JP2006212029A - ヒスタミン分泌能を有する欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子、HRF結合ペプチドおよびその利用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】配列番号:3で表されるアミノ酸配列を含むダイマーを形成できる欠失型HRF、前記欠失型HRFをコードする遺伝子およびHRFの活性を抑制することができる新規なHRF結合ペプチドを提供する。本発明のダイマーを形成できる欠失型HRFは、細胞でヒスタミンおよびIL-8分泌を可能にするので、HRFによるアレルギー発生を抑制することができる薬物およびアレルギー患者血清内HRF検出のためのキット開発に利用できる。また、本発明の新規なHRF結合ペプチドは、HRFに結合してその作用を阻害することによって、動物の喘息、鼻炎等のアレルギー疾患またはマラリアの予防および治療に有効に使用できる。
【選択図】図 1
Description
本発明(2)は、HRFが、脊椎動物のHRFまたはHRFの類似体であることを特徴とする、本発明(1)の欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子である。
本発明(3)は、HRFが、野生型HRFのN末端の少なくとも11乃至35アミノ酸が欠失したことを特徴とする、本発明(1)の欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子である。
本発明(4)は、配列番号:3(Del-N35HRF)で表されるアミノ酸配列を含む、本発明(1)の欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子である。
本発明(5)は、HRFが、配列番号:2(Del-N11HRF)または配列番号:3(Del-N35HRF)で表されるアミノ酸配列を有することを特徴とする、本発明(4)の欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子である。
本発明(6)は、本発明(1)の組換え欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子または野生型IgE依存的ヒスタミン放出因子間に形成されるIgE依存的ヒスタミン放出因子の同形または異形ダイマーである。
本発明(7)は、本発明(1)のHRFまたは本発明(6)のHRF同形または異形ダイマーに特異的な抗体である。
本発明(8)は、本発明(1)の欠失型HRFおよび/または野生型HRFに架橋剤を処理する工程を含む、本発明(6)の同形または異形ダイマーを製造する方法である。
本発明(9)は、架橋剤が、1,4-ジ-[3'-(2'ピリジルジチオ)プロピオナミド]ブタン( 1,4-Di-[3'-(2'pyridyldithio)propionamido]butane;DPDPB)、1,8-ビス-マレイミドジエチレングリコール(1,8-Bis-maleimidodiethylene glycol;BM[PEO]2)、1,11-ビス-マレイミドトリエチレングリコール(1,11-Bis-maleimidotriethylene glycol;BM[PEO]3)、ビス-マレイミドエタン(Bis-maleimidoethane;BMOE)、1,4-ビス-マレイミドブタン(1,4-Bis-maleimidobutane;BMB)、ビス-マレイミドへキサン(Bis-maleimidohexane;BMH)、1,6-へキサン-ビス-ビニルスルホン(1,6-Hexane-bis-vinylsulfone;HBVS)、ジチオ-ビス-マレイミドエタン(Dithio-bis-maleimidoethane;DTME)および1,4-ビス-マレイミジル-2,3-ジヒドロキシブタン(1,4-bismaleimidyl-2,3-dihydroxybutane;BMDB)からなる群より選択されることを特徴とする、本発明(8)の欠失型HRFの同形または異形ダイマーを製造する方法である。
本発明(10)は、本発明(1)の欠失型HRFをコードする遺伝子である。
本発明(11)は、遺伝子が、配列番号:11(Del-N35HRF)で表される塩基配列を含むことを特徴とする、本発明(10)の遺伝子である。
本発明(12)は、遺伝子が、配列番号:10(Del-N11HRF)または配列番号:11(Del-N35HRF)で表される塩基配列を持つことを特徴とする、本発明(11)の遺伝子である。
本発明(13)は、本発明(10)の遺伝子を含む組換え発現ベクターである。
本発明(14)は、pRSET-A-Del-N11HRFまたはpRSET-A-Del-N35HRFであることを特徴とする、本発明(13)の組換え発現ベクターである。
本発明(15)は、本発明(13)の発現ベクターで形質転換された形質転換体である。
本発明(16)は、大腸菌であることを特徴とする、本発明(15)の形質転換体である。
本発明(17)は、BL21(DE3)-pRSET-A- Del-N11HRF、BL21(DE3)-pRSET-A-Del-N35HRF、BL21(DE3)pLysS-pRSET-A- Del-N11HRF、またはBL21(DE3)pLysS-pRSET-A-Del-N35HRFであることを特徴とする、本発明(16)の形質転換体である。
本発明(18)は、本発明(1)の欠失型 IgE依存的ヒスタミン放出因子または本発明(6)の同形または異形ダイマーを有効成分として含むヒスタミン放出誘導剤である。
本発明(19)は、本発明(1)の欠失型 IgE依存的ヒスタミン放出因子または本発明(6)の同形または異形ダイマーを利用したHRFによるアレルギー発生を抑制することができる薬物の検出方法である。
本発明(20)は、欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子が、配列番号:8のアミノ酸配列を有することを特徴とする、本発明(15)の方法である。
本発明(21)は、本発明(1)の欠失型 IgE依存的ヒスタミン放出因子を利用したアレルギー患者血清内HRFの検出方法である。
本発明(22)は、(V、Y、EまたはA)-(T、V、FまたはA)-(Y、PまたはA)-(P、GまたはK)-(A、L、SまたはW)-(A、PまたはM)のアミノ酸配列を有するHRF結合ペプチドである。
本発明(23)は、配列番号:17のアミノ酸配列を有することを特徴とする、本発明(22)のペプチドである。
本発明(24)は、L-アミノ酸、D-アミノ酸、またはL-アミノ酸およびD-アミノ酸からなる、本発明(22)のペプチドである。
本発明(25)は、一つ以上の変形アミノ酸を含む、本発明(22)のペプチドである。
本発明(26)は、変形アミノ酸が、アミノ酸誘導体またはアルキル化されたアミノ酸であることを特徴とする、本発明(25)のペプチドである。
本発明(27)は、本発明(22)のペプチドを有効成分として含むアレルギー予防または治療用薬剤学的組成物である。
本発明(28)は、本発明(22)のペプチドを有効成分として含むマラリア予防または治療用薬剤学的組成物である。
本発明(29)は、本発明(22)のペプチドおよび抗HRFモノクローナル抗体を含むアレルギー診断キットである。
本発明(30)は、タンパク質-タンパク質相互作用分析を行なう工程を含む欠失型HRFまたは前記同形または異形HRFダイマーを利用してHRF特異的受容体を同定する方法である。
本発明(31)は、タンパク質-タンパク質相互作用分析が、同時精製(Co-purification)、酵母ツーハイブリッドシステム(Yeast Two-Hybrid system)またはタンパク質チップシステムにより行なわれることを特徴とする、本発明(30)のHRF特異的受容体を同定する方法である。
本発明(32)は、同時精製が、
1)HRF-HRF受容体複合体を分離する工程;
2)前記分離された複合体を精製する工程;および、
3)前記精製された複合体からHRF受容体の正体を確認する工程;
を含むことを特徴とする、本発明(31)のHRF特異的受容体を同定する方法である。
本発明(33)は、タンパク質チップシステムが、
1)機能が明らかにされているか明らかにされていない多様なタンパク質が集積されたタンパク質チップに、本発明の欠失型HRFまたは本発明の同形または異形HRFダイマーを処理する工程;および、
2)前記欠失型HRFまたはHRFダイマーに、特異的な抗体がないかまたは抗体がある状態で前記言及された分析方法を利用して、タンパク質-タンパク質相互作用が起きるかどうかを確認する工程;
を含むことを特徴とする、本発明(31)のHRF特異的受容体を同定する方法である。
本発明は、野生型IgE-依存的ヒスタミン放出因子のN末端が除去されることによりダイマー形成が可能で、ヒスタミンおよびIL-8分泌能が向上された組換え欠失型 IgE-依存的ヒスタミン放出因子(IgE-dependent histamine releasing factor, HRF)を提供する。
ただ、下記の実施例は、本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例に限定されるものではない。
多様な欠失型HRFの製造
1-1:遺伝子の分離および増幅
まず、大韓民国特許出願第2001-27896号および第2001-27921号に記載した方法によってHRFをコードする遺伝子のcDNAを製造した。詳細には、ラット(Rattus norvegicus)骨格筋から総細胞質RNAを抽出した後、pJG4-5ベクター(Invitrogen, Inc., 米国)を利用して酵母2-ハイブリッド分析のためのcDNAライブラリを製造した。
実施例1-1で増幅させた配列番号:9乃至配列番号:16の遺伝子を各々 pRSET-Aベクター(Invitrogen)にクローニングして組換え発現ベクターを製造し、それを各々pRSET-A-RrHRF、pRSET-A-Del-N11HRF、pRSET-A-Del-N35HRF、pRSET-A-Del-C112HRF、pRSET-A-Del-N39C110HRF、pRSET-A-Del-C38HRF、pRSET-A-Del-N111HRF、pRSET-A-Del-N84C108HRFと名付けた(図3および図4)。
各欠失型HRFを過発現(overexpression)させるために実施例1-2で製造した組換え発現ベクターを大腸菌BL21(DE3)(Novagen)またはBL21(DE3)pLysS(Novagen)に形質転換させた。
BEAS-2B細胞でHRF形態によるIL-8分泌能の検査
各欠失型HRFの活性をBEAS-2B細胞(ATCC)でのIL-8分泌能を通して比較した。BEAS-2B細胞を48ウェルプレートで70%程度育つまで培養した後、1%ペニシリンストレプトマイシン/BEBM(Clonetics)で2回洗浄した。実施例1-3で分離した各々の組換えタンパク質(RrHRFまたは各欠失型HRF)を1μg/mlまたは10μg/mlずつ添加した。48時間または24時間後、上澄み液を取って遊離したIL-8を酵素免疫吸着検出法(PIERCE)を利用して定量した(図5)。
ヒト好塩基球でHRF形態によるヒスタミン分泌能の検査
各欠失型HRFの活性をヒト好塩基球でのヒスタミン分泌能を通して比較した。アトピー性皮膚炎を持っている血液提供者から40mlの静脈血を採取した後、抗凝血剤であるEDTAを10 mMになるように添加して、食塩水に6%になるように溶解したデキストラン10mlを入れて混合した。室温で90分間静置した後、白血球が集まっている上層を分離して150xgで8分間遠心分離した。回収した白血球をPAG-EDTA(4mM EDTA、25mM PIPES、110mM NaCl、5mM KCl、0.003%HSA、0.1%D-グルコース)で二度洗浄し、冷たい乳酸バッファー(13.4mM 乳酸、140mM NaCl、5mM Kcl、pH3.9)で3〜5分間静置する過程を通して細胞表面にある IgEを除去した。続いて、直ちに30mlのPAG-EDTAを加えて二回洗浄して再びPAG-EDTAに懸濁させた後、ヒトIgE(1μg/ml、Serotec)で2時間感作させた。5%FBSを添加したIMDM培地(Gibco BRL)で2回洗浄した後、実施例1-3で分離した各々の組換えタンパク質(rHRFまたは各欠失型HRF)を20μg/mlずつ添加した。15分後、ヒト抗IgE抗体を加えて4時間後、上澄み液を取って遊離したヒスタミンをヒスタミンアナライザー(Astoria Analyzer, Series 300 system)を利用して定量した(図6)。
分子内ジスルフィド結合による二量体化がHRF活性に及ぼす影響比較
4-1:非還元SDS-PAGEによる移動性の差の比較
実施例1-3で製造した野生型HRFと各欠失型HRFのN末端の欠失による電気泳動での移動性(mobility)変化を確認した(図7、図8)。SDS-PAGEは、ラエムリ(Laemmli )(Laemmli U.K., Nature, 第227巻, 680-685頁)の方法を変形して使用し、各タンパク質を還元サンプルバッファー(reducing sample buffer)[0.125M Tris-HCl、pH6.8、4%(w/v)SDS、20%(v/v)グリセロール、and 2%β-メルカプトエタノール(β-ME)]または、非還元サンプルバッファー(non-reducing sample buffer)(w/o β-ME)と混合した後、15%ゲルを作って分離した。その結果、N末端を除去したタンパク質は、野生型HRFとC-末端を除去したタンパク質とは異なり、ダイマー位置に移動することが観察された。これは、N末端欠失型HRFと野生型HRFの構造的な差を裏付けし、HRFのN末端がHRF機能調節に重要な役目を果たすという事実を裏付けしてくれる。また、N末端を除去したタンパク質が分子内ジスルフィド結合を持っていることを示唆する。
N末端欠失型HRFのシスチン残基をセリンに置換して、ジスルフィド結合が形成されることを阻害した場合、HRF活性に及ぼす影響を調べるために部位特異的突然変異キット(site-directed mutagenesis kit, stratagene)を利用して突然変異を製作した。HRFの場合、28番と172番残基にシスチンを含んでいるため、プライマーにCG GAC GGG CTG TCT CTG GAG GTG GA(配列番号:18)とTC CAC CTC CAG AGA CAG CCC GTC CG(配列番号:19)を使用して、pRSET-A-Del-N11HRF-C28Sを製造した。また他のプライマーにGAG ATG GAA AAA TCT AAG CTT GAT CCG(配列番号:20)とCGG ATC AAG CTT AGA TTT TTC CAT CTC(配列番号:21)を使用して、pRSET-A-Del-N11HRF-C172SとpRSET-A-Del-N35HRF-C172Sを製造した。
架橋剤(crosslinker)を利用して野生型HRFと欠失型HRFがダイマーを形成する能力面でいかなる差があるか調べてみた。-SHと反応する二種類の架橋剤(BMOE, BM(PEO)4, Pierce, 米国)を使用して野生型HRFとDel-N35HRFを交差結合させた。Del-N35HRFの場合、架橋剤と反応可能な-SHを作るために前もって20mMのDTTを使用して細胞間ジスルフィド結合を還元させた後、カラム(Vivaspin column, Vivascience, 米国)を使用してDTTを除去した後、PBSで緩衝溶液組成を変えた。以後、5倍過量の架橋剤を処理した後、BMOEの場合は4℃で4時間、BM(PEO)4の場合は37℃で30分放置した後、上記カラム(vivaspin column)を使用して過量の架橋剤を除去した。これらタンパク質を定量した後、SDS-PAGEで分離した(図13)。還元されたDel-N35HRFが架橋剤により細胞間ジスルフィド結合を形成するのに対して、野生型HRFは細胞内ジスルフィド結合を形成し、架橋剤によってもダイマーを形成できなかった。
HRF形態によるファージディスプレーペプチドクローンの結合能力の差の比較
各々の欠失型HRFをプラスチックウェルに固定(immobilization)させた後、すでにHRFと結合することが知られているペプチドを発現しているファージ(phage)を添加して、その結合能力に差があるかどうかを調べた。
欠失型HRFの活性を抑制することができるHRF結合ペプチドの作用比較
RBL-2H3(ATCC)を5×104細胞で24ウェルで増殖させた後、ラットIgE抗体(0.2μg/ml、Serotec)で60分間感作させて、5%FBS/MEM培地で組換えHRFタンパク質を1.56mMで処理した(陽性対照群)。また、上記で準備した細胞にヘプタマー(heptamer)ペプチド(大韓民国特許出願第2001-27896号)を用量依存的方法で処理した(0.0156-15.6mM)。15分後、ラット抗IgE抗体を加えて4時間後、上澄み液を取って遊離したヒスタミンをヒスタミンアナライザー(Astoria Analyzer, Series 300 system)を使用して定量した。
Claims (33)
- 野生型IgE依存的ヒスタミン放出因子のN末端が除去され、ダイマー形成が可能でヒスタミンおよびIL-8分泌能が向上した組換え欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子(IgE-dependent histamine releasing factor, HRF)。
- HRFが、脊椎動物のHRFまたはHRFの類似体であることを特徴とする、請求項1記載の欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子。
- HRFが、野生型HRFのN末端の少なくとも11乃至35アミノ酸が欠失したことを特徴とする、請求項1記載の欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子。
- 配列番号:3(Del-N35HRF)で表されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子。
- HRFが、配列番号:2(Del-N11HRF)または配列番号:3(Del-N35HRF)で表されるアミノ酸配列を有することを特徴とする、請求項4記載の欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子。
- 請求項1の組換え欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子または野生型IgE依存的ヒスタミン放出因子間に形成されるIgE依存的ヒスタミン放出因子の同形または異形ダイマー。
- 請求項1のHRFまたは請求項6のHRF同形または異形ダイマーに特異的な抗体。
- 請求項1の欠失型HRFおよび/または野生型HRFに架橋剤を処理する工程を含む、請求項6の同形または異形ダイマーを製造する方法。
- 架橋剤が、1,4-ジ-[3'-(2'ピリジルジチオ)プロピオナミド]ブタン( 1,4-Di-[3'-(2'pyridyldithio)propionamido]butane;DPDPB)、1,8-ビス-マレイミドジエチレングリコール(1,8-Bis-maleimidodiethylene glycol;BM[PEO]2)、1,11-ビス-マレイミドトリエチレングリコール(1,11-Bis-maleimidotriethylene glycol;BM[PEO]3)、ビス-マレイミドエタン(Bis-maleimidoethane;BMOE)、1,4-ビス-マレイミドブタン(1,4-Bis-maleimidobutane;BMB)、ビス-マレイミドへキサン(Bis-maleimidohexane;BMH)、1,6-へキサン-ビス-ビニルスルホン(1,6-Hexane-bis-vinylsulfone;HBVS)、ジチオ-ビス-マレイミドエタン(Dithio-bis-maleimidoethane;DTME)および1,4-ビス-マレイミジル-2,3-ジヒドロキシブタン(1,4-bismaleimidyl-2,3-dihydroxybutane;BMDB)からなる群より選択されることを特徴とする、請求項8記載の欠失型HRFの同形または異形ダイマーを製造する方法。
- 請求項1の欠失型HRFをコードする遺伝子。
- 遺伝子が、配列番号:11(Del-N35HRF)で表される塩基配列を含むことを特徴とする、請求項10記載の遺伝子。
- 遺伝子が、配列番号:10(Del-N11HRF)または配列番号:11(Del-N35HRF)で表される塩基配列を持つことを特徴とする、請求項11記載の遺伝子。
- 請求項10の遺伝子を含む組換え発現ベクター。
- pRSET-A-Del-N11HRFまたはpRSET-A-Del-N35HRFであることを特徴とする、請求項13記載の組換え発現ベクター。
- 請求項13の発現ベクターで形質転換された形質転換体。
- 大腸菌であることを特徴とする、請求項15記載の形質転換体。
- BL21(DE3)-pRSET-A- Del-N11HRF、BL21(DE3)-pRSET-A-Del-N35HRF、BL21(DE3)pLysS-pRSET-A- Del-N11HRF、またはBL21(DE3)pLysS-pRSET-A-Del-N35HRFであることを特徴とする、請求項16記載の形質転換体 。
- 請求項1の欠失型 IgE依存的ヒスタミン放出因子または請求項6の同形または異形ダイマーを有効成分として含むヒスタミン放出誘導剤。
- 請求項1の欠失型 IgE依存的ヒスタミン放出因子または請求項6の同形または異形ダイマーを利用したHRFによるアレルギー発生を抑制することができる薬物の検出方法。
- 欠失型IgE依存的ヒスタミン放出因子が、配列番号:8のアミノ酸配列を有することを特徴とする、請求項15記載の方法。
- 請求項1の欠失型 IgE依存的ヒスタミン放出因子を利用したアレルギー患者血清内HRFの検出方法。
- (V、Y、EまたはA)-(T、V、FまたはA)-(Y、PまたはA)-(P、GまたはK)-(A、L、SまたはW)-(A、PまたはM)のアミノ酸配列を有するHRF結合ペプチド。
- 配列番号:17のアミノ酸配列を有することを特徴とする、請求項22記載のペプチド。
- L-アミノ酸、D-アミノ酸、またはL-アミノ酸およびD-アミノ酸からなる、請求項22記載のペプチド。
- 一つ以上の変形アミノ酸を含む、請求項22記載のペプチド。
- 変形アミノ酸が、アミノ酸誘導体またはアルキル化されたアミノ酸であることを特徴とする、請求項25記載のペプチド。
- 請求項22のペプチドを有効成分として含むアレルギー予防または治療用薬剤学的組成物。
- 請求項22のペプチドを有効成分として含むマラリア予防または治療用薬剤学的組成物。
- 請求項22のペプチドおよび抗HRFモノクローナル抗体を含むアレルギー診断キット。
- タンパク質-タンパク質相互作用分析を行なう工程を含む欠失型HRFまたは前記同形または異形HRFダイマーを利用してHRF特異的受容体を同定する方法。
- タンパク質-タンパク質相互作用分析が、同時精製(Co-purification)、酵母ツーハイブリッドシステム(Yeast Two-Hybrid system)またはタンパク質チップシステムにより行なわれることを特徴とする、請求項30記載のHRF特異的受容体を同定する方法。
- 同時精製が、
1)HRF-HRF受容体複合体を分離する工程;
2)前記分離された複合体を精製する工程;および、
3)前記精製された複合体からHRF受容体の正体を確認する工程;
を含むことを特徴とする、請求項31記載のHRF特異的受容体を同定する方法。 - タンパク質チップシステムが、
1)機能が明らかにされているか明らかにされていない多様なタンパク質が集積されたタンパク質チップに、本発明の欠失型HRFまたは本発明の同形または異形HRFダイマーを処理する工程;および、
2)前記欠失型HRFまたはHRFダイマーに、特異的な抗体がないかまたは抗体がある状態で前記言及された分析方法を利用して、タンパク質-タンパク質相互作用が起きるかどうかを確認する工程;
を含むことを特徴とする、請求項31記載のHRF特異的受容体を同定する方法。
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