JP5198354B2 - メラノーマ関連ペプチド類似体およびメラノーマに対するワクチン - Google Patents
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Description
a)遊離のカルボキシル基と保護されたその他の反応性基とを持つ化合物(アミノ酸、ペプチド)と、遊離のアミノ基と保護されたその他の反応性基とを持つ化合物(アミノ酸、ペプチド)の、縮合剤存在下での縮合反応; b)活性化されたカルボキシル基と遊離のまたは保護されたその他の反応基とを持つ化合物(アミノ酸、ペプチド)と、遊離のアミノ基と遊離のまたは保護されたその他の反応性基とを持つ化合物(アミノ酸、ペプチド)の縮合反応。
細胞培養
HLA−A*0201+メラノーマ系BLMは以前に記述されているように培養した(Bakkerら, 1994, J. Exp. Med. 179:1005)。TIL1200リンパ球とTIL1235リンパ球は以前に報告されているように培養した(Kawakamiら, 1992, J. Immunol. 148:638)。T2細胞(Salterら, 1985, Immunogenetics, 21:235)とHLA−A*0201+Bリンパ芽球様JY細胞は、5%FCS(BioWhittaker, ベルギー・ヴェルヴィエ)を補足したIscove培地(Gibco, 英国スコットランド・ペーズリー)で維持した。HLA−A*0201/Kbキメラ分子を発現するジャーカットA*0201/Kb細胞(Irwinら, 1989, J. Exp. Med. 170:1091)は0.8mg/ml G418(Gibco,英国スコットランド・ペーズリー)を補足した5%FSCを含むIscove培地で培養した。
健康な白人ボランティアは、モノクローナル抗体BB7.2(Parhamら, 1981, Hum. Immunol. 3:277)およびMA2.1(Parhamら, 1978, Nature 276:397)を用いてフローサイトメトリーにより、HLA−A2表現型に分類された。ドナーに白血球除去血輸血を行い、PBMCをフィコール/ハイパック密度勾配遠心分離法によって単離した。それらの細胞は4×107PBMCずつ低温保存した。
HLA−A*0201/Kb形質転換マウスを使用した(動物業者は米国インディアナポリスのHarlan Sprague Dawley社)。マウスを清潔な慣用の条件下に飼育した。この形質転換マウスは、HLA−A*0201α1およびα2ドメインは無傷のまま、重鎖のα3ドメインが対応するネズミH−2Kbドメインで置換されているHLA−A*0201/Kbキメラ遺伝子の産物を発現する(Virielloら, 1991, J. Exp. Med. 173:1007)。これにより、ネズミCD8+Tリンパ球上のネズミCD8分子は、ハイブリッドMHCクラスI分子の同系α3ドメインと相互作用することができる。
CTLの誘導とクロム放出アッセイのために、ABIMEDマルチプルシンセサイザー(multiple synthesizer)を使ってFmocペプチド化学により、遊離のカルボキシ末端を持つペプチドを合成した。分析用HPLCによれば、ペプチドはいずれも90%を超える純度を持っていた。ペプチドはDMSOに溶解して、−20℃で保存した。
T2細胞でのペプチド誘導性HLA−A*0201アップレギュレーションは以前に記述されているように行なった(Nijmanら, 1993, Eur. J. Immunol. 23:1215)。簡単に述べると、ペプチドをDMSO原液から種々の濃度に希釈し(最終DMSO濃度0.5%)、105個のT2細胞と共に体積100mlの無血清Iscove培地中、3mg/mlヒトβ2−ミクログロブリン(Sigma, ミズーリ州セントルイス)の存在下に37℃、5%CO2で14時間インキュベートした。T2細胞の細胞表面におけるHLA−A*0201分子の安定化は、抗HLA−A2モノクローナル抗体BB7.2(Parhamら, 1981, Hum. Immunol. 3:277)を用いてフローサイトメトリーで分析した。蛍光指数(Fluorescence Index)は(実験平均蛍光÷バックグラウンド平均蛍光)−1、として表す。背景平均蛍光値はT2細胞を同等濃度のHLA−A*0201非結合ペプチドと共にインキュベートすることによって得た。
HLA−A*0201に対するペプチド結合は、HLA−A*0201+JY細胞を用いて、以前に記述されているように分析した(van der Burgら, 1995, Hum. Immunol. 44:189)。簡単に述べると、マイルドに酸処理されたJY細胞を150nMフルオレセイン(FL)でラベルされた基準ペプチド(FLPSDC(-FL)FPSV)および数濃度の競合ペプチドと共に、1.0mg/mlβ2−ミクログロブリン(Sigma,ミズーリ州セントルイス)の存在下にインキュベートした。次に、それらの細胞を洗浄し、パラホルムアルデヒドで固定し、フローサイトメトリーによって分析した。競合ペプチドの不在下で得た平均蛍光(MF)を最大結合とみなし0%とした。また基準ペプチドなしで得たMFを100%阻害とした。結合阻害百分率は次式を使って計算した:(1−(MF 150nM基準および競合ペプチド−MF基準ペプチドなし)÷(MF 150nM基準ペプチド−MF基準ペプチドなし))×100%。競合ペプチドの結合能を、FLでラベルされた基準ペプチドの結合を50%阻害するのに必要な濃度(IC50)として表わす。
MHC−ペプチド複合体安定性の測定を行なった。MHCクラスI分子のデノボ合成を停止するために、HLA−A*0201+ホモ接合JY細胞を10-4Mエメチン(Sigma, 米国セントルイス)で、37℃で1時間処理した。次にそれらの細胞にマイルドに酸処理を施し、次いで200mMのペプチドを室温で1時間ローディングした。その後、遊離のペプチドを除去するために細胞を2回洗浄し、37℃で0、2、4および6時間インキュベートした。次にその細胞をモノクローナル抗体BB7.2(Parhamら, 1981, Hum. Immunol. 3:277)を用いて染色し、パラホルムアルデヒドで固定し、フローサイトメトリーで分析した。
HLA−A*0201/Kb形質転換マウス3匹の各群に、H−2 I−Ab拘束性HBVコア抗原由来Tヘルパーエピトープ(128−140;配列TPPAYRPPNAPIL)(Milichら, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:1620)140mgの存在下にIFA中に乳化したペプチド100mgを尾静脈の根元に皮下注射した。11日後、マウスを犠牲にし、脾細胞(10ml中30×106細胞)をペプチドローディングした同系照射LPS刺激B細胞リンパ芽球(比4:1)により試験管内で再刺激した。培養第6日に、バルク応答細胞集団をその特異的溶解活性について試験した。
樹状細胞は、融解したPBMCを使用して、以前に記述されているように(Bakkerら, 1995, Cancer Res. 55:5330)Romaniらの手法(Romaniら, 1994, J. Exp. Med. 180:83)に従って生成した。培養開始前に、樹状細胞に50mMのペプチドをローディングした。自家CD8+濃縮応答Tリンパ球は、融解したPBMCを2時間付着させた後、CD4+T細胞の非接着画分を抗CD4モノクローナル抗体RIV−7(Leerlingら, 1990, Dev. Biol. Stand. 71:191)とヒツジ抗マウスIgG被覆磁性ビーズ(Dynal, スウェーデン・オスロ)とを使って部分的に枯渇させることによって調製した。刺激開始時に、2×105個のペプチドローディングされたDCと2×106個の応答細胞を、5%プールヒトAB+血清、103U/ml IL−6(Sandoz, スイス・バーゼル)および5ng/ml IL−12を含むIscove培地2mlが入った24ウェル組織培養プレート(Costar, オランダ・バートホーエフドルプ)の各ウェルで共培養した。
クロム放出アッセイは以前に記述されているように行なった(Bakkerら, 1994, J. Exp. Med. 179:1005)。簡単に述べると、106個の標的細胞を100mCi Na3 51CrO4(Amersham, 英国バッキンガムシア)と共に1時間インキュベートした。次に様々な量のエフェクター細胞を、U底微量定量プレート(Costar, オランダ・バートホエフドルプ)のウェル3つずつに入れた標的細胞に、150mlの最終体積で加えた。ペプチド認識アッセイでは、標的細胞を100mlの体積中で様々な濃度のペプチドと37℃で30分または60分あらかじめインキュベートした後、エフェクター細胞を加えた。5時間のインキュベーション後、上清の一部を収集し、その放射活性含有量を測定した。3つ一組のウェルの平均特異的溶解百分率は、次式を使って計算した。特異的溶解(%)=((実験放出−自発的放出)÷(最大放出−自発的放出))×100。
Melan−A/MART−1 27−35エピトープとgp100 154−162エピトープに関するHLA−A*0201結合および/またはTCR相互作用に関与するアミノ酸残基の同定
Melan−A/MART−1 27−35エピトープとgp100 154−162エピトープは、転移メラノーマに由来するHLA−A*0201拘束性TIL系を用いて同定された。Melan−A/MART−1 27−35エピトープは、HLA−A*0201+標的細胞上に提示された場合にMelan−A/MART−1特異的TIL1235系を誘発できる名目(nominal)エピトープであることがわかった(Kawakamiら, 1994, J. Exp. Med. 180:347)。gp100アミノ酸155−161付近に位置する8mersから11mersまでの一群のペプチドのなかから、我々は9mersである154−162が、gp100反応性TIL1200系による溶解に関してHLA−A*0201+標的細胞を最も効率よく感作するペプチドであると同定した(Bakkerら, 1995, Int. J. Cancer 62:97)。現在では、Melan−A/MART−1 27−35 9mersとgp100 154−162 9mersはHLA−A*0201+メラノーマ細胞の細胞表面から溶離され、タンデム質量分析法によって同定されており、このことは、それらが実際にHLA−A*0201中に内因的に提示される名目エピトープであることを示している。HLA−A*0201結合および/またはTCR相互作用に関与する両エピトープ中のアミノ酸残基を同定するために、本来のアミノ酸がアラニン残基で置換されているエピトープ類似体を合成した。アラニン残基が野生型エピトープ中に存在する場合は、それらをアミノ酸であるグリシンに置換した。プロセシング欠損細胞系T2を用いる間接結合アッセイ法により、それら置換ペプチドをHLA−A*0201への結合について評価した(Nijmanら, 1993, Eur. J. Immunol. 23:1215)。Melan−A/MART−1エピトープ中の置換はいずれも、T2細胞の細胞表面でHLA−A*0201分子を安定化する能力のほとんど完全な喪失をもたらした(表I)。Melan−A/MART−1 27−35類似体をμM濃度でMelan−A/MART−1特異的CTLによる溶解に関するHLA−A*0201+標的細胞の感作に使用した場合、このエピトープの4番目から7番目までの位置におけるアラニン置換について、我々は標的細胞溶解の減少を観察した(表I)。また、2番目の位置におけるグリシン置換はCTL反応性の減少をもたらした。したがってMelan−A/MART−1 27−35エピトープ中のこれらの位置にあるアミノ酸はTCR相互作用に関与すると考えられる。
gp100 154−162エピトープとMelan−A/MART−1 27−35エピトープにおけるN末端アンカー残基置換はどちらもHLA−A*0201に対する親和力の改善をもたらす
Melan−A/MART−1 27−35エピトープとgp100 154−162エピトープは共に通常でないN末端アンカー残基を持つので、我々はこれらの残基を一般的なHLA−A*0201アンカー残基V、L、IまたはMに置換した(Drijfhoutら, 1995, Hum. Immunol. 43:1)。次いで我々はそれらのペプチドを、HLA−A*0201結合と、関連するCTLによる溶解に関して標的細胞を感作するそれらの能力について試験した。メチオニン置換を除いて、Melan−A/MART−1エピトープ中のアンカー残基置換はすべてHLA−A*0201への結合の有意な改善をもたらした(表II)。これらのペプチドを1mMの濃度でローディングしたHLA−A*0201-標的細胞は、メチオニン置換エピトープ以外は、Melan−A/MART−1反応性CTLによって認識された(表II)。メチオニン置換ペプチドは野生型エピトープと同等なレベルでHLA*0201に結合したが、CTL活性を誘導することはできなかった。Melan−A/MART−1アンカー置換ペプチドを用いた滴定実験により、これらのエピトープ類似体はTIL1235による溶解に関して標的細胞を感作する点で野生型よりも劣ることが明らかになった(図2)。
gp100 154−162エピトープ類似体による改善された標的細胞感作はHLA−A*0201への増大した親和力と相関する
置換されたgp100 154−162エピトープの強化されたCTL認識をHLA−A*0201親和力の改善に帰することができるかどうかを評価するために、ここでは、それらペプチドのHLA−A*0201結合能を、ラベルされた基準ペプチドと問題のペプチドとの競争に基く、より高感度な細胞結合型HLA−A*0201結合アッセイ法を使って調べた(van der Burgら, 1995, Hum. Immunol. 44:189)。このアッセイ法で得たHLA−A*0201結合親和力から、野生型と比較して10倍低い濃度でTIL1200による溶解に関して標的細胞を感作できるペプチドはすべて、HLA−A*0201により高い親和力で結合していることが明らかになった(表III)。N末端アンカー置換に加えて、C末端アンカー位置に隣接する極性残基の疎水性残基への置換も、見かけ上TCR認識に影響を及ぼすことなく、HLA−A*0201親和力が改善されたエピトープ類似体をもたらした(KTWGQYWAV)。MHCクラスI−ペプチド複合体解離速度の測定によって、試験したエピトープ類似体が野生型と比較して少なくとも同等に安定であることが明らかになった(表III)。試験したペプチドはすべて4時間を超えるDT50(複合体の50%が減衰するのに必要な時間)を示した。3時間以上のDT50値を持つペプチドはHLA−A*0201/Kb形質転換マウス中で免疫原性だった。総合するとこれらのデータは、gp100 154−162エピトープ類似体が野生型gp100 154−162と比較して類似するまたは増大した免疫原性を持ちうることを示している。
HLA−A*0201/Kb形質転換マウスにおけるgp100 154−162エピトープ類似体の免疫原性
MHCクラスI結合親和力と解離速度を測定したgp100 154−162エピトープ類似体の生体内での免疫原性を決定するため、HLA−A*0201/Kb形質転換マウスにgp100 154−162野生型エピトープ、エピトープ類似体KTWGQYWAV、KVWGQYWQV、KLWGQYWQVまたはKIWGQYWQV、もしくはコントロールのペプチド(HBVコア18−27;FLPSDDFPSV)をワクチン接種した。これらの形質転換マウスの作出(Vitielloら, 1991, J. Exp. Med. 173:1007)とそのインビボ免疫原性分析への使用は以前に記述されている(Ressingら, 1995, J. Immuno. 154:5943;Setteら, 1994, J. Immunol. 153:5586)。図3に示すように、gp100 154−162エピトープ類似体KTWGQYWAV、KVWGQYWQVおよびKLWGQYWQVはきわめて効率よくCTL応答を誘導した。それより程度は低いが、エピトープ類似体KIWGQYWQVと野生型gp100 154−162もCTL応答を誘発できた。gp100 154−162エピトープ類似体をワクチン接種したマウスに由来するバルクCTLは、ワクチン接種に使用したペプチドと野生型エピトープをローディングしたジャーカットA*0201/Kb細胞をどちらも特異的に溶解した。興味深いことに、エピトープ類似体に対して生じたCTLバルク培養物はすべて、野生型エピトープをパルスした標的細胞を、ワクチン接種に使用したエピトープ類似体をパルスした標的細胞と比較して同等かそれ以上に認識した。このように、試験したgp100 154−162エピトープ類似体はすべて、HLA−A*0201/Kb形質転換マウス中で免疫原性であり、天然のgp100 154−162エピトープとの交差反応性を示すCTLを誘導した。
内因的にHLA−A*0201に提示された野生型gp100 154−162との交差反応性を示すgp100 154−162エピトープ類似体特異的ヒトCTLのインビトロ誘導
次に我々は、HLA−A*0201+の健康なドナーのT細胞レパートリー内にgp100 154−162エピトープ類似体を認識できるT前駆細胞が存在するかどうかを評価するためのインビトロCTL誘導アッセイを行なった。これを達成するため、我々は、過去に記述されているように、ペプチドローディングされた樹状細胞の自家応答Tリンパ球との共培養を開始した(Bakkerら, 1995, Cancer Res. 55:5330)。数回の再刺激後、応答T細胞を細胞障害活性について試験した(図4)。gp100 154−162エピトープ類似体KTWGQYWAV、KVWGQYWQV、KLWGQYWQVおよびKIWGQYWQVに対して生じたバルクCTL集団はすべて、CTL誘導に使用したペプチドと共にインキュベートしたHLA−A*0201+T2標的細胞を効率よく溶解した。無関係なペプチドの存在下では低いバックグラウンド溶解だけが観測された。またこれらのgp100 154−162エピトープ類似体反応性CTLは、野生型gp100 154−162と共にインキュベートしたT2標的細胞をも効率良く溶解した。これらのCTL応答細胞集団が内因的にプロセシングされ提示された野生型エピトープをも認識しうるかどうかという問題と取り組むために、我々はHLA−A*0201+メラノーマ細胞系BLMとMel 624を標的として用いるクロム放出実験を行なった。BLM細胞はタンパク質レベルでもmRNAレベルでもgp100抗原の発現を失っている(Ademaら, 1993, Am. J. Pathol. 143:1579)。図5に示すように、ペプチド誘導CTL培養物はいずれも抗原発現性Mel 624細胞を溶解したが、抗原陰性のBLM細胞に対する溶解は観察されないか、バックグラウンド溶解しか観察されなかった。さらに、抗gp100 154−162類似体CTLによって放出されるTNFから、これらCTLの内因的に提示された野生型gp100 154−162との反応性が立証された(未公表のデータ)。これらのデータは、gp100 154−162エピトープ類似体をローディングした樹状細胞を用いて誘導されたこれら4種類のCTL培養物がすべて、HLA−A*0201+Mel 624細胞によって内因的にプロセシングされ提示された天然のgp100 154−162エピトープを認識したことを示している。
Claims (16)
- 2番目のトレオニンがイソロイシン、ロイシンまたはバリンに置換されている配列番号2のアミノ酸配列からなることを特徴とする、転移メラノーマに対するリンパ球に対して免疫原性であるペプチド。
- 配列番号6、7または8のアミノ酸配列からなることを特徴とする請求項1記載のペプチド。
- 請求項1または2記載のペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むことを特徴とするヌクレオチド。
- 請求項1または2記載のペプチドまたは請求項3記載のヌクレオチドを含むことを特徴とするワクチン。
- 前記ペプチドが薬学的に許容しうる担体または希釈剤と混合していることを特徴とする請求項4記載のワクチン。
- 前記ペプチドであらかじめローディングした抗原提示細胞を含むことを特徴とする請求項4または5記載のワクチン。
- 請求項1または2記載のペプチドに対するT細胞レセプターまたは該T細胞レセプターを発現している細胞を含むことを特徴とするワクチン。
- アジュバント、1または2以上のサイトカイン、CD2、CD3、CD27、CD28もしくはほかのT細胞表面抗原に対する抗体ならびにCD4+T細胞もしくはCD8+T細胞を刺激するヘルパーエピトープからなる群より選ばれた1または2以上の化合物も含むことを特徴とする請求項4〜7のいずれかに記載のワクチン。
- a患者由来のメラノーマのサンプルから腫瘍浸潤リンパ球を単離する段階、
b請求項1または2記載のペプチドと前記リンパ球を反応させる段階、
c該抗原に対して結合するリンパ球を単離する段階、
を含むことを特徴とする、抗原反応性腫瘍浸潤リンパ球の産生方法。 - 請求項1または2記載のペプチドと検出可能なマーカーとのコンジュゲート。
- 検出可能なマーカーが放射性核種であることを特徴とする請求項10記載のコンジュゲート。
- 請求項10または11記載のコンジュゲートを含むことを特徴とする、請求項1記載のペプチドに対する抗体の検出用キット。
- 請求項1または2記載のペプチドに特異的に結合することを特徴とする腫瘍浸潤リンパ球。
- 請求項13記載の腫瘍浸潤リンパ球を含むことを特徴とするワクチン。
- 請求項1または2記載のペプチドに特異的に結合することを特徴とする抗体。
- 請求項1または2記載のペプチドのいずれか1または2以上を含む医薬組成物。
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