JP2005511032A5 - - Google Patents
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Description
（発明の分野）
本発明は動物の健康の分野、特に新規なバクテリア性トリ疾病の病原因子、ガリバクテリウム属（Gallibacterium）バクテリア(旧分類によるパスツレラ・トレハロシ（Pasteurella trehalosi）およびマンハイミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemolytica)を含む)に関する。本発明は前記Gallibacterium属（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaバクテリアを含む）バクテリア、不活性化Gallibacterium属（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaバクテリアを含む）バクテリアを含むワクチン、およびニワトリにおける前記疾病を予防するためにニワトリを免疫する方法を提供する。
本発明は動物の健康の分野、特に新規なバクテリア性トリ疾病の病原因子、ガリバクテリウム属（Gallibacterium）バクテリア(旧分類によるパスツレラ・トレハロシ（Pasteurella trehalosi）およびマンハイミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemolytica)を含む)に関する。本発明は前記Gallibacterium属（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaバクテリアを含む）バクテリア、不活性化Gallibacterium属（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaバクテリアを含む）バクテリアを含むワクチン、およびニワトリにおける前記疾病を予防するためにニワトリを免疫する方法を提供する。
（発明の開示）
本明細書に使用する用語の定義：
本発明の実施態様を記載する前に、本明細書および請求の範囲で使用する単数形は文脈上特に断らない限り複数形も含まれることを述べておかなければならない。従って、例えばGallibacterium属バクテリア（Pasteurella Trehalosiを含む）（単数）への言及は複数のGallibacterium属バクテリアを含み、「細胞」への言及は１以上の細胞および当業者に知られたその等価物への言及を含む。単語が大文字であるかそうでないかは無関係である。従って、Arabinose（アラビノース）およびarabinose（アラビノース）は特に断らない限り同じ意味である。特に定義しない限り、本明細書に用いる全ての技術用語および科学的用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法および材料に類似又は等価な方法および材料は本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法、装置および材料をここに記載した。本明細書で言及した全ての刊行物は、その刊行物中に記載され、本発明との関連で使用されるかも知れない細胞株、ベクターおよび方法論を記載し開示するために引用により本明細書に取り込まれるものとする。このことを本発明が従前の発明によるそのような開示に先行する資格がないことを認めるものであると解してはならない。
本明細書に使用する用語の定義：
本発明の実施態様を記載する前に、本明細書および請求の範囲で使用する単数形は文脈上特に断らない限り複数形も含まれることを述べておかなければならない。従って、例えばGallibacterium属バクテリア（Pasteurella Trehalosiを含む）（単数）への言及は複数のGallibacterium属バクテリアを含み、「細胞」への言及は１以上の細胞および当業者に知られたその等価物への言及を含む。単語が大文字であるかそうでないかは無関係である。従って、Arabinose（アラビノース）およびarabinose（アラビノース）は特に断らない限り同じ意味である。特に定義しない限り、本明細書に用いる全ての技術用語および科学的用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法および材料に類似又は等価な方法および材料は本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法、装置および材料をここに記載した。本明細書で言及した全ての刊行物は、その刊行物中に記載され、本発明との関連で使用されるかも知れない細胞株、ベクターおよび方法論を記載し開示するために引用により本明細書に取り込まれるものとする。このことを本発明が従前の発明によるそのような開示に先行する資格がないことを認めるものであると解してはならない。
驚くべきことに、本発明の発明者らは、レイアー（採卵鶏）に主として起こり、より頻度は低いがブロイラーにおこる新規なバクテリア性家禽疾病を見出した。この疾病はバクテリア、Haemophilus paragallinarum（トリ コリーザの原因病原体）およびPasteurella multocida（家禽コレラの病原体）に対して予防接種されていたニワトリで見られた。この新規な疾病の症状はコリーザの特異的な症状とは異なっている。新たに発見された疾病が以下に記載したように上気道感染の臨床的症状を明瞭に示すという事実から、病原因子としてH.paragallinarumを排除することができる。
本発明は、第１の実施態様において、家禽の上気道および生殖管の新規な疾病を生じさせるグラム陰性、条件的嫌気性、多形性桿菌に関する。それらのバクテリアは、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）から選ばれる。
本発明は、第１の実施態様において、家禽の上気道および生殖管の新規な疾病を生じさせるグラム陰性、条件的嫌気性、多形性桿菌に関する。それらのバクテリアは、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）から選ばれる。
前述の本発明のバクテリアは感染した気管、口蓋裂(palatine cleft)、卵巣、肝臓、心臓、腎臓および生殖腺（ブロイラー）から単離することができる。それらは以下に列挙した試験に基づき、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）として同定することができる。
ベータ 溶血 ＋
グラム染色 −
オキシダーゼ ＋
カタラーゼ ＋
ウレアーゼ −
硝酸塩 ＋
インドール −
ベータ 溶血 ＋
グラム染色 −
オキシダーゼ ＋
カタラーゼ ＋
ウレアーゼ −
硝酸塩 ＋
インドール −
以前には、これらのバクテリア単離株はJaworskiら(1)に記載された方法に従って精製および生物型決定された。この方法は実施例にも例示されている。バクテリアを分類するための重要な方法はDNA-DNAハイブリダイゼーション、REA（制限酵素解析、例えば、J. Clinical Microbiol, 1993, 31:831-835を参照せよ）およびリボタイピング(ribotyping)である。コッホの仮説を確認するための攻撃感染モデルも実施例中に例示する。
このように、本発明の重要な実施態様は、ガリバクテリウム(Gallibacterium)（旧分類パスツレラ・トレハロシ（Pasteurella trehalosi）およびマンハイミア・ヘモリチカ（Mannheimia haemolytica）を含む）であって、前記Gallibacterium(旧分類PasteurellaおよびMannheimiaを含む)はベータ（β）-溶血-陽性、グラム-陰性、オキシダーゼ-陽性、カタラーゼ-陽性、ウレアーゼ-陰性、硝酸塩-陽性およびインドール-陰性である。本発明の前記Gallibacterium(旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む)は好ましくはマッコンキー(MacConkey)-陽性でもある。さらに好ましくは、本発明の前記Gallibacterium(旧旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む)は更にグルコース-陽性、シュークロース-陽性、マンニトール-陽性、アラビノース-陰性、セロビオース-陰性、キシロース-陽性、サリシン-陰性、オルニチン-陰性、エスクリン-陰性、α-フコシダーゼ-陰性、β-ガラクトシダーゼ-陽性である。最も好ましいのは、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiを含む）であり、前記Gallibacteriumはアラビノース-陰性およびトレハロース-陽性でもある。本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiを含む）はまた好ましくは生物型に依存してベータ（β）-グルコシダーゼ-陰性または陽性でもある。また本発明のGallibacterium（旧分類Mannheimia heamolyticaを含む）も最も好ましく、前記Gallibacteriumは更にアラビノース-陰性およびトレハロース-陰性である。好ましくは、前記本発明のGallibacterium（旧分類Mannheimia haemolyticaを含む）はβ-グルコシダーゼ陰性でもある。
このように、本発明の重要な実施態様は、ガリバクテリウム(Gallibacterium)（旧分類パスツレラ・トレハロシ（Pasteurella trehalosi）およびマンハイミア・ヘモリチカ（Mannheimia haemolytica）を含む）であって、前記Gallibacterium(旧分類PasteurellaおよびMannheimiaを含む)はベータ（β）-溶血-陽性、グラム-陰性、オキシダーゼ-陽性、カタラーゼ-陽性、ウレアーゼ-陰性、硝酸塩-陽性およびインドール-陰性である。本発明の前記Gallibacterium(旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む)は好ましくはマッコンキー(MacConkey)-陽性でもある。さらに好ましくは、本発明の前記Gallibacterium(旧旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む)は更にグルコース-陽性、シュークロース-陽性、マンニトール-陽性、アラビノース-陰性、セロビオース-陰性、キシロース-陽性、サリシン-陰性、オルニチン-陰性、エスクリン-陰性、α-フコシダーゼ-陰性、β-ガラクトシダーゼ-陽性である。最も好ましいのは、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiを含む）であり、前記Gallibacteriumはアラビノース-陰性およびトレハロース-陽性でもある。本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiを含む）はまた好ましくは生物型に依存してベータ（β）-グルコシダーゼ-陰性または陽性でもある。また本発明のGallibacterium（旧分類Mannheimia heamolyticaを含む）も最も好ましく、前記Gallibacteriumは更にアラビノース-陰性およびトレハロース-陰性である。好ましくは、前記本発明のGallibacterium（旧分類Mannheimia haemolyticaを含む）はβ-グルコシダーゼ陰性でもある。
本発明のバクテリアのこれらの特徴的な性質により、本発明のバクテリアは既知のバクテリア性家禽病原体（Disease of Poultry, 第１０版、B.W. Calnek, Iowa State University Press, Iowa, U.S.A. 1997）に対して新規なものとなる。
本発明の別の好ましい実施態様は、前記家禽がニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、ダブ(dove)、ハト(pigeon)およびウズラからなる群より選ばれる、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）である。
本発明は、新規なグラム-陰性、条件的嫌気性、多形性桿状の新規な型のバクテリアを提供し、前記新規な型のバクテリアはアメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)、1081、University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, USA に下記の受託番号の下に寄託されているバクテリアによって特徴付けられる：
− ATCC No. PTA-3667（内部表示 BIV-4985）；
− ATCC No. PTA-3668（内部表示 BIV-AVICOR）；
− ATCC No. PTA-3669 （内部表示 BIV-07990）；
寄託日は2001年８月22日である。
本発明の別の好ましい実施態様は、前記家禽がニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、ダブ(dove)、ハト(pigeon)およびウズラからなる群より選ばれる、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）である。
本発明は、新規なグラム-陰性、条件的嫌気性、多形性桿状の新規な型のバクテリアを提供し、前記新規な型のバクテリアはアメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)、1081、University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, USA に下記の受託番号の下に寄託されているバクテリアによって特徴付けられる：
− ATCC No. PTA-3667（内部表示 BIV-4985）；
− ATCC No. PTA-3668（内部表示 BIV-AVICOR）；
− ATCC No. PTA-3669 （内部表示 BIV-07990）；
寄託日は2001年８月22日である。
従って、本発明の最も好ましい実施態様は、受託番号ATCC No. PTA-3667の下に寄託されたバクテリアである。これらのバクテリアは更に実施例１の表３に例示されている。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、受託番号ATCC No. PTA-3668の下に寄託されたバクテリアである。これらのバクテリアは更に実施例１の表２に例示されている。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、受託番号ATCC No. PTA-3669の下に寄託されたMannheimia haemolytica（マンハイミア・ヘモリチカ）である。これらのバクテリアは更に実施例１の表１に例示されている。
当初、実施例中のＡおよびＢのテスト結果（表１，２および３）により、バクテリアBIV-4895；ATCC No. PTA-3667およびBIV-AVICOR；ATCC No. PTA-3668 はパスツレラ科（Pasteurellaceae）パスツレラ属に属するが（トレハロース陽性およびアラビノース陰性であるPasteurella trehalosi）、バクテリアBIV-07990；ATCC No. PTA-3669はマンハイミア属(Mannheimia)に属する（トレハロース陰性およびアラビノース陰性であるMannheimia haemolytica）ことが確認された。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、受託番号ATCC No. PTA-3668の下に寄託されたバクテリアである。これらのバクテリアは更に実施例１の表２に例示されている。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、受託番号ATCC No. PTA-3669の下に寄託されたMannheimia haemolytica（マンハイミア・ヘモリチカ）である。これらのバクテリアは更に実施例１の表１に例示されている。
当初、実施例中のＡおよびＢのテスト結果（表１，２および３）により、バクテリアBIV-4895；ATCC No. PTA-3667およびBIV-AVICOR；ATCC No. PTA-3668 はパスツレラ科（Pasteurellaceae）パスツレラ属に属するが（トレハロース陽性およびアラビノース陰性であるPasteurella trehalosi）、バクテリアBIV-07990；ATCC No. PTA-3669はマンハイミア属(Mannheimia)に属する（トレハロース陰性およびアラビノース陰性であるMannheimia haemolytica）ことが確認された。
本発明はまた、上述した本発明のバクテリアを含む微生物学的培養物に関する。本培養物は35℃〜37℃の温度にて前述のバクテリアを生育させることによって作製することができる。本バクテリアは通常の大気酸素圧下で生育させることができる。本バクテリアは当業者に既知の種々の汎用バクテリア増殖促進培地、例えば、トリプトース培地(TB)、ダイズトリプチカゼイン培地(Soy Trypticasein Broth)またはブレインハートインフュージョン培地またはどんな富裕な培地にても増殖させることができる。本バクテリアはヒツジ血寒天上で37℃にて24時間生育させることもできる。
この技術分野において、バクテリアを不活性化させる種々の物理的および化学的方法が知られている。物理的不活性化の例はUV-照射、X-線照射、γ照射および加熱である。不活性化化学物質の例はβ-プロピオラクトン、グルタルアルデヒド、β-エチレンイミンおよびホルムアルデヒドである。
好ましくは、本発明のバクテリアはホルムアルデヒドで不活性化される。驚くべきことに、最終濃度0.2％でホルムアルデヒドを使用することは本発明のバクテリアを不活性化する優れた方法である。
従って、別の重要な側面において、本発明は、最終濃度0.2％にてホルムアルデヒドを使用することを含む、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の不活性化する方法に関する。
この技術分野において、バクテリアを不活性化させる種々の物理的および化学的方法が知られている。物理的不活性化の例はUV-照射、X-線照射、γ照射および加熱である。不活性化化学物質の例はβ-プロピオラクトン、グルタルアルデヒド、β-エチレンイミンおよびホルムアルデヒドである。
好ましくは、本発明のバクテリアはホルムアルデヒドで不活性化される。驚くべきことに、最終濃度0.2％でホルムアルデヒドを使用することは本発明のバクテリアを不活性化する優れた方法である。
従って、別の重要な側面において、本発明は、最終濃度0.2％にてホルムアルデヒドを使用することを含む、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の不活性化する方法に関する。
上述した方法および当業者に知られた他のバクテリア不活性化方法によって不活性化した本発明のバクテリアは本発明に包含される。従って、他の重要な側面は、本発明の方法によって、またはこの技術分野で既知の方法によって得られる不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）である。好ましくは、本発明の不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）はATCC No. PTA-3667、ATCC No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669からなる群より選ばれる。
従って、別の重要な側面はこの技術分野で既知の方法によって得ることのできる、生弱毒化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）である。好ましくは、本発明の生弱毒化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）はATCC No. PTA-3667、ATCC No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669からなる群より選ばれる。本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）は適切な培地中で多数回継代することにより、またはこの分野で知られた他の方法によって弱毒化される。
本明細書において、不活性化とは、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）が死滅しており、臨床的疾病を生じさせる複製能を有しない事を意味すると理解される。
本明細書において、弱毒化とは、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）が複製能を有する生きたバクテリアであるが臨床的疾病を生じさせないバクテリアであることを意味すると理解される。
従って、別の重要な側面はこの技術分野で既知の方法によって得ることのできる、生弱毒化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）である。好ましくは、本発明の生弱毒化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）はATCC No. PTA-3667、ATCC No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669からなる群より選ばれる。本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）は適切な培地中で多数回継代することにより、またはこの分野で知られた他の方法によって弱毒化される。
本明細書において、不活性化とは、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）が死滅しており、臨床的疾病を生じさせる複製能を有しない事を意味すると理解される。
本明細書において、弱毒化とは、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）が複製能を有する生きたバクテリアであるが臨床的疾病を生じさせないバクテリアであることを意味すると理解される。
さらに別の重要な側面は、この分野で知られた方法によって得ることのできる、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の画分または断片である。前記断片は本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の変性剤可溶化またはこの分野で知られた他のどのような方法によっても調製することができる。好ましくは、この画分または断片は本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の精製抗原である。好ましくは、前記画分／断片は本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の外膜タンパク質である。
本発明の「断片」は前記本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）のあらゆる免疫原性サブユニット、すなわち、あらゆるポリペプチドサブセットである。
従って、本発明は、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の少なくとも一つの抗原を含む断片に関する。より好ましくは、前記断片はATCC No. PTA-3667、ATCC No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669からなる群より選ばれるバクテリアの少なくとも一つの抗原を含む。前記断片は前記菌株のバクテリア細胞全体を含んでもよく、バクテリア抽出物、外膜画分、バクテリアエキソトキシンおよび／またはエンドトキシン、および精製タンパク質を含んでもよい。抗原性ポリペプチドまたはそれらの断片は例えば精製バクテリアタンパク質から、または対応する遺伝物質をある種の原核発現系または真核発現系で発現させることによって、または有機化学合成によって得ることができる。それらの方法は当業者には知られたものである。
本発明の「断片」は前記本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）のあらゆる免疫原性サブユニット、すなわち、あらゆるポリペプチドサブセットである。
従って、本発明は、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の少なくとも一つの抗原を含む断片に関する。より好ましくは、前記断片はATCC No. PTA-3667、ATCC No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669からなる群より選ばれるバクテリアの少なくとも一つの抗原を含む。前記断片は前記菌株のバクテリア細胞全体を含んでもよく、バクテリア抽出物、外膜画分、バクテリアエキソトキシンおよび／またはエンドトキシン、および精製タンパク質を含んでもよい。抗原性ポリペプチドまたはそれらの断片は例えば精製バクテリアタンパク質から、または対応する遺伝物質をある種の原核発現系または真核発現系で発現させることによって、または有機化学合成によって得ることができる。それらの方法は当業者には知られたものである。
本発明は更に、ワクチンに使用するための、生きた、および／または弱毒化した生きた、および／または不活性化した本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の画分に関する。
本発明は更に新たに同定された、上述のバクテリアから得られるワクチンを提供する。従って、本発明は更に、生きた、および／または弱毒化した生きた、および／または不活性化した本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の画分を含むワクチン組成物に関する。
本明細書において、用語「ワクチン」は、抗原性物質を含み、前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）によって引き起こされる疾病に対する特異的な能動若しくは受動免疫を誘導する目的で投与される、脊椎動物用のワクチンとして理解される。本発明の生きた、または生弱毒化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）は、それに含まれる免疫原および時々は抗原的に関連した生物に対する移行抗体を介して受動的に移行し得る能動免疫を与える。本発明の不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の画分は受動免疫を付与する。免疫応答を増強するための追加的構成成分は、一般にアジュバントと称される、例えば水酸化アルミニウム、ミネラル油またはその他の油、またはワクチンに添加される補助分子、またはそのような補助的成分による誘導後に身体によって生成されるインターフェロン、インターロイキンまたは増殖因子（これらに限定されない）のような成分である。
本発明は更に新たに同定された、上述のバクテリアから得られるワクチンを提供する。従って、本発明は更に、生きた、および／または弱毒化した生きた、および／または不活性化した本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の画分を含むワクチン組成物に関する。
本明細書において、用語「ワクチン」は、抗原性物質を含み、前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）によって引き起こされる疾病に対する特異的な能動若しくは受動免疫を誘導する目的で投与される、脊椎動物用のワクチンとして理解される。本発明の生きた、または生弱毒化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）は、それに含まれる免疫原および時々は抗原的に関連した生物に対する移行抗体を介して受動的に移行し得る能動免疫を与える。本発明の不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の画分は受動免疫を付与する。免疫応答を増強するための追加的構成成分は、一般にアジュバントと称される、例えば水酸化アルミニウム、ミネラル油またはその他の油、またはワクチンに添加される補助分子、またはそのような補助的成分による誘導後に身体によって生成されるインターフェロン、インターロイキンまたは増殖因子（これらに限定されない）のような成分である。
好ましい実施態様において、前記ワクチンは不活性化バクテリアを含む。好ましくは、本発明のワクチンは上述した、免疫学的に活性な成分の一つが生きたGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）であるワクチンをいう。用語「生ワクチン」は分裂／増殖可能な粒子を含むワクチンを言う。
また、好ましくは、本発明のワクチンは弱毒化した本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）および製薬的に許容できる担体または賦形剤を含む。前記ワクチンは２以上の前記生きた、および／または生きた弱毒化、および／または不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）株、および／または２以上の前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）株の画分を含む、混合ワクチンとして投与することもできる。最も好ましくは、ワクチン中の前記生きた、および／または生弱毒化、および／または不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）株、および／または前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）株の画分は、ATCC No. PTA-3667、ATCC No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669からなる群より選ばれる。
また、好ましくは、本発明のワクチンは弱毒化した本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）および製薬的に許容できる担体または賦形剤を含む。前記ワクチンは２以上の前記生きた、および／または生きた弱毒化、および／または不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）株、および／または２以上の前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）株の画分を含む、混合ワクチンとして投与することもできる。最も好ましくは、ワクチン中の前記生きた、および／または生弱毒化、および／または不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）株、および／または前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）株の画分は、ATCC No. PTA-3667、ATCC No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669からなる群より選ばれる。
また好ましくは、本発明のワクチンは本発明の不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、並びに製薬的に許容できる担体または賦形剤を含む。前記ワクチンは２以上の前記不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）株を含む混合ワクチンとして投与することもできる。
さらに、全細胞の画分も本発明のワクチン中で関連免疫原として使用することができる。従って、本発明のワクチンは好ましくは本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の画分、並びに製薬的に許容できる担体または賦形剤を含む。前記ワクチンは２以上の前記不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）株を含む混合ワクチンとして投与することもできる。特に、本発明は、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の少なくとも一つの抗原を含む断片を含むワクチンに関する。最も好ましくは、本発明は、ATCC No. PTA-3667、ATCC No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669からなる群より選ばれるバクテリアの少なくとも一つの抗原を含む断片を含むワクチンに関する。前記断片はバクテリア細胞全体、バクテリア抽出物、外膜画分、バクテリアエキソおよび／またはエンドトキシン、および精製タンパク質を含んでいて良い。抗原性ポリペプチドまたはそれらの断片は、例えば、精製バクテリアタンパク質から、または対応する遺伝物質の原核発現系または真核発現系における発現により、または有機化学合成によって得ることができる。それらの方法は当業者には知られたものである。
さらに、全細胞の画分も本発明のワクチン中で関連免疫原として使用することができる。従って、本発明のワクチンは好ましくは本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の画分、並びに製薬的に許容できる担体または賦形剤を含む。前記ワクチンは２以上の前記不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）株を含む混合ワクチンとして投与することもできる。特に、本発明は、本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の少なくとも一つの抗原を含む断片を含むワクチンに関する。最も好ましくは、本発明は、ATCC No. PTA-3667、ATCC No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669からなる群より選ばれるバクテリアの少なくとも一つの抗原を含む断片を含むワクチンに関する。前記断片はバクテリア細胞全体、バクテリア抽出物、外膜画分、バクテリアエキソおよび／またはエンドトキシン、および精製タンパク質を含んでいて良い。抗原性ポリペプチドまたはそれらの断片は、例えば、精製バクテリアタンパク質から、または対応する遺伝物質の原核発現系または真核発現系における発現により、または有機化学合成によって得ることができる。それらの方法は当業者には知られたものである。
また好ましくは、本発明のワクチンは１以上の適切な乳濁化剤、例えばSpanまたはTweenを含んでも良い。
また好ましくは、本ワクチン中の前記生きた、および／または生弱毒化、および／または不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の画分は、ATCC No. PTA-3667、No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669からなる群より選ばれる。
好ましくは、本発明のワクチンはATCC No. PTA-3667、ATCC No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669からなる群より選ばれるバクテリアの少なくとも一つの抗原を含む。前記ワクチンは前記株のバクテリア細胞全体、バクテリア抽出物、外膜画分、バクテリアエキソおよび／またはエンドトキシン、および精製タンパク質を含んでいて良い。抗原性ポリペプチドまたはそれらの断片は、例えば、精製バクテリアタンパク質から、または対応する遺伝物質の原核発現系または真核発現系における発現により、または有機化学合成によって得ることができる。それらの方法は当業者には知られたものである。
また好ましくは、本ワクチン中の前記生きた、および／または生弱毒化、および／または不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の画分は、ATCC No. PTA-3667、No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669からなる群より選ばれる。
好ましくは、本発明のワクチンはATCC No. PTA-3667、ATCC No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669からなる群より選ばれるバクテリアの少なくとも一つの抗原を含む。前記ワクチンは前記株のバクテリア細胞全体、バクテリア抽出物、外膜画分、バクテリアエキソおよび／またはエンドトキシン、および精製タンパク質を含んでいて良い。抗原性ポリペプチドまたはそれらの断片は、例えば、精製バクテリアタンパク質から、または対応する遺伝物質の原核発現系または真核発現系における発現により、または有機化学合成によって得ることができる。それらの方法は当業者には知られたものである。
「医薬組成物」は、それが投与される生物、またはその生物内またはその生物上で生存する生物の生理学的機能、例えば免疫学的機能を改変することのできる１以上の成分から本質的になる。この用語は、抗生物質または抗寄生虫物質（これらに限定されない）、および、例えば経口、経鼻的、静脈内、筋肉内、皮下、経皮的または他の適切な経路で投与するための処理特性、滅菌性、安定性、投与後の耐性、徐放特性（これらに限定されない）のような他のある種の目的を達成するために一般に使用される他の成分を含む。従って、本発明の別の重要な側面において、本発明は生きた、および／または生弱毒化、および／または不活性化した本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の画分を含む医薬組成物に関する。
本発明は、家禽に属する、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）感染動物（例えば、上述した生バクテリア）の治療方法に関する。前記治療方法において、前記生弱毒化、不活性化Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または上述した本発明のそれらの画分および／または断片は必要としている家禽に当業者に知られた適切な用量で投与され、前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）感染によって生じた症状が監視される。前記治療は好ましくは繰り返される。
更に別の重要な実施態様は、本発明のワクチンの免疫学的に効果的な量を投与し、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）感染によって生じる症状の低減を監視することを含む、前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）（例えば上述した生きたバクテリア）によって生じる気道および生殖管の疾病に対して家禽を免疫する方法である。
別の重要な実施態様は、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）感染の予防用のワクチン製造における、不活性化した本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または、生きた本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または弱毒化した生きた本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または前記本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の断片または画分の使用である。
更に別の重要な実施態様は、本発明のワクチンの免疫学的に効果的な量を投与し、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）感染によって生じる症状の低減を監視することを含む、前記Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）（例えば上述した生きたバクテリア）によって生じる気道および生殖管の疾病に対して家禽を免疫する方法である。
別の重要な実施態様は、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）感染の予防用のワクチン製造における、不活性化した本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または、生きた本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または弱毒化した生きた本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）、および／または前記本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の断片または画分の使用である。
本発明はまた、家禽からサンプルを得る工程であって、前記サンプルが血液、血清、血漿、組織掻爬物、洗浄物、スワブ、組織から選ばれる前記工程、および、前記サンプルを本発明のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の存在について分析する工程を含む、疾病の診断方法に関する。
好ましい実施態様において、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の存在は免疫テストによって決定される。免疫テストはGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）に特異的なモノクローナル抗体またはポリクローナル抗血清を使用する。モノクローナル抗体の作製はこの分野で知られたものである（３，４）。
好ましい実施態様において、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の存在は免疫テストによって決定される。免疫テストはGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）に特異的なモノクローナル抗体またはポリクローナル抗血清を使用する。モノクローナル抗体の作製はこの分野で知られたものである（３，４）。
別のより具体的な実施例において、上述のサンプルはGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）に特異的な抗体とインキュベーションされ、それにより形成される抗原／抗体複合体が測定される。
本発明の方法の特に好ましい実施態様において、上述したサンプル中のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の存在は分子生物学的方法によって決定される。本明細書において分子生物学的方法とは、例えばポリメラーゼ連鎖反応（PCR）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）またはノーザンブロット若しくはサザンブロットを含む検出方法を意味し、これらは標準的な教科書に見ることができる（例えば、Sambrookら(1989) Molecular Cloning：A Laboratory Manual、第２版、Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New YorkおよびBertran, S.とGassen, H.G. Gentechnische Methoden, G. Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1991）。
本発明の方法の特に好ましい実施態様において、上述したサンプル中のGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）の存在は分子生物学的方法によって決定される。本明細書において分子生物学的方法とは、例えばポリメラーゼ連鎖反応（PCR）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）またはノーザンブロット若しくはサザンブロットを含む検出方法を意味し、これらは標準的な教科書に見ることができる（例えば、Sambrookら(1989) Molecular Cloning：A Laboratory Manual、第２版、Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New YorkおよびBertran, S.とGassen, H.G. Gentechnische Methoden, G. Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1991）。
本発明はまた、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）を検出するための全ての必要な構成要素を含むことを特徴とする診断テストキットを含む。
診断テストキットは本発明の診断方法を実行するための全ての構成要素を集めたものである。本発明の方法を実施するための他の要素のいくつかの例（網羅的なリストではないが）には、容器、例えば96穴プレートまたはマイクロプレート、試験管、他の適切な容器、表面および基材、ニトロセルロースフィルターのような膜、洗浄試薬およびバッファーが含まれる。診断テストキットは結合した抗体を検出できる試薬、例えば標識二次抗体、発色団、酵素（例えば抗体に結合した酵素）、および、それらの基質または抗体に結合し得る他の基質を含んでもよい。
診断テストキットは本発明の診断方法を実行するための全ての構成要素を集めたものである。本発明の方法を実施するための他の要素のいくつかの例（網羅的なリストではないが）には、容器、例えば96穴プレートまたはマイクロプレート、試験管、他の適切な容器、表面および基材、ニトロセルロースフィルターのような膜、洗浄試薬およびバッファーが含まれる。診断テストキットは結合した抗体を検出できる試薬、例えば標識二次抗体、発色団、酵素（例えば抗体に結合した酵素）、および、それらの基質または抗体に結合し得る他の基質を含んでもよい。
本発明はさらに、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）特異的DNAまたはRNAを検出するためのPCRまたはRT-PCRを行うために必要な全ての構成要素を含むことを特徴とする診断テストキットに関する。本キットは試験管または96穴プレート若しくはマイクロタイタープレートに加えて、他の適切な容器、表面および基材、ニトロセルロースフィルターのような膜、洗浄試薬および反応バッファー（pHおよびマグネシウム濃度が異なる種々のバッファー）、滅菌水、ミネラル油、BSA（ウシ血清アルブミン）、MgCl2、(NH4)2SO4、DMSO（ジメチルスルホキシド）、メルカプトエタノール、ヌクレオチド(dNTP)、Taqポリメラーゼおよび逆転写酵素のような酵素、およびDNAマトリックスとして、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）に特異的なDNA若しくはcDNA、Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む） DNA若しくはRNAに特異的なオリゴヌクレオチド、対照鋳型、DEPC-水、DNAse、RNAseを含んでもよいが、これらに限定されず、当業者に知られた更なる化合物を含んでもよい。本発明のオリゴヌクレオチドは約15〜約100ヌクレオチド長の短い核酸分子であり、ストリンジェントな条件下でGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）タンパク質に相補的な核酸配列に結合する核酸分子である。当業者によればストリンジェントな条件とは、85％以上のホモロジー、より好ましくは90％以上のホモロジーを選抜するための条件を意味する（参考：Sambrookら、(1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual第２版、Cold Sppring Harbor Labolatory Press, Cold Spring Harbor, New YorkおよびBertram, S.とGassen, H.G. Gentechnische Methoden, G. Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1991）。
以下の実施例は本発明を更に説明するためのものである；しかしながら、ここに開示した本発明の範囲を限定するものとこれを解してはならない。
実施例Ｉ
Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）と関連した野外疾病発生
臨床的徴候
野外観察より
実施例Ｉ
Gallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）と関連した野外疾病発生
臨床的徴候
野外観察より
グラム−陰性、条件的嫌気性、多形性桿菌の新規な３つの株をアメリカンタイプカルチャーコレクション（ATCC）、1081、University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, USAに寄託した。受託番号は以下の通りである：BIV-4985についてはATCC No. PTA-3667；BIV-AVICORについてはATCC No. PTA-3668およびBIV-07990についてはATCC No. PTA-3669。寄託日は2001年８月２２日である。
寄託バクテリアは標準的な決定方法に従い、Bergey's Manual of Systematic Bacterilogy（系統的微生物学に関するバージェィのマニュアル）第１巻(1984、WilliamsとWilkins、428、East Preston Street. Baltimore, USA)を用いてタイピングした。
寄託バクテリアは標準的な決定方法に従い、Bergey's Manual of Systematic Bacterilogy（系統的微生物学に関するバージェィのマニュアル）第１巻(1984、WilliamsとWilkins、428、East Preston Street. Baltimore, USA)を用いてタイピングした。
病原因子の同定
感染気管、口蓋裂(palatine cleft)、卵巣、肝臓、心臓、腎臓および生殖腺（ブロイラー）からバクテリアを単離した。それらは以下の表に掲げたテストに従ってGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）として同定された。
感染気管、口蓋裂(palatine cleft)、卵巣、肝臓、心臓、腎臓および生殖腺（ブロイラー）からバクテリアを単離した。それらは以下の表に掲げたテストに従ってGallibacterium（旧分類Pasteurella trehalosiおよびMannheimia haemolyticaを含む）として同定された。
Claims (23)
- 家禽の上気道および生殖管の疾病を生じさせるグラム-陰性、条件的嫌気性、多形性桿菌であるガリバクテリウム属に属するバクテリアであって、ベータ溶血-陽性、オキシダーゼ-陽性、カタラーゼ-陽性、ウレアーゼ-陰性、硝酸塩-陽性およびインドール-陰性である前記バクテリア。
- マッコンキー陽性である、請求項１記載のバクテリア。
- グルコース-陽性、シュークロース-陽性、マンニトール-陽性、アラビノース-陰性、セロビオース-陰性、キシロース-陽性、サリシン-陰性、オルニチン-陰性、エスクリン-陰性、α-フコシダーゼ陰性、β-ガラクトシダーゼ-陽性である、請求項２記載のバクテリア。
- アラビノース-陰性およびトレハロース-陽性である、請求項３記載のバクテリア。
- アラビノース-陰性およびトレハロース-陰性である、請求項３記載のバクテリア。
- ATCC No. PTA-3667の受託番号の下に寄託されている、請求項４記載のバクテリア。
- ATCC No. PTA-3668の受託番号の下に寄託されている、請求項４記載のバクテリア。
- ATCC No. PTA-3669の受託番号の下に寄託されている、請求項５記載のバクテリア。
- 不活性化された、請求項１〜８のいずれか１項記載のバクテリア。
- 請求項１〜８のいずれか１項記載のバクテリアの生弱毒化バクテリア株。
- 請求項１０記載の生弱毒化バクテリア株であって、ATCC No. PTA-3667、ATCC No. PTA-3668またはATCC No. PTA-3669の受託番号の下に寄託されているバクテリア由来の前記生弱毒化バクテリア株。
- 請求項１〜１１のいずれか１項記載のバクテリアの少なくとも一つの抗原を含む断片又は画分を含む調製物。
- 請求項１〜８のいずれか１項記載のバクテリアによって生じる家禽の上気道および生殖管の疾病に対して免疫するためのワクチン。
- 請求項１〜８のいずれか１項記載のバクテリアを含むワクチン。
- 請求項９記載の不活性化バクテリアを含むワクチン。
- 請求項１０または１１記載の生弱毒化バクテリア株を含むワクチン。
- 請求項１２記載の調製物を含むワクチン。
- 請求項１〜８記載の生きたバクテリアの異なる２以上の生きたバクテリア株、および／または、請求項９記載の不活性化バクテリアの異なる２以上の生きたバクテリア株、および／または、請求項１０または１１記載の生弱毒化バクテリアの異なる２以上の生きたバクテリア株、を含む請求項１４〜１７のいずれか１項記載のワクチン。
- ATCC No. PTA-3667、ATCC No. PTA-3668およびATCC No. PTA-3669の、２以上の生きたおよび／または生弱毒化および／または不活性化バクテリアを含む、請求項１８記載のワクチン。
- 家禽に対して病原性であるウイルスまたは微生物由来の少なくとも一つの他の抗原を更に含む、請求項１４〜１９のいずれか１項記載のワクチン。
- 請求項１４〜２０のいずれか１項記載のワクチンを家禽に投与することを含む、ガリバクテリウム属に属するバクテリアによって生じる気道および生殖管の疾病に対して家禽を免疫する方法。
- 以下の工程を含む、ガリバクテリウム属に属するバクテリアによって生じる家禽の疾病の診断方法：
ａ）血液、血清、血漿、組織掻爬物、洗浄物、スワブおよび組織からなる群より選ばれるサンプルを家禽から得る工程、および、
ｂ）前記サンプルを請求項１〜８のいずれか１項記載のバクテリアの存在について分析する工程。 - 請求項２２記載の方法を行うために必要な構成要素を含む、診断キット。
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