JP2005529882A - 抗腫瘍および神経保護活性を有する、アミノアルキルステロール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Zは、5位または8位において、HまたはOHのいずれかを示し、OHは、二重結合を保有しない炭素によってのみ保有され;そして
Rは、6位または7位において、二重結合を保有しない炭素上において、式−Q0−Q1の置換基を示し、
上記置換基の式において、
−Q0−は、式(II):
−X−(CH2)n0[Y1−(CH2)n1]p1[Y2−(CH2)n2]p2[Y3−(CH2)n3]p3[Y4−(CH2)n4]p4[Y5−(CH2)n5]p5− (II)
のラジカルを示し、
上記式(II)において、
p1、p2、p3、p4およびp5は、独立して0または1に等しい整数であり、
n0、n1、n2、n3、n4およびn5は、
1≦n0≦4
0≦n1,n2,n3,n4,n5≦4
であるような独立した整数であり、
−X−は、−S−、−O−、−CH2−または−NR3−あるいはヘテロ環
−Y1−、−Y2−、−Y3−、−Y4−および−Y5−は、互いに独立して、−S−、−O−、−C−、または−NR3−を示し、R3は、上記で与えられる意味を有し、
Q1は、窒素原子を介して結合したインドール核、モルホリン核またはチオモルホリン核、ヘテロ環
−X−=−NH−でありかつ
−X−=−CH2−であり、n0=1であり、かつ構成要素p1、p2、p3、p4およびp5が0である場合、Q1は、−NH2以外である。
第1工程において、溶媒A中に溶解しているメタ−クロロペルオキシ安息香酸を、式(III)
第2工程において、アクチベーターDの存在下で溶媒C中に溶解している第1工程において得られるエポキシ化合物を、上記溶媒Cと混和性である溶媒E中に溶解している式Q0Q1のアミンと反応させることであって、Q0およびQ1は、請求項1において与えられる意味を有すること、
を包含する。
コレスタン−3β,5α−ジオール−6β−N−[1−N1−(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミン];
コレスタン−3β,5α−ジオール−6β−N−[N,N’−ビス(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミン];
コレスト−7−エン−3β,5α−ジオール−6β−N−[1−N1−(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミン];
コレスト−7−エン−3β,5α−ジオール−6β−N−[N,N’−ビス(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミン];
コレスト−7−エン−3β,5α−ジオール−6β−N−[2−エチルアミノ(3H−イミダゾール−4−イル)];
コレスタン−3β,5α−ジオール−6β−N−[2−エチルアミノ(3H−イミダゾール−4−イル)];
コレスト−7−エン−3β,5α−ジオール−6β−N−(4−アミノブチルアミン);
コレスト−7−エン−3β,5α−ジオール−6β−N−{2−[2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]エチルアミン};
コレスタン−3β,5α−ジオール−6β−N−[4−(2−アミノエチル)イミダゾール−1−イル];
コレスタン−3β,5α−ジオール−6β−N−({1H−イミダゾール−4−イル}エチル)−アセトアミド
の言及が、なされるべきである。
メタ−クロロペルオキシ安息香酸(0.73g、4.25mmol、純度70〜75重量%)を、塩化メチレン(10ml)中に溶解し、塩化メチレン(25ml)中に溶解したコレステロール混合物(1g、2.5mmol)の混合物に、滴下する。一晩攪拌し続ける。その反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液(10重量%)および炭酸水素ナトリウム(5重量%)、ならびに塩化ナトリウムと塩化カリウムとの混合物の飽和溶液で洗浄する。その有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その有機溶媒を真空下でエバポレーションすると、0.7gの白色針状晶(69.5%収量)を生じる。このエポキシドのα異性体およびβ異性体の生成は、200MHzでのプロトンNMRによって決定された:78% αエポキシドおよび22% βエポキシドが、見出された(プロトン1H NMR:δ 2.89(d,1H,J=4.37Hz,H−6);3.04(d,J=2.43Hz,H−6);3.91(m,1H,H−3);MS DCI/NH3 MH’403。このα異性体およびβ異性体を、シリカゲル上での液体クロマトグラフィー(85/15 トルエン/エチルエーテル)によって分離した。このα異性体は、融点m.p.=141〜142℃を有する。このβ異性体は、融点m.p.=131〜132℃を有する。この特徴付けを完了するために、薄層クロマトグラフィーを実施した(酢酸エチル);以下が得られた:Rf=0.69(硫酸/メタノール混合物を用いた展開後に褐色)。
7−デヒドロコレステロール(Acros,1g,2.6mmol)および炭酸ナトリウム(0.55g,5.2mmol)を、塩化メチレン(25ml)と水(25ml)との混合物中に溶解する。メタ−クロロペルオキシ安息香酸(0.73g,4.25mmol,純度70〜75重量%)を、塩化メチレン(10ml)中に溶解し、この混合物に滴下し、激しい攪拌を維持した。10分間攪拌した後、その相を回収し、その後、亜硫酸ナトリウム水溶液(10重量%)、炭酸ナトリウム水溶液(5重量%)、および塩化ナトリウムと塩化カリウムとの混合物の飽和水溶液からなる水溶液で、洗浄する。その有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その溶媒のエバポレーションおよびアセトンからのその生成物の再結晶化によって、0.7gの白色針状晶(70%収量)を得る。その構造を、プロトンNMRによって確認した:δ 0.52(s,3H,H−19);2.986(d,1H,J=4.1Hz,H−6);3.91(m,1H,H−3);MS DCI/NH3 MH+ 401。その融点を決定した:m.p.=144〜146℃。
過塩素酸リチウム(0.75mmol)および塩基性形態のアミン(1mmol)を、無水エタノール(1ml)中に溶解し、実施例1および2のいずれかに従って得られるエポキシ−ステロール(100mg、0.25mmol)のエタノール性溶液(3ml)に、アルゴン流下で添加する。その反応混合物を、実施例1の場合は還流下での攪拌を6日間維持し、実施例2の場合には、光の非存在下かつ室温にて3日間維持する。その反応の進行を、種々のアミンに適合された条件下で、薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターする。その溶媒をエバポレーションによって除去し、その残渣を、エチルエーテル(5×3ml)およびヘキサン(5×20ml)で洗浄する。その残渣を、水中に溶解し、そして2M HCl(2ml)で酸性化する。その溶液を、グラフト化シリカカートリッジ(sep−pakカートリッジRP C18,500mg,Waters)にて予備精製し、過剰のポリアミンを、そのカートリッジに水(5ml)を押し通すことによって除去する。その生成物を、1/1 CH2CN/H2O混合物(5ml)で溶出させる。その生成物を、出発混合物H2O 95/CH3CN 5/TFA 0.1%から60分間(流量=1ml/分;λ=210nm)で混合物CH3CN 95/H2O 5/TFA 0.1までに達する直線勾配によって、逆相HPLCによって精製する。目的の画分を、混合物(CH3CN 95/H2O 5/TFA 0.1)44%/(H2O 95/CH3CN 5/TFA 0.1%)56%(流量=1ml/分;λ=210nm)から構成される移動相を使用して、イソクラティック(isocratic)条件下で再精製した。
実施例3において、N1−(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミンを、アミンとして使用する。
実施例3において、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミンを、アミンとして使用する。
実施例3において、N1−(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミンを、アミンとして使用する。
実施例3において、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミンを、アミンとして使用する。
実施例3において、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミンを、アミンとして使用する。
実施例3において、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミンを、アミンとして使用する。
最後に、質量分析法を実施した(エレクトロスプレー):m/z:514.5(MH+)。
実施例3において、4−アミノブチルアミンを、アミンとして使用する。
実施例3において、2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}−エチルアミンを、アミンとして使用する。
実施例3において、2−(3H−イミダゾール−4−イル)エチルアミンを、アミンとして使用する。
最後に、質量分析法を実施した(エレクトロスプレー):m/z:514.5(MH+)。
実施例3において、N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]アセトアミドを、アミンとして使用する。
最後に、質量分析法を実施した(エレクトロスプレー):m/z:557(MH+)。
実施例3において、1,3−ジアミノプロパンを、アミンとして使用する。
実施例3において、N−(3−アミノプロピル)アセトアミンを、アミンとして使用する。
実施例3において、1,4−ジアミノブタンを、アミンとして使用する。
実施例3において、N−(4−アミノブチル)アセトアミドを、アミンとして使用する。
実施例3において、1,6−ジアミノヘキサンを、アミンとして使用する。
実施例3において、N−(6−アミノヘキシル)アセトアミドを、アミンとして使用する。
実施例3において、1,3−ジアミノプロパンを、アミンとして使用する。
実施例3において、N−(3−アミノプロピル)アセトアミドを、アミンとして使用する。
実施例3において、N−(4−アミノブチル)アセトアミドを、アミンとして使用する。
実施例3において、1,6−ジアミノヘキサンを、アミンとして使用する。
実施例3において、N−(6−アミノヘキシル)アセトアミドを、アミンとして使用する。
実施例3において、[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]メチルアミンを、アミンとして使用する。
実施例3において、[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]メチルアミンを、アミンとして使用する。
実施例3において、[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]メチルアミンを、アミンとして使用する。
実施例1において、β−シトステロールをステロールとして使用する。
実施例1において、カンペステロールをステロールとして使用する。
実施例3において、1,3−ジアミノプロパンをアミンとして、そして実施例28のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、N−(3−アミノプロピル)−アセトアミドをアミンとして、そして実施例28のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、1,4−ジアミノブタンをアミンとして、そして実施例28のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、N−(4−アミノブチル)アセトアミドをアミンとして、そして実施例29のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、1,3−ジアミノプロパンをアミンとして、そして実施例29のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、N−(3−アミノプロピル)アセトアミドをアミンとして、そして実施例29のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、1,4−ジアミノブタンをアミンとして、そして実施例29のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、N−(4−アミノブチル)アセトアミドをアミンとして、そして実施例29のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、1,6−ジアミノヘキサンをアミンとして、そして実施例28のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、N−(6−アミノヘキシル)アセトアミドをアミンとして、そして実施例28のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、1,6−ジアミノヘキサンをアミンとして、そして実施例29のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、N−(6−アミノヘキシル)アセトアミドをアミンとして、そして実施例29のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミンをアミンとして、そして実施例28のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミンをアミンとして、そして実施例29のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、N1−(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミンをアミンとして、そして実施例28のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、N1−(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミンをアミンとして、そして実施例29のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]エチルアミンをアミンとして、そして実施例28のエポキシドをエポキシドとして使用する。
実施例3において、[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]エチルアミンをアミンとして、そして実施例29のエポキシドをエポキシドとして使用する。
(1)C57BL/6マウス脾臓単球において)
5週齢のマウスを、頸部脱臼によって屠殺する。その後、それらのマウスを、解剖する。その脾臓を、滅菌条件下で取り出し、その後、抗生物質(ストレプトマイシンおよびペニシリン)を補充した無血清培養培地を含む冷溶液(4℃)中に配置する。その脾臓を、滅菌ヒュームカップボード中で粉砕し、その後、100μmフィルターを通して濾過する。その溶出液を回収し、その後、4℃にて1000rpmで5分間遠心分離する。その細胞ペレットを、コラゲナーゼを含むリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)溶液中に再懸濁する。この目的は、赤血球を溶解することである。その懸濁物を、1000rpmで遠心分離し、その後、その細胞を、PBS中に再懸濁する。その洗浄操作を2回実施する。最終再懸濁を、全培養培地中で実施し、その細胞を、計数し、6ウェルディッシュ中に密度40,000細胞/mlで分布させる。4時間後、接着細胞を、PBSで激しく洗浄して、その接着細胞にかまたは培養ディッシュに結合したままであり得る細胞を、除去する。
図3は、実施例9の化合物によるU−937細胞から樹状細胞への分化の誘導を示す。
(1)PC12細胞において)
PC12細胞を、初期密度1.5×106細胞/mlにて、10%ウシ胎仔血清および5%ウマ血清を補充したRPMI 1640培地中で培養した。培養ディッシュの基部を、0.1重量%のポリリジンまたはコラーゲン溶液で処理して、その細胞の接着を引き起こす。上清細胞を12時間後に取り出し、10ng/mlの神経成長因子(NGF)を用いてかまたは用いずに、実施例6または実施例7の化合物を用いてかまたは用いずに、処理する。その細胞を、位相差顕微鏡によって観察する。
P19細胞を、マウス胚性癌腫に由来する。それらの細胞は、多能性細胞であり、これは、レチノイン酸で処理することによって、ニューロンまたは神経膠細胞へと変化し得(J.Cell.Biol.1982 August,94(2):pp.253〜262)、そしてジメチルスルホキシドの存在下で筋肉細胞へと分化し得る(Nature 1982〜9 September,299(58 79):pp.165〜167)。
この研究は、C57BL/6マウス脾臓由来のCD、ヒトPBMC由来のCD、およびU937骨髄性白血病細胞由来のCDに対して実施した。C57BL/6マウス脾臓細胞を、実施例48.1に示されるように調製した。
培養上清を、サイトカインの存在下について試験する時まで、温度−80℃で凍結する。IL−12p70およびIL−10の存在を、「Endogen」(Woburn,MA,USA)から得たELISAキットを使用して測定する。
C57BL/6マウス単球を、実施例48.1に示されるように収集した。樹状細胞を、実施例9に示されるように得た。試験化合物でCDを形質転換した後、その細胞を、抗有糸分裂剤(0.0006mg/mlのマイトマイシンC)で処理し、37℃にて30分間インキュベートして、そのCDにおけるDNA合成をブロックする。この処理の後、細胞を、10%ウシ胎仔血清を補充したRPMI 1640培地で2回洗浄する。
マウス腫瘍株TS/A(H−2d)は、BALB/cマウスの同系マウスの自然発生乳腺癌細胞株である。これらを、エンドトキシンを含まない制御したウシ胎仔血清(Girco−Brio,2mMグルタミン、100U/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン、必須アミノ酸およびピルビン酸)を補充した、マイコプラズマを含まない制御したRPMI 1640培地中で培養する。
腫瘍を、以下の様式で移植する:1×106 TS/A細胞を、5〜6週齢BALB/cマウス(Janvier育種ステーション、Le Genest Saint Isle)の腹部右脇腹に皮内注射によって接種する。
A549細胞を、実施例9に従う化合物100nMで12時間処理した。
PC12細胞を、実施例49.1に示されるように処理した。本実施例の場合、そのPC12細胞を、100nMで使用した漸増用量の本発明に従う化合物で処理する。それらのPC12細胞を、培養ディッシュ中に3週間維持する。生存細胞の数を、2日ごとに測定する。試験化合物を、2日間ごとに処理の最初の6日間の間添加する。
マウスニューロンを抽出し、Duongら、British Journal of Pharmacology,1999,第28巻、pp.1385〜1392により記載される方法に従って、培養中に維持した。培養中に維持した細胞を、使用した溶媒−ビヒクル(水+0.02%ジメチルスルホキシド)で、神経栄養因子(すなわち、BDNF、「脳由来神経栄養因子(Brain Derived Neurotrophic Factor)」で、または本発明の化合物で、処理した。可変用量の化合物を使用して、正常運動ニューロンに対する本発明に従う化合物の特性を評価した。生存細胞を培養および計数するために使用した形態は、実施例56に規定されるのと同じ細胞である。精製運動ニューロンを、37℃にて、上記に示す溶媒−ビヒクルとともに、10ng/mlのBDNFとともに、または濃度100nMの実施例6もしくは実施例7の化合物とともに、インキュベートした。結果を、図10に示す。
A549細胞を、実施例55に詳細に記載したプロトコルに従って、実施例9の化合物を用いて処理した。そのA549細胞を、6ウェル培養ディッシュ(NUNC)の底に、1ウェル当たり50,000細胞の密度でガラススライド上に、10%ウシ胎仔血清を補充した「RPMI 1640」型の栄養培地(「Gibco BRL」社から販売される)中に接種する。その後、その細胞を、3%パラホルムアルデヒド溶液を用いて固定し、そしてPBS中0.1%の「Triton−X−100」を含む界面活性剤溶液を用いて透過性にする。処理した細胞のアクチン骨格を、その細胞をファロイジン(phalloidin)−FITCで標識することによって、観察した。
U937細胞を、10nMの実施例9に従う化合物で24時間処理した。この処理方法は、実施例55に詳細に記載される方法である。
U937細胞を、「Gibco BRL」社により販売された「RPMI 1640」培地において培養した。プロテインG共役レセプターのスーパーファミリーに属してHA標識を含む、RCPG−MA膜レセプターを生成する。このレセプターを発現するU937細胞を、「リポフェクタミン」試薬を製造業者の指示に従って使用するトランスフェクションによって、生成する。
Claims (28)
- ステロールベースの化合物であって、該化合物は、式(I)
Zは、5位または8位において、HまたはOHのいずれかを示し、OHは、二重結合を保有しない炭素によってのみ保有され;そして
Rは、6位または7位において、二重結合を保有しない炭素上において、式−Q0−Q1の置換基を示し、
該置換基の式において、
−Q0−は、式(II):
−X−(CH2)n0[Y1−(CH2)n1]p1[Y2−(CH2)n2]p2[Y3−(CH2)n3]p3[Y4−(CH2)n4]p4[Y5−(CH2)n5]p5− (II)
のラジカルを示し、
該式(II)において、
p1、p2、p3、p4およびp5は、独立して0または1に等しい整数であり、
n0、n1、n2、n3、n4およびn5は、
1≦n0≦4
0≦n1,n2,n3,n4,n5≦4
であるような独立した整数であり、
−X−は、−S−、−O−、−CH2−または−NR3−あるいはヘテロ環
−Y1−、−Y2−、−Y3−、−Y4−および−Y5−は、互いに独立して、−S−、−O−、−C−、または−NR3−を示し、R3は、上記で与えられる意味を有し、
Q1は、窒素原子を介して結合したインドール核、モルホリン核またはチオモルホリン核、ヘテロ環
−X−=−NH−でありかつ
−X−=−CH2−であり、n0=1であり、かつ構成要素p1、p2、p3、p4およびp5が0である場合、Q1は、−NH2以外であることを特徴とする、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、式(I)に対応し、該式(I)において、炭素C7と炭素C8との間の結合は、二重結合であり、R=NH−(CH2)3−NH−(CH2)4−NH2であり、そしてT1=T2=T3=Hであることを特徴とする、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、式(I)に対応し、該式(I)において、炭素C7と炭素C8との間の結合は、二重結合であり、T1=T2=T3=Hであり、R=−NH−(CH2)3−NH−(CH2)4−NH−(CH2)3−NH2であることを特徴とする、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、式(I)に対応し、該式(I)において、炭素C7と炭素C8との間の結合は、二重結合であり、T1=T2=T3=Hであり、R=−NH−(CH2)4−NH2であることを特徴とする、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、式(I)に対応し、該式(I)において、結合C7−C8は、二重結合であり、T1=T2=T3=Hであり、R=−NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−NH2であることを特徴とする、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、式(I)に対応し、該式(I)において、2つの結合C5−C6およびC7−C8は、単結合であり、Zは、5位におけるOHを示し、そしてT1=T2=T3=Hであり、Rは、6位にありかつ請求項3においてと同じ意味を有することを特徴とする、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、式(I)に対応し、該式(I)において、2つの結合C5−C6およびC7−C8は、単結合であり、Zは、5位におけるOHを示し、そしてT1=T2=T3=Hであり、Rは、6位にありかつ請求項4においてと同じ意味を有することを特徴とする、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、式(I)に対応し、該式(I)において、2つの結合C5−C6およびC7−C8は、単結合であり、Zは、5位におけるOHを示し、そしてT1=T2=T3=Hであり、Rは、6位にありかつ請求項2においてと同じ意味を有することを特徴とする、化合物。
- 請求項1に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
第1工程において、溶媒A中に溶解しているメタ−クロロペルオキシ安息香酸を、式(III)
第2工程において、アクチベーターDの存在下で溶媒C中に溶解している第1工程において得られるエポキシ化合物を、該溶媒Cと混和性である溶媒E中に溶解している式Q0Q1のアミンと反応させることであって、Q0およびQ1は、請求項1において与えられる意味を有すること、
を特徴とする、プロセス。 - 請求項12に記載のプロセスであって、前記第1工程において得られる生成物を、前記第2工程のために該生成物を使用する前に精製することを特徴とする、プロセス。
- 請求項12および13のうちのいずれかに記載のプロセスであって、過塩素酸リチウムをアクチベーターDとして使用することを特徴とする、プロセス。
- 請求項12〜14のうちの1項に記載のプロセスであって、塩化メチレンを溶媒Aとして使用することを特徴とする、プロセス。
- 5位にある炭素上にOHを保有しかつ炭素7と炭素8との間に二重結合を含む、式(I)の化合物の調製のための請求項15に記載のプロセスであって、塩化メチレンとNa2CO3水溶液との混合物を、溶媒Bとして使用することを特徴とする、プロセス。
- 5位にある炭素上にOHを保有しかつ炭素7と炭素8との間に単結合を含む、式(I)の化合物の調製のための請求項15に記載のプロセスであって、塩化メチレンを、溶媒Bとして使用することを特徴とする、プロセス。
- 請求項16および17のいずれかに記載のプロセスであって、無水エタノールまたはピリジンを溶媒Cとして使用し、前記第2工程の反応を、大気圧にて還流して実施することを特徴とする、プロセス。
- 医薬であって、該医薬は、薬学的に受容可能なビヒクル中に、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする、医薬。
- 請求項19に記載の医薬であって、該医薬は、生きている哺乳動物細胞の樹状突起生成を増加するために使用されることを特徴とする、医薬。
- 請求項20に記載の医薬であって、該医薬は、神経細胞またはその前駆体における軸索生成を誘発するために使用させることを特徴とする、医薬。
- 請求項21に記載の医薬であって、該医薬は、ヒト神経変性疾患と闘うため、特に、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病と闘うために、使用されることを特徴とする、医薬。
- 請求項19に記載の医薬であって、該医薬は、生きている生物の免疫系を活性化するために使用されることを特徴とする、医薬。
- 請求項19に記載の医薬であって、単独で服用されるかまたは請求項23と組み合わせて服用され、該医薬は、生きている生物の腫瘍細胞における分泌小胞の生成のために使用されることを特徴とする、医薬。
- 請求項24に記載の医薬であって、該医薬は、哺乳動物癌腫瘍を後退させるために使用されることを特徴とする、医薬。
- 請求項19〜25のうちの1項に記載の医薬であって、該医薬は、注入によって投与されることを特徴とする、医薬。
- 同時に服用される請求項25および26に記載の医薬であって、該医薬は、処置されるべき腫瘍領域中に注入されることを特徴とする、医薬。
- 請求項19〜27に記載の医薬であって、該医薬は、生きている生物1g当たり、8.5ng〜1.7μgの範囲の用量で投与されることを特徴とする、医薬。
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