JP2005532325A - ポリリン酸の存在下での環状イミドの方法 - Google Patents

ポリリン酸の存在下での環状イミドの方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｎ−置換環状イミドの新規な製造方法に関する。Ｎ−置換環状イミドは、例えば、薬理学上価値ある化合物の合成に用いられうる、価値ある中間体である。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、Ｎ−置換環状イミドの新規な製造方法に関する。Ｎ−置換環状イミドは、例えば、薬理学的に価値ある化合物の合成に用いることができる価値ある中間体である。
文献によると、Ｎ−フェニル置換環状イミドは、アニリンとジカルボン酸の環状無水物の反応により、２〜３工程の方法で製造することができる。このために、第一工程において、最初にアニリンを環状ジカルボン酸無水物と反応させて、無水物環を開裂し、対応する開鎖モノアミドを形成し、その後慣用の処理をする。得られたモノアミドはその後、第二工程で、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキサレート（Kometani T, Fitz T, Watt DS; Tet. Lett. 1986, 27, 919）、無水酢酸（Stiz DS, Souza MM, Golin V, Neto RAS, Correa R, Nunes RJ, Yunes RA, Cechinel-Filho V; Pharmazie 2000, 55, 12; Wanner MJ, Koomen G-J; Tetrahedron 1991, 47, 8431; Akula MR, Kabalka GW; Synth. Commun. 1998, 28, 2063; Shemchuk LA, Chernykh VP, Ivanova IL, Snitkocskii EL, Zhirov MV, Turov AV; Russ. J. Org. Chem. 1999, 35, 286）または塩化チオニル（Caulfield WL, Gibson S, Rae DR; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1996, 545）などのカルボン酸活性化剤（無水物と混合して得た）と反応させ、対応するＮ−置換環状イミドを得る。
JP62212361は、トルエン中５０〜１６０℃、イオン交換樹脂の存在下でのアニリンとジカルボン酸無水物の反応による環状イミドの製造を開示する。この条件下では、オルト−ジアミンのみが１工程でグルタル酸無水物と反応し、１−アミノアリールピペリジン−２，６−ジオンを得る。
Hoey GBらは、アニリンおよびO-メチルアニリンとグルタル酸またはコハク酸との圧力下での反応、得られた水の蒸留または形成した水の共沸除去について記載する（J. Am. Chem. Soc. 1951, 4473）。コハク酸の場合、環状イミドは得られなかった。グルタル酸では環状イミドが得られたが、得られた生成物は、最大でも２０％の量であった。
開示されるように、公知の環状イミドの製造方法は、実行するために及び／または反応混合物を得るために少なくとも２つの工程を必要とし、それぞれの場合に得られた生成物の慣用の処理を必要とする。１工程の反応方法が開示される場合は、すべて精製を必要とする生成混合物として環状イミドを得る、という結果となる。加えて、環状イミドは低収率でしか得られない。
本発明の目的は、従来の方法の開示される欠点を回避する、Ｎ−置換環状イミドの改良された合成方法を提供することにあった。特に、該方法は、簡易で収率を向上させる。
驚くことに、第一級アミンをポリリン酸の存在下、対応する環形成ジカルボン酸と直接反応させる場合、Ｎ−置換環状イミドが１工程反応で、高収率で得られることを見いだした。従って、本発明は、第一級アミンをポリリン酸の存在下、ジカルボン酸と反応させることを特徴とする、Ｎ−置換環状イミドの製造方法に関する。
ポリリン酸（ＰＰＡ）は、８５％までの五酸化リン、オルトリン酸およびまた直鎖のポリリン酸の混合物である（Rowland DA; Synth. Reagents 1985, 6, 156）。
第一級アミンとして適当なものは、非分枝状および分枝状アルキルアミンならびにアリールアミンであり、これらは無置換および置換されていても良い。アリールアミンとして好ましいものは、無置換および置換アニリンである。特に好ましいものは、一般式Ｉ
Figure 2005532325
式中、
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、Ｏ−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、アリール、ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨＦ２、または２，３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａは、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であり、
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
アリールは、フェニルまたはチエニルであり、それぞれ無置換またはアルキル、Ｏ−アルキルもしくはＣＦ３で一置換されており、
Ｒ１は、２−フェノキシ−２−アリール（もしくはアルキル）アセトアミドまたは２−フェニルアミノ−２−アリール（もしくはアルキル）アセトアミドである、
で表される置換または無置換アニリンである。
アルキルは、非分枝状（直線状）または分枝状で１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。アルキルは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルをいう。
アルキルは、非常に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルである。
Ａは、第一級アミノ基に対し、オルト−、メタ−またはパラ−位（４−位）であり得る。Ａは、好ましくはアミノ基に対し４−位である。Ａは、特に好ましくはニトロ基であり、第一級アミノ基に対し４−位である。
ジカルボン酸として適当なものは、非分枝状および分枝状アルカンまたはアルケンであり、これらは２個のカルボキシル基の間に２、３、４または５個の炭素原子を含む脂肪族鎖を有し、第一級アミンと環状イミドを形成する能力を有する。例としては、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸などの飽和脂肪族ジカルボン酸、さらには、例えば、マレイン酸などの１または２個以上の二重結合を含むジカルボン酸である。好ましいものは、２個のカルボキシル基の間に、２または３個の炭素原子を含む脂肪族鎖を有するジカルボン酸であり、特にマレイン酸、コハク酸ならびに置換および無置換グルタル酸である。分枝状グルタル酸を使用する場合は、３−位の１または２個のＨ原子が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはアリールにより置換されているのが好ましい。
式Ｉで表される第一級アミンと好ましいジカルボン酸の１つとの本発明による反応において、得られる反応生成物は、一般式ＩＩ
Figure 2005532325
 式中、
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、Ｏ−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、アリール、ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨＦ２または２，３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａは、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であり、
Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（アルキル）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（アルキル）ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ−アリール−ＣＨ２−であり、
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
アリールは、フェニルまたはチエニルであり、それぞれ無置換またはアルキル、Ｏ−アルキルもしくはＣＦ３で一置換されており、
Ｒ１は、２−フェノキシ−２−アリール（もしくはアルキル）アセトアミドまたは２−フェニルアミノ−２−アリール（もしくはアルキル）アセトアミドである、
で表される環状イミドである。
特に、式ＩＩで表される化合物は、凝固ＸａおよびＶＩＩａ阻害剤として働く、特定の２−フェノキシ−２−アリール（もしくはアルキル）アセトアミドまたは２−フェニルアミノ−２−アリール（もしくはアルキル）アセトアミドの製造に供することができる価値ある中間体である。この種の化合物は、例えば、係属中のドイツ国特許出願番号10102322に開示されている。以下に特に好ましいグルタル酸（ＩＩＩ）、コハク酸（ＩＶ）およびマレイン酸（Ｖ）の反応手順を示すために反応図式を書き表す（反応図式１）。
Figure 2005532325
本発明の方法は、簡単な手法で行うことができ、好ましくは５５〜９５℃、ＰＰＡ中、２つの反応物質の等モル量を攪拌しながら行うことができ、特に好ましくは、約７０℃で反応が完了するまで（２〜２４時間）行いうる。反応混合物をその後水で希釈すると、一般に生成物は容易に結晶形態で沈殿する。
これまで公知の方法と比較すると、本発明の方法は、極めて簡易に行うことができ、かなり収率が増加するよう進行する。さらにまた、さらなる生成物の精製は一般に必要としない。従って、経済的および環境上の両方の観点で既知の方法より好ましい。
得られた生成物が、アリール部分に１または２個以上のニトロ基を含むＮ−アリール化シクロイミドである場合は、存在するニトロ基は、アミノ基に簡単な手法で還元できる（例1の工程２参照）。このように、その後さらに価値ある化合物へ変換しうるＮ−（アミノフェニル）シクロイミド化合物が存在しうる。
従って、本発明は、さらに置換Ｎ−（アミノアリール）シクロイミド化合物の製造方法であって、(a)最初に少なくとも１個のニトロ基を含むアリール化合物を、ポリリン酸の存在下、ジカルボン酸と反応させて対応するＮ−（ニトロアリール）シクロイミド化合物を得、および(b)得られたＮ−（ニトロアリール）シクロイミド化合物を、その後対応するＮ−（アミノアリール）シクロイミド化合物に還元することを特徴とする、前記製造方法に関する。このように、好ましくはＮ−（アミノフェニル）シクロイミド化合物、特に好ましくはＮ−（４−アミノフェニル）シクロイミド化合物を製造する。ニトロ基をアミノ基へ還元する適当な還元剤は、例えばラネーニッケル／水素（ＲａＮｉ／Ｈ２）およびカーボン上パラジウム／水素（Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２）である。好ましいのは、ラネーニッケル／水素の使用である。還元を行うために適当な溶媒は、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および／またはメタノールである。
１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン、１−（４−ニトロフェニル）ピロール−２，５−ジオンまたは１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの製造およびそれらの１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン、１−（４−アミノフェニル）ピロール−２，５−ジオンまたは１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの還元例をそれぞれここに言及する。これらの化合物は、さらに薬理学的に活性な化合物、特に凝固因子Ｘａの阻害剤に変換することができる価値ある中間体である。この点において、１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオンの、係属中のドイツ国特許出願番号10102322に開示される（２−（３−カルバミミドイルフェノキシ）−Ｎ−［４−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド）への変換例に言及しうる。例は、それらに限定することなしに、本発明を説明する。
例１
Figure 2005532325
工程１： １０．０ｇ（０．０７２ｍｏｌ）の４−ニトロアニリン １および９．５１２ｇ（０．０７２ｍｏｌ）のグルタル酸 ２を５０．０ｇのポリリン酸中、８０℃で１２時間攪拌する。冷却後、５００ｍｌの水を攪拌しながら加える。得られた沈殿物を吸引しながらろ過し、水でリンスし、６０℃減圧下で乾燥して、２０７〜２０９℃の融点を有する、１６．３ｇ（９６．７％）の１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン ３を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．９，４Ｈ）、２．０３（ｍ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）
工程２：１０．０ｇ（０．０４３ｍｏｌ）の１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン ３を１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１．０ｇの ＲａＮｉ／Ｈ２を加え、混合物を水素を用いて、大気圧下で攪拌しながら水素化する。水素の吸収が行われた後、触媒をろ過し、得られた反応混合物溶液を蒸発させる。残渣をジエチルエーテルで再結晶化し、２１４〜２１５℃の融点を有する、７．４ｇ（８４．９％）の１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン ４を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、５．１１（ｓ−ｂｒ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝７．９，４Ｈ）、１．９２（ｍ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）
例２
対応する置換アニリンおよびグルタル酸、３，３−二置換グルタル酸、コハク酸またはマレイン酸を用いて、以下の化合物を例１の工程１で記載の方法と同様にして製造する。
１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（１）
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（２）
１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（３）
１−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（４）
１−（２，４−ジニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（５）
１−（２−トリフルオロメチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（６）
１−（３−トリフルオロメチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（７）
１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（８）
１−（２−フェニル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（９）
４，４−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（１０）
１−（３−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（１１）
１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（１２）
１−（４−エチルフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（１３）
１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（１４）
１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（１５）
１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（１６）
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（１７）
１−（２，４−ジニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（１８）
１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（１９）
１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（２０）
１−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（２１）
１−（２−ベンソイル−４−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（２２）
１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（２３）
１−（２−カルボキシ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（２４）
１−（２−トリフルオロメチル−４−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（２５）
１−（３−トリフルオロメチル−４−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（２６）
１−（２−フェニル−４−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（２７）
１−（４−ニトロフェニル）ピロール−２，５−ジオン（２８）
１−（２−トリフルオロメチル−４−ニトロフェニル）ピロール−２，５−ジオン（２９）
例３
例２に従って製造した化合物を抽出して、例１の工程２で記載した方法と同様にして、下記に示す化合物へ変換する。
化合物６を１−（２−トリフルオロメチル−４−アミノフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（３０）へ
化合物３を１−（２−メトキシ−４−アミノフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（３１）へ
化合物１を１−（２−メチル−４−アミノフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（３２）へ
化合物７を１−（3−トリフルオロメチル−４−アミノフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（３３）へ
化合物１０を４，４−ジメチル−１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（３４）へ
化合物１６を１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（３５）へ
化合物１７を１−（２−クロロ−４−アミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（３６）へ
化合物１８を１−（２，４−ジアミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（３７）へ
化合物１９を１−（２−メチル−４−アミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（３８）へ
化合物２０を１−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（３９）へ
化合物２３を１−（２−メトキシ−４−アミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（４０）へ
化合物２６を１−（３−トリフルオロメチル−４−アミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（４１）へ
化合物２５を１−（２−トリフルオロメチル−４−アミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（４２）へ
製造された全ての化合物の質量分析法での特性を示す。さらに、全ての化合物の凝固点（SP)を決定した。結果を表１に示す。
マススペクトロメトリ（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
本明細書において全ての温度は摂氏度（℃）で示す。
Figure 2005532325
Figure 2005532325
Figure 2005532325
Figure 2005532325
Figure 2005532325
Figure 2005532325

Claims (8)

  1. Ｎ−置換環状イミドの製造方法であって、第一級アミンをポリリン酸の存在下、ジカルボン酸と反応させることを特徴とする、前記製造方法。
  2. 用いられる第一級アミンが置換または無置換アニリンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 用いられる第一級アミンが、一般式Ｉ
    Figure 2005532325
     式中、
    Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、Ｏ−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、アリール、ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨＦ２、または２，３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ａは、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であり、
    アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
    アリールは、フェニルまたはチエニルであり、それぞれ無置換またはアルキル、Ｏ−アルキルもしくはＣＦ３で一置換されており、
    Ｒ１は、２−フェノキシ−２−アリール（もしくはアルキル）アセトアミドまたは２−フェニルアミノ−２−アリール（もしくはアルキル）アセトアミドである、
    で表される化合物であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
  4. 用いられるジカルボン酸がマレイン酸、コハク酸または置換もしくは無置換グルタル酸であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. 第一級アミンおよびジカルボン酸の等モル量を互いに反応させることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. Ｎ−（アミノアリール）シクロイミド化合物の製造方法であって、
    (a)最初に少なくとも１個のニトロ基を含むアリール化合物を、ポリリン酸の存在下、ジカルボン酸と反応させて対応するＮ−（ニトロアリール）シクロイミド化合物を得、
    (b)得られたＮ−（ニトロアリール）シクロイミド化合物を、その後対応するＮ−（アミノアリール）シクロイミド化合物に還元する
    ことを特徴とする、前記製造方法。
  7. 工程(a)で反応させたＮ−（ニトロアリール）シクロイミド化合物が、Ｎ−（ニトロフェニル）シクロイミド化合物であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  8. 工程(b)のニトロ基の還元が、ラネーニッケル／水素を用いて行われることを特徴とする、請求項６または７に記載の製造方法。
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