JP2005522982A - 癌治療のための標的としてのp−カドヘリン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2000年6月2日に出願された米国仮特許出願番号60/208,871号(その全体が本明細書中に参考として援用される)に関連する。本願は、2001年5月31に出願された米国仮特許出願番号60/294,225号(その全体が本明細書中に参考として援用される)に対する優先権を主張する。
本願は、P−カドヘリン過剰発現(overexpression)またはアップレギュレーションにより特徴付けられる癌の処理、予防、および/または件出のためのP−カドヘリンの使用に関する。
膜貫通糖タンパク質のカドヘリンファミリーは、細胞分化、細胞移動、および細胞内接着において重要な役割を果たす。ファミリーのメンバーとしては、E−カドヘリン、P−カドヘリンおよびN−カドヘリンが挙げられ、これらの全ては、βカテニンおよびγカテニンと相互作用し得る細胞質ドメインを有する。次いで、βカテニンおよびγカテニンは、αカテニンを結合し、カテニン−カテニン構造が細胞骨格アクチンと複合体化することを可能にする。
本発明は、癌の診断、予防または処置のための標的としてのP−カドヘリンの使用に関する。P−カドヘリンは、細胞質ゾルタンパク質(カテニン)との完全な膜貫通タンパク質の結合による複合体の形成を通して細胞の細胞骨格に連結するタンパク質のクラスの一部である膜貫通タンパク質である。カドヘリンは、上皮細胞−細胞接着において主要な役割を果たすものであると考えられる。他の主要な役割としては、細胞表現型の決定および腫瘍細胞の移動および散布を含む細胞動態における関連が挙げられる。P−カドヘリン(胎盤カドヘリン)は、上皮組織において一般的に発現されることが知られている。P−カドヘリンの関連する役割および異なる作用は、以前には、記載されていなかった。
関連出願である米国仮出願第60/208,871号(2000年6月2日出願;本明細書中に参考として援用される)では、本譲受人は、結腸癌細胞において示差的に発現される多数のポリヌクレオチド配列を開示した。これらのポリヌクレオチド配列は、P−カドヘリンを含んでいた。本発明は、その表面にP−カドヘリンを(好ましくは、正常組織よりも高いレベルで)発現する腫瘍組織によって特徴付けられる(結腸癌のような)癌の処置および/または予防における治療介入のための標的としてのP−カドヘリンの使用に関する。また、本発明は、診断標的としてのP−カドヘリンの使用に関する。
「P−カドヘリンアンタゴニスト」は、Pカドヘリンタンパク質(好ましくは、ヒトP−カドヘリン)に特異的に結合するか、またはP−カドヘリンポリヌクレオチドもしくはそのフラグメントに結合する化合物、および/あるいはP−カドヘリンタンパク質またはP−カドヘリンポリヌクレオチドの活性および/または発現を阻害する化合物である。これらの例としては、P−カドヘリンを結合するリガンド(例えば、抗体および抗体フラグメント)(組換え体またはネイティブ)、他の結合パートナー(例えば、レセプター、合成ペプチド(例えば、ペプチドライブラリーによって発現される)および非タンパク質性結合パートナー(例えば、低分子)が挙げられる。他のアンタゴニストとしては、P−カドヘリン発現を阻害するための、リボザイムまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび/またはP−カドヘリン遺伝子の構造を改変する化合物が挙げられる。
1つの局面において、本発明は、いくつかの癌(特に、消化器癌(例えば、結腸癌))において差次的に発現されるP−カドヘリンをコードするポリヌクレオチドの阻害または検出に関する。そのポリヌクレオチドならびにそれによりコードされるポリペプチドは、種々の治療法および診断法において用途を見出す。
本発明により企図されるポリペプチドは、開示されるP−カドヘリンポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド、ならびに遺伝コードの縮重によって開示されるP−カドヘリンポリヌクレオチドとは配列が同一ではない核酸によってコードされるポリペプチドが挙げられる。従って、本発明は、本明細書中に提供されるポリヌクレオチド配列のいずれか1つの配列またはその改変体を有するポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドを、その範囲内に包含する。
本発明の製品の方法および物品は、P−カドヘリンアンタゴニストを使用するかまたは組込む。従って、このようなアンタゴニストを生成する方法は、本明細書中に記載される。アンタゴニストの生成またはアンタゴニストのスクリーニングのために使用されるP−カドヘリンは、例えば、所望のエピトープを含む抗原またはその一部の可溶性形態であり得る。あるいは、または、さらに、細胞表面上にP−カドヘリンを発現する細胞は、アンタゴニストを生成またはアンタゴニストをスクリーニングするために使用され得る。
1.鎖ダイマー形成を干渉する抗体の産生。例えば、P−カドヘリンタンパク質におけるTrp2またはその近くの残基を含むエピトープに対して指向される抗体である、抗P−カドヘリン抗体が、産生され得る。
2.シスダイマー形成を干渉する抗体もまた、生成され得る。例は、P−カドヘリンタンパク質におけるEC2のC末端表面およびEC1のTrp2遠位表面に対して指向される抗体である。
3.カルシウム結合を干渉する抗体もまた、生成され得る。ドメイン間領域に対する抗体は、潜在的にこの活性を保有する。
4.全体構造を干渉する抗体が、なおさらに生成され得、その結果、関連するドメインは、適切に配列され得ない。このために、抗体は、ECドメイン中の種々の領域のいずれに対しても潜在的に指向され得る。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原およびアジュバントの複数回の皮下(sc)注射、腹腔内(ip)注射または筋内(im)注射により、動物で惹起される。関連する抗原を、二官能性薬剤または誘導体化剤(例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介して結合される)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介して)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOC12、またはR1N=C=NR(ここで、RおよびRIは、異なるアルキル基である))を使用して、免疫される種において免疫原性であるタンパク質(例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、または大豆トリプシンインヒビター)に結合することは有用であり得る。例えば、100pgまたは5wgのタンパク質または結合体(それぞれ、ウサギまたはマウスに対して)を3倍体積のフロイント完全アジュバントと合わせること、および複数の部位でこの溶液を経皮注射することにより、動物を、抗原、免疫原性結合体または誘導体に対して免疫する。1ヵ月後、動物は、フロイント完全アジュバント中のペプチドまたは結合体の最初の量の5分の1から10分の1で、複数の部位での皮下注射によって、ブーストされる。7〜14日後、動物は採血され、血清が抗体力価についてアッセイされる。動物は、力価がプラトーに達するまでブーストされた。好ましくは、動物は、同じ抗原であるが異なるタンパク質に結合体化され、そして/または異なる架橋試薬で結合体された、結合体でブーストされる。結合体はまた、タンパク質融合体のように、組換え細胞の培養物中で、作製され得る。また、ミョウバンのような凝集剤は、免疫応答を強化するために、適切に使用される。
モノクローナル抗体は、実質的に均質な抗体の集団(すなわち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得る、天然に存在し得る変異を除いて同一である)から得られる。従って、修飾語「モノクローナル」は、別個の抗体の混合物ではないという、抗体の特徴を示す。例えば、モノクローナル抗体は、Kohlerら、Nature,256:495(1975)によって最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して作製され得るか、または組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)によって作製され得る。
ハイブリドーマ細胞が増殖する培養培地は、必須の特異性を有するモノクローナル抗体の産生について、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)または放射免疫アッセイ(RIA)のようなインビトロ結合アッセイによって、アッセイされる。抗体を発現する細胞の位置は、FACSによって検出され得る。その後、ハイブリドーマクローンは、限界希釈手順によってサブクローニングされ得、そして標準の方法によって増殖され得る(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,Academic Press(1986)59頁〜103頁)。この目的のための適切な培養培地としては、例えば、DMEM培地またはRPMI−1640培地が挙げられる。さらに、ハイブリドーマ細胞は、動物の腹水腫瘍として、インビボで増殖され得る。
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該分野で記載されている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源由来の抗体に導入された1種以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、「移入」残基と呼ばれ、これは、代表的に、「移入」可変ドメインから得られる。ヒト化は、本質的に、Winterおよびその協同研究者の方法(Jonesら,Nature,321:522−525(1986);Riechamannら,Nature,332:323−327(1988);Verhoeyenら,Science,239:1534−1536(1988))に従って、超可変領域の配列をヒト抗体の対応する配列に置換することによって実施され得る。従って、このような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体(米国特許第4,816,567号)であり、ここで、実質的により少ないインタクトなヒト可変ドメインは、非ヒト種由来の対応する配列によって置換されている。実際に、ヒト化抗体は、代表的に、ヒト抗体であり、ここで、いくつかの超可変領域の残基および潜在的にいくつかのFR残基が、齧歯類抗体におけるアナログ部位由来の残基によって置換される。
ヒト化の代わりとして、ヒト抗体が、産生され得る。上に記載されるように、抗体(特に、トランスジェニック動物におけるヒト抗体)の産生は、公知である。例えば、免疫の際に、内因性免疫グロブリン産生の非存在下で、ヒト抗体の全レパートリーを産生することが可能であるトランスジェニック動物(例えば、マウス)が、産生され得る。例えば、キメラマウスおよび生殖細胞系列変異型マウスにおいて、抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子の同型接合欠失は、内因性抗体産生の完全な阻害を生じることが記載されている。このような生殖細胞系列変異型マウスへのヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子アレイの移動は、抗原チャレンジの際に、ヒト抗体の産生を生じる。例えば、Jakobovitsら、Proc.Mad.Acad.Sci.USA,90:2551(1993);Jakobovitsら、Nature,362:255−258(1993);Bruggermannら、Year in Immuno.,7:33(1993);ならびに米国特許第5,591,669号、同第5,589,369号および同第5,545,807号を参照のこと。あるいは、ファージディスプレイ技術(McCaffertyら、Nature 348:552−553(1990)は、非免疫ドナーに由来する免疫グロブリン可変領域(V)ドメイン遺伝子レパートリーからのヒト抗体およびヒト抗体フラグメントを、インビトロで産生するために使用され得る。この技術に従って、抗体Vドメイン遺伝子は、繊維状バクテリオファージ(例えば、M13またはfd)の主要なコートタンパク質遺伝子または少数のコートタンパク質遺伝子のいずれかにインフレームでクローニングされ、ファージ粒子の表面上の機能的抗体フラグメントとして提示される。繊維状粒子は、ファージゲノムの一本鎖DNAコピーを含有するので、抗体の機能特性に基づいた選択はまた、これらの特徴を示す抗体をコードする遺伝子の選択を生じる。次いで、このファージは、B細胞のいくつかの特性を模倣する。ファージディスプレイは、種々の形式において実施され得る;これらの概説としては、例えば、Johnson,Kevin S.およびChiswell,David J.,Current Opinion in Structural Biology 3:564−571(1993)を参照のこと。V遺伝子セグメントのいくつかの供給源は、フェージディスプレイに使用される。Clacksonsら、Nature,352:624−628(1991)は、免疫されたマウスの脾臓由来のV遺伝子の小ランダムコンビナトリアルライブラリーからの抗オキサゾロン抗体の種々のアレイを単離した。非免疫ヒトドナー由来のV遺伝子のレパートリーが構築され、種々のアレイ抗原に対する抗体(自己抗原を含む)は、Marksら、J.Mol.Biol.222:581−597(1991)、またはGriffithら、EMBO J.12:725−734(1993)によって記載される技術に本質的に従って、単離され得る。米国特許第5,565,332号および同第5,573,905号もまた参照のこと。ヒト抗体はまた、インビトロで活性化されたB細胞によって産生され得る(米国特許第5,567,610号および同第5,229,275号を参照のこと)。
種々の技術は、抗体フラグメントの産生のために開発されてきた。伝統的に、これらのフラグメントは、インタクトな抗体のタンパク質分解によって誘導された(例えば、Morimotoら、Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107−117(1992)およびBrennanら、Science,229:81(1985)を参照のこと)。しかし、これらのフラグメントは、現在、組換え宿主細胞によって直接産生され得る。例えば、抗体フラグメントは、上記に考察される抗体ファージライブラリーから単離され得る。あるいは、Fab’−SHフラグメントは、E.coliから直接回収され得、F(ab’)2フラグメントを形成するために化学的に結合され得る[Carterら、Bio/Technology 10:163−167(1992)]。別のアプローチに従って、F(ab’)2フラグメントは、組換え宿主細胞培養物から直接単離され得る。抗体フラグメント生成のための他の技術は、当業者に明らかである。他の実施形態において、抗体の選択は、単鎖Fvフラグメント(scFv)である。WO93/16185号;米国特許第5,571,894号;および同第5,587,458号を参照のこと。抗体フラグメントはまた、「直鎖抗体」(例えば、米国特許第5,641,870号に記載されるような)であり得る。このような直鎖抗体フラグメントは、一重特異的(monospecific)であっても二重特異的(bispecific)であってもよい。
二重特異的抗体を作製するための方法は、当該分野で公知である。全長二重特異的抗体の伝統的な産生は、2つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の同時発現に基づき、ここでこれらの2つの鎖は、異なる特異性を有する(Millsteinら、Nature,305:537−539(1983))。免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖のランダムな分類に起因して、これらのハイブリドーマ(クアドローマ(quadroma))は、10個の異なる抗体分子の潜在的混合物を生成し、これらのうちの1つのみが、正しい二重特異性構造を有する。通常アフィニティクロマトグラフィー工程によって実施される正しい分子の精製は、厄介であり、生成物の収率は低い。類似する手順は、WO93/08829号およびTrauneckerら、EMBO J,10:3655−3659(1991)に開示される。
本明細書中の方法に使用されるアンタゴニストまたは本明細書中の製品に含まれるアンタゴニストは、細胞傷害性薬剤または治療剤に必要に応じて結合体化される。例としては、上記の化学療法剤が挙げられる。好ましい、このような化学治療剤は、特定の癌の処置において確立された効力を有する。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖の方向に影響する残基:gly、pro;および
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
P−カドヘリンまたはフラグメントあるいは抗体のようなP−カドヘリンアンタゴニストをコードする、ポリヌクレオチド分子が、DNAまたはRNA構築物のようなポリヌクレオチド構築物に挿入され得る。本発明のポリヌクレオチド分子は、例えば、宿主細胞での、全てまたは一部のタンパク質、改変体、融合タンパク質、または単鎖抗体を発現するための発現構築物において使用され得る。発現構築物は、選択された宿主細胞において機能的であるプロモーターを含む。当業者は、当該分野で公知であり使用されている細胞型特異性である多数のプロモーターから適切なプロモーターを容易に選択し得る。発現構築物はまた、宿主細胞において機能的である転写ターミネーターを含み得る。発現構築物は、所望なタンパク質を全部または一部コードするポリヌクレオチドセグメントを含む。ポリヌクレオチドセグメントは、プロモーターの下流に位置する。ポリヌクレオチドセグメントの転写はプロモータで開始する。発現構築物は、直線状または環状であり得、所望される場合、自律複製についての配列を含み得る。
P−カドヘリンまたはP−カドヘリンアンタゴニストをコードする発現構築物は、宿主細胞に導入され得る。発現構築物を含む宿主細胞は、任意の適切な原核細胞または真核細胞でもあり得る。細菌中の発現系として、以下に記載される発現システムが挙げられる;Changら、Nature 275:615(1978);Goeddelら、Nature 281:544(1979);Goeddelら、Nucleic Acids Res.8:4057(1980);EP 36,776;米国特許第4,551,433号;deBoerら、Proc.Natl.Acad Sci.USA 80:21−25(1983);およびSiebenlistら、Cell 20:269(1980)。
特定の状況において、発現されるP−カドヘリンの量を調節または低減することが所望され得る。従って、本発明の別の局面において、P−カドヘリン抗アンチセンスオリゴヌクレオチド、および1つ以上のP−カドヘリンアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を包含する、細胞よるP−カドヘリンの発現レベルを低減するために使用される方法が完成され得る。P−カドヘリンアンチセンスオリゴヌクレオチドは、P−カドヘリンの発現が低減されるように、P−カドヘリンの発現に関与する特定の相補的な核酸配列での塩基対形成を介して、相互作用するヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドをいう。好ましくは、P−カドヘリンの発現に関与する特定の核酸配列は、P−カドヘリンをコードするゲノムDNA分子またはmRNA分子である。このゲノムDNA分子は、P−カドヘリン遺伝子の調節領域または、成熟P−カドヘリンタンパク質のコード配列を含み得る。
本発明はさらに、P−カドヘリン発現を阻害するリボザイムの合成を含む。リボザイムは、相補的な領域を有する一本鎖核酸をクリアし得るリボ核酸の活性を有する触媒RNA分子(例えば、mRNA)である。従って、リボザイム(例えば、ハンマーヘッド型リボザイム)は、触媒的にP−カドヘリン転写をクリアし、それによってP−カドヘリンmRNAの転写を阻害するために使用され得る。P−カドヘリン対し特異的であるリボザイムは、P−カドヘリンのヌクレオチド配列(例えば、本明細書中に与えられたヒトP−カドヘリンDNA配列)に基づいて設計され得る。リボザイムを合成する技術は、参考として援用されるCechら、米国特許第4,987,071号および同第5,116,742号に記載される。あるいは、P−カドヘリンmRNAは、RNA分子のプール由来の特定のリボ核酸の活性を有する触媒RNAを選択するために使用され得る。(BartelおよびStostak、J.W.、J.Biol.Chem.1261:1411−1418(1993)を参照のこと)。
所望の純度を有するアンタゴニストと任意の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または安定化剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 第16版、Osol,A.(編)(1980))とを混合することよって、本発明に従うP−カドヘリンアンタゴニストの治療的処方物が、凍結乾燥された処方物または水溶液の形態で、貯蔵用に調製される。受容可能なキャリア、賦形剤または安定化剤は、使用される投薬量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、そしてこれらとしては、以下が挙げられる:緩衝剤(例えば、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸)、抗酸化物質(例えば、アスコルビン酸およびメチオニン);防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン(例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベン);カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール):低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質(例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン);親水性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン);アミノ酸(例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはロイシン);単糖類、二糖類および他の炭化水素(例えば、グルコース、マンノース、またはデキストリン);キレート剤(例えば、EDTA);糖類(例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール);塩を形成する対イオン(例えば、ナトリウム);金属錯体(例えば、亜鉛−タンパク質錯体);および/または非イオン性界面活性剤(例えば、TWEENTM、PLURONICSTMまたはポリエチレングリコール(PEG)。
P−カドヘリンアンタゴニスト(例えば、抗体または低分子)を含む組成物が優良医療模範(good medical practice)に一致する様式で処方、投薬(dose)、および投与(administer)される。好ましくは、P−カドヘリンアンタゴニストは、ヒト抗P−カドヘリン抗体scFv、キメラ抗P−カドヘリン抗体scFv、またはヒト化抗P−カドヘリン抗体scFv、もしくは抗体フラグメント、あるいはP−カドヘリン発現を阻害する抗体フラグメント又はアンチセンスオリゴヌクレオチドである。本文中で考慮される要因として、処置される特定の癌、処置される特定の哺乳動物、それぞれの患者の病態、疾患または障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の日程計画、開業医に公知の他の要因が挙げられる。投与されるべきアンタゴニストの治療的に有効な量が、このような考慮によって決定される。
本明細書中に記載されるP−カドヘリンポリヌクレオチドおよびそれらの遺伝子産物は、発癌経路に沿って初期の変化を検出し、および/または様々な治療および予防処置の効力を観察する、遺伝マーカーまたは生化学マーカー(例えば、血液中または組織中)としてのさらなる目的物である。例えば、P−カドヘリンの発現レベルは、より乏しい予後を示唆し、従って、患者のためのより強力な化学療法または放射療法を保証し得るか、またはその逆である。患者の処置および結果と新規の代理の腫瘍特異的特性との相関関係は、腫瘍の分子プロフィールに基づいて要求に応じた療法の設計を可能にする予後指標を規定し得る。これらの療法として、抗体ターゲティング、アンタゴニスト(例えば、低分子)、および遺伝子治療が挙げられる。P−カドヘリンの発現の測定および、正常組織中および疾患の変異組織中の既知の発現と患者のプロフィールとの比較は、処置の特異性および患者の快適度の両方の点から、患者のための最良の処置を決定し得る。代理の腫瘍マーカー(例えば、ポリヌクレオチド発現)はまた、癌の異なる形態および疾患の状態をより良く分類する(従って、診断し、処置する)ために使用され得る。本明細書中に記載のポリヌクレオチドに応答する遺伝子の発現レベルの同定から恩恵を受け得る腫瘍学において広く使用されている2つの分類は、癌障害の病期分類および癌細胞の性質の類別である。
本発明は、本明細書中に記載されるポリヌクレオチドを使用する方法を提供する。特定の非限定的な実施形態において、この方法は、P−カドヘリンに関連した癌細胞、特に結腸癌細胞を検出するため、被験体における癌および癌の重篤度(例えば、腫瘍悪性度分類、腫瘍荷重(burden)など)の診断を容易にするため、被験体の予後の決定を容易にするため、ならびに治療に対する被験体の応答性を(例えば、化学療法レジメンの間またはこのレジメンの後に腫瘍荷重を評価することを通じて治療効果の測定を提供することによって)評価するために有用である。検出は、細胞(例えば、結腸癌細胞)中のP−カドヘリンのレベルの検出および/または癌細胞中のP−カドヘリンポリペプチドの検出に基づき得る。本発明の検出方法は、単離された細胞に対してか、または組織全体もしくは体液(例えば、血液、血漿、血清、尿など)において、インビボまたはインビトロで実施され得る。
いくつかの実施形態において、P−カドヘリン過剰発現細胞を検出することによって、P−カドヘリンに関連した癌を検出するための方法が提供される。任意の種々の公知の方法が、検出のために使用され得、これらの方法としては、コードされたポリペプチドに対して特異的な抗体を用いる免疫アッセイ(例えば、酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイ(RIA)などによる);およびコードされたポリペプチドについての機能性アッセイ(例えば、結合活性または酵素活性)が挙げられるが、これらに限定されない。
癌細胞中のP−カドヘリン転写物の細胞における発現を検出することによって、P−カドヘリン癌細胞を検出するための方法が提供される。任意の種々の公知の方法が、検出のために使用され得、この検出としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:P−カドヘリンポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドを用いるハイブリダイゼーションによる転写物の検出;特異的オリゴヌクレオチドプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応による転写物の検出;結腸癌細胞において差示的に発現される遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドをプローブとして用いる細胞のインサイチュハイブリダイゼーション。方法は、癌細胞において発現されたP−カドヘリン遺伝子のmRNAレベルの検出および/または測定のために使用され得る。いくつかの実施形態において、この方法は、以下の工程:a)ハイブリダイゼーションを可能にする条件下で、サンプルをP−カドヘリンポリヌクレオチドと接触させる工程;およびb)存在する場合、ハイブリダイゼーションを検出する工程、を包含する。
ポリヌクレオチドアレイは、サンプル中の多数のポリヌクレオチドまたはポリペプチドをアッセイし得るハイスル−プット技術を提供する。この技術は、差次的発現について試験するツールとして使用され得る。アレイを生産する種々の方法、ならびにこれらの方法のバリエーションは当該分野で公知であり、本発明での使用について企図される。例えば、アレイは、結合されたプローブを有する2次元マトリックスまたはアレイでポリヌクレオチドプローブを基材(例えば、ガラス、ニトロセルロースなど)上にスポットすることにより作製され得る。プローブは、共有結合または疎水性相互作用のような非特異的相互作用のいずれかによって、基材に結合され得る。ポリヌクレオチドのサンプルは、(例えば、放射性標識または蛍光標識を使用して)検出可能に標識され得、次いでプローブにハイブリダイズされる。一旦、サンプルの非結合部分が洗い出されると、プローブポリヌクレオチドに結合された、標識されたヌクレオチドを含む2本鎖ポリヌクレオチドは、検出され得る。あるいは、試験サンプルのポリヌクレオチドは、アレイ上に固定化され得、そしてプローブが検出可能に標識される。アレイを構築する技術およびこれらのアレイを使用する方法は、例えば、Schenaら、(1996)Proc Natl Acad Sci USA.93(20):10614〜9;Schenaら、(1995)Science 270(5235):467〜70;Shalonら、(1996)Genome Res.6(7):639〜45,USPN 5,807,522,EP 799 897;WO 97/29212;WO97/27317;EP 785 280;WO 97/02357;USPN 5,593,839;USPN 5,578,832;EP 728 520;USPN 5,599,695;EP 721 016;USPN5,556,752;WO 95/22058;およびUSPN5,631,734に記載される。
本発明の別の実施形態において、上に記載された疾患または障害の処置に有用である、P−カドヘリンを含む製品が提供される。この製品は、容器および容器上にあるラベルもしくは添付文書または容器に結び付けられたラベルもしくは添付文書を含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが挙げられる。この容器は、ガラスまたはプラスチックのような種々の材料から形成され得る。この容器は、選ばれた疾患もしくは障害の処置に有効な組成物を保存するか、または含み、滅菌したアクセスポートを有し得る(例えば、容器は、静脈注射用の溶液袋または皮下注射針により刺し通し可能なストッパーを有するバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、P−カドヘリンアンタゴニスト(拮抗薬)、好ましくは抗体である。ラベルまたは添付文書は、この組成物が、癌(例えば、結腸癌)を有する、または素因がある患者の処置に使用されることを示す。この製品は、さらに注射用静菌水(bacteriostatic water for injection)(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液のような薬学的に受容可能な希釈緩衝液を含有する第2の容器を含み得る。この容器は、さらに、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料(他の緩衝液、希釈液、フィルター、針、およびシリンジを含む)を含有し得る。
本発明に導かれる実験で使用される生物学的材料を、以下に記載する。
正常組織および癌性組織を、当該分野で周知のレーザーキャプチャーマイクロダイセクション(LCM)技術を使用して、患者から収集した(例えば、Ohyamaら、(2000)Biotechniques 29:530〜6;Curranら、(2000)Mol.Pathol.53:64〜8;Suarez−Quianら、(1999)Biotechniques 26:328〜35;Simoneら、(1998)Trends Genet 14:272〜6;Coniaら、(1997)J.Clin.Lab.Anal.11:28〜38;Emmert−Buckら、(1996)Science 274:998〜1001を参照のこと)。表1(前出)は、サンプルが単離された各患者についての情報を提供し、以下を含む:患者IDおよび病理報告ID、識別目的のための患者および病理報告に割り当てられた番号;腫瘍の解剖学的部位(解剖学的部位);原発腫瘍のサイズ;原発腫瘍のグレード;組織病理学的グレード;腫瘍が浸潤した局所的位置の詳細(局所浸潤);リンパ節転移の存在(リンパ節転移);リンパ節転移の発生率(試験したリンパ節の数に対する、転移について陽性のリンパ節の数として提供される)(リンパ節転移の発生率);領域性のリンパ節グレード;腫瘍と離れた位置への転移の同定または検出およびそれらの部位(遠隔転移および部位);遠隔転移の記載(遠隔転移の記載)、遠隔転移のグレード(遠隔転移のグレード);および患者または腫瘍についての一般的な所見(コメント)。腺腫は、いずれの患者にも記載されなかった。腺腫異型性(病理学者により過形成として記載される)は、患者ID番号695で記載があった。結節外への拡大は、二人の患者、患者ID番号784および791で記載があった。リンパ脈管(lymphovascular)浸潤は、七人の患者、患者ID番号128、278、517、534、784、786、および791で記載があった。クローン病様浸潤(Crohn’s−like infiltrate)は、七人の患者、患者ID番号52、264、268、392、393、784、および791で記載があった。
P−カドヘリンマイクロアレイを、以前に規定されたオリゴヌクレオチド(配列番号3)を使用して、同一の空間レイアウトおよびコントロールスポットセットを有するプローブとして、(各アレイは、2区域に分割され、各区域は、32×12スポットの12グループ、1アレイあたり総数約9,216スポットを有する)構築した。この2区域を、同一にスポットして、1アレイに各クローンの少なくとも2つの複製を提供した。0.5kb〜2.0kbのPCR増幅産物を使用して、スポットする工程を達成し、Molecular Dynamics Gen III spotterを製造者の推奨に従って使用してスポットした。アレイ上の24グループそれぞれの第1の列は、約32(4つのネガティブコントロールスポットおよび8つの試験ポリヌクレオチドを含む)のコントロールスポットを有した。
実施例1に記載の患者細胞から単離した全RNAから、cDNAプローブを調製した。LCMは、実質的に同質な細胞サンプルを提供する特定の細胞型の単離のために提供されるので、これは、同様に純粋なRNAサンプルのために提供される。
結腸直腸癌細胞株、SW620の定量的PCRを、P−カドヘリンの発現を解析するために使用した。製造者の指示書に従ってRoche RNA Isolationキットを使用し、細胞からまずRNAを単離することにより、定量的リアルタイムPCRを実施した。1μgのRNAを使用して、製造者の緩衝液、推奨濃度のオリゴdT、ヌクレオチド、およびRnasin中で、MMLV 逆転写酵素(Ambion)を用いて第一鎖cDNAを合成した。第一鎖cDNAは、機械のマニュアルで推奨されるようにRoche light−cyclerを使用する定量的リアルタイムPCRのテンプレートとして働く。順方向プライマー ACGTGCACCTTTCTCTGTCTGACCA(CADP1900)(配列番号4)および逆方向プライマー AAAAGCAGACCAGCAGGAGGAA(CADP2077)(配列番号5)で、P−カドヘリンを増幅した。PCR産物を、増幅が増幅の直線性段階に入ったサイクルに基づいて、内部標準と比較して、そして製造者に供給されたソフトウェアを使用して定量した。第一鎖cDNA反応における全テンプレート量の小さい差を、順方向プライマー 5’−CGGGAAATCGTGCGTGACATTAAG−3’(配列番号6)および逆方向プライマー 5’−TGATCTCCTTCTGCATCCTGTCGG−3’(配列番号7)を使用して、別個の定量的PCR反応中で増幅されたアクチンの量に対し標準化することにより、排除した。
アンチセンスノックアウト技術を使用して、P−カドヘリンにおけるさらなる機能的な情報を、作成した。癌性細胞中のP−カドヘリン発現を、さらに解析し、腫瘍形成における、この遺伝子産物の(例えば、転移表現型の促進のような)役割(role)および機能(function)を確認した。
細胞増殖に対するPカドヘリンの影響がSW620大腸結腸直腸癌細胞で評価された。前述したように、この細胞株は、低レベルのPカドヘリンを発現する。トランスフェクションは、実施例5において上記されたように行われた。
インビトロでの実験は、抗Pカドヘリン抗体の癌免疫療法に対する可能性を試験するために行われた。特に、適量のPカドヘリンを発現する上皮腫瘍の細胞株A−431は、2種類の抗Pカドヘリン抗体(RDIから得られたカタログ番号NCC−CAD−299,Zymedおよびクローン番号RDI−PCADHER abm)の治療可能性を評価するためのモデルシステムとして、使用された。コントロールマウスのIgG1もまた、この実験で使用された(図1を参照のこと)。この抗体は、培養物をプレートする時に、96の細胞培養プレートに含まれた細胞にそれぞれ添加され、この培養物は、次いで4日間インキュベートされた。細胞増殖パターンは、光学顕微鏡によって観察され、そして増殖は、DNAの蛍光染色(Quantos Kit)によって測定された。
実験はまた、細胞増殖に対する同一の抗Pカドヘリン抗体NCC−CAD−299、および(RDIから得られる)抗Pカドヘリン抗体RDI−PCADHER abmの影響を評価するために行われた。A−431細胞は、抗Pカドヘリンと共に96の細胞板にプレートされ、そして細胞増殖は、4日目に測定された。コントロール培養物の細胞増殖は、関連性がないアイソタイプの一致した同量のIgG1抗体の存在下でまた評価された。
全てのカドヘリンタンパク質についての発現構築物は、GatewayTMシステム(GIBCO−BRL)を使用して、RT−PCRによって得られた。PカドヘリンについてのKM12−L4細胞に由来する全てのRNA、Eカドヘリンについての大腸に由来する全てのヒトRNA、Hカドヘリンについての心臓に由来する全てのヒトRNA、およびNカドヘリン構築物について全てのヒト脳RNAは、cDNA合成用の鋳型として使用された。PCR反応生成物は、Gatewayの手順に従って、ベクターpDONR201中に組換えられた。正確なクローンは、配列の検証後に選択された。
治療的なPカドヘリン抗体を開発するために、6〜10週齢のトランスジェニックマウスを得る。この免疫化は、腹腔内(IP)、足蹠(FP)、または尾の付け根(BOT)およびIPを介して、Pカドヘリンを発現する昆虫細胞BV716および/または可溶性タンパク質BV703を用いて行われた。IP免疫化およびBOT免疫化において、抗原は、初回刺激免疫のために、完全フロイントアジュバント(complete Freunds adjuvant)(CFA)を用いて、そして追加免疫のために不完全フロイントアジュバント(incomplete Freunds adjuvant)(IFA)を用いて乳化された。全ての免疫化は、2週間間隔で5回行われる。FPを介して免疫されたマウスにおいて、可溶性Pカドヘリンは、初回刺激免疫のために、TiterMaxアジュバントを用いて、そして追加免疫のためにAlumアジュバントを用いて乳化され、2日間隔で8回行われた。
融合された細胞は、ELISAによって可溶性PカドヘリンBV703でスクリーニングされ,そしてFACSによって、Pカドヘリン発現腫瘍細胞(A431)上でさらにスクリーニングされた。細胞表面結合ハイブリドーマは、限定希釈によって、クローン化される。他のPカドヘリンファミリーメンバーに対する交差反応はまた、可溶性Eカドヘリン(BV744)、Nカドヘリン(BV751)、およびHカドヘリン(BV767)に対するELISA、ならびにEカドヘリン発現細胞(MCF−7)およびHカドヘリン発現細胞(H460)に対するFACSによって試験される。
腫瘍細胞(HCT116、大腸癌細胞株)の接着および浸潤に対するPカドヘリン特異的抗体の影響は、遊走アッセイによって試験される。Becton DickinsonからのFALCON HTS LuoroBlok Insertsは、このアッセイで使用される。HCT 116細胞は、抗Pカドヘリン抗体、またはコントロール抗体と共に、30分間インキュベートされ、そして200μlの培地中8×10e4細胞が8μm孔径の挿入部分の中に詰められる。600の培地は、底のチャンバーに添加され、ネガティブコントロールとして1%BSA、またはポジティブコントロールとして適切な化学誘引物質(EGFまたはフィブロネクチン)が補充される。この細胞は、22時間、37℃、5%CO2で遊走するのを可能にする。この遊走細胞は、蛍光色素で染色され、そして蛍光リーダーによって測定される。
Pカドヘリン抗体はまた、細胞内接着アッセイにおける適用を有する。例えば、皮膚の線維芽細胞またはHUVEC細胞は、単層を形成するために培養される。Pカドヘリンを発現する腫瘍細胞は、赤色蛍光色素で2時間、あらかじめ標識され、HBSSを用いて洗浄され、そして、30分間、37℃で、2mMカルシウムを含むHBSS中の0.2%トリプシンを用いる処理によって回収される。これらの細胞は、4℃で、30分間、抗PカドヘリンmAb(40μg/ml),またはコントロール抗体と共にインキュベートされ、次いでHBSSを用いて洗浄される。約5000個の細胞が、ゼラチンコートされた、8ウェルのチャンバースライド中の皮膚線維芽細胞、またはHUVEC単層に添加され、そして30分間、接着させる。非接着細胞の除去後、スライドが固定される。3つ組ウェル中の強力な視野あたりの接着細胞の数が、蛍光顕微鏡下で計数される(Volberg T.,Geiger B.,Kartenbeck J.,Franke W.W.,J.Cell Biol,102:1832−1842(1986))。
Pカドヘリン抗体はまた、増殖アッセイにおける適用を有する。例えば、Abを用いたPカドヘリンを発現する細胞の直接的阻害が、増殖アッセイによって、チェックされる。200μlの培地中の1500〜2000のA431細胞、またはHCT116細胞は、96ウェルプレート中にプレートされ、そしてPカドヘリン特異的抗体を伴ってかまたは伴わずに、4日間、インキュベートされる。4日目に、上清は、排除することによって除去され、そして細胞は、−80度(C)の中に少なくとも2時間入れられる。これらの細胞は次いで、解凍され、そして細胞増殖シカントキット(Cell Proliferation Cyquant kit)が製造者の指示書に従って、増殖速度を測定するために使用される。
エフェクター機能を有する抗体は、治療的な使用に関して優れ得る。例えば、ヒトIgG1抗体は、そのFcレセプターに結合することによる、抗体依存的な細胞媒介による細胞毒性(ADCC)、および補体を固定することによる、補体依存的な細胞毒性(CDC)を介して、癌を処置するために適用され得る。LDH細胞毒性検出キット(LDH cytotoxicity Detection Kit)が両方のアッセイで使用される。ADCC試験において、Pカドヘリンを発現する細胞株A431およびHCT116は標的細胞として、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)またはナチュラルキラー細胞(NK)はエフェクターとして、使用される。ウェル1個あたり5000個の標的細胞は、PMBCに関して、エフェクター対標的の比率が100:1、50:1および25:1、ならびにNKに関して、10:1、5:1および2.5:1でのU字型底部プレート中にプレートされる。これらの細胞は、4時間、同時にインキュベートされ、そして上清は収集され、LDHアッセイキットを用いて、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)活性を測定する。CDCの特性が、ヒトPBMC、またはヒトNKの代わりに、ヒトの補体を添加することを除けば、ADCCと同一の方法で試験される。
Pカドヘリン抗体はまた、足場依存的な細胞アッセイに適用を有する。例えば、このようなアッセイにおいて、細胞は、抗体処理を伴ってかまたは伴わずに、1%アガロースでコーティングされたシャーレ中で培養される。生存度がトリパンブルー排除アッセイ(trypan blue exclusion assay)によって、3つ組のサンプル中で測定され、そして生存指数が以下のように算定された:生存指数=生存細胞数/全ての細胞数。
Pカドヘリンは、抗アポトーシスタンパク質を活性化することによって、腫瘍細胞の生存を促進することに潜在的に関連し、そして引き続いてBカドヘリンを安定化させそしてアポトーシス前のBad因子を不活化する。抗Pカドヘリン抗体がAkt/PKB活性化に影響するか否かを測定するために、コンフルエントな細胞は、終夜血清飢餓させ、EGTA(最終濃度、4mM)で30分間、処理され、そしてCa2+依存的なPカドヘリンで媒介された接着を分裂される。この培地は次いで、2mMカルシウムを含む無血清培地と置換され、そしてカルシウム回復の前に10分間、40μg/mlで、Pカドヘリン特異的なブロック抗体、またはコントロール抗体と共にインキュベートされる。カルシウム回復の30分後、細胞が溶解され、そしてAkt/PKBおよびホスホ−Akt/PKB(Ser−473)に対する抗体を用いて、免疫ブロットされる(Gang Li,Kapaettu SatyamoorthyおよびMeenhard Heryln,Intracelluceullar Interactions Promote Survival and Migration of Melanoma Cells.Cancer Research 61:3819−3825(2001))。
Pカドヘリンを発現する腫瘍細胞は、6ウェルプレートの中でプレートされ、そして抗Pカドヘリン抗体と共に、24時間、インキュベートされる。この細胞は次いで、回収され、そしてアジ化ナトリウムを含むPBSを用いて、洗浄される。細胞周期分布、および細胞のアポトーシスDNAの特徴は、RnaseAの存在下で、ヨウ化プロピジウム(PI)染色によって測定され、そしてフローサイトメトリーによって分析される。
上記されるように、Pカドヘリン抗体の効果は、インビボでのアッセイに限局され得る。このPカドヘリン特異的抗体は、Pカドヘリンを発現する腫瘍を阻害するためにインビボで試験される。大腸癌細胞株HCT116、および類表皮細胞株KM12は、ヌードマウスにおける異種移植片の腫瘍に使用される。腫瘍を有するマウスは、ip注射を介して投与されるPカドヘリン特異的抗体を用いて、処理される。従って、腫瘍体積および動物の生存が、モニターされる。
Claims (64)
- P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションにより特徴付けられる癌を処置する方法であって、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された、有効量の少なくとも1つのP−カドヘリンアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
- P−カドヘリンを発現する癌の移動、接着および/または増殖を阻害する方法であって、そのような処置を必要とする被検体に、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された、有効量の少なくとも1つのP−カドヘリンアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
- P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションにより特徴付けられる消化器の癌を処置または予防する方法であって、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された、有効量の少なくとも1つのP−カドヘリンアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
- P−カドヘリンを発現する消化器の癌の移動、接着および/または増殖を阻害する方法であって、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された、有効量の少なくとも1つのP−カドヘリンアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
- P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションにより特徴付けられる結腸または結腸直腸の癌を処置する方法であって、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された、有効量の少なくとも1つのP−カドヘリンアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
- 結腸癌細胞の移動、接着および/または増殖を阻害する方法であって、そのような処置を必要とする被検体に、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された、有効量の少なくとも1つのP−カドヘリンアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
- P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションにより特徴付けられる癌を処置または予防する方法であって、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された有効量の少なくとも1つのP−カドヘリンアンタゴニストまたはP−カドヘリン結合抗体フラグメントを投与する工程を包含する、方法。
- P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションにより特徴付けられる癌を処置または予防する方法であって、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された、P−カドヘリン発現を調節するリボザイムまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を包含する、方法。
- P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションにより特徴付けられる消化器の癌を処置または予防する方法であって、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された有効量の少なくとも1つの抗P−カドヘリン抗体またはP−カドヘリン結合抗体フラグメントを投与する工程を包含する、方法。
- P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションにより特徴付けられる消化器の癌を処置または予防する方法であって、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された、P−カドヘリン発現を調節するリボザイムまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を包含する、方法。
- P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションにより特徴付けられる結腸または結腸直腸の癌を処置または予防する方法であって、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された有効量の少なくとも1つの抗P−カドヘリン抗体またはP−カドヘリン結合抗体フラグメントを投与する工程を包含する、方法。
- 前記P−カドヘリンアンタゴニストがモノクローナル抗体である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項12に記載の方法。
- 前記抗体がキメラ抗体である、請求項12に記載の方法。
- 前記抗体がヒト抗体である、請求項12に記載の方法。
- 前記抗体が単鎖抗体である、請求項12に記載の方法。
- 前記抗体がヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、ヒトIgG3定常ドメイン、またはヒトIgG4定常ドメインを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記抗体が、ADCC活性および/またはCDC活性を保有する、請求項12に記載の方法。
- 前記抗体が、アポトーシスを誘導する、請求項12に記載の方法。
- 必要に応じて治療的薬剤に結合体化された、P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションにより特徴付けられる癌の処置に適するヒト抗P−カドヘリン抗体、キメラ抗P−カドヘリン抗体またはヒト化抗P−カドヘリン抗体。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項20の組成物。
- 前記抗体がキメラ抗体である、請求項20の組成物。
- 前記抗体がヒト抗体である、請求項20の組成物。
- 前記抗体が単鎖抗体である、請求項20の組成物。
- 前記抗体がヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、ヒトIgG3定常ドメイン、またはヒトIgG4定常ドメインを含む、請求項20の組成物。
- 前記抗体が、ADCC活性および/またはCDC活性を保有する、請求項20の組成物。
- 前記抗体が、アポトーシスを誘導する、請求項20の組成物。
- P−カドヘリンに特異的に結合する組み換え抗体を発現する、トランスジェニック非ヒト動物。
- P−カドヘリンに特異的に結合する組み換えヒト抗体を発現する、トランスジェニック動物。
- 前記抗体がIgG1である、請求項28に記載の動物またはトランスジェニック動物。
- P−カドヘリンを発現する細胞におけるP−カドヘリン発現を調節するリボザイム。
- P−カドヘリンを発現する細胞におけるP−カドヘリン発現を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項28の動物。
- 前記抗体がキメラ抗体である、請求項28の動物。
- 前記抗体がヒト抗体である、請求項28の動物。
- 前記抗体が単鎖抗体である、請求項28の動物。
- 前記抗体がヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、ヒトIgG3定常ドメイン、またはヒトIgG4定常ドメインを含む、請求項28の動物。
- 前記抗体が、ADCC活性および/またはCDC活性を保有する、請求項28の動物。
- 前記抗体が、アポトーシスを誘導する、請求項28の動物。
- P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションにより特徴付けられる癌の処置のために適合された薬学的組成物であって、P−カドヘリンに特異的に結合する、ヒト抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体またはヒト抗体フラグメント、キメラ抗体フラグメントもしくはヒト化抗体フラグメントのうちの少なくとも1つの治療有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションにより特徴付けられる癌の処置のために適合された薬学的組成物であって、P−カドヘリン発現を調節するリボザイムまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも1つの治療有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- P−カドヘリンに特異的に結合する、ヒト抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体またはヒト抗体フラグメント、キメラ抗体フラグメントもしくはヒト化抗体フラグメントを発現する、組み換え宿主細胞。
- 昆虫細胞、哺乳動物細胞または酵母細胞である、請求項42に記載の宿主細胞。
- P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションに関与する癌の存在を決定する方法であって、以下:
(i)P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションに関与する癌の存在または非存在について診断される患者由来の細胞サンプルを得る工程;
(ii)該細胞サンプルにおけるP−カドヘリンの発現レベルを決定する工程;
(iii)正常な細胞のサンプルに対する、該P−カドヘリンの発現のレベルを比較する工程;
(iv)該正常な細胞のサンプルに対する該患者の細胞サンプルにおける該P−カドヘリンの発現のレベルを、P−カドヘリンの過剰発現および/またはアップレギュレーションに関与する癌の陽性の診断または陰性の診断に関連させる工程、
を包含する方法。 - P−カドヘリンに特異的に結合する、P−カドヘリンに対する抗体またはそのフラグメントの有効量を投与する工程を包含する、そのような処置を必要とする被検体における結腸癌の増殖を阻害する方法。
- P−カドヘリンのアップレギュレーションに関連する癌細胞の接着、増殖および/または移動のうちの少なくとも1つを阻害する方法であって、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された、阻害有効量の少なくとも1つのP−カドヘリンアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
- P−カドヘリンのアップレギュレーションに関連する結腸癌細胞の接着、移動および/または増殖のうちの少なくとも1つを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする被検体に、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された、阻害有効量の少なくとも1つのP−カドヘリン抗体を投与する工程を包含する、方法。
- P−カドヘリンのアップレギュレーションに関連する癌細胞の接着、移動および/または増殖のうちの少なくとも1つを阻害する方法であって、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された、阻害有効量の少なくとも1つのP−カドヘリン抗体を投与する工程を包含する、方法。
- P−カドヘリンのアップレギュレーションにより特徴付けられる結腸癌細胞の接着、移動および/または増殖のうちの少なくとも1つを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする被検体に、必要に応じて治療的薬剤に結合体化された、P−カドヘリンに特異的に結合する阻害有効量の少なくとも1つの抗体を投与する工程を包含する、方法。
- P−カドヘリン結合抗体またはP−カドヘリン結合抗体フラグメントを投与することにより、P−カドヘリンを過剰発現する腫瘍組織を優先的に標的化する工程を包含する、治療の方法。
- 前記抗体がヒト抗体である、請求項44〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体がキメラ抗体である、請求項44〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項44〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が化学療法剤に付着されている、請求項44〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が放射線ヌクレオチドに付着されている、請求項44〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が毒素に付着されている、請求項44〜49のいずれか1項の方法。
- 潜在的な治療活性を有する抗P−カドヘリン抗体をスクリーニングするための方法であって、抗P−カドヘリン抗体の集団を、腫瘍細胞の増殖を阻害する抗体についてスクリーニングする工程を包含する、方法。
- 潜在的な治療活性を有する抗P−カドヘリン抗体をスクリーニングするための方法であって、抗P−カドヘリン抗体の集団を、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する抗体についてスクリーニングする工程を包含する、方法。
- 潜在的な治療活性を有する抗P−カドヘリン抗体をスクリーニングするための方法であって、抗P−カドヘリン抗体の集団を、ADCC活性および/またはCDC活性を保有する抗体についてスクリーニングする工程を包含する、方法。
- 潜在的な治療活性を有する抗P−カドヘリン抗体をスクリーニングするための方法であって、抗P−カドヘリン抗体の集団を、腫瘍細胞の移動を阻害する抗体についてスクリーニングする工程を包含する、方法。
- 潜在的な治療活性を有する抗P−カドヘリン抗体をスクリーニングするための方法であって、抗P−カドヘリン抗体の集団を、転移を阻害する抗体についてスクリーニングする工程を包含する、方法。
- EC1ドメインに結合する抗P−カドヘリン抗体をスクリーニングするための方法であって、抗P−カドヘリン抗体の集団を、EC1ドメインを結合する抗体についてスクリーニングする工程を包含する、方法。
- 抗P−カドヘリン抗体の集団を、以下の特性:
(i)P−カドヘリン鎖形成を妨害する特性;
(ii)P−カドヘリンタンパク質のcis二量体形成を妨害する特性;
(iii)P−カドヘリンによるカルシウム結合をブロックまたは阻害する特性;および
(iv)P−カドヘリンドメインの整列を妨害する特性、
のうち少なくとも1つを有する抗体についてスクリーニングすることによって、該特性のうち1つを有する抗P−カドヘリン抗体をスクリーニングする方法。 - 請求項58〜63のいずれか1項に記載の方法により産生された、抗P−カドヘリンモノクローナル抗体。
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