Dolor incluyen, pero no se limitan al uso de bloques simpáticos, bloques regionales intravenosos, la colocación de estimuladores de la columna dorsal o la colocación de dispositivos de infusión intratecal para el suministro de medicamentos analgésicos. Las técnicas intervencionales del Manejo del Dolor Preferidas proporcionan un bloqueo neural selectivo el cual interrumpe la actividad del sistema nervioso simpático en la región afectada por el dolor. El uso combinado de los fármacos inhibidores de citoquina selectiva y las técnicas intervencionales del Manejo del Dolor pueden proporcionar un régimen de tratamiento único que es inesperadamente efectivo en ciertos pacientes. Sin estar limitado por teoría, se cree que los fármacos inhibidores de citoquina selectiva pueden proporcionar efectos aditivos o sinergísticos cuando se dan al mismo tiempo con técnicas intervencionales del Manejo del Dolor. Un ejemplo de técnicas intervencionales del Manejo del Dolor es el bloque regional intravenoso utilizando el bloque de BIER con una variedad de agentes tales como, pero sin limitarse a, anestésicos locales tales como, bupivacaína y lidocaína, guanetidina, ketamina, bretilio, estereoides, ketorolaco y reserpina. Pérez R. S., et al., J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21(6): 511-26. Para casos de CRPS que implican extremidades superiores, puede utilizarse un bloque de ganglio estrellado (cervicotorácico) . La invención abarca también el uso de un bloque somático, el cual implica la infusión epidural continua con diferentes variantes de bloques del plexo braquial . Un enfoque axilar, supraclavicular o infraclavicular del bloque somático puede también ser útil . 4.3.3 Uso con Terapia Física o Terapia Psicológica En aún otra modalidad, esta invención abarca un método para tratar, evitar, modificar y/o manejar el dolor, la cual comprende administrar un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con terapia física o terapia psicológica.
Como se describe anteriormente, los síntomas de dolor incluyen disfunción vasomotora y trastornos de movimiento. Un avance firme del soporte de peso suave al soporte de peso activo progresivo es muy importante en pacientes con síndromes de dolor. La desensibilización gradual a estímulos sensibles crecientes puede también ser útil. El incremento gradual en la sensación normalizada tiende a restaurar el procesamiento alterado en el CNS . La terapia física puede jugar de este modo un papel importante en la restauración funcional. La meta de la terapia física es incrementar gradualmente la resistencia y la flexibilidad. Se cree que el uso combinado de los fármacos inhibidores de citoquina selectiva y la terapia física puede proporcionar un régimen de tratamiento único que es inesperadamente efectivo en ciertos pacientes . Sin estar limitado por teoría, se cree que los fármacos inhibidores de citoquina selectiva pueden proporcionar efectos aditivos o sinergísticos cuando se dan al mismo tiempo con la terapia física . Mucha literatura de dolor menciona un comportamiento simultáneo y las morbosidades psiquiátricas tales como depresión y ansiedad. Se cree que el uso combinado de fármacos inhibidores de citoquina selectiva y el tratamiento fisiológico pueden proporcionar un régimen de tratamiento único que es inesperadamente efectivo en ciertos pacientes. Sin estar limitado por teoría, se cree que los fármacos inhibidores de citoquina selectiva pueden proporcionar efectos aditivos y sinergísticos cuando se dan al mismo tiempo con la terapia fisiológica incluyendo, pero sin limitarse a, bio-retroalimentación, entrenamiento por relajación, terapia de comportamiento cognitivo y psicoterapia individual o familiar. Los fármacos inhibidores de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administran anteriormente, durante o después de terapia física o tratamiento psicológico. En métodos específicos, un segundo agente activo se administra también al paciente. 4.4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIS UNITARIAS ÚNICAS Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en la preparación de formas de dosis unitarias únicas . Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis de la invención comprenden fármacos inhibidores de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis de la invención pueden comprender además uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención pueden comprender también uno o más ingredientes activos adicionales. Consecuentemente, las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención comprenden los agentes activos descritos en la presente (por ejemplo, fármacos inhibidores de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéutic mente aceptable de los mismos, y un segundo agente activo) . Ejemplos de agentes activos adicionales opcionales se describen en la presente (véase por ejemplo, sección 4.2). Las formas de dosis unitarias únicas de la invención son adecuadas para administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal) o parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección por bolo, intramuscular o intraarterial) , transdérmica ? transcutánea a un paciente. Ejemplos de formas de dosis incluyen, pero no se limitan a: tabletas; pastillas ; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suaves; cachets,- trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios ; polvos; aerosoles (por ejemplo, rocíos o inhaladores nasales); geles, formas de dosis líquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elíxires; formas de dosis liquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos y amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosis líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente. La composición, forma y tipo de formas de dosis de la invención variará normalmente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosis utilizada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades más grandes de uno o más de los agentes activos que ésta comprende que una forma de dosis utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosis parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los agentes activos que comprende que una forma de dosis oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en donde las formas de dosis específicas abarcadas por esta invención variarán una de la otra serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, I8th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). Las composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosis comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la farmacia, y ejemplos no limitantes de excipientes adecuados se proporcionan en la presente. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosis depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica incluyendo, pero sin limitarse a, el modo en el cual la forma de dosis se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosis orales tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para el uso en formas de dosis parenterales . La adecuación de un excipiente particular puede depender también de los ingredientes activos específicos en la forma de dosis. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos pueden acelerarse por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se expone al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Consecuentemente, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosis que contienen poca, si la hay, lactosa diferente de mono- o di-sacáridos . Como se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que se conocen bien en la técnica y se listan, por ejemplo, en la Farmacopea Estadounidense (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosis libres de lactosa, preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa tnicrocristalina, almidón pre-gelatinizado y estearato de magnesio. Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosis que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición del agua (por ejemplo, 5%) se acepta ampliamente en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como vida de estantería de la estabilidad de formulaciones con el tiempo. Véase por ejemplo, Jens T. , Carstensen, Drugr StaJílity; Principies & Practice, 2d. Ed . , Marcel Dekker, Y, NY, 1995, pp. 379-80. De hecho, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De este modo, el efecto del agua en una formulación puede ser de mayor significado ya que la humedad y/o el vapor se encuentran comúnmente durante la fabricación, el manejo, el empaque, el almacenamiento, el embarque y el uso de formulaciones . Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosis de la invención pueden prepararse utilizando humedad baja o anhidra que contiene ingredientes y humedad baja o condiciones de vapor bajas. Las composiciones f rmacéuticas y las formas de dosis que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son de preferencia anhidras si el contacto sustancial con la humedad y/o el vapor durante la fabricación, el empaque y/o el almacenamiento se espera. Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de manera que su naturaleza anhidra se mantiene. Por consiguiente, las composiciones anhidras se empacan de preferencia utilizando materiales conocidos para evitar la exposición al agua de manera que pueden incluirse en equipos de formularios adecuados. Ejemplos de empacamiento adecuado incluyen, pero no se limitan a papel aluminio herméticamente sellado, plásticos, recipientes de unidad de dosis (por ejemplo, frascos) , empaques de blister y empaques de tira. La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad por la cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, los cuales se refieren en la presente como "estabilizadores" , incluyen, pero no se limitan a antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal.
Similares a las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en forma de dosis pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero sin limitarse a la ruta por la cual va a administrarse a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosis típicas de la invención comprenden un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10,000 mg. Las formas de dosis típicas comprenden un fármaco inhibidor de citoquina selectiva o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 ó 10,000 mg. En una modalidad particular, una forma de dosis preferida comprende 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en una cantidad de aproximadamente 400, 800 ó 1,200 mg. Las formas de dosis típicas comprenden el segundo agente activo en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 3,500 mg, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 2,500 mg, desde aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, o desde aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mg. Desde luego, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, el tipo de dolor que se trata o se maneja, y la o las cantidades de fármacos inhibidores de citoquina selectiva y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados al mismo tiempo al paciente . 4.4.1 Formas de Dosis Orales Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosis discretas, tales como, pero sin limitarse a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , pastillas, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Tales formas de dosis contienen cantidades predeterminadas de agentes activos, y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase generalmente, Remington's Pharmaceutícal Sciences, 18th ed. , Mack Publishing Easton PA (1990) . Formas de dosis orales típicas de la invención se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo a técnicas de combinación farmacéuticas convencionales. Los excipientes pueden tomar una variedad amplia de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para uso en formas de dosis líquidas o en aerosol orales incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para uso de formas de dosis orales sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas y pastillas) incluyen, pero no se limitan a almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de unidad de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse por técnicas acuosas o no acuosas estándares . Tales formas de dosis pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego formando el producto en la presentación deseada si es necesario. Por ejemplo, una tableta puede prepararse por comprensión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma libre de flujo tal como polvos o granulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humectado con un diluyente líquido inerte.
Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en las formas de dosis orales de la invención incluyen, pero no se limitan a aglutinantes, rellenos, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosis incluyen, pero no se limitan a almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, nos. 2208, 2906, 2910) , celulosa microcristalina y mezclas de las mismas . Las formas adecuadas de la celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, arcus Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de humedad baja adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Almidón 1500 LM.
Ejemplos de rellenos adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, kaolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas de la invención se presenta normalmente desde aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosis. Los desintegrantes se utilizan en las composiciones de la invención que proporcionan tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en el almacenamiento, mientras que aquellas que contienen muy poco no pueden desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De este modo, una cantidad suficiente de desintegrante que es ni demasiada ni muy poca para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos deber utilizarse para formar formas de dosis orales sólidas de la invención. La cantidad del desintegrante utilizada varía con base en el tipo de la formulación, y es fácilmente discernible por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Las composiciones farmacéuticas normales comprenden desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso del desintegrante, de preferencia desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso del desintegrante. Los desintegrantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscaramelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos. Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos . Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co., de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degusta Co. De Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de sílice pirogénico vendido por Cabot Co., de Boston, ??) y mezclas de los mismos. Si se utiliza del todo, los lubricantes se utilizan normalmente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosis dentro de las cuales se incorporan. Una forma de dosis oral sólida preferida de la invención comprende fármacos inhibidores de citoquina selectiva, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina. 4.4.2 Formas de Dosis de Liberación Retardada Pueden administrarse agentes activos de la invención por medios de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 y 5,733,566, cada una de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Tales formas de dosis pueden utilizarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de capas múltiples, microparticulas , liposomas, microesferas, o una combinación de las mismas para proporcionar el perfil de liberación deseada en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca de este modo formas de dosis unitarias únicas adecuadas para administración oral, tales como, pero sin limitarse a tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, y pastillas que se adaptan para liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común para mejorar la terapia de fármacos sobre lo que se logró por sus contrapartes no controladas. De manera ideal, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Ventajas de formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, una frecuencia reducida de dosis, y el acatamiento incrementado del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo del inicio de acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del fármaco, y de este modo pueden afectar la aparición de efectos secundarios (por e emplo, adversos) . Se diseñan formulaciones de liberación más controlada para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce inmediatamente el efecto terapéutico, y libera gradual y continuamente otras cantidades de fármaco que contiene este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo extenso de tiempo. Con el fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse a partir de la forma de dosis en una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y se excreta a partir del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por varias condiciones incluyendo, pero sin limitarse al pH, la temperatura, las enzimas, el agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos. 4.4.3 Formas de Dosis Parenterales Las formas de dosis parenterales pueden administrarse a pacientes por varias rutas incluyendo, pero sin limitarse a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección por bolo) , intramuscular e intraarterial . Debido a que su administración desvía normalmente las defensas naturales del paciente contra contaminantes, las formas de dosis parenterales son de preferencia estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosis parenterales incluyen, pero no se limitan a soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones. Los vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar las formas de dosis parenterales de la invención son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y de Cloruro de Sodio e inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo . Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente pueden incorporarse también en las formas de dosis parenterales de la invención. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados pueden utilizarse para incrementar la solubilidad de los fármacos inhibidores de citoquina selectiva y sus derivados. Véase por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,134,127, la cual se incorpora en la presente para referencia. 4.4.4 Formas de Dosis Tópicas y Mucosales Las formas de dosis tópicas y mucosales de la invención incluyen, pero no se limitan a, rocíos, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por alguien con experiencia en la técnica. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th y 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) ; e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, th ed. , Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosis adecuadas para tratar tej idos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. Excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis tópicas y mucosales abarcadas por esta invención son bien conocidas por aquellos expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al cual una composición farmacéutica dada o forma de dosis se aplicará. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol , propilenglicol , butan-1 , 3-diol , miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, los cuales no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los hidratantes o humectantes pueden agregarse también a las composiciones farmacéuticas y formas de dosis si se desea. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science , 16th y 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990). El pH de una composición farmacéutica o forma de dosis también se puede ajustarse para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica, o tonicidad puede ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos, tales como estearatos pueden agregarse también a las composiciones farmacéuticas o formas de dosis para alterar ventajosamente el carácter hidrofílico o lipofílico de uno o más ingredientes activos de manera que se mejora el suministro. En este aspecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lipido para la formulación, como un agente emulsificante o un agente tensioactivo, y como un agente que mejora el suministro o mejora la penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajustar además las propiedades de la composición resultante . 4.4.5 Equipos Normalmente, los ingredientes activos de la invención no se administran de preferencia a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. Esta invención por lo tanto abarca equipos los cuales, cuando se utilizan por el prácticamente médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de los ingredientes activos a un paciente. Un equipo típico de la invención comprende una forma de dosis de fármacos inhibidores de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, profármaco o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos . Los equipos abarcados por esta invención pueden comprender además agentes activos adicionales o una combinación de los mismos. Ejemplos de los agentes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensivos , ansiolíticos , bloqueadores del canal de calcio, relajantes musculares, analgésicos sin narcóticos, analgésicos opioides, antiinflamatorios, inhibidores de cox- 2, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, corticoesteroid.es, oxígeno hiperbárico u otros terapéuticos discutidos en la presente (véase por ejemplo, sección 4.2) . Equipos de la invención pueden comprender además dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a jeringas, bolsas de perfusión, parches e inhaladores. Equipos de la invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe reconstituirse para administración parenteral, el equipo puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en donde el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéutic mente aceptables incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a Inyección de Cloruro de Sodio; Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y de Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos, tales como, pero sin limitarse a aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. 5. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran ciertos aspectos de la invención, pero no limitan su alcance. 5.1 ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA El dolor se inicia por reacciones inflamatorias y se sostiene por la disponibilidad de citoquinas inflamatorias tales como TNF-a. El TNF-a puede jugar un papel patológico tanto en el dolor nociceptivo como el dolor neuropático. Uno de los efectos biológicos ejercido normalmente por los fármacos inhibidores de citoquina selectiva es la reducción de la síntesis del TNF- . Los fármacos inhibidores de citoquina selectiva mejoran la degradación del ARNm del TNF-oc. El incremento de su expresión en células de Schwann se muestra en neuropatías dolorosas humanas. Los receptores de TNF-a solubles se incrementan en el suero de pacientes con alodinia, como se compara con pacientes neuropáticos quienes no reportan alodinia. La citoquina puede inducir actividad ectópica en nociceptores aferentes primarios, y de este modo es una causa potencial de hiperalgesia en dolor neuropático. Un posible mecanismo de esto, es que el TNF-a puede formar canales de ion de sodio activos en las células. El influjo incrementado del sodio en los nociceptores los situaría hacia la descarga ectópica. La citoquina puede jugar un papel patológico si es activa en sitios del daño o la disfunción nerviosa . Sin estar limitado por teoría, cuando se utiliza anticipadamente, los fármacos inhibidores de citoquina selectiva pueden reducir la alodinia mecánica y la hiperalgesia térmica en ratas sometidas al modelo de daño por constricción crónico de dolor neuropatico. Además de reducir el TNF- endoneurial, los compuestos pueden provocar también un incremento a largo plazo en la met-encefaliña del asta posterior de la médula espinal, un neurotransmisor antinociceptivo importante. Los fármacos inhibidores de citoquina selectiva pueden inhibir también hiperalgesia inflamatoria en ratas y la respuesta nociceptiva con convulsiones en ratones. Además, los compuestos pueden tener también un efecto inhibidor modesto en IL13 e IL12 inhibidos por LPS. Los compuestos preferidos de la invención son inhibidores de PDE4 potentes . La PDE4 es una de las isoenzimas de fosfodiesterasa mayores encontradas en las células de linaje linfoide y mieloide humanas. La enzima juega una parte crucial al regular la actividad celular degradando el segundo mensajero ubicuo cAMP y mantenerlo en niveles intracelulares bajos. La inhibición de la actividad de PDE4 resulta en niveles de cAMP incrementados conduciendo a la modulación de citoquinas inducidas por LPS , incluyendo la inhibición de la producción de TNF-a en monocitos así como también en linfocitos. En una modalidad específica, las propiedades farmacológicas de la 3- (3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se caracterizan en estudios in vitro. Los estudios examinan los efectos del compuesto en la producción de varias citoquinas . La inhibición de la producción del TNF-a después de la estimulación por LSP de PBMC humano y de sangre total humana por el compuesto se investiga in vitro. Las IC50 del compuesto para inhibir la producción del TNF-a se miden. Estudios in vitro sugieren un perfil de actividad farmacológica para la 3- (3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida que es de cinco a cincuenta veces más potente que la talidomida. Los efectos farmacológicos de la 3- (3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida puede derivarse de su acción como un inhibidor de la generación de citoquinas inflamatorias . 5.2 ESTUDIOS DE TOXICOLOGÍA Los efectos de la 3- (3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en la función cardiovascular y respiratoria se investigan en perros anestesiados. Dos grupos de perros Beagle (2/sexo/grupo) se utilizan. Un grupo recibe tres dosis del vehículo solamente y los otros reciben tres dosis ascendentes de 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2 -il) -propionamida (400, 800 y 1, 200 mg/kg/día) . En todos los casos, las dosis de 3-(3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida o vehículo se administran sucesivamente a través de infusión a través de la vena yugular separada durante intervalos de al menos 30 minutos. Los cambios cardiovasculares y respiratorios inducidos por la 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida son mínimos en todas las dosis cuando se comparan al grupo control vehículo. 5.3 ESTUDIOS QUE UTILIZAN MODELOS DE DOLOR EN ANIMALES Los fármacos inhibidores de citoquina selectiva pueden probarse para su capacidad para tratar, evitar, manejar y/o modificar el dolor, utilizando modelos de dolor bien conocidos en la técnica. Una variedad de modelos de dolor en animales se describen en Hogan, Q., Regional Anestesia and Pain Medicine 27 (4) .-375-401 (2002), la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Ejemplos de modelos de dolor nociceptivos incluyen una prueba de formalina, una prueba de placa caliente y una prueba de golpeteo de cola. Ejemplos ilustrativos de la prueba de la formalina, de la prueba de placa caliente y de la prueba de golpeteo de cola se establecen posteriormente . Los modelos de dolor neuropático más comunmente utilizados son los modelos de Bennett, Selzer y de Chung. Siddall, P.J. y Munglani, R. , Animal Models of Pain, pp 377-384 en Bountra, C, Munglani, R. , Schmidt, W.K., eds . , Pain: Current Understanding, Emerging Therapies and Novel Approaches to Drug Discovery, Marcel Dekker, Inc., New York, 2003. Los modelos de Bennett y de Selzer son bien conocidos y son rápidos de realizar. El modelo de Chung es sólido para alodinia mecánica en la mayoría de los animales y se caracteriza bien aunque es complicado. Estos modelos representan un rango de métodos para tratar e imitar algunos de los daños y disfunciones en condiciones clínicas. Existen también modelos animales para enfermedades asociadas con el dolor, tales como neuropatía diabética, nuevos modelos de dolor por cáncer óseo y visceral . 5.3.1 Prueba de la Formalina para la Medición de Dolor Persistente en Ratas Se inyectaron a los animales con un fármaco inhibidor de citoquina selectiva o vehículo (controles) seguido por la inyección de la formalina dentro de la superficie dorsal de la pata. El animal se observa para determinar el número de veces que se contrae la pata inyectada durante un periodo de 60 minutos. Este modelo permite la evaluación de fármacos antinociceptivos en el tratamiento de dolor. Abbott, F. et al. Pain 60:91-102 (1995) . Los animales están contenidos en jaulas de cajas de cartón durante la duración del experimento. La formalina (50 µ? ; 0.5%) se inyectó dentro de la superficie dorsal de la pata derecha posterior, colocando la aguja (28.5 G) sobre los dedos del pie y debajo del tobillo e insertándola debajo de la superficie de la piel. Se activa un cronómetro inmediatamente después de la inyección para marcar el inicio de la fase 1. Se observa al animal durante 10 minutos después de la inyección y el número de veces de contracciones de la pata inyectada se cuenta. Treinta minutos después de la primera inyección de formalina, empieza la fase 2. Las contracciones se cuentan como en la fase 1 durante los siguientes 20 minutos. Se administra un fármaco inhibidor de citoguina selectiva en una cantidad desde aproximadamente 100 a aproximadamente 1,200 mg/día por ruta oral hasta 24 horas antes de la prueba de la formalina. Los animales se repiten con el fin de que sean tratados. Inmediatamente después de la terminación de los periodos de prueba, se sacrifican a los animales por asfixia con C02 de acuerdo con las líneas directivas de IACUC. Cualquier animal que experimenta episodios no anticipados en cualquier punto a través de este estudio se evalúa para intervención veterinaria. Cualquier animal que no puede recuperarse con el cuidado veterinario estándar se sacrifica inmediatamente por asfixia con C02 de acuerdo con las líneas directivas de IACUC. 5.3.2 Prueba de Placa Caliente para Medición de Dolor Agudo en Ratas Se inyectan a los animales con un fármaco inhibidor de citoquina selectiva o vehículo (controles) y luego se colocan en una placa caliente uno a la vez. La latencia para responder al estímulo del dolor se mide por la cantidad de tiempo que toma al animal para lamer una de sus patas. Malberg, A. y Yaksh, T., Pain 60:83-90 (1995). Este modelo permite la evaluación de fármacos antinociceptivos en el tratamiento de dolor. Langerman et al., Pharmacol. Toxicol . Methods 34:23-27 (1995). Se utiliza el tratamiento con morfina para determinar la temperatura de la placa caliente óptima. Las dosis de 8 a 10 mg/kg de morfina (i.p.) proporcionan una respuesta antinociceptiva casi máxima en ensayos de dolor agudos . El aparato se establece a la temperatura a la cual este tipo de respuesta antinociceptiva se observa con estas dosis de morfina (aproximadamente 55°C) . Se administra un fármaco inhibidor de citoquina selectiva en una cantidad desde aproximadamente 100 a aproximadamente 1,200 mg/día por ruta oral hasta 24 horas antes de la prueba de placa caliente. Cuando el tiempo de post-tratamiento transcurre, la prueba individual de animales comienza. Se coloca a un solo animal en la placa caliente y un cronómetro o medidor se activa inmediatamente . Se observa al animal hasta que éste muestra una respuesta nociceptiva (por ejemplo, lame su pata) o hasta que el tiempo de interrupción de 30 segundos se alcanza (para minimizar el daño de tejido que pueda ocurrir con la exposición prolongada a una superficie calentada) . Se remueve al animal de la placa caliente y su tiempo de latencia a la respuesta se registra. Para animales que no responden antes del tiempo de interrupción, el tiempo de interrupción se registrará como su tiempo de respuesta. Se repiten a los animales con el fin de ser tratados . Los animales se sacrifican inmediatamente después del experimento con asfixia por C02 de acuerdo con las líneas directivas de IACUC. Cualquier animal que experimente episodios no anticipados en cualquier punto de tiempo a través de este estudio es evaluado por la intervención veterinaria. Cualquier animal que no puede recuperarse con el cuidado veterinario estándar se sacrifica inmediatamente por asfixia con C02 de acuerdo con las líneas directivas de IACUC. 5.3.3 Prueba de Golpeteo en la Cola para la Medición de Dolor Agudo en Ratas Se inyectan animales con un fármaco inhibidor de citoquina selectiva o vehículo (controles) y luego se enfoca un haz de luz en la cola. La latencia para responder al estímulo se mide por la cantidad de tiempo que toma al animal golpear su cola. Este modelo permite la evaluación de fármacos antinociceptivos en el tratamiento de dolor. Véase, Langerman et al., Pharmacol. Toxicol. Methods 34:23-27 (1995) . Un fármaco inhibidor de citoquina selectiva se administra en una cantidad desde aproximadamente 100 a aproximadamente 1,200 mg/día por ruta oral hasta 24 horas antes de la prueba de golpeteo de la cola de acuerdo con las líneas directivas de IACUC. Cuando transcurre el tiempo de post-tratamiento, la prueba individual de los animales comienza. Se coloca un solo animal en un aparato de golpeteo de cola exponiendo la superficie de la cola ventral a un haz de luz enfocado. La latencia de respuesta es el tiempo desde la aplicación de la luz hasta que se golpea la cola. Se observa al animal hasta que muestra una respuesta nociceptiva (por ejemplo, golpeteo de la cola) o hasta que el tiempo de interrupción de 10 segundos se alcanza (para minimizar el daño al tejido que pueda ocurrir con la exposición prolongada a una superficie calentada) . El animal se remueve de la fuente de luz, su tiempo de latencia a la respuesta se registra y luego el animal se sacrifica inmediatamente por asfixia con C02 de acuerdo con las líneas directivas de IACUC. La intensidad del haz de luz se ajusta para producir una latencia de línea base de 2.5-4 segundos. Para animales que no responden antes del tiempo de interrupción, el tiempo de interrupción se registro como su tiempo de respuesta. Los animales se repiten con el fin de que sean tratados . Cualquier animal que experimenta episodios no anticipados en cualquier punto de tiempo a través de este estudio se evalúan para intervención veterinaria. Cualquier animal que no puede recuperarse con cuidado veterinario estándar se sacrifica inmediatamente por asfixia con C02 de acuerdo con las lineas directivas de IACUC. 5.3.4 Modelo para Alodinia Térmica Inducida por Capsaicina Tópica Un modelo particularmente útil para alodinia térmica es el modelo de alodinia térmica inducida por capsaicina tópica. Butelman, E.R. et al., J. of Pharmacol . Exp. Therap. 306: 1106-1114 (2003) . Este modelo es una modificación del modelo de retiro de la cola en agua caliente. o, M.C. et al., J. of Pharmacol. Exp. Therap. 285:378-385 (1999) : En breve, monos sentados en una silla hecha a la medida en un cuarto a temperatura controlada (20-22 °C) . Sus colas se rasuran con esquiladores estándares y las latencias de retiro de la cola se miden en incrementos de 0.1 segundos hasta un máximo de 20 segundos tanto en 38°C como en 42°C de estímulo acuoso para proporcionar una línea base. Después de la determinación de la línea base, la cola se seca suavemente y se desgrasa con una almohadilla de alcohol isopropílico . Aproximadamente 15 minutos antes del uso, se disuelve capsaicina en un vehículo compuesto de 70% de etanol y 30% de agua estéril para una concentración de capsaicina final de 0.0013 ó 0.004 M. La solución (0.3 mi) se inyecta lentamente sobre una gasa, saturando la gasa y evitando el sobreflujo. En el plazo de 30 segundos de que la solución de capsaicina se agrega a la gasa, la gasa de capsaicina se sujeta a la cola con cinta. Después de 15 minutos, la gasa se remueve y la prueba de retiro de la cola en 38°C y 42°C de estímulo acuoso se realiza como se describe anteriormente. Se detecta alodinia como una disminución en la latencia de retiro de cola comparada a las mediciones de línea base. Para determinar la capacidad de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva para disminuir alodinia, una dosis única del compuesto se administra antes de (por ejemplo, 15 minutos antes, 30 minutos antes, 60 minutos antes o 90 minutos antes) de la aplicación de la gasa de capsaicina. Alternativamente, las propiedades inversas de la alodinia de un fármaco inhibidor. de citoquina selectiva pueden determinarse administrando una dosis única del compuesto después de la aplicación de la gasa de capsaicina (por ejemplo, inmediatamente después, 30 minutos después, 60 minutos después o 90 minutos después) . El modelo de capsaicina puede ser apropiado para agentes que van a utilizarse para tratar hiperalgesia y alodinia (por ejemplo, el antagonista del receptor 1 de vaniloida (VR1) y antagonistas de AMPA) , mientras que la quemadura de piel por UV puede ser apropiada para antagonistas del receptor de bradiquinina Bl, agonistas de canabinoide y antagonistas de VR1. Las aplicaciones clínicas del modelo de capsaicina han sostenido los efectos antihiperalgésicos de varios fármacos clínicamente utilizados como opioides, anestésicos locales, ketamina y gabapentina. Los modelos viscerales tienen, hasta ahora, potencial desconocido como modelos hiperalgésicos y ratificación requerida . 5.4 ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON DOLOR Los fármacos inhibidores de citoquina selectiva de la invención tales como 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se administran en una cantidad de 400 a 1,200 mg por día a pacientes con síndromes de dolor durante tres a seis meses. Una evaluación de línea base se realiza para el efecto del tratamiento de fármacos en intensidad de dolor, impacto de dolor en actividades de la vida diaria, y el consumo de otros medicamentos para el dolor. En una modalidad específica, se realizan estudios clínicos en pacientes con dolor quienes tienen CRPS en la extremidad superior que no ha respondido a terapia física convencional y se ha presentado durante al menos un año. En el curso temprano de sus enfermedades, los pacientes han tenido clara evidencia de la disfunción autonómica con prueba autonómica formal (prueba de reflejo axón sudomotor cuantitativo) (QSART) , producción de sudor durante el reposo y termografía) . Si esto no está disponible, la documentación de las señales clínicas indica la disfunción autonómica (cambios en la hidratación, temperatura, piel, crecimiento de uñas y cabello) junto con síntomas de alodinia e hinchazón. Los pacientes reciben tratamiento continuo con 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en una dosis oral de 400 a 1,200 mg por día. Las respuestas se evalúan utilizando escalas de dolor estándares, por ejemplo, La Evaluación de Escala de Dolor Numérica (VAS) para dolor, calidad de vida utilizando el índice de McGill y las señales objetivas en la examinación clínica tales como una reducción visible de hinchazón, sudoración, decoloración en el color de la piel, cambios de temperatura, cambios en la piel, crecimiento de cabello y uñas, y movimientos motores delicados. El tratamiento con 1,200 mg como una dosis diaria oral continua es bien tolerado. El estudio en pacientes con CRPS tratados con los fármacos inhibidores de citoquina selectiva sugiere que los fármacos tienen beneficio analgésico en esta enfermedad. Las modalidades de la invención descritas en la presente son sólo una muestra del alcance de la invención. El alcance total de la invención se entiende mejor con referencia a las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar, evitar, modificar o manejar el dolor, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención, modificación o manejo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor de citoguina selectiva, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo . 2. El método de la reivindicación 1, que comprende además administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de al menos un segundo agente activo . 3. El método de la reivindicación 2 , en donde el segundo agente activo es capaz de aliviar o reducir el dolor. 4. El método de la reivindicación 2, en donde el segundo agente activo es un antidepresivo, un antihipertensivo, un ansiolítico, un bloqueador del canal de calcio, un agonista del receptor alfa-adrenérgico, un antagonista del receptor alfa-adrenérgico, una ketamina, un anestésico, un relajante muscular, un analgésico sin narcótico, un analgésico opioide, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente inmunosupresor, un corticoesteroide, un anticonvulsivo, un inhibidor de cox-2, oxígeno hiperbárico o una combinación de los mismos. 5. El método de la reivindicación 2 , en donde el segundo agente activo es acetato de ácido salicílico, celecoxib, ketamina, gabapentina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, valproato de sodio, prednisona, nifedipina, clonidina, oxicodona, meperidina, sulfato de 5 morfina, idromorfona, fentanilo, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno de sodio, griseofulvina, amitriptilina, imipramina o doxepina . G. El método de la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor nociceptivo o dolor neuropático. 10 7. El método de la reivindicación 6, en donde el dolor se asocia con quemadura química o térmica, cortadura de la piel, contusión de la piel, osteoartritis , artritis reumatoide, tendonitis o dolor miofascial . 8. El método de la reivindicación 6, en donde el 15 dolor es neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, dolor post-apoplej ía, síndrome de dolor regional complejo, síndrome de dolor matenido simpático, algodistrofia simpática, distrofia neurovascular de reflejo, distrofia por reflejo, dolor por daño de médula espinal, 20 atrofia de hueso de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de hombro-mano, distrofia post-traumática, dolor relacionado con cáncer, dolor de miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, radiculopatía, neuropatía luética o condición neuropática dolorosa inducida a partir de un fármaco. 25 9. El método de la reivindicación 8, en donde el síndrome de dolor regional complejo es del tipo I o del tipo II . 10. El método de la reivindicación 8, en donde la condición neuropática dolorosa es iatrogénicamente inducida por vincristina, velcade o talidomida. 11. El método de la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor visceral, migraña, dolor de cabeza del tipo de tensión, dolor post-operativo o dolor combinado de dolor nociceptivo y neuropático. 12. El método de la reivindicación 1, en donde el estereoisómero del fármaco inhibidor de citoquina selectiva es enantioméricamente puro. 13. El método de la reivindicación 1, en donde el fármaco inhibidor de citoquina selectiva es 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida. 14. El método de la reivindicación 13 , en donde el fármaco inhibidor de citoquina selectiva es enantioméricamente puro. 15. El método de la reivindicación 1, en donde el fármaco inhibidor de citoquina selectiva es {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metansulfonil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-líf-isoindol-4-il} -amida del ácido ciclopropancarboxílico. 16. El método de la reivindicación 15, en donde el fármaco inhibidor de citoquina selectiva es enantioméricamente puro. 17. El método de la reivindicación 1, en donde el fármaco inhibidor de citoguina selectiva es de la fórmula (I) = O) en donde n tiene un valor de 1, 2 ó 3; R5 es o-fenileno, sustituido o sin sustituir con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R7 es (i) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (ii) bencilo sustituido o sin sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbotoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi , carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (iii) naftilo y (iv) benciloxi; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o -v R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10 o -S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. 18. El método de la reivindicación 17 , en donde el fármaco inhibidor de citoquina selectiva es enantiornéricamente puro. 19. El método de la reivindicación 1, en donde el fármaco inhibidor de citoquina selectiva es de la fórmula (II) : (?) en donde cada uno de R1 y R2, cuando se toman independientemente entre sí, es hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2, cuando se toman juntos con los átomos de carbono descritos a los cuales se une cada uno, es o-fenileno, o-naftileno o ciclohexen-1, 2-diilo, sustituidos o sin sustituir con 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo; R3 es fenilo sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo de C^-Cs, alquilidenmetilo de C3-C10, indaniloxi y halo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; R4' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R5 es -CH2-, -CH2-C0-, -S02-, -S-, o - HCO- ; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2. 20. El método de la reivindicación 19, en donde el fármaco inhibidor de citoquina selectiva es enantioméricamente puro. 21. El método de la reivindicación 1, en donde el fármaco inhibidor de citoquina selectiva es de la fórmula (III) : (DO) en donde el átomo de carbono designado* constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, C¾, S02 o CH2C=0; cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, o -NR8R9; o cualquiera de dos de R1, R2, R3 y R4 en los átomos de carbono adyacentes, juntos con el anillo de fenileno descrito son naftilideno; cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o NR8'R9' ; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R10, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X1CH2CH2 - en donde X1 es -O-, -S- o -NH-; y cada uno de R8' y R9' tomados independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R8' y R9' es hidrógeno y el otro es -COR10' o -S02R10' o R8' y R9' tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X2CH2CH2 - en donde X2 es -O-, -S- o - H-. 22. El método de la reivindicación 21, en donde el fármaco inhibidor de citoquina selectiva es enantioméricamente puro. 23. Un método para tratar, aliviar, modificar o manejar el dolor, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención, modificación o manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor de citoquina selectiva, o una sal, solvato o estereoisomero farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de la cirugía, la terapia psicológica o física dirigida para reducir o evitar un síntoma de dolor en el paciente. 24. Una composición farmacéutica que comprende un fármaco inhibidor de citoquina selectiva o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente activo capaz de aliviar o reducir el dolor. 25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, en donde el segundo agente activo es un antidepresivo, un antihipertensivo, un ansiolítico, un bloqueador del canal de calcio, un agonista del receptor alfa-adrenérgico , un antagonista del receptor alfa-adrenérgico, una ketamina, un anestésico, un relajante muscular, un analgésico sin narcótico, un analgésico opioide, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente inmunosupresor, un corticoesteroide, un anticonvulsivo, un inhibidor de cox-2, oxígeno hiperbárico o una combinación de los mismos . 26. El método de la reivindicación 24, en donde el segundo agente activo es acetato de ácido salicílico, celecoxib, ketamina, gabapentina, carbamazepina, oxcarbapezina, fenitoína, valproato de sodio, prednisona, nifedipina, clonidina, oxicodona, meperidina, sulfato de morfina, hidromorfona, fentanilo, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno de sodio, griseoful ina, amitriptilina, imipramina o doxepina.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
JP4242651B2 (ja) * 2000-11-30 2009-03-25 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション ４−アミノ−サリドマイドエナンチオマーの合成法
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CN1956718A (zh) * 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
BRPI0510110A (pt) * 2004-04-23 2007-09-25 Celgene Corp método para tratar, prevenir ou controlar hipertensão pulmonar, e, composição farmacêutica
BRPI0518282A2 (pt) * 2004-11-23 2008-11-11 Celgene Corp uso de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente efetiva de um composto imunomodulatàrio
JP2008534630A (ja) * 2005-04-08 2008-08-28 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド 疼痛の軽減のためのｎ型カルシウムチャネルブロッカーを含む組み合わせ治療の方法
PT2380887E (pt) * 2005-06-30 2013-09-18 Celgene Corp Processos para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
EP1933714B1 (en) * 2005-09-21 2020-03-18 The Regents of The University of California Systems and compositions for local imaging and treatment of pain
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
US7645767B2 (en) * 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
DK2420497T3 (en) 2006-09-26 2016-03-07 Celgene Corp 5-substituted quinazolinone derivatives as anticancer agents
WO2008078826A1 (ja) * 2006-12-26 2008-07-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 糖尿病性ニューロパチー治療剤
WO2009042177A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
WO2009139880A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Celgene Corporation Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same
PE20140963A1 (es) 2008-10-29 2014-08-06 Celgene Corp Compuestos de isoindolina para el tratamiento de cancer
WO2010093434A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
PT2391355T (pt) 2009-05-19 2017-02-21 Celgene Corp Formulações de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
AU2010333767A1 (en) 2009-12-22 2012-07-05 Celgene Corporation (Methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
RS58523B1 (sr) 2010-02-11 2019-04-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe
EP2621512B1 (en) * 2010-10-01 2016-04-06 NsGene A/S Use of meteorin for the treatment of allodynia, hyperalgesia, spontaneous pain and phantom pain
WO2012079075A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phthalimide derivatives
US8853175B2 (en) 2011-01-10 2014-10-07 Celgene Corporation Phenethylsulfone isoindoline derivatives and their use
MX2013010360A (es) 2011-03-11 2014-04-14 Celgene Corp Formas solidas sde 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-pi peridin-2,6-diona, y sus composiciones farmaceuticas y usos.
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
SG11201400632YA (en) 2011-09-14 2014-04-28 Celgene Corp Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amidecelgene corporation state of incorporation:delaware
EP3756650A1 (en) 2011-12-27 2020-12-30 Amgen (Europe) GmbH Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetyl aminoisoindoline-1,3-dione
ES2671608T3 (es) 2012-02-21 2018-06-07 Celgene Corporation Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
WO2013130849A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
EP2838879A1 (en) 2012-04-20 2015-02-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated rigosertib
CA2878954C (en) 2012-08-09 2020-12-08 Benjamin M. Cohen Salts and solid forms of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same
EP2922838B1 (en) 2012-10-22 2018-03-14 Concert Pharmaceuticals Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione} .
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
US9540340B2 (en) 2013-01-14 2017-01-10 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US9695145B2 (en) 2013-01-22 2017-07-04 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
AR099385A1 (es) 2014-01-15 2016-07-20 Celgene Corp Formulaciones de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona
WO2015138638A1 (en) 2014-03-11 2015-09-17 Theraly Pharmaceuticals, Inc. Long acting trail receptor agonists for treatment of autoimmune diseases
WO2017030892A1 (en) 2015-08-14 2017-02-23 Reaction Biology Corp. Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof
WO2017106627A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 The Johns Hopkins University Ameliorating systemic sclerosis with death receptor agonists
WO2017177148A1 (en) * 2016-04-07 2017-10-12 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating pancreatitis and pain with death receptor agonists
CN106394824B (zh) * 2016-12-12 2018-12-07 上海大学 一种基于海浪能发电的无人艇能源供给系统和方法
TWI793151B (zh) 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
SG11202011872QA (en) 2018-07-10 2021-01-28 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4730007A (en) * 1985-09-04 1988-03-08 Seymour Ehrenpreis Novel analgesic compositions
US5073543A (en) * 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US20010056114A1 (en) * 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
CA2276945C (en) * 1993-11-30 2006-08-01 G.D. Searle & Co. Tricyclic-substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5798368A (en) * 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
DE69739181D1 (de) * 1996-08-12 2009-02-05 Celgene Corp Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel
US5868945A (en) * 1996-08-29 1999-02-09 Texaco Inc Process of treating produced water with ozone
EA001959B1 (ru) * 1996-10-10 2001-10-22 Альфарма-Изис Гмбх Унд Ко. Кг Новые производные пентаэритрита, их получение и применение , а также промежуточные продукты для их синтеза
ES2253787T3 (es) * 1996-11-05 2006-06-01 The Children's Medical Center Corporation Composiciones para inhibicion de la angiogenesis que comprenden talidomida y un nsaid.
DE69813876T2 (de) * 1997-07-31 2004-01-29 Celgene Corp Susstituierte alkanhydroxamisaeure und verfahren zur verminderung des tnf-alphaspiegels
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
TR200101503T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
US6673828B1 (en) * 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
SE9803710L (sv) * 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US20030087962A1 (en) * 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6537549B2 (en) * 1999-02-24 2003-03-25 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US20030113318A1 (en) * 1999-02-24 2003-06-19 Tobinick Edward Lewis TNF inhibition for the treatment of pre-menstrual syndrome and primary dysmenorrhea
US6419934B1 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection
US6471961B1 (en) * 1999-02-24 2002-10-29 Edward L. Tobinick Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US6015557A (en) * 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US20030185826A1 (en) * 1999-02-24 2003-10-02 Tobinick Edward L. Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6379666B1 (en) * 1999-02-24 2002-04-30 Edward L. Tobinick TNF inhibitors for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US6419944B2 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6177077B1 (en) * 1999-02-24 2001-01-23 Edward L. Tobinick TNT inhibitors for the treatment of neurological disorders
US6982089B2 (en) * 1999-02-24 2006-01-03 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
US6423321B2 (en) * 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
US20030007972A1 (en) * 1999-02-24 2003-01-09 Edward Tobinick Cytokine antagonists and other biologics for the treatment of bone metastases
AU771015B2 (en) * 1999-03-18 2004-03-11 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
WO2001074362A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Celgene Corporation Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
US6623736B2 (en) * 2000-05-02 2003-09-23 Edward L. Tobinick Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
JP2002202178A (ja) * 2000-12-27 2002-07-19 Fujitsu Ltd 液体検知装置並びにそれを用いた定着装置及び電子写真装置
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1389203B8 (en) * 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors
SE0101256D0 (sv) * 2001-04-06 2001-04-06 A & Science Invest Ab Treatment of low back pain
US7153867B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-26 Celgene Corporation Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20040038874A1 (en) * 2002-08-22 2004-02-26 Osemwota Omoigui Method of treatment of persistent pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
KR20050057672A (ko) * 2002-10-24 2005-06-16 셀진 코포레이션 통증의 치료, 변형 및 관리를 위한 면역조절 화합물을포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP1680111A4 (en) 2009-07-15
AP2006003621A0 (en) 2006-06-30
AU2004286819A1 (en) 2005-05-19
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EP1679967A4 (en) 2009-07-15
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WO2005044178A3 (en) 2005-10-27

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