JP2005534357A - 複合補綴用移植材 - Google Patents

Abstract

本発明は、表面（１Ａ）の少なくとも一部が生体適合性材料の凍結乾燥物（３）によって被覆されてなる布支持体（２）を有する複合補綴用移植材（１）であって、凍結乾燥物（３）が一若しくは複数の下記物質、および／または一若しくは複数の下記物質の誘導体を主成分として含む生体適合性材料の凍結乾燥物であることを特徴とする複合補綴用移植材（１）：ヒアルロン酸、アルギン酸塩、ポリペプチド及びポリカプロラクトン、に関する。本発明はさらに、手術用の補綴材に関する。

Description

技術分野
本発明は、特に体壁の外科手術(parietal surgery)の分野で使用される、補綴用移植材の技術分野に関するものである。

より詳しくは、本発明は、例えば、ヘルニアまたは内臓脱出症の処置において、古典的な手術（classic surgery)または管腔鏡による手術(coelioscopic surgery)による移植を目的として使用される、布支持体(textile support)を生体適合性材料と組み合わせてなる複合補綴用移植材に関するものである。

本発明はまた、布支持体を第一の生体適合性材料の溶液に浸漬してなる複合補綴用移植材の製造方法に関するものである。

従来技術
例えば、損傷を受けた筋肉壁を強化、修復するために、補綴用移植材を使用することは既に確立されている。

ゆえに、一方の側が、生体適合性接着剤によってあるいは縫合によってあるいは直接的な含浸によって布ネットワーク(textile network)に表面的に結合させた、生体吸収性フィルムで被覆された布ネットワークを有する複合補綴用移植材は、すでによく知られている。

しかしながら、上記したようなタイプの補綴用移植材は、布及び生体吸収性フィルムとの間に層間剥離の現象を起こしやすいような複雑な設計である。

同様に、これらの移植材は、通常、比較的重く、これにより面倒であり、場合によっては患者に術後に合併症を引き起こすことがある。

さらに、従来のタイプの補綴用移植材では、細胞の最適な再慣化(rehabitation)（再コロニー形成(recolonisation)）ができない。

これらの移植材はまた、複雑で多層構造を有しているので、製造中にバクテリアの発育を防止できるような特殊な用心が必要であり、これにより、製造工程は複雑で手間のかかるものとなり、また、上述したような徹底的なバクテリアの防止手段のため、生体吸収性フィルム内に含まれうる活性のある治療成分を損ねる危険性もある。

加えて、従来の移植材を挿入し、所定の位置に配置することは、通常、デリケートで扱いにくく；言い換えると、傷つけやすく、面倒なステープルタイプの固定システムを使用しないと、術者は移植材を正確に配置することが非常に困難であることが多い。

発明の説明
本発明の目的は、上記した移植材の欠点がなく、重量が減少した新規な複合補綴用移植材を提供することである。

本発明の他の目的は、機械的特性が改善された新規な複合補綴用移植材を提供することである。

本発明の他の目的は、細胞の再慣化特性が改善された新規な複合補綴用移植材を提供することである。

本発明の他の目的は、止血特性が改善された新規な複合補綴用移植材を提供することである。

本発明の他の目的は、生体接着特性を付与できる新規な複合補綴用移植材を提供することである。

本発明の他の目的は、治療能が保護される新規な複合補綴用移植材を提供することである。

本発明の他の目的は、術後の感染の危険性が最小限に抑えられる新規な複合補綴用移植材を提供することである。

本発明の他の目的は、特に簡便でかつ実施が容易である新規な複合補綴用移植材の製造方法を提供することである。

本発明の他の目的は、非常に迅速に実施できる新規な複合補綴用移植材の製造方法を提供することである。

本発明の目的は、表面の少なくとも一部が生体適合性材料から作製される凍結乾燥物によって被覆されてなる布支持体を有する複合補綴用移植材であって、凍結乾燥物が一若しくは複数の下記物質、および／または一若しくは複数の下記物質の誘導体を主成分として含む生体適合性材料から作製される凍結乾燥物であることを特徴とする複合補綴用移植材：
− ヒアルロン酸、
− アルギン酸塩、
− ポリペプチド、
− ポリカプロラクトン、
によって達成される。

本発明の目的はまた、第一の生体適合性材料の凍結乾燥段階が浸漬段階後に行なわれる、布支持体が第一の生体適合性材料の溶液に浸漬されてなる複合補綴用移植材の製造方法であって、第一の生体適合性材料は、一若しくは複数の下記物質、および／または一若しくは複数の下記物質の誘導体を主成分として含む生体適合性材料の凍結乾燥物であることを特徴とする方法：
− ヒアルロン酸、
− アルギン酸塩、
− ポリペプチド、
− ポリカプロラクトン、
によっても達成される。

図面の簡単な説明
本発明の他の目的及び利点は、単に詳細に説明し、情報を与える目的で添付される、添付の説明を読むと、さらに添付の図面によってより明らかになるであろう。また、図１は、側からみた断面による、本発明による補綴用移植材の概略的な構造を示すものである。

本発明の最適な形態
図１は、本発明による複合補綴用移植材を示すものであり、布支持体２を有し、特にヘルニアまたは内臓脱出症の処置を目的として、患者の体内に移植されることを意図される。

本明細書において、「移植材」ということばは、患者の体内に導入される組み立てられた部材を意味する。このため、本発明では、移植材は、外科手術中に塗布されるクリームまたはゲルとは明らかに異なる。

「複合(composite)」ということばは、本明細書では最も一般的な意味でとられなければならず、すなわち、実質的に異質である構造を有する移植材を意味する。

本発明において、布支持体(textile support)は、通常、繊維を含む構造部材を意味し、例えば、膜とは異なり、不連続な特性を有する。

好ましくは、当該布支持体２は、２次元または３次元構造であるトップ層を有する。

この布層(textile layer)は、いずれのタイプであってもよく、特に、不織布層、織布層または交絡布層であってもよい。

好ましくは、この布層は、鎖網布層である。

布支持体２は、いずれのタイプの糸から作製されてもよく、特に生体適合性のあるポリマー糸から作製され、吸収性であってもなくてもよい。

好ましくは、布支持体２は、生体適合性を有するが吸収性でないものであろう。

好ましくは、布支持体２は、ポリエステル糸またはポリプロピレン糸からなる。

これらの糸は、１本の糸からなる(single-stranded)ものであってもまたは複数の糸からなる(multi-stranded)ものであってもよい。

好ましい実施態様においては、ポリエステル製の複数の糸からなる糸で編んだ織物が使用されるであろう。

本発明によると、布支持体２は、生体適合性材料で作製される。

本明細書において、「生体適合性材料」は、生体吸収性のあるなしにかかわらず、移植可能な生体材料を意味する。

本発明によると、生体適合性材料は、一若しくは複数の下記物質、および／または一若しくは複数の下記物質の誘導体を主成分として含む：
− 多糖類、好ましくは、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、
− 天然か否かにかからわず、ウシ若しくは海産の、コラーゲン、
− ポリペプチド、好ましくは、ポリα−アミノ酸タイプのポリペプチド、より好ましくはロイシン及びメチルグルタミン酸の共重合体、
− ポリカプロラクトン。

本発明の必須な態様によると、布支持体２の表面１Ａの少なくとも一部は生体適合性材料の凍結乾燥物３で被覆される。

生体適合性材料の凍結乾燥によって、それ自体が細胞の再慣化が非常に良好にできる多孔性材料の形態を有する凍結乾燥物３が得られる。

加えて、この材料が多孔性であるということは、非常に軽い材料であるということであり、膜タイプの、従来の生体適合性材料のフィルムは、同じ表面を被覆する、同じ材料の凍結乾燥物に比べて１０倍とかなり重い。

したがって、補綴用移植材に凍結乾燥物を使用することによって、非常に軽い補綴材を得ることができ、これにより、患者は容易に許容できる。

凍結乾燥によって得られる材料（凍結乾燥物）はまた、良好な止血特性を有しかつ移植材が生体組織に生物学的に好ましく接着できるスポンジ特性を有する。

また、生体適合性材料の凍結乾燥によって、生体適合性材料に含まれる活性成分の性能、特に瘢痕能(scarring)及び抗菌性を維持、保護できる。

好ましくは、凍結乾燥物３は、一若しくは複数の下記物質、および／または一若しくは複数の下記物質の誘導体を主成分として含む生体適合性材料から作製される凍結乾燥物である：
− ヒアルロン酸、
− アルギン酸塩、
− ポリペプチド、
− ポリカプロラクトン。

換言すると、凍結乾燥物３は、上記した４種の物質のいずれか一種（若しくはその誘導体の一種）、またはこれらの物質の（若しくはその誘導体の）２種、３種若しくは４種の混合物を含むものであってもよい。誘導体及び純粋な物質の混合物は、いうまでもなく、同等に可能である。

より好ましくは、凍結乾燥物３は、ヒアルロン酸、特に８００，０００〜２，０００，０００ダルトン、より好ましくは１，２００，０００〜１，５００，０００の分子量を有するヒアルロン酸の凍結乾燥物である。

好ましくは、凍結乾燥物３は、図１に概略的に示されるように、布支持体２と密接に結合して、布支持体２の厚みの中に入り込む。

したがって、布支持体２及び凍結乾燥物３は、粘着性材料を形成し、その成分（布支持体及び凍結乾燥物）は非常に分離しにくいものである。

このようなタイプの一体型の構造は、布支持体及び生体適合性材料間の剥離の危険性を抑制することができるので、本発明による補綴用移植材の機械的特性の観点から特に有益である。

ゆえに、本発明による補綴用移植材１は、一方の第一の側１Ａ及びその反対の第二の側１Ｂを有する、第一の層を形成する布基層２の形態を有することが好ましい。第一の層２の第一の側１Ａ自身は、凍結乾燥物３によって形成される第二の層３によって、好ましくは完全に、被覆されている。他の形態では、基層２の両側１Ａ、１Ｂが、それぞれ、凍結乾燥物の第二及び第三の層によって被覆され、この際、当該凍結乾燥物の２層は、特に厚みまたは組成など、タイプが同じであってもあるいは異なるものであってもよい。

ゆえに、本発明による補綴用移植材１は、一連の積層２、３からなり、すべてが、好ましくは全接触面で、一緒に結合している複合多層の形態を有する。

凍結乾燥物３がヒアルロン酸から作製される場合には、この凍結乾燥物３は、比較的乾燥しており、感触がベトベトしないフォームの形態を有する。このフォームの層が液体で濡らされると、この層は粘着性になるため、特にヘルニアまたは内臓脱出症を治療する際に、術者が、ステープルまたは縫合糸等の侵襲性または損傷を与える方法を使用せずに体壁組織に移植材を接着することができる。活性化できるこのような粘着特性は、ヒアルロン酸のみからなる凍結乾燥物３の場合に特に有効である。この特性は、他の材料、例えば、アルギン酸ナトリウムまたはキトサンを使用する場合にはあまり発揮されない。

好ましくは、生体吸収性を有する凍結乾燥物３が使用されるであろう。

本発明は、同様にして、本発明に係る複合補綴用移植材の製造方法に関する。

本方法では、布支持体２を、第一の生体適合性材料の溶液に浸漬する。この浸漬は、例えば、ソーキングを用いて行なわれる。

「溶液」ということばは、粘性及び湿潤性が、固体状態の物質とは異なり、被覆または浸漬のタイプの操作に適する特性を有する物質を意味する。

本発明に係る製造方法の一つの重要な特徴によると、本方法が、第一の生体適合性材料の凍結乾燥段階を前記浸漬段階後に行なうことである。

したがって、本発明に係る方法によれば、布支持体２の表面上に凍結乾燥物３を得ることができ、この際、凍結乾燥物３は実質的に浸漬された布支持体と一体化した形で作製される。

本発明によると、第一の生体適合性材料は、一若しくは複数の下記物質、および／または一若しくは複数の下記物質の誘導体を主成分として含む：
− ヒアルロン酸、
− アルギン酸塩、
− ポリペプチド、
− ポリカプロラクトン。

凍結乾燥は、バクテリアの生育、特に例えば、サルモネラの生育を最小限に抑制するという点で、予備滅菌とおおよそ類似することが、特に興味深い。

したがって、本発明に係る製造方法は、バクテリア汚染の危険性の観点から特に安全である。

好ましくは、本発明に係る方法は、前記浸漬段階の後であってかつ凍結乾燥段階の前に、第二の生体適合性材料の溶液を予め浸漬された布支持体に注ぐ注入段階を有する。第二の生体適合性材料は、好ましくは、一若しくは複数の下記物質、および／または一若しくは複数の下記物質の誘導体を主成分として含む：
− ヒアルロン酸、
− アルギン酸塩、
− ポリペプチド、
− ポリカプロラクトン。

特に好ましい形態では、第二の材料は、第一の材料と同じである。

次に、第二の生体適合性材料の溶液はまた、凍結乾燥段階中に凍結乾燥される。

好ましくは、本発明に係る方法は、前記浸漬段階の後であってかつ凍結乾燥段階の前に、浸漬された布支持体を第三の生体適合性材料の溶液の層で被覆する被覆段階を有する。

第三の生体適合性材料は、好ましくは、一若しくは複数の下記物質、および／または一若しくは複数の下記物質の誘導体を主成分として含む：
− ヒアルロン酸、
− アルギン酸塩、
− ポリペプチド、
− ポリカプロラクトン。

特に好ましい実施態様においては、第三の材料は、第一の材料および／または第二の材料と同じである。

次に、第三の生体適合性材料の溶液はまた、凍結乾燥段階中に凍結乾燥される。

前記注入及び被覆段階は、注入段階では粘性の低い溶液を使用して行ない、また、被覆段階では粘性がより高い溶液を使用して行なう点で異なる以外は、同様の方法に従う。

好ましくは、本発明に係る方法は、第四の生体適合性材料の溶液の層を、凍結乾燥段階で使用される凍結乾燥機のトレイ上に広げた後、第一の生体適合性材料の溶液に浸漬した布支持体２をこの層に対向するように置く分散段階(spreading-out stage)を有する。

第四の生体適合性材料は、好ましくは、一若しくは複数の下記物質、および／または一若しくは複数の下記物質の誘導体を主成分として含む：
− ヒアルロン酸、
− アルギン酸塩、
− ポリペプチド、
− ポリカプロラクトン。

特に好ましい実施形態では、第四の生体適合性材料は、第一の材料および／または第二の材料および／または第三の材料と同じである。

次に、第四の生体適合性材料の溶液はまた、凍結乾燥段階中に凍結乾燥される。

好ましくは、本発明に係る製造方法は、浸漬した布支持体の乾燥段階を有し、該乾燥段階は浸漬段階後に行なわれる。

したがって、本発明は、一般的に、たとえ本概念の多くの様々な形態が関連するにしても、手術用の補綴材を作製することを目的として布支持体の表面に凍結乾燥物３を塗布することに関するものであり、これは、専門家がこの説明を読むことによって把握できる。

したがって、本発明に係る補綴用移植材は、すべて管腔鏡を用いた用途（トロカールを用いた）に特に望ましい特性である、固着性、耐性及び柔軟性の観点で機械的特性が向上する。このような柔軟性は、一方では、特に、本質的に脆い性質であるというわけではなく、従来のタイプの膜に比べて破断したり裂けたりしにくい凍結乾燥物３のスポンジ特性から得られ、他方では、凍結乾燥物３及び布支持体２は密接に結合できることから得られる。

好ましくは、本発明に係る移植材１は、例えば、γ線によって滅菌される。

本発明に係る補綴用移植材の数例をここで説明する。

実施例１
約８００，０００ダルトンの分子量を有する１％ヒアルロン酸の溶液を、ヒアルロン酸ナトリウムを注射用の滅菌水（純水）中で水和させることによって、調製する。

このようにして得られた溶液をビーカー中に注いだ後、この中に複数本からなる糸で編んだポリエステル糸(multi-stranded, knitted polyester thread)（ＰＥＳ）から作製された補綴用布を入れる。

この布を、ビーカー中に１５〜３０分間放置して、布にヒアルロン酸を良好に浸漬させる。

次に、このように浸漬された布を、凍結乾燥機のトレイにおき、少量のヒアルロン酸溶液をこの浸漬された布に注ぐ。

さらに、このトレイを、−４０℃で３時間、冷凍する(placed in congelation)。次に、−４０℃から＋３０℃で０．２５ミリバール以下で１８．５時間、昇華を行なった後、３０℃、０．０３ミリバールで７時間、脱離を行なう。このようにして、孔が凍結乾燥物によってブロックされた布からなる補綴用移植材が得られる。

実施例２
約８００，０００ダルトンの分子量を有する１％ヒアルロン酸の第一の均質な溶液を、ヒアルロン酸ナトリウムを注射用の滅菌水（純水）中で水和させることによって、調製する。

次に、約８００，０００ダルトンの分子量を有する２％ヒアルロン酸の第二の溶液を、ヒアルロン酸ナトリウムを注射用の滅菌水（純水）中で水和させることによって、調製する。

第一の溶液をビーカー中に注いだ後、この中に複数本からなる糸で編んだポリエステル糸(multi-stranded, knitted polyester thread)（ＰＥＳ）から作製された布を入れる。

この布を、ビーカー中に１５〜３０分間放置して、布にヒアルロン酸を良好に浸漬させる。

次に、スパチュラを用いて、第二の溶液の層を、この層が約３ｍｍ厚になるように、凍結乾燥機のトレイに広げる。さらに、予め浸漬されかつ溶液を排出した布を、第二の溶液の上記層上におく。次に、第二の層を、第一の層と同様にして、布に広げるが、この際、この反対側は第一の層と接触している。

さらに、このトレイを、−４０℃で３時間、冷凍する(placed in congelation)。次に、−４０℃から＋３０℃で０．２５ミリバール以下で１８．５時間、昇華を行なった後、３０℃で０．０３ミリバールで７時間、脱離を行なう。

このようにして、双方の側が凍結乾燥物で被覆された補綴材が得られる。ヒアルロン酸の凍結乾燥物の表面質量は、約１ｇ／１００ｃｍ^２である。

別法としては、第一の溶液に浸漬された布を、第二の溶液で被覆する前に、乾燥させることがある。

実施例３
約１，５７０，０００ダルトンの分子量を有する０．７％ヒアルロン酸の第一の均質な溶液を、ヒアルロン酸ナトリウムを注射用の滅菌水中で水和させることによって、調製する。

約１，５７０，０００ダルトンの分子量を有する１．５％ヒアルロン酸の第二の溶液を、ヒアルロン酸ナトリウムを注射用の滅菌水中で水和させることによって、調製する。

第一の溶液をビーカー中に注いだ後、この中に複数本からなる糸で編んだポリエステル糸（ＰＥＳ）から作製された補綴用布を入れる。この布を、ビーカー中に１５〜３０分間放置して、布にヒアルロン酸を良好に浸漬させる。

浸漬した布を、予め溶液を排出させて、凍結乾燥機のトレイに置く。次に、スパチュラを用いて、約３ｍｍの厚みの第二の溶液の層を広げる。

さらに、このトレイを、−８０℃で１時間、さらに−４０℃で２時間置く。次に、−４０℃から＋５０℃で０．２５ミリバール以下で１２時間、昇華を行なった後、６０℃、０．０３ミリバールで７時間、脱離を行なう。

このようにして、一方の側がヒアルロン酸の凍結乾燥物で被覆された移植材が得られる。ヒアルロン酸の凍結乾燥物の表面質量は、約０．５ｇ／１００ｃｍ^２である。

別法としては、布の一方の側の一部のみを、約３ｍｍの厚みの第二の溶液の層で被覆し、この側の残りの部分をシリコーン鋳型でマスクすることがある。この鋳型を、−８０℃で１時間の第一の冷凍段階及び−４０℃で２時間の第二の冷凍段階の間で取り除く。次に、前記した凍結乾燥サイクルを行なう。このような別法によって、一方の側の一部のみがヒアルロン酸の凍結乾燥物で被覆された移植材が得られる。

実施例４
１％アルギン酸ナトリウムの溶液を、注射用の水（純水）中で調製する。

複数本からなる糸で編んだポリエステル糸から主に作製された布を、上記溶液に浸漬した後、この布を凍結乾燥機のトレイに置いて、上記したのと同様にして作製された溶液で被覆する。

さらに、このトレイを、−４０℃で３時間、冷凍する。

次に、−４０℃から＋３０℃で０．２５ミリバール以下で１８．５時間、昇華を行なった後、３０℃で０．０３ミリバールで７時間、脱離を行なう。このようにして、孔が凍結乾燥物によってブロックされた組織移植材が得られる。

実施例５
注射用の水における１％キトサン水溶液に酢酸を３０滴含む溶液を作製する。

複数本からなる糸で編んだポリエステル糸（ＰＥＳ）から作製された布を、この溶液に浸漬する。この浸漬した布を凍結乾燥機のトレイに置いて、上記溶液で被覆する。さらに、このトレイを、−４０℃で３時間、冷凍した後、−４０℃から＋３０℃で０．２５ミリバール以下で１８．５時間、昇華を行なった後、最後に３０℃で０．０３ミリバールで７時間、脱離を行なう。このようにして、孔が凍結乾燥物によってブロックされた布が得られる。凍結乾燥物は、かなり黄色を呈し、布への固定性は、前記実施例のヒアルロン酸の凍結乾燥物に比べて低い。

産業上の利用可能性
本発明は、手術用移植材の製造及び使用に工業上の用途がある。

側からみた断面による、本発明による複合補綴用移植材の概略的な構造を示す図である。

Claims (12)

1. 表面（１Ａ）の少なくとも一部が生体適合性材料の凍結乾燥物（３）によって被覆されてなる布支持体（２）を有する複合補綴用移植材（１）であって、凍結乾燥物（３）が一若しくは複数の下記物質、および／または一若しくは複数の下記物質の誘導体を主成分として含む生体適合性材料の凍結乾燥物であることを特徴とする複合補綴用移植材（１）：
   − ヒアルロン酸、
   − アルギン酸塩、
   − ポリペプチド、
   − ポリカプロラクトン。
2. 凍結乾燥物（３）は、８００，０００〜２，０００，０００ダルトンの、及び好ましくは１，２００，０００〜１，５００，０００ダルトンの分子量を有するヒアルロン酸の凍結乾燥物である、請求項１に記載の移植材。
3. 該布支持体（２）は、下記群：
   − 不織布層、
   − 織布層、
   − 編布層、
   − 交絡布層
   から選択される２次元または３次元構造を有するトップ層を有する、請求項１または２に記載の複合補綴用移植材（１）。
4. 該布支持体（２）は、下記群：
   − １本または複数本からなるポリエステル糸、
   − １本または複数本からなるポリプロピレン糸
   から選択される糸から得られる、請求項１〜３のいずれかに記載の複合補綴用移植材（１）。
5. ヘルニアまたは内臓脱出症の治癒を目的とする補綴材を形成する、請求項１〜４のいずれかに記載の移植材（１）。
6. 布支持体（２）を第一の生体適合性材料の溶液に浸漬し、第一の生体適合性材料の凍結乾燥段階を浸漬段階後に行なう段階を有する複合補綴用移植材（１）の製造方法であって、第一の生体適合性材料は、一若しくは複数の下記物質、および／または一若しくは複数の下記物質の誘導体を主成分として含むことを特徴とする方法：
   − ヒアルロン酸、
   − アルギン酸塩、
   − ポリペプチド、
   − ポリカプロラクトン。
7. 浸漬段階の後でかつ凍結乾燥段階の前に、第二の生体適合性材料の溶液を浸漬された布支持体に注ぐ注入段階を有する、請求項６に記載の方法。
8. 浸漬段階の後でかつ凍結乾燥段階の前に、浸漬された布支持体を第三の生体適合性材料の溶液で被覆する被覆段階を有する、請求項６に記載の方法。
9. 第四の生体適合性材料の溶液の層を凍結乾燥段階で使用された凍結乾燥機のトレイ上に広げた後、第一の生体適合性材料の溶液に浸漬した布支持体（２）をこの層に対向するように置く分散段階を有する、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
10. 浸漬段階後に浸漬した布支持体の乾燥段階を有する、請求項６〜９のいずれかに記載の方法。
11. 移植材を生体組織に容易に接着する補綴用移植材の被覆材としての凍結乾燥物の使用。
12. 補綴用移植材はヘルニアまたは内臓脱出症の治癒を目的とする移植材である、請求項１１に記載の使用。

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