JP2006188528A - 肝細胞癌の予防又は処置のための組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】哺乳動物の免疫応答を生成することによって該哺乳動物の癌を予防または処置するための組成物であって、該組成物は、配列番号1の核酸配列からなるαフェトプロテインcDNAを発現する組換えベクターで形質導入された免疫系細胞を含み、ここで該免疫応答は、αフェトプロテインペプチド特異的Tリンパ球を活性化して、これらの表面マーカーを保有する癌細胞に対して該免疫応答を生成する、組成物とする。
【選択図】なし
Description
肝細胞癌の治癒治療は、非転移性疾患を有する個体に現在制限されており、そして肝移植を伴うかまたは伴わない、腫瘍の外科的切除を伴う。しかし、外科的切除および移植でさえも、切除後の再発のために、大部分の腫瘍が治癒しない。治療に対する化学療法剤のアプローチは、今日まで、たいてい、無効であった。最近20年間は、肝細胞癌の処置に重大な進歩はなかった。
それゆえ、肝細胞癌の有効な処置についての必要性が依然として残っている。処置は、理想的には、この疾患の最大の発生数を有する、非先進国における使用に適切であるべきである。さらに、処置は、切除可能でない腫瘍および転移性疾患を有する個体における使用に適切であるべきである。
MORINAGA, T., et al., Primary structures of human α-fetoprotein and its mRNA. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 80(15), PP.4604-4608 (1983) 佐藤一夫ら、α-fetoproteinに関する研究(VII)、日大医誌、43(10)、pp.835-842 (1984) 平井秀松、α-フェトプロテインによる肝癌の診断と治療、生物物理化学、28(6)、pp.333-341 (1984) TAGA, H., THE EFFECT OF ACTIVE IMMUNIZATION OF RATS WITH HETEROLOGOUS α-FETOPROTEIN UPON HEPATOCARCINOGENESIS INDUCED BY 3'-METHYL-4-DIMETHYLAMINOBENZENE. Gann, 74, pp.248-257 (1983)
免疫応答を生じる工程は、少なくともαフェトプロテインアミノ酸配列の部分を含むペプチドを含む少なくとも1つの組成物、または少なくとも1つのアミノ酸置換を有する少なくともαフェトプロテインアミノ酸配列の部分を含むペプチドを含む少なくとも1つの組成物を哺乳動物に投与する工程を含み得る。また、免疫応答を生じる工程は、少なくともαフェトプロテイン分子のcDNA配列の部分を含む少なくとも1つの組成物を哺乳動物に投与する工程を含み得る。さらに、免疫応答を生じる工程は、αフェトプロテインcDNAを発現する組換えベクターで形質導入した免疫系の細胞を含む少なくとも1つの組成物を哺乳動物に投与する工程を含み得る。
本発明の別の実施態様によれば、癌を予防または処置するために、ヒトを免疫するための組成物が提供される。組成物は、AFP5、AFP7、AFP13、AFP14、AFP18、AFP22、AFP23、AFP28、AFP38、AFP39、AFP45、AFP49、配列番号3および配列番号4からなる群より選択されるペプチドを含み得る。
ヒト肝細胞癌細胞の大部分は、ヒトαフェトプロテイン(hAFP)(609アミノ酸残基のタンパク質、配列番号2)を合成し、これは、通常、およそ誕生の時期までに胎児肝細胞によって産生される。肝細胞癌細胞は、その表面上に、少なくともαフェトプロテイン分子の部分を提示する傾向がある。肝細胞癌におけるαフェトプロテインの存在は、スクリーニングおよび診断目的のためのマーカーが使用されている。
本明細書中に開示されるように、αフェトプロテインに対する免疫は、以下を含む種々の手段によって達成され得る:少なくともαフェトプロテイン配列の部分に基づく合成ペプチドを含む、少なくともαフェトプロテイン配列の部分を含む合成ペプチド(しかし、置換または他の改変を含む)での免疫、少なくともαフェトプロテインのcDNA配列の部分での免疫(それによって、適切な免疫系細胞に対する少なくともαフェトプロテイン分子の部分の産生および提示を引き起こす)、遺伝子操作された抗原提示細胞の哺乳動物への導入、および少なくともαフェトプロテイン分子の部分の発現を引き起こすための、遺伝子治療用ウイルスベクターの使用。この免疫の目的は、αフェトプロテインペプチドに特異的なTリンパ球を活性化し、これらの表面マーカーを保有する細胞に対する免疫応答を引き起こすこと、および好ましくは、それによって細胞障害性Tリンパ球を活性化し、肝細胞癌細胞を破壊することである。
ヒトαフェトプロテイン分子のどの部分が、ヒトにおいて免疫応答を生じさせ得るかを決定するために、全ヒトαフェトプロテイン(hAFP)分子(配列番号2)由来の一連のペプチドを試験し、クラスI拘束ペプチドとして、それらが抗腫瘍応答を生じさせ得るか否か、および細胞障害性リンパ球(CTL)についての標的分子として作用し得るか否かを決定した。hAFP由来の潜在的な免疫原性ペプチドを、HLA A2.1クラスI結合グルーブ(groove)に対する潜在的な適合に基づいて選択した。HLAA2.1(世界保健機構(World Health Organization)特殊命名法における、HLA A*0201)は、コーカサス人において最もありふれた対立遺伝子であり、そしてまた他の民族においてよく分布していることから、HLA A2.1を選択した。決定を、以下のように行った。
HLA A2.1クラスI結合モチーフに適合した適切なペプチド配列を、University of Wisconsin Genetics Computer Group Program「find patterns」を用いて同定し、hAFP配列(配列番号2)をスクリーニングし、そして2つの強(strong)結合「アンカー」残基(それぞれ、9および10残基を有するペプチドについて、2位の残基および9位または10位の残基)を含む、9および10マーのペプチド(「強(strong)」ペプチドと命名する);1つのみの強結合(strong binding)アンカー残基を含む、9および10マーのペプチド(「中間(intermediate)」ペプチドと命名する):または強結合アンカー残基を含まないが、他のポジティブな結合残基を含む、9および10マーのペプチド(「弱(weak)」ペプチドと命名する)を同定した。結合を破壊すると考えられる残基を1つより多く含むペプチド配列を、除去した。
ここで、表IIに言及するように、66個のhAFPペプチドのうちの22個のリストを示す。第1欄はペプチド命名番号を列挙し、第2欄はhAFP配列(配列番号2、ペプチド配列によって示される)の残基を同定し、そして第3欄は配列内のアンカー残基の数を同定する。
表IIの第4列は、T2細胞へHLA2.1が結合することが要求されるペプチドの最小濃度を示す。見られ得るように、10の「強い(strong)」ペプチド配列のうちの6つおよび43の「中間(intermediate)」ペプチド配列のうちの7つはHLA2.1への結合能力を示した。さらに、13の「弱い(weak)」ペプチド配列のうちの9つはHLA2.1への結合能力を示した。
T2細胞安定化アッセイおよびEBVリンパ芽球腫細胞オフ速度論アッセイの両方を少なくとも2回、各々のペプチドについて実施した。表IIを再度参照すると、第5列は、EBVリンパ芽球腫細胞におけるペプチド安定性の時間を示す。見られ得るように、わずか3つの強いペプチド(AFP5、AFP14およびAFP22)、43の中間ペプチドのうちの12(AFP49を含む)および弱いペプチドの1つが遅いオフ速度論のレベルを示した。T2細胞安定化アッセイおよびEBVリンパ芽球腫細胞オフ速度論アッセイの両方を考慮すると、両方のアッセイにおいて最も良い結果を提供する7つのペプチド配列は、AFP5、AFP7、AFP13、AFP14、AFP28、AFP38、およびAFP45であった。
簡単にいうと、ペプチド特異的CTLは、以下のような表III AFPペプチドに記載されるペプチドヘ生じた。正常なA2.1ドナー由来の2×107末梢血単核細胞(PBMC)をFicoll勾配により精製した。これらのPBMCを、37℃で90分間、1mlの無血清培地中で50μg/mlペプチドでパルスした。次いで細胞を一度リンスし、そしてRPMI10%自己血清中のIL−7(10ng/ml)およびKLH(4.5μg/ml)とともに、0日にウェルあたり1.5mlの10%自己血清RPMI培地中、3×106PBMCで24ウェルプレートに配置した。CTLを非接着細胞を除去することにより、ならびにそれを、新鮮な、ペプチドパルス、洗浄、および照射したPBMCに、1:1のPBMC対CTL比で加えることによって、毎週再剌激した。IL−2を10ユニット/mlで毎週2回、加えた。
ここで、表IIIを参照すると、陽性ペプチド細胞障害性結果を提供した正常ドナー由来のCTLを産生するために使用された12のAFPペプチド配列についての試験の細胞障害性結果が示される。第2列は、大容量のリンパ球培養物のCD4/CD8表現型を示す。第3列および第4列はそれぞれ、ペプチドパルスしたT2細胞およびHepG2標的に対して、エフェクター(CTL)対標的の比(E:T)を有する細胞障害性のレベルを示す。
表IIIに見られ得るように、ペプチドAFP22、AFP39、AFP45、AFP49は、高レベルのAFP+HepG2細胞、HLA A2.1+HepG2細胞の特異的殺傷を証明した。AFP22およびAFP49は4つのアミノ酸の重複(hAFP配列番号2の残基547〜550)を有することが留意され得る。さらにAFP22は、AFP23と2つのアミノ酸の重複(AFP23を有する配列番号2の残基555〜556)を有し、最低限のHepG2殺傷を示した。
AFP49を使用して生成したCTLを試験して、そしてHepG2細胞障害性を維持した。さらに新しいAFP49ペプチド産生CTL培養物を、2つの異なる正常なHLA A2.1ドナーを使用して作製した。さらなる標的を、AFP49を使用して観測された細胞障害性がAFP抗原特異的でありそしてクラスI制限化であることを確認するために使用した。
再度、図2に言及すると、これらのペプチド特異的CTL培養物のそれぞれをまた、AdVhAFPまたはコントロールのAdVRR5のどちらかで形質導入されたM202(HLAA2.1+/AFP−)メラノーマ細胞の死滅について試験した。AFPペプチドのAFP5およびAFP49、ならびにAFP49の9位に単一のアミノ酸置換を有するペプチドAFP49L9(配列番号3(GVALQTMKL))およびペプチドAFP49V9(配列番号4(GVALQTMKV))のペプチド特異的CTL培養物のそれぞれは、コントロールのRR5で形質導入されたM202細胞の死滅よりもAdVhAFPで形質導入されたM202細胞に有意に多い死滅を示す。FLUペプチド特異的CTL培養物は、M202/AdVhAFPおよぴ4202/RR5の両方を同様の細胞障害性バックグランドレベルで殺傷した。
αフェトプロテインcDNAを用いる哺乳動物の免疫は、その表面にαフェトプロテインを保有する腫瘍細胞(肝細胞性癌細胞を含む)を用いる試行に対して部分的または完全に保護的である免疫応答を生成する。この効果を以下のように実証した:
ヒトαフェトプロテインcDNAは以下のように作製した。最初に、ヒトαフェトプロテインcDNAを、Trlzol法(LlfeTechnologles,Galthersburg,MD、製造者らの指示に従う)により、そしてRNAzolB法(TelTest,Frlendswood,TX)によって、Hep3B細胞(ATCCから入手可能)から作製された総RNAからPCR技術により生成した。およそ1μgの総RNAを、Perkin Elmer RT−PCRキットおよび公開された配列に基づいたAFP特異的プライマーを用いるRT−PCR反応において使用した。5’プライマーは、5’GCA ACC ATG AAG TGG GTであった。3’プライマーは、5’AAC TCC CAA AGC AGC ACG AGTであった。プライマーは、プライマーに取り込まれた制限エンドヌクレアーゼ部位XbaIを有するコード領域全体(ATG〜停止コドン)、およびPCR後の酵素切断を容易にする6塩基(CTC TCT)を有する終末を含んだ。プライマー配列は、Operon Technologiesにより合成された(50nMスケール、未精製)。
マウスAFP cDNA(mAFP cDNA)を、ヒトAFP cDNAをクローニングするために使用される上記に開示の方法に対応する方法(ただしマウス特異的プライマーを使用)を用いて、クローニングした。5’マウス特異的プライマーは、5’GCC ATG AAG TGG ATC ACAであった。3’マウス特異的プライマーは、TTA AAC GCC CAA AGC ATC Aであった。総RNA単離のために使用されたマウスAFP陽性細胞株は、Hepa16であった。本明細書中に開示される安定なトランスフェクタントおよび筋肉内注射実験の全てを、シグナル配列を含むcDNAクローンを用いて行った。
C57BL/6マウスにmAFP cDNAを含むVR1002またはコントロールとして生理食塩水100μgの注射を1週間に1回、3週間与えた。最後の注射の1週間後、VR1002mAFP cDNA免疫化マウスおよび非免疫化のコントロールマウス群の両方を、同系のマウスにおいて次第に増殖する腫瘍の単一の細胞懸濁液から得られた4×106個のBWIC3肝細胞性癌細胞(生細胞)で試行した。BWIC3は、mAFP陽性マウス細胞株である。
図3を参照すると、免疫した動物(白四角)は、コントロール動物(黒四角)に比べ、遅延した腫瘍の増殖あるいは完全な保護を示すことが理解され得る。これらの知見は、数度繰り返された。対応する実験において、MART−1メラノーマ抗原を発現するプラスミドベクターの筋肉内注入は、BWIC3肝細胞の癌細胞試行から動物を保護しなかった(データは示さず)。
C57BL/6マウスに、mAFP cDNAまたはコントロールとしての生理食塩水を含む100μg VR102lを、週1回、3週間の間、筋肉内注入した。最後の注入の1週間後、VR1012 mAFP cDNAにより免疫化マウスおよび非免疫化コントロールの群の両方を、7.5×105の生存可能なEL4(親)あるいはEL4(mAFP)細胞で試行(challenge)した。
図4を参照すると、免疫した動物細胞(白四角)およびコントロール動物(黒丸)は、EL4(親)細胞による試行の場合、差異を示さない(p=0.07,スチューデントのT検定)ことが理解され得る。しかし、図5に見られるように、免疫した動物(白四角)は、EL4(mAFP)細胞による試行の場合、コントロール動物(黒丸)と比較して、部分的な保護を示した(p=0.07,スチューデントのT検定)。これらの知見はまた、数度繰り返された。
哺乳動物におけるAFP免疫の腫瘍産生を防止する効果を以下のように示した。マウスAFP−pCR3.1プラスミドおよびマウスAFP−AdVシャトルベクタープラスミド(pAC CMVpLpA)は、当業者に公知である技法に従い調製し、そしてマウスAFP−VicalベクターVR102lを構築した。マウス線維肉腫細胞株FSA,NFSA,MCAKおよびSVECを、上記mAFP PCR3.1により安定にトランスフェクトした。
図6を参照すると、腫瘍後18日目の試行までに、AFP発現ベクターで安定にトランスフェクトされたFSA C3Hバックグラウンドの線維肉腫細胞で試行した免疫したCH3マウス(下部の黒四角)のうち、1つのみが何らかの腫瘍の増殖(3mm×3mmの腫瘍)を示し、その一方で、AFP発現ベクターで安定にトランスフェクトされたFSA C3Hバックグラウンドの線維肉腫細胞で試行した残り4匹の免疫したCH3マウス(黒丸)は、全く腫瘍の増殖の徴候を示さなかったことが理解され得る。対照的に、5匹中2匹のAFP発現ベクターで安定にトランスフェクトされたFSA C3Hバックグラウンドの線維肉腫細胞で試行(challenge)した非免疫化C3Hマウス(上部の黒四角)は、何らかの腫瘍の増殖を示した(平均6.8mm2)。FSA親腫瘍細胞およびneo−ベクター−FSA(neo-vector-FSA)細胞は、免疫化(黒ダイヤ)および非免疫化(黒逆三角)CH3マウスの両方で、同様に増殖する。このプロトコールは繰り返され、同様の結果が得られた(データは示さず)。
C57L/Jマウスを、上記のとおり、mAFP−Vicalベクターを用いて免疫し、そしてマウスあたり1×106のBWIC3細胞による腫瘍試行は、皮下に行われた。図7を参照すると、14日後の腫瘍試行で、非免疫化C57L/Jマウス(黒四角)は、免疫化C57L/Jマウス(黒丸)の腫瘍よりも、平均2倍の大きさの腫瘍を有することが理解され得る。
従って、本開示により評価され得るように、本発明は、癌細胞が表面のマーカーとしての少なくともαフェトプロテイン分子の部分を有する場合、ヒトを含む哺乳動物における癌の予防および処置を包含する。予防および処置は、少なくともαフェトプロテイン分子の部分に対する免疫反応を引き起こすために、少なくともαフェトプロテインcDNAの部分を含む組成物を哺乳動物へ投与することにより達成される。
マウスAFPαフェトプロテインcDNAを発現する、組換えアデノウイルスベクター(AdVmAFP)を用いて形質導入した樹状細胞を用いる哺乳動物の免疫によって、肝細胞癌細胞での試行に対して部分的または完全に保護的である免疫応答がもたらされる。この効果を以下に示す。
第一に、マウスAFPを発現する組換えアデノウイルスベクター(AdVmAFP)を、当業者に公知の技術に従って構築した。例えば、Ribas、A.、L.H.Butterfield、W.H.McBride、S.M.Jilani,L.A.Bui、C.M.Vollmer、R.Lau、V.B.Dissette、B.Hu、A.Y.Chen、J.A.Glaspy、およびJ.S.Economou、1997、Genetic immunization for the melanoma antigen MART-1/Melan-A using recombinant adenovirus-transduced murine dendritic cells.Cancer Res 57:2865;ならびにToloza,E.M.、K.Hunt、S.Swisher、W.McBride,.R.Lau、S.Pang、K.Rhoades、T.Drake.A.Belldegrun、J.Glaspy、およびJ.S.Economou.1996、In vivo cancer gene therapy with a recombinant interleukin-2 adenovirus vector,Cancer Gene Ther 3:11(これらは、その全体が本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。次いで、樹状細胞を、当業者に公知の技術に従って、GM−CSFおよびIL−4中で7日間分化させたC57BL/6骨髄から作製した。例えば、Ribas、A.、L.H.Butterfield、W.H.McBride、S.M.Jilani,L.A.Bui、C.M.Vollmer、R.Lau、V.B.Dissette、B.Hu、A.Y.Chen、J.A.Glaspy、およびJ.S.Economou、1997、Genetic immunization for the melanoma antigen MART-1/Melan-A using recombinant adenovirus-transduced murine dendritic cells.Cancer Res 57:2865;ならびにInaba,K、M.Inaba、N.Romani、H.Aya、M.Deguchi.S.Ikehara、S.Muramatsu、およびR.M.Steinman、1992、Generation of large numbers of dendritic cells from mouse bone marrow cultures supplemented with granulocyte/macrophagecolony-stimulating factor.J Exp Med 176:1693(これらは、その全体が本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。
さらに、5匹のマウスの別のグループを、2週間にわたって、AdVmAFPで100のMOIで形質導入した5×105樹状細胞の、1週間当たり1回の静注を与えることによって調製した。形質導入樹状細胞の最後の注射後1週間での4×106BWIC3腫瘍細胞での試行に対する、このグループの応答を、同様であるが注射していないコントロールマウスの1グループの応答と比較した。この試験の結果を図11に示す。理解され得るように、免疫したマウス(黒四角)は、コントロールマウス(黒丸)と比較して、腫瘍試行に対して有意な保護を示し、これは、形質導入した樹状細胞での処置の有効性を実証する。
本発明の1つの実施態様によれば、ヒトにおいて少なくともαフェトプロテイン分子の部分に対する免疫応答を生成することによってヒトにおいて肝細胞癌を処置するための方法が提供される。本方法は、本明細書中に開示された方法の一つと同様の方法、または対応する方法においてヒトを免疫する工程、あるいはヒトを遺伝子操作してαフェトプロテインに対する免疫応答を生成する工程を包含する。好ましい実施態様において、肝細胞癌を有するヒトを、少なくともヒトαフェトプロテイン分子(例えば、AFP5、AFP7、AFP13、AFP14、AFP18、AFP22、AFP23、AFP28、AFP38、AFP39、AFP45、またはAFP49)の部分に対する免疫応答を生成するように免疫する。この免疫によって、ヒトの免疫系が、細胞表面にαフェトプロテイン分子のその部分を有する肝細胞癌細胞を攻撃することを引き起こす。
本発明は特定の好ましい実施態様を参照してかなり詳細に議論したが、他の実施態様も可能である。従って、添付の請求の範囲の精神および範囲は、本明細書中に含まれる好ましい実施態様の記載に制限されるべきではない。
Claims (4)
- 哺乳動物において免疫応答を生成することによって該哺乳動物における癌を予防または処置するための組成物であって、該組成物は、配列番号1の核酸配列からなるαフェトプロテインcDNAを発現する組換えベクターで形質導入された免疫系細胞を含み、ここで該免疫応答は、αフェトプロテインペプチド特異的Tリンパ球を活性化して、これらの表面マーカーを保有する癌細胞に対して該免疫応答を生成する、組成物。
- 前記免疫系細胞が樹状細胞である、請求項1に記載の組成物。
- 前記癌が肝細胞癌である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1ないし3のいずれか一に記載の組成物。
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