JP2005514068A - 2型糖尿病に関する標的としてのpim−3キナーゼ - Google Patents
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Abstract
Description
イニン酸に反応して海馬と皮質の特定の領域で誘導され、電気痙攣ショックによりPIM−3はニューロンの機能、シナプス形成性、学習および記憶、同様にカイニン酸による発作、およびいくつかの神経系関連疾患(例えば発作やてんかん)に関与することが示されている。
IM−3、特にヒトおよびマウスPIM−3は2型糖尿病の進行に関与する。加えてヒトおよびマウスPIM−3のパラログ、PIM−1タンパク質は癌原遺伝子である。その結果、PIM−3、特にヒトおよびマウスPIM−3は細胞成長の調節、ガン、および関連する経路および病気に関与する。
a)配列番号5、
b)配列番号7、
c)配列番号5または配列番号7にハイブリダイズするDNA配列、および
d)a)、b)およびc)で定義された配列に対する遺伝子コードの結果として同義性(degenerated)を有する、PIM−3タイプのポリペプチドをコードするDNA配列
から選択されるヌクレオチド配列を含む。
その上、本発明は、それぞれのDNA配列またはそれらの部分を含むベクターおよび宿主細胞に関する。
a)配列番号6のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
b)a)において1またはそれ以上のアミノ酸が欠失したポリペプチド、
c)a)において1またはそれ以上のアミノ酸が異なるアミノ酸で置換されたポリペプチド、
d)a)において1またはそれ以上のアミノ酸が配列に付加されたポリペプチド、
e)配列番号6の配列のアミノ酸の全部または部分を含むアミノ酸配列を含む融合ポリペプチド
から選択される。好ましくは、c)において10個以下のアミノ酸が置換される。
PIM−3タンパク質を用いて、PIM−3活性または発現を調節する薬剤または化合物をスクリーニングすることができ、同様に、PIM−3タンパク質の不十分な生産または過剰な生産、または、PIM−3野生型タンパク質に比べて低い活性または異常な活性を有するPIM−3タンパク質型の生産を特徴とする障害を治療することができる。
能力を測定することを含む。
ヒトおよびマウスPIM−3のヌクレオチド配列の決定
ラットPIM−3ヌクレオチド配列(AF057026、NM_022602、配列番号9)を、BLOSUM62行列と共にBLASTNプログラムを用いてプロプライエタリなデータベースに照会するために用いた。このプロプライエタリなデータベースは、標準的なクローニングベクターで構築されたプロプライエタリなcDNAライブラリーに基づく。このBLASTNにより同定された最も近接して関連するcDNAクローンを配列解析した。cDNA配列をコンティグにアセンブルした。ヒトPIM−3配列をこのコンティグのコンセンサス配列から決定し、このコンティグをさらに分析したところ、cDNA配列の長さが1977bpであることがわかった。このヒトPIM−3cDNAは、新規の326個のアミノ酸からなるタンパク質をコードすることが予想される978塩基対のオープンリーディングフレームを含む。
ヒトおよびマウスPIM−3タンパク質の特徴付け
この実施例において、ヒトPIM−3とマウスPIM−3タンパク質の予想されるアミノ酸配列を、タンパク質に存在する既知のモチーフおよび/またはドメインのアミノ酸配
列に対して、および既知のタンパク質のポリペプチド配列に対して比較した。ヒトPIM−3およびマウスPIM−3に存在するポリペプチドドメインおよび/またはモチーフを、ヒトPIM−3およびマウスPIM−3と顕著なアミノ酸類似性を有するタンパク質として同定した。加えて、ヒトPIM−3およびマウスPIM−3タンパク質の分子量を予想した。
番号11)と76%同一(スコアは518)、ラットPIM−1(P26794;配列番号12)と72%同一(スコアは442)、ヒトPIM−1(P11309;配列番号13)と71%同一(スコアは441)、および、マウスPIM−1(P06803;配列番号14)と71%同一(スコアはそれぞれ436および438)であることがわかった。
インスリン耐性および2型糖尿病のインビボモデルにおけるPIM−3の遺伝子発現
Zucker diabetic fatty(ZDF)ラットは、レプチン受容体fa遺伝子がホモで欠失した周知の動物モデルである。このラット系は、年齢に依存してインスリン耐性/過インスリン状態を進行させ、続いて顕性2型糖尿病/高血糖状態に進行する。発現が誘導または抑制されることによりインスリン耐性または2型糖尿病の進行に寄与する、またはこれらの進行を示す遺伝子を同定するために、ZDFラットとそれらの痩身ヘテロ接合型コントロール同腹子の遺伝子発現プロファイルをプロファイリング技術に基づくオリゴヌクレオチドアレイを用いて回収した。
6、8および13週齢の、Zucker Diabetic Fatty(ZDF/Gmi.TM.−fa/fa)雄ラット、および、それらの痩身(lean)雄fa+/fa−カウンターパート(健康なコントロールとして使用)を、ジェネティックモデル社(インディアナポリス, インディアナ州,米国)から購入した。
頚部脱臼後、精巣上体の脂肪パッドを外科手術で除去して切離し、迅速に十分な量のRNA later(アンビオン,テキサス州,米国)を含む適切なチューブに移した。各動物からのサンプルを個別に保存した。サンプルの長期保存はマイナス80℃で行った。
遺伝子発現をモニターするためのオリゴヌクレオチドアレイの一般的な使用は、米国特許第6,177,248号で説明されている。我々の実際の適用において、使用されたマイ
クロアレイは、約8000個の既知の遺伝子またはESTクラスターを示すデゾキシヌクレオチド配列を含む。各遺伝子またはEST配列は、最大20対のオリゴヌクレオチドにより示されており、各対は転写セグメントに適合する1つのオリゴと、中心に位置する1bpのミスマッチを含むコントロールオリゴとからなる。ラットに関して、既知の遺伝子またはEST配列のデータベースから得られた、全体で約24000個の遺伝子およびEST配列を示す3つのアレイ(RG U34A、RG U34BおよびRG U34C)を、アフィメトリックス(サンタクララ,カリフォルニア州,米国)から購入した。
RNAを精巣上体脂肪から上述したように得た。T7プロモーター部位を含むオリゴdTプライマーをトータル細胞RNA(10μg)+−に加えた。プライマーをアニールした後、スーパースクリプトチョイス逆転写酵素を製造元の説明書に従って用いてRNAを逆転写した。フェーズロックゲルチューブ(エッペンドルフ,ハンブルグ,ドイツ)を用いてフェノール:クロロホルム:イソアミルアルコールおよびエタノール沈殿で抽出した後、cDNAを遠心分離で回収し、80%エタノールで2回洗浄した。ペレットをRNアーゼフリー水に溶解させ、Enzoの高収率ラベリング転写キット(Enzo Diagnostics,ファーミングデール,ニューヨーク州,米国)またはMEGAscriptT7高収率転写キット(アンビオン, オースティン, テキサス州, 米国)を製造元の説明書に従って用いて、ビオチン化cRNAに転写させた。後の用途のために、ビオチンで標識したUTPおよびCTP(シグマ,ミュンヘン,ドイツ)と非標識ATPおよびGTPとを、モル比1:3(標識:非標識)で用いた。次に、上述のようにcRNAを沈殿させ洗浄した。最後に、沈殿させ風乾させたcRNAを少量のRNアーゼフリー水に溶解させた。RNA濃度を分光器(A260)で測定し、サイズの分布をアガロースゲル電気泳動で確認した。その後、cRNAを40mMトリス−アセテート(pH8.1)、100mM酢酸カリウム、30mM酢酸マグネシウム中で94℃で25分間インキュベートすることにより、平均50個の長さを有するヌクレオチドに加水分解した。切断されたcRNA20μgを、アフィメトリックスの説明書に従ってハイブリダイゼーションカクテルの作製に用いた。ハイブリダイゼーションの前に、RNAサンプルをハイブリダイゼーションカクテル中で99℃に10分間加熱し、氷上に5分間置き、ハイブリダイゼーションフローセルに置く前に室温に平衡化させた。次に、ハイブリダイゼーションオーブン中(45℃、60rpm)でハイブリダイゼーションカクテルをマイクロアレイに一晩ハイブリダイズさせた。ハイブリダイゼーション後、ハイブリダイゼーションカクテルを除去し、さらなる使用のためにマイナス80℃で保存した。アフィメトリックスのフルイディクスステーションで、フィコエリトリン−ストレプトアビジン−抗体の増幅プロトコールEukWS2を製造元の説明書に従って用いて、アレイを洗浄し染色した。ヒューレット・パッカードによりアフィメトリックスのために作製された走査型共焦点顕微鏡(アフィメトリックス,サンタクララ,カリフォルニア州,米国より市販)を用いてデータを回収した。このスキャナーは、530nmのバンドパスフィルター(フルオレセイン)または560nmのロングパスフィルター(フィコエリトリン)のいずれかを通過する光電子増倍管により検出された放射と共に、励起源としてアルゴンイオンレーザーを用いる。
アレイを定量的にスキャンした後、寸法が既知のアレイとマーカーとしてコーナーのコントロール領域を用いてグリッドをイメージにあわせて並べた。このイメージを、アフィメトリックスが開発したソフトウェア(共焦点スキャナーで利用可能)を用いて位置と強度の情報を含む簡単なテキストファイルに縮小した。この情報を、アレイ上のプローブ配列に対する物理的位置とオリゴヌクレオチドプローブが設計されるRNAの同一性(およびRNAの特異的部分)に関する情報を含む他のテキストファイルと合わせた。ハイブリダイゼーション結果の定量分析により、特異的RNAの存在下でPM(PMは、米国特許第6,177,248号において「完全一致」を意味する)プローブは、平均してそれらの
MM(MMは、米国特許第6,177,248号において「ミスマッチ」を意味する)パートナーより強くハイブリダイズし得るという仮説に基づくパターン認識の単純な形式を示した。各プローブセットに関して、PMハイブリダイゼーションシグナルがMMシグナルより大きいインスタンスの数をPM/MM比の対数の平均と共に計算した。これらの値を用いて、RNAの存在または非存在に関する決定を行った(予め定義された決定行列を用いて)。定量的なRNAの存在度を測定するために、各プローブファミリーの差(PM−MM)の平均を計算した。差を用いる方法の利点は、ランダムクロスハイブリダイゼーションからのシグナルは等しく平均してPMおよびMMプローブに寄与するが、一方で特異的ハイブリダイゼーションはPMプローブにより寄与することである。ペアワイズの差を平均することにより、リアルシグナルが構成的に加わるが、一方で、クロスハイブリダイゼーションからの寄与は取り消される傾向がある。2つの異なるRNAサンプル間の差を評価する際に、同様に合成されたアレイでのサイド−バイ−サイドの実験からのハイブリダイゼーションシグナルを直接比較した。差(PM−MM)の値の平均が変化する規模は、スパイク実験の結果の比較と、各サンプルに既知量をスパイクされた内部の標準的な細菌性RNAおよびファージRNAで観察されたシグナルで説明される。アフィメトリックスで開発されたデータ分析プログラムは、これら操作を自動的に行った。
インビトロのインスリン耐性モデルにおけるPIM−3の遺伝子発現
160〜180gの雄Sprague Dawleyラットの精巣上体の脂肪パッドか
ら脂肪細胞を単離し、インキュベートした(Mueller,G.およびWied,S.Diabetes(1993年)42:1852〜1867で説明したように)。簡単に言えば、貯蔵された20匹の雄ラットの精巣上体脂肪から脂肪細胞を単離した。単離された脂肪細胞を2つのプールに分割した。一つのプールは、25mMのD−グルコースと10nMインスリンを含む培地中で細胞を5時間インキュベートすることによりインスリン耐性にした。
993年)42:1852〜1867で説明されたように)。大半の脂肪細胞を実施例3
で説明したRNAの単離に用いた。
その後、RNAを用いて実施例3で説明したアフィメトリックス技術により遺伝子発現をモニターした。PIM−3に関する遺伝子発現の変化倍率をアフィメトリックスの限定子AF086624_S_ATを用いて分析した。この分析の結果を表4にまとめる:
材料および方法:
3T3−L1前脂肪細胞を37℃で、10%CO2中で、1g/lグルコースおよび
10%ウシ胎仔血清(FCS)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で培養した。成熟脂肪細胞に分化させるため、密集した前脂肪細胞を4日間、4.5g/lグル
コース、10%FCS、50μg/mlアスコルビン酸、1μMビオチン、17μMパントテン酸(=基礎培地)、500μMの3−イソブチルメチルキサンチン、0.25μM
デキサメタゾンおよび1μg/mlヒト組換えインスリンを含むDMEMで培養した。4日間の処理中、培地を1回交換した。最後に、3T3−L1細胞を1μg/mlインスリンを含む基礎培地で3日間処理し、細胞の約90%を脂肪細胞に変換した。
分化した3T3−L1細胞を基礎培地中でさらに1日維持し、その後、無血清基礎培地中で4時間維持した。次に、以下のように基礎培地で希釈したPPARγアゴニストを脂肪細胞に加えた(濃度と条件は表5を参照):
全実験を2回繰り返し、3つの生物学的な複製を得た。
データ分析(変化倍率の推定を含む)を上述の通りに行った。化合物で処理したサンプルと未処理コントロールとを各タイムポイントで比較することにより、PIM−3に関する変化倍率値を得た。従って、アフィメトリックスの限定子96841_ATを用いた。
結果を表6a)〜c)にまとめる。
抗糖尿病薬(PPARγアゴニスト)で処理したZDFラットにおけるPim−3の遺伝子発現
5週齢のZucker Diabetic Fatty(ZDF/Gmi.TM.−fa/fa)雄ラットおよびそれらの痩身fa+/fa−カウンターパート(コントロール1〜5、ZDF1〜10)を、ジェネティックモデル社(インディアナポリス,インディ
アナ州)から購入した。ラットにえさと水を自由に摂取させた。
Claims (10)
- 配列番号1のヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
- 配列番号3のヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
- a)配列番号5、
b)配列番号7、
c)配列番号5または配列番号7にハイブリダイズするDNA配列、および、
d)a)、b)およびc)で定義された配列に対する遺伝子コードの結果として同義性を有する、PIM−3タイプのポリペプチドをコードするDNA配列
から選択されるヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の核酸分子を含む宿主細胞。
- ポリペプチドが、
a)配列番号6のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
b)a)において1またはそれ以上のアミノ酸が欠失したポリペプチド、
c)a)において1またはそれ以上のアミノ酸が異なるアミノ酸で置換されたポリペプチド、
d)a)において1またはそれ以上のアミノ酸が配列に付加されたポリペプチド、
e)配列番号6の配列のアミノ酸の全部または部分を含むアミノ酸配列を含む融合ポリペプチド
から選択される、PIM−3活性を有するポリペプチド。 - 抗2型糖尿病薬を同定するための、スクリーニング物質としてのPIM−3の使用。
- PIM−3をコードするDNAが用いられる、請求項6に記載の使用。
- PIM−3活性を有するポリペプチドが用いられる、請求項6に記載の使用。
- インスリン耐性または2型糖尿病を治療するための医薬品製造のための、PIM−3の使用。
- PIM−3を試験される化合物とインキュベートすること、および、PIM−3活性の変化を測定することを含む、抗糖尿病化合物を同定する方法。
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