JP2005502720A - 食欲抑制用組成物および関連する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明はキトサンとＧＭＰを含み、キトサンとＧＭＰがカチオン性ガムまたは多糖類／タンパク質複合体以外である経口投与用組成物に関する。本発明はまたヒトおよび動物において、キトサンとＧＭＰを含み、キトサンとＧＭＰがカチオン性ガムまたは多糖類／タンパク質複合体以外である組成物を経口投与することにより食欲を制御する方法も含む。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食欲を抑制すること、例えば満腹感を誘発し、食欲を減退させ、血清コレステロールおよび脂質を低下させるにより体重減少を促進することを意図した食品、飲料および栄養補助食品を製造するためのキトサンおよびグリコマクロペプチドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
動物における食欲は生理学的には複雑である。いくつかの重要な因子としては情緒の状態、胃腸の物理的状態および多数のホルモンのレベル（体液濃度）が挙げられる。コレシストキニン（ＣＣＫ）は栄養物の摂取により引き金が引かれる信号に応答した腸の上皮細胞により産生されるホルモンである。ＣＣＫは食欲の抑制に重要なホルモンであると考えられている。ＣＣＫは脳を含む、体の多数の部位で作用する。
【０００３】
ＣＣＫレベルが増加すると食欲が減退し胃が空になるのが遅くなる。従って、ＣＣＫ産生の開始を早めれば分泌されるＣＣＫの総レベルが増加し、食欲が減退し、それにより食物の総摂取量が減少する。さらに、ＣＣＫレベルが上昇しても、やはり満腹感が誘発されるが、この満腹感は食物に対する関心および必要性の認識が低下することを特徴とする状態である。ＣＣＫが長期間増加し続けると体重が減少するか、体重の増加の程度が減少する。さらに、食物の摂取が減少すると、一般に血清コレステロールレベルおよび総脂質レベルが改善される。
【０００４】
ＣＣＫ産生は、なかんずく胆汁酸の存在に基づくフィードバック制御により調節されるが、胆汁酸は界面活性剤様の分子であり、脂肪または脂質の分散および乳化を促進することにより脂肪の消化を改善する。肝臓内で産生された後、胆汁酸は胆嚢に貯蔵され、胆嚢はＣＣＫに応答して収縮し胆汁酸を腸内に放出する。ある研究者グループは生理学的濃度の遊離胆汁酸が存在するとＣＣＫ産生が抑制されると推定している。アイ．クープ等「十二指腸内胆汁酸によるコレシストキニン放出および膵臓の酵素分泌の生理学的調節」、消化管第３９巻、第６６１頁〜６６７頁（１９９６年）（I. Koop et al., Physiological Control of Cholecystokinin Release and Pancreatic Enzyme Secretion by Intraduodenal Bile Acids, Gut 39:661-667 (1996)。
【０００５】
キトサンは甲殻類の殻を加水分解することにより生成されることもあるアニオン性ポリマーである。米国特許第４，２２３，０２３号および同第５，９３２，５６１号はキトサンが脂質に結合することを開示している。得られる結合複合体は消化吸収に抵抗性があり、糞便中に比較的に変化していない形で排泄される。その結果、体は多量のカロリーを奪われる。従って、キトサンは体重減少を促進するために食品および栄養補給製品に広く使用されている。
【０００６】
米国特許第５，９３２，５６１号は、また、キトサンが体による吸収同化に利用できるコレステロールの量を低下させることを開示している。さらに、キトサンは血清コレステロールレベルを低下させることが見出されている。キトサンによるコレステロールの低下はディー．クリチェフスキ、シー．ボンフィールド、ジェイ．ダブリュ．アンダーソン編集、「食物繊維、化学、生理および健康効果」、プレナム プレス社、ニューヨーク（１９９０年）のジェイ．ダブリュ．アンダーソン等「可溶性繊維」、第３３９頁〜３６３頁（J.W. Anderson et al., Soluble Fiber, pp. 339-363, in Dietary Fiber, Chemistry, Physiology, and Health Effects, eds. D.Kritchevsky, C.Bonfield, J.W. Anderson, Plenum Press, New York (1990)）に大幅に再検討されている。餌用キトサンはラットにおいて血清コレステロールを低下するのに、グラム当たりでペクチン、グアールガム、オオバコまたはオート麦ぬかよりも有効である。
【０００７】
米国特許第５，９３２，５６１号は、さらに、キトサンは胆汁酸にも結合することを開示している。デオキシコール酸のような胆汁酸はコレステロールに対して若干構造的に類似している。ある研究者グループはキトサンを補給した餌をラットに給餌すると、胆汁酸の糞便中排泄レベルは対照餌を摂取した動物、または同様のレベルのグルコマンナンを補給した餌を給餌された動物におけるよりも高いことを見出した。シー．エム．ガラハー等、「ラットにおいてグルコマンナンおよびキトサンによるコレステロール低下はコレステロール吸収の変化並びに胆汁酸および脂肪の分泌の変化により媒介される」、ジャーナル・オブ・ヌトリション第１３０巻第２７５３頁〜２７５９頁（２０００年）（C.M. Gallaher, et al., Cholesterol Reduction by Glucomannan and Chitosan Is Mediated by Changes in Cholesterol Absorption and Bile Acid and Fat Excretion in Rats, J. Nutrition 130: 2753-2759 (2000)）。従って、キトサンは胆汁酸によく結合するので腸管下部における胆汁酸の再吸収の通常のプロセスが乱され、胆汁酸は糞便中に分泌される。
【０００８】
グリコマクロペプチド（ＧＭＰ）は主要な搾乳タンパク質であるκ−カゼインのタンパク質分解性切断により生成される。ＧＭＰはチーズ製造のホウェイ流中に存在し、市販材料としては純度の異なる種々のホウェイ単離物が挙げられる。例えば、アーマー・プロテイン（Armor Proteines）社（サン・ブリース・アン・コグル（Saint Brice en Cogles）、フランス国）は約１４％ＧＭＰの材料を供給している。グランビア・イングレディエンツ（Glanbia Ingredients）社（マジソン、ウィスコンシン州）も約１６％ＧＭＰを含有するホウェイタンパク質単離物を供給している。
【０００９】
ＧＭＰはＣＣＫレベルを増加させることが見出された。ＧＭＰについての初期の研究は１９９０年代にエム．イボン、ティー．コリング等によりフランス国レンヌ（Rennes）市のラボラトワール・デュ・ルシェルシュ・レチエール（Laboratoire de Rescherches Laitieres）において行われた。イボン等「カゼインマクロペプチド（ＣＭＰ）の消化制御効果」、リプロダクション・ヌトリション・ディベロップメント第３４巻第５２７頁〜５３７頁（１９９４年）（Yvon et al., Effects of Caseinmacropeptide (CMP) on Digestion Regulation, Reprod. Nutr. Dev. 34:527-537 (1994)）。イボン等は彼らがカゼインマクロペプチドまたはＣＭＰと命名した材料を記載している。この材料はκ−カゼインのプロテアーゼ切断により生成された（κ−カゼインは搾乳中に見出される４種類のカゼインのうちの１つであり、カゼインの１３％を占めている）。ＣＭＰはこのタンパク質をコードしている遺伝子に異型接合性があるため、並びに翻訳後の燐酸化およびグリコシル化のパターンに変動があるために、混成（heterogeneous）である。イボン等はＣＭＰの４つの主要な画分を記載している。「ラットの腸管細胞によるＣＣＫ放出に対するカゼインからの胃内消化物の効果」、ジャーナル・オブ・ヌトリショナル・バイオケミストリー第５巻第５７８頁〜５８４頁（１９９４年）（Effects of Gastric Digestive Products from Casein on CCK Release by Intestinal Cells in Rats, J.Nutr. Biochem. 5:578-584 (1994)）。これら研究者は４つの画分をそれぞれ単離されたラットの回腸セグメントに注入し、ＣＣＫの放出を測定した。４つの画分のうち１つだけがＣＣＫ産生を促進した。これらの著者による後続の論文から、ＣＣＫレベルを高めるためにはこのペプチドをグリコシル化することが必要であり、ウシκ−カゼインの２つの遺伝的変異体のうちの一方（α変異体）のみから得られたＣＭＰが有効であることが判った。「ラットにおけるカゼインマクロペプチド（ＣＭＰ）のコレシストキニン（ＣＣＫ）放出に対する効果」、リプロダクション・ヌトリション・ディベロップメント第３４巻第６１３頁〜６１４頁（１９９４年）（Effect of Caseinmacropeptide (CMP) on Cholecystokinin (CCK) Release in Rat, Reprod. Nutr. Dev. 34:613-614 (1994)）。
【００１０】
ある研究は注入されたＧＭＰのヒトＣＣＫレベルに対する効果を観ている。コーニング、ティー等、１９９７年国際ホウェイ会議、文書発表要約集、シカゴ（Corning, T. et al., 1997 International Whey Conference, Abstracts of Paper Presentations, Chicago）。この研究には６名の志願者が参加した；２名はカゼイン５０ｇを摂取し、２名はホウェイタンパク質５０ｇを摂取し、２名はＧＭＰ（変異体Ａのわずかにグリコシル化された形態である精製材料）２５ｍｇを摂取した。試験物質を注入した後、血清ＣＣＫおよびガストリンレベルを４時間に渡って測定した。措置はすべてＣＣＫを基準線より高めた。カゼインは３５０％増加させ、ホウェイタンパク質は４１５％増加させ、ＧＭＰは２６８％増加させた。これらの結果は、ＧＭＰの摂取量が少ない（カゼインとホウェイタンパク質はＧＭＰの２０００倍のレベルで摂取された）ことを考慮すると、特に驚くべきものであった。興味深いことに、血清ガストリンレベルはカゼインおよびホウェイタンパク質により増加するが、ＧＭＰによって増加することはない。
【００１１】
カゼインの酵素的消化およびＧＭＰの単離について多数の方法が記載されている。例えば、米国特許第４，４２７，６５８号、同第５，０６１，６２２号、同第５，０７５，４２４号、同第５，２１６，１２９号、同第５，２７８，２８８号、同第５，２８０，１０７号、同第５，７８０，４３９号および同第５，９６８，５８６号がある。これらの公報の内容は、本明細書において参照されることにより、本発明の一部を構成する。また、ティー．ナカノおよびエル．オジメク、「ゲルクロマトグラフィーおよび酸性溶液処理によるカゼイン酸塩加水分解物からのグリコマクロペプチドの精製」、ジャーナル・オブ・フード・サイエンス第６５巻第５８８頁〜５９０頁（２０００年）（T.Nakano and L.Ozimek, Purification of Glycomacropeptide from Caseinate Hydrolysate by Gel Chromatography and Treatment with Acidic Solution, J. of Food Science, 65:588-590 (2000)）、およびエム．タニモト等、「レンネット・カゼイン・ホウェイからのκ−カゼイン・グリコマクロペプチドの大規模調製」、バイオサイエンス バイオテクノロジー ビオケミストリー、第５６巻、第４０頁〜１４１頁（１９９２年）（M.Tanimoto, et al., Large Scale Preparation of κ-Casein Glycomacropeptide from Rennet Casein Whey, Biosci. Biotech. Biochem., 56:40-141 (1992)）を参照されたい。これらの文献の内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する。
【００１２】
純粋に辞書的見地からは、ＧＭＰおよびＣＭＰは異なる用語である。しかしながら、それらは本質的に同じ物質を記述するものとして当業者により使用されてきた。従って、これら２つの用語は機能的に均等である。さらに、この物質は文献ではκ−カゼイン・グリコマクロペプチドとも記載されている。ワイ．カワサキ等、「κ−カゼイン・グリコマクロペプチドおよびラクトフェリンによるインフルエンザウイルス血球凝集の阻害」、バイオサイエンス バイオテクノロジー ビオケミストリー、第５７巻、第１２１４頁〜１２１５頁（１９９３年）Y.Kawasaki., et al., Inhibition by κ-Casein Glycomacropeptide and Lactoferrin of Influenza Virus Hemagglutination, Biosci. Biotech. Biochem. 57:1214-1215 (1993)）。
【００１３】
米国特許第６，２０７，６３８号はカロリー的に効率のよい仕方で食前に満腹感を向上し、かつ食後に満腹感を延長させる乾燥粉末を開示している。この乾燥粉末はタンパク質５．５６％〜４６．８９％、ＧＭＰ０．１５％〜１５．３８％、オレイン酸５．５６％〜４６．８％、他の長鎖脂肪酸１１．１１％〜５８．６２％、可溶性繊維５．５６％〜４６．８９％、および不溶性繊維２．７０％〜３７．３６％を含有しているものとして開示されている。上記米国特許第６，２０７，６３８特許はＣＣＫ放出を促進し、かつＣＣＫ放出のネガティブフィードバック機構を遮断することにより、より少ないカロリーを消費するだけで満腹感が向上され、満腹効果が食後３時間まで延長されることを開示している。
【００１４】
このように、キトサンを注入することにより、胆汁酸を結合した結果、それによりＣＣＫの放出を調節している胆汁酸フィードバックが阻害され、かつＧＭＰを注入することにより、その結果ＣＣＫ放出が促進され、ＣＣＫ放出の負のフィードバック機構が遮断される結果、ＣＣＫレベルが向上することが見出された。しかしながら、本発明以前は、キトサンとＧＭＰの両方を使用する単一の組成でＣＣＫレベルを向上することができたものはない。従って、キトサンとＧＭＰの両方を含有する単一の組成物並びに関連する食欲抑制方法を提供する必要がある。
【００１５】
発明の開示
本発明は、キトサンとＧＭＰの両方を含有し、該キトサンおよびＧＭＰがカチオン性ガムまたは多糖類／タンパク質複合体以外である単一組成物に対する需要を満たす組成物、並びに関連する、ヒトおよび動物における食欲抑制方法を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本明細書において使用されているように、「キトサン」という用語は、カニやエビなどの甲殻類動物の外骨格に由来するキチンを脱アセチル化することにより生成される生体高分子、甲殻類動物または真菌に由来する部分的にまたは完全に脱アセチル化されたアミノ多糖類である化合物、発酵方法により得られる化合物、単離した酵素を用いた新規（de novo）合成により得られる化合物、または従来の有機化学的方法を用いる合成により得られる化合物を含む。
【００１７】
本明細書において使用されているように、「グリコマクロペプチド」または「ＧＭＰ」という用語はともに実質的に純粋な物質、例えばＣＭＰ，ＧＭＰおよびκ−カゼイン・グリコマクロペプチド並びに成分の混合物を含有する市販材料をいう。
【００１８】
本明細書において使用されているように、「栄養補給食品」という用語は１９９４年の栄養補給食品健康および教育法、米国公法１０３−４１７、１９９４年１０月２５日の第３章に定義されている物質をいう。
【００１９】
本明細書において使用されているように、「食欲抑制」という用語は満腹感を誘発すること、食欲を減退させること、またはそれらの両方をいう。
【００２０】
本明細書において使用されているように、全ての数値範囲は少なくともこれらの範囲の両端点間に入る全ての数値を含む。
【００２１】
体重超過および血中コレステロールおよび脂質の上昇は現代社会に特有である。ヒトその他の動物はそのような病気の種を抱えていることが知られている。このようにヒトその他の動物において体重を減少させる製品に対する需要がある。体重減少を促進するもっとも安全でかつ摂取者に受け入れやすい方法の一つは食欲を減退させることによる。この結果、食物の摂取が減少する。運動のレベルが一定に保たれるならば、固体の体重は減少するか、または体重の増加が停止する。本発明はＣＣＫレベルを増加する材料を注入する結果食欲を減退させることを対象にしている。
【００２２】
化学的には、キトサンは重合されたＤ，Ｌ−グルコサミン、すなわち水およびたいていの有機溶媒に不溶性のポリカチオン性分子である。しかしながら、キトサンの塩類は水に可溶性である。キトサン塩類の溶解度は、多数の因子によって決定される。これらの因子としては、限定されないが、ポリマーの分子量、脱アセチル化度、用いた反対イオン、および反対イオンによるポリマーの中和度が挙げられる。製剤が異なると胆汁酸を結合する能力も変わり、食欲抑制、例えば食欲を減退させることおよび満腹感を誘発することにもっとも有効な製剤は胆汁酸を結合する能力が最大であるものである。代表的なキトサン源としては、ベタセイン（Betassane（登録商標））（ディービーシー社（DVC, Inc.）、デラウェア州ウィルミントン市）、リポサン ウルトラ（LipoSan Ultra（商標））（バンソン社（Vanson, Inc.））、プロミナ Ｋ（Promina K（登録商標））（ビオプーラ（Biopura）、ポルトガル国リオ・デ・モーロ市）、およびＨＦＰ−キトサン（ジャクワング株式会社（Jakwang Co., Ltd.）、韓国アンスング（Ansung）市）が挙げられる。
【００２３】
キトサンは現在栄養補給食品に用いられて個人の食餌中に注入された脂肪のある部分の吸収代謝を阻害している。キトサンはほとんど消化吸収されずに消化管を通過する。キトサンは腸内細菌叢により限られた程度だけ代謝される。その特徴的な正に帯電したイオンにより、キトサンは反応してキトサン−脂質複合体を形成するが、この複合体は、注入された脂肪が腸管内で吸収または消化されることなく、消化管を通過することができる。この性質をもっているため、キトサンは高血中脂質、高脂血症および高コレステロール血症並びに体重問題を抱える患者の治療に有用である。キトサンはＣＣＫレベルを向上させるために使用することができ、それにより食欲を減退させかつ満腹感を誘発するという本発明の発見は、食餌中の脂肪に結合してその消化を阻止することにより体重抑制を促進するキトサンのこれまでに認識されていた能力とは明確に異なる発見である。
【００２４】
グリコマクロペプチド（ＧＭＰ）またはカゼインマクロペプチドはκ−カゼインに由来するペプチド類の特異なクラスである。ＧＭＰはチーズ製造過程にキモシンによりカゼインが加水分解されることにより生成される。グリコマクロペプチドは約６４個のアミノ酸を含有し、分子量が約６，７００ダルトンの負に帯電した分子の混合物である。グリコマクロペプチド分子は分子量が約２０，１００ダルトンのトライマーとして存在していてもよい。
【００２５】
グリコマクロペプチドは熱およびｐＨの変化による変性に抵抗性である。ＧＭＰは純粋な形では市販されていないが、ＧＭＰは特別に濾過されたホウェイタンパク質単離物の一成分として入手できる。これらの特別に濾過されたホウェイタンパク質単離物は約１５％〜約２０％のグリコマクロペプチドを含有する。一例はグランビア・イングレディエンツ（Glanbia Ingredients）社、ウィスコンシン州モンロー市により販売されているプロボン（PROVON）ホウェイタンパク質単離物であり、このものは典型的には約１８％のＧＭＰを含有する。他の一例はアーマー・プロテイン（Armor Proteines）社（サン・ブリース・アン・コグル（Saint Brice en Cogles）、フランス国）により販売されているビタラーマー（Vitalarmor）ＧＭＰ２０であり、このものは典型的には約１８％のＧＭＰを含有する。第３の例はカーベリグループ（Carbery Group）社（アイルランド国バリニーン（Valineen）市）により販売されているカーボレック イソラック（Carbolec Isolac）である。
【００２６】
本発明によれば、キトサンとＧＭＰとを含み、該キトサンおよびＧＭＰがカチオン性ガムまたは多糖類／タンパク質複合体以外である組成物を用いて、満腹感を誘発することおよび食欲を減退させることを含む食欲抑制用の食品、飲料および栄養補給食品が製造される。また、本発明によれば、ヒトまたは他の動物に、有効量のキトサンとＧＭＰを経口投与する、満腹感を誘発することおよび食欲を減退させることを含む食欲抑制方法が提供される。これらの組成物は、それを必要とするヒトおよび他の動物において、総血清コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよび血中脂質を低下させることも企図している。
【００２７】
ＧＭＰは胃酸および酵素に対する抵抗性が顕著に高いので、これらの食用に適した形態でキトサンと有利に組み合わせることができる。特に、本発明の製品が食事の直前、例えば１５分前に、または食事中に摂取されるならば、脂肪、胆汁酸が急速に結合し、かつＣＣＫの放出が増加する。このようなＣＣＫ放出の増加は満腹感の発生を強化し、食物の摂取が減少する。理論に拘束されるつもりはないが、本発明の組成物は２つの異なる機作により体重抑制効果を与える。すなわち、（ａ）溶解されたキトサンにより食餌中の脂肪を結合して脂肪の吸収を阻害すること、および（ｂ）ＧＭＰとキトサンの両方により誘導されたＣＣＫ産生の促進の結果、食餌の摂取中に満腹感がより早期にかつより強く生じることである。
【００２８】
本発明の１回分当りのキトサンの量としては約１００ｍｇ〜約１０ｇ、約２００ｍｇ〜約５ｇ、および約３００ｍｇ〜約１．５ｇが挙げられる。これらの量はキトサン自体の量を表し、キトサンを可溶性にするのに用いられた反対イオンの量を含まない。これらの量はキトサン組成物中に存在する水も含まない。キトサンは典型的には反対イオンの部分的または完全中和塩として提供される。種々のキトサン製剤の溶解度は使用した反対イオンとポリマーの中和度とによって変わる。
【００２９】
本発明の、１食あたりのＧＭＰの量としては、約５ｍｇ〜約１０ｇ、約１０ｍｇ〜５ｇ、約２５ｍｇ〜２ｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、および約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇが挙げられる。グリコマクロペプチドは易溶解性である。しかしながら、ＧＭＰは、たいていのポリペプチドと同様に、昇温条件下では変性したり分解したりし易い。従って、高温焼成やバッチ式消毒のような条件は避けたり、最低限にしたりしてＧＭＰを機能する形態に維持する必要がある。
【００３０】
本発明の組成物は食品、飲料および栄養補給食品を含む。このような組成物としては、限定されないが、粉末混合物、既成飲料、ヨーグルト、アイスクリーム、搾乳ミルク、チーズ、栄養バー、クッキー、クラッカー、チップス、スイートブレッド、キャラメル、ヌガー、チョコレート、ハードキャンディー、チューイングガム、ゼリービーンズ、キャンディーバーのような菓子等が挙げられる。さらに、本発明の組成物はカプセル、錠剤、噛み砕き可能な錠剤、ゲルキャップ等のような広範囲の剤型を含む。
【００３１】
栄養バー用生地は押出し切断して、小片にすることもでき、これらは焼いても焼かなくてもよい。これらの小片はまた菓子用ころもをコーティングしてもよい。
【００３２】
処方から殺菌が必要な場合、例えば乳製品ベースの飲料の場合は、処方を公知または当業者の伎倆の範囲内の任意の方法により殺菌してもよい。例えば、処方を１９０°Ｆで５分間低温殺菌してもよく、またはマイクロ・サーミック（Micro Thermic）ユニット内で２８５°Ｆで３秒間の超高温殺菌により殺菌してもよい。
【００３３】
本発明の組成物および方法はヒトおよび他の動物の両方に投与適用することができる。他の動物としては、限定されないが、ウマ、ブタ、ウシ、ネズミ、イヌまたはネコ種の哺乳動物が挙げられる。
【００３４】
上記の組成物および方法はキトサンとＧＭＰの両方を含有すると説明したが、本発明では上記組成物はキトサンまたはＧＭＰのいずれかを含有することができる。
【００３５】
実施例
本発明の具体的実施形態を以下の実施例により説明する。本発明はこれらの実施例中に記載されている特定の限定に制限されず、添付の特許請求の範囲に限定される。特に記さない限り、以下のパーセントおよび比は重量による。
【実施例１】
【００３６】
【表１】
乾燥成分を計量しミキシングボウル中でホバート（Hobart）ミキサーを用いて低速で２０分間混ぜ合わせた。次いで、このバッチを２つのサブバッチに分けた。各サブバッチをターブラ・パウダー・ミキサー（Turbula Powder Mixer）（シェーカー・ミキサー・タイプＴ２Ｆ，バコフェン（Bachofen）ＡＧ）内で約５分間完全混合した。次いで、これら２つのサブバッチを混ぜ合わせ６００μｍスクリーンを通して分級した。篩に残っている大きな片を機械的に破砕し、篩材料に加えた。このバッチを再び２つのサブバッチに分け、これらをターブラ・パウダー・ミキサー内で５分間混合した。２つのサブバッチを混ぜ合わせた後、完成した粉末化飲料製品の重量を計量して１回分２２ｇを、フォイルを積層した小袋に入れ、熱シールした。
【実施例２】
【００３７】
チョコレート飲料
実施例１の小袋の中身をブレンダー内で２５０ｍｌのグラスの水と混合することができる。この飲料は食事の約１５分前に投与することができる。
【実施例３】
【００３８】
【表２】
上記成分を特定量用いて、この飲料をクエン酸を水に溶解することにより調製する。キトサン材料をワーリングブレンダー内で最高速度で混合して、水に溶解したクエン酸に約３分間混合する。残りの乾燥成分をすべて混ぜ合わせキトサン−水溶液に高速で約５分間混合する。次いで、この混合物を撹拌下に水浴中で１４５°Ｆに加熱する。残りの成分をすべて添加し、この熱い調製物に混合する。この製剤を、マイクロサーミックユニットを用いて２８５°Ｆで３秒間、超高温殺菌により殺菌する。次いで、殺菌された飲料調製物を約１４０°Ｆに冷却し、第１段階は５０００ｐｓｉで、第２段階は１０００ｐｓｉでホモジナイズする。この完成飲料製品を無菌的に包装し、冷却し、冷凍保存する。この飲料は１回分のサイズが２４０ｇである。
【実施例４】
【００３９】
大豆タンパク質飲料
上記組成物を殺菌工程を除いて摂取直前に調製する。この飲料の１回分のサイズは２４０ｇである。
【実施例５】
【００４０】
【表３】
上記成分を特定量用いて、栄養バーを、生地混合スピンドル付きホバートミキサーを用いて調製した。赤砂糖をコーンシロップに溶解した。キトサンをこのコーンシロップに添加し、中速度で５分間混合した。粉、ホウェイタンパク質単離物、塩、シナモンおよび重炭酸ナトリウムを添加し、中速度で約３０秒間混合した。レーズン、オーツおよびクリスプライスを混合した後、大豆−レシチン混合物を生地に添加し、均一に混合した。完成した生地をベーキングパンに移し、ワックス紙で覆い、生地ローラピンで押圧して所望の厚さにした。この生地を予熱したオーブンで４００°Ｆで約１５分間焼くか、または生地が十分に焼かれるまで焼いた。この焼いた製品を室温に冷却し、約３５ｇの小片に切断した。各小片を約５ｇのチョコレートコーティングに浸漬または塗布した。冷却してチョコレートコーティングを適切に固まらせた後、バーをホイルで包み、包装した。得られたバーは１回分４０ｇのサイズ当り約１５００ｍｇのキトサンと５００ｍｇのＧＭＰを含有していた。最高の治療効果のためには、このバーは食事の約１５分前に摂取する必要がある。
【実施例６】
【００４１】
【表４】
上記成分を特定量用いて、パドル付き台所用（Kitchen Aide）ミキサーを用いて、噛み応えのソフトな菓子を調製した。砂糖とキトサン材料を混ぜ合わせ、コーンシロップに高速度で５分間混合した。Ａ部の残りの成分を添加し、このキトサンコーンシロップ調製物と混同した。この調製物を適当な容器に移し、撹拌しながら、水浴中で２００°Ｆに加熱した。温度を２００°Ｆに約１０分間保った後、Ｂ部の成分を添加し、Ａ部の調製物と混合した。混合物の温度を２４４°Ｆに昇温した後、熱いサンプルを浅いパンに注ぎ、冷蔵庫内で冷却した。固化工程後、このサンプルを１０ｇの小片に切断し、ホイルで包み包装した。この噛み応えのあるキャンディー製品は、それぞれ約１０ｇの４つのキャンディー小片からなる１回分４０ｇのサイズ当り約５００ｍｇのキトサンと５００ｍｇのＧＭＰとを含有していた。
【実施例７】
【００４２】
【表５】
上記成分を特定量用いて、成分を混ぜ合わせ、造粒機を通過させて微粉末材料を製造した。完全に混合した後、この粉末材料を打錠機に通して圧縮し、それぞれ１２５０ｍｇの重量の噛み砕き可能な錠剤にした。各錠剤は約３００ｍｇのキトサンと１００ｍｇのグリコマクロペプチドとを含有していた。好適な１回分のサイズは３個〜４個の噛み砕き可能な錠剤であり、食事の約１５分前に摂取される。
【実施例８】
【００４３】
【表６】
上記成分を特定量用いて、コーンシロップと糖をガラスビーカー内で合わせた。キトサンを添加し、糖シロップ中で、ライトニング（Lightning）ミキサーを用いて１２００ｒｐｍで約５分間撹拌することにより水和した。この調製物を生地スピンドル付き実験室用ホバートミキサーに移した。粉、塩、シナモンおよび重炭酸ナトリウムを添加し、低速度で約６０秒間混合した。レーズン、オーツおよびクリスプライスを生地と約６０秒混合した。大豆−レシチン混合物を生地に均一に混合した。完成した生地をベーキングパンに移し、ワックス紙で覆い、生地ローラピンで押圧して所望の厚さにした。この生地を予熱したオーブンで４００°Ｆで約１５分間焼き、室温に冷却した。十分に焼いたサンプルを約４０ｇはたは約３５ｇの小片に切断した。４０ｇの小片をホイルで包み包装した。３５ｇの小片を約５ｇのチョコレートコーティングに浸漬または塗布した。冷却してチョコレートコーティングを適切に固まらせた後、このサンプルをホイルで包み、包装した。得られた製品は１回分４０ｇのサイズ当り約１５００ｍｇのキトサンを含有していた。最高の治療効果のためには、このバーは食事の約１５分前に摂取する必要がある。
【実施例９】
【００４４】
臨床試験および設計
本臨床試験の目的は任意にＧＭＰを併存したキトサンの食欲減退および満腹感誘発効果を確認することである。本試験は、各被験者が無作為に異なる場合に、任意にＧＭＰが併存しているキトサンを含有する製品または同様の肌理と味とを有するプラシーボを摂取する交差設計を含む。
【００４５】
好ましくは、本試験は男性または女性の年齢２１才〜７０才の２０名の被験者が参加する。被験者は主要な内在的な代謝上の問題（例えば、糖尿病や高血圧症）を抱えていてはならず、また通常食を摂取しなければならない。各試験日に被験者は絶食状態で診療所を訪問する。次いで、被験者はキトサンと任意にＧＭＰを上述のように含有する製品、例えば実施例１に開示したようなもの、または同様の味と肌理の等カロリーのプラシーボを摂取する。この製品を摂取してから１５分後に、被験者はスタウファー（Stouffer（登録商標））のマカロニ・ビーフ・トマト添え、３８０カロリーを含む凍結した一皿料理で食事前に電子レンジで加熱するもののような標準食を摂取する。被験者はこの食餌とともに水を摂取することが許可されている。食餌を摂取してから３時間半後、１５分毎に被験者は用紙に記入して各自の空腹感および満腹感を決定する。この用紙は一連の１００ｍｍ幅の目に見えるアナログスケールを含んでいる。このスケールの両端に記述的単語が印刷され、被験者が感ずるであろう満腹または空腹の両極端を示している。被験者はその身体的応答を満腹か空腹かのいずれかを示す線上の一点を通る線を垂直に引くことにより示す。データを統計的に分析して、プラシーボの摂取によるものに対する食欲抑制剤を含有する製品の摂取による空腹感の減退および満腹感の増進を決定する。任意に、３時間４５分後に、被験者にクラフト（Kraft（登録商標））のマカロニ・チーズ・ディナーが無制約に提供される。マカロニ・チーズの部分を食前と食後に計量して各被験者が摂取した総カロリーを計算できるようにする。これらのデータも分析して、キトサンと、任意にＧＭＰを含む製品の、この第２の食餌の際の食物摂取量の減少効果を決定する。
【００４６】
試験製品またはプラシーボの注入後、３０分、６０分、１２０分の間隔で血液サンプルをＥＤＴＡと、サンプル中のＣＣＫの分解を抑えるプロテアーゼ阻害剤であるアプロテニンとを含む１０ｍｌ試験管に抽出する。これらの血液サンプルを直ちに氷上で冷却し、血漿を冷凍遠心機で分離する。この血漿を直ちに−２０℃以下で凍結する。例えばスウェーデン国マルメ（Malmo）市のユーロ・ディアグノスティカ（Euro Diagnostica）により販売されているエウリア（Euria）−ＣＣＫキットを用いるような、ラジオイムノアッセイによりＣＣＫレベルを決定する。このＣＣＫ分析の結果を分析して、キトサンと、任意にＧＭＰとを摂取することによる血中ＣＣＫレベルの増加を決定する。
【０００１】
本発明は、食欲を抑制すること、例えば満腹感を誘発し、食欲を減退させ、血清コレステロールおよび脂質を低下させるにより体重減少を促進することを意図した食品、飲料および栄養補助食品を製造するためのキトサンおよびグリコマクロペプチドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
動物における食欲は生理学的には複雑である。いくつかの重要な因子としては情緒の状態、胃腸の物理的状態および多数のホルモンのレベル（体液濃度）が挙げられる。コレシストキニン（ＣＣＫ）は栄養物の摂取により引き金が引かれる信号に応答した腸の上皮細胞により産生されるホルモンである。ＣＣＫは食欲の抑制に重要なホルモンであると考えられている。ＣＣＫは脳を含む、体の多数の部位で作用する。
【０００３】
ＣＣＫレベルが増加すると食欲が減退し胃が空になるのが遅くなる。従って、ＣＣＫ産生の開始を早めれば分泌されるＣＣＫの総レベルが増加し、食欲が減退し、それにより食物の総摂取量が減少する。さらに、ＣＣＫレベルが上昇しても、やはり満腹感が誘発されるが、この満腹感は食物に対する関心および必要性の認識が低下することを特徴とする状態である。ＣＣＫが長期間増加し続けると体重が減少するか、体重の増加の程度が減少する。さらに、食物の摂取が減少すると、一般に血清コレステロールレベルおよび総脂質レベルが改善される。
【０００４】
ＣＣＫ産生は、なかんずく胆汁酸の存在に基づくフィードバック制御により調節されるが、胆汁酸は界面活性剤様の分子であり、脂肪または脂質の分散および乳化を促進することにより脂肪の消化を改善する。肝臓内で産生された後、胆汁酸は胆嚢に貯蔵され、胆嚢はＣＣＫに応答して収縮し胆汁酸を腸内に放出する。ある研究者グループは生理学的濃度の遊離胆汁酸が存在するとＣＣＫ産生が抑制されると推定している。アイ．クープ等「十二指腸内胆汁酸によるコレシストキニン放出および膵臓の酵素分泌の生理学的調節」、消化管第３９巻、第６６１頁〜６６７頁（１９９６年）（I. Koop et al., Physiological Control of Cholecystokinin Release and Pancreatic Enzyme Secretion by Intraduodenal Bile Acids, Gut 39:661-667 (1996)。
【０００５】
キトサンは甲殻類の殻を加水分解することにより生成されることもあるアニオン性ポリマーである。米国特許第４，２２３，０２３号および同第５，９３２，５６１号はキトサンが脂質に結合することを開示している。得られる結合複合体は消化吸収に抵抗性があり、糞便中に比較的に変化していない形で排泄される。その結果、体は多量のカロリーを奪われる。従って、キトサンは体重減少を促進するために食品および栄養補給製品に広く使用されている。
【０００６】
米国特許第５，９３２，５６１号は、また、キトサンが体による吸収同化に利用できるコレステロールの量を低下させることを開示している。さらに、キトサンは血清コレステロールレベルを低下させることが見出されている。キトサンによるコレステロールの低下はディー．クリチェフスキ、シー．ボンフィールド、ジェイ．ダブリュ．アンダーソン編集、「食物繊維、化学、生理および健康効果」、プレナム プレス社、ニューヨーク（１９９０年）のジェイ．ダブリュ．アンダーソン等「可溶性繊維」、第３３９頁〜３６３頁（J.W. Anderson et al., Soluble Fiber, pp. 339-363, in Dietary Fiber, Chemistry, Physiology, and Health Effects, eds. D.Kritchevsky, C.Bonfield, J.W. Anderson, Plenum Press, New York (1990)）に大幅に再検討されている。餌用キトサンはラットにおいて血清コレステロールを低下するのに、グラム当たりでペクチン、グアールガム、オオバコまたはオート麦ぬかよりも有効である。
【０００７】
米国特許第５，９３２，５６１号は、さらに、キトサンは胆汁酸にも結合することを開示している。デオキシコール酸のような胆汁酸はコレステロールに対して若干構造的に類似している。ある研究者グループはキトサンを補給した餌をラットに給餌すると、胆汁酸の糞便中排泄レベルは対照餌を摂取した動物、または同様のレベルのグルコマンナンを補給した餌を給餌された動物におけるよりも高いことを見出した。シー．エム．ガラハー等、「ラットにおいてグルコマンナンおよびキトサンによるコレステロール低下はコレステロール吸収の変化並びに胆汁酸および脂肪の分泌の変化により媒介される」、ジャーナル・オブ・ヌトリション第１３０巻第２７５３頁〜２７５９頁（２０００年）（C.M. Gallaher, et al., Cholesterol Reduction by Glucomannan and Chitosan Is Mediated by Changes in Cholesterol Absorption and Bile Acid and Fat Excretion in Rats, J. Nutrition 130: 2753-2759 (2000)）。従って、キトサンは胆汁酸によく結合するので腸管下部における胆汁酸の再吸収の通常のプロセスが乱され、胆汁酸は糞便中に分泌される。
【０００８】
グリコマクロペプチド（ＧＭＰ）は主要な搾乳タンパク質であるκ−カゼインのタンパク質分解性切断により生成される。ＧＭＰはチーズ製造のホウェイ流中に存在し、市販材料としては純度の異なる種々のホウェイ単離物が挙げられる。例えば、アーマー・プロテイン（Armor Proteines）社（サン・ブリース・アン・コグル（Saint Brice en Cogles）、フランス国）は約１４％ＧＭＰの材料を供給している。グランビア・イングレディエンツ（Glanbia Ingredients）社（マジソン、ウィスコンシン州）も約１６％ＧＭＰを含有するホウェイタンパク質単離物を供給している。
【０００９】
ＧＭＰはＣＣＫレベルを増加させることが見出された。ＧＭＰについての初期の研究は１９９０年代にエム．イボン、ティー．コリング等によりフランス国レンヌ（Rennes）市のラボラトワール・デュ・ルシェルシュ・レチエール（Laboratoire de Rescherches Laitieres）において行われた。イボン等「カゼインマクロペプチド（ＣＭＰ）の消化制御効果」、リプロダクション・ヌトリション・ディベロップメント第３４巻第５２７頁〜５３７頁（１９９４年）（Yvon et al., Effects of Caseinmacropeptide (CMP) on Digestion Regulation, Reprod. Nutr. Dev. 34:527-537 (1994)）。イボン等は彼らがカゼインマクロペプチドまたはＣＭＰと命名した材料を記載している。この材料はκ−カゼインのプロテアーゼ切断により生成された（κ−カゼインは搾乳中に見出される４種類のカゼインのうちの１つであり、カゼインの１３％を占めている）。ＣＭＰはこのタンパク質をコードしている遺伝子に異型接合性があるため、並びに翻訳後の燐酸化およびグリコシル化のパターンに変動があるために、混成（heterogeneous）である。イボン等はＣＭＰの４つの主要な画分を記載している。「ラットの腸管細胞によるＣＣＫ放出に対するカゼインからの胃内消化物の効果」、ジャーナル・オブ・ヌトリショナル・バイオケミストリー第５巻第５７８頁〜５８４頁（１９９４年）（Effects of Gastric Digestive Products from Casein on CCK Release by Intestinal Cells in Rats, J.Nutr. Biochem. 5:578-584 (1994)）。これら研究者は４つの画分をそれぞれ単離されたラットの回腸セグメントに注入し、ＣＣＫの放出を測定した。４つの画分のうち１つだけがＣＣＫ産生を促進した。これらの著者による後続の論文から、ＣＣＫレベルを高めるためにはこのペプチドをグリコシル化することが必要であり、ウシκ−カゼインの２つの遺伝的変異体のうちの一方（α変異体）のみから得られたＣＭＰが有効であることが判った。「ラットにおけるカゼインマクロペプチド（ＣＭＰ）のコレシストキニン（ＣＣＫ）放出に対する効果」、リプロダクション・ヌトリション・ディベロップメント第３４巻第６１３頁〜６１４頁（１９９４年）（Effect of Caseinmacropeptide (CMP) on Cholecystokinin (CCK) Release in Rat, Reprod. Nutr. Dev. 34:613-614 (1994)）。
【００１０】
ある研究は注入されたＧＭＰのヒトＣＣＫレベルに対する効果を観ている。コーニング、ティー等、１９９７年国際ホウェイ会議、文書発表要約集、シカゴ（Corning, T. et al., 1997 International Whey Conference, Abstracts of Paper Presentations, Chicago）。この研究には６名の志願者が参加した；２名はカゼイン５０ｇを摂取し、２名はホウェイタンパク質５０ｇを摂取し、２名はＧＭＰ（変異体Ａのわずかにグリコシル化された形態である精製材料）２５ｍｇを摂取した。試験物質を注入した後、血清ＣＣＫおよびガストリンレベルを４時間に渡って測定した。措置はすべてＣＣＫを基準線より高めた。カゼインは３５０％増加させ、ホウェイタンパク質は４１５％増加させ、ＧＭＰは２６８％増加させた。これらの結果は、ＧＭＰの摂取量が少ない（カゼインとホウェイタンパク質はＧＭＰの２０００倍のレベルで摂取された）ことを考慮すると、特に驚くべきものであった。興味深いことに、血清ガストリンレベルはカゼインおよびホウェイタンパク質により増加するが、ＧＭＰによって増加することはない。
【００１１】
カゼインの酵素的消化およびＧＭＰの単離について多数の方法が記載されている。例えば、米国特許第４，４２７，６５８号、同第５，０６１，６２２号、同第５，０７５，４２４号、同第５，２１６，１２９号、同第５，２７８，２８８号、同第５，２８０，１０７号、同第５，７８０，４３９号および同第５，９６８，５８６号がある。これらの公報の内容は、本明細書において参照されることにより、本発明の一部を構成する。また、ティー．ナカノおよびエル．オジメク、「ゲルクロマトグラフィーおよび酸性溶液処理によるカゼイン酸塩加水分解物からのグリコマクロペプチドの精製」、ジャーナル・オブ・フード・サイエンス第６５巻第５８８頁〜５９０頁（２０００年）（T.Nakano and L.Ozimek, Purification of Glycomacropeptide from Caseinate Hydrolysate by Gel Chromatography and Treatment with Acidic Solution, J. of Food Science, 65:588-590 (2000)）、およびエム．タニモト等、「レンネット・カゼイン・ホウェイからのκ−カゼイン・グリコマクロペプチドの大規模調製」、バイオサイエンス バイオテクノロジー ビオケミストリー、第５６巻、第４０頁〜１４１頁（１９９２年）（M.Tanimoto, et al., Large Scale Preparation of κ-Casein Glycomacropeptide from Rennet Casein Whey, Biosci. Biotech. Biochem., 56:40-141 (1992)）を参照されたい。これらの文献の内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する。
【００１２】
純粋に辞書的見地からは、ＧＭＰおよびＣＭＰは異なる用語である。しかしながら、それらは本質的に同じ物質を記述するものとして当業者により使用されてきた。従って、これら２つの用語は機能的に均等である。さらに、この物質は文献ではκ−カゼイン・グリコマクロペプチドとも記載されている。ワイ．カワサキ等、「κ−カゼイン・グリコマクロペプチドおよびラクトフェリンによるインフルエンザウイルス血球凝集の阻害」、バイオサイエンス バイオテクノロジー ビオケミストリー、第５７巻、第１２１４頁〜１２１５頁（１９９３年）Y.Kawasaki., et al., Inhibition by κ-Casein Glycomacropeptide and Lactoferrin of Influenza Virus Hemagglutination, Biosci. Biotech. Biochem. 57:1214-1215 (1993)）。
【００１３】
米国特許第６，２０７，６３８号はカロリー的に効率のよい仕方で食前に満腹感を向上し、かつ食後に満腹感を延長させる乾燥粉末を開示している。この乾燥粉末はタンパク質５．５６％〜４６．８９％、ＧＭＰ０．１５％〜１５．３８％、オレイン酸５．５６％〜４６．８％、他の長鎖脂肪酸１１．１１％〜５８．６２％、可溶性繊維５．５６％〜４６．８９％、および不溶性繊維２．７０％〜３７．３６％を含有しているものとして開示されている。上記米国特許第６，２０７，６３８特許はＣＣＫ放出を促進し、かつＣＣＫ放出のネガティブフィードバック機構を遮断することにより、より少ないカロリーを消費するだけで満腹感が向上され、満腹効果が食後３時間まで延長されることを開示している。
【００１４】
このように、キトサンを注入することにより、胆汁酸を結合した結果、それによりＣＣＫの放出を調節している胆汁酸フィードバックが阻害され、かつＧＭＰを注入することにより、その結果ＣＣＫ放出が促進され、ＣＣＫ放出の負のフィードバック機構が遮断される結果、ＣＣＫレベルが向上することが見出された。しかしながら、本発明以前は、キトサンとＧＭＰの両方を使用する単一の組成でＣＣＫレベルを向上することができたものはない。従って、キトサンとＧＭＰの両方を含有する単一の組成物並びに関連する食欲抑制方法を提供する必要がある。
【００１５】
発明の開示
本発明は、キトサンとＧＭＰの両方を含有し、該キトサンおよびＧＭＰがカチオン性ガムまたは多糖類／タンパク質複合体以外である単一組成物に対する需要を満たす組成物、並びに関連する、ヒトおよび動物における食欲抑制方法を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本明細書において使用されているように、「キトサン」という用語は、カニやエビなどの甲殻類動物の外骨格に由来するキチンを脱アセチル化することにより生成される生体高分子、甲殻類動物または真菌に由来する部分的にまたは完全に脱アセチル化されたアミノ多糖類である化合物、発酵方法により得られる化合物、単離した酵素を用いた新規（de novo）合成により得られる化合物、または従来の有機化学的方法を用いる合成により得られる化合物を含む。
【００１７】
本明細書において使用されているように、「グリコマクロペプチド」または「ＧＭＰ」という用語はともに実質的に純粋な物質、例えばＣＭＰ，ＧＭＰおよびκ−カゼイン・グリコマクロペプチド並びに成分の混合物を含有する市販材料をいう。
【００１８】
本明細書において使用されているように、「栄養補給食品」という用語は１９９４年の栄養補給食品健康および教育法、米国公法１０３−４１７、１９９４年１０月２５日の第３章に定義されている物質をいう。
【００１９】
本明細書において使用されているように、「食欲抑制」という用語は満腹感を誘発すること、食欲を減退させること、またはそれらの両方をいう。
【００２０】
本明細書において使用されているように、全ての数値範囲は少なくともこれらの範囲の両端点間に入る全ての数値を含む。
【００２１】
体重超過および血中コレステロールおよび脂質の上昇は現代社会に特有である。ヒトその他の動物はそのような病気の種を抱えていることが知られている。このようにヒトその他の動物において体重を減少させる製品に対する需要がある。体重減少を促進するもっとも安全でかつ摂取者に受け入れやすい方法の一つは食欲を減退させることによる。この結果、食物の摂取が減少する。運動のレベルが一定に保たれるならば、固体の体重は減少するか、または体重の増加が停止する。本発明はＣＣＫレベルを増加する材料を注入する結果食欲を減退させることを対象にしている。
【００２２】
化学的には、キトサンは重合されたＤ，Ｌ−グルコサミン、すなわち水およびたいていの有機溶媒に不溶性のポリカチオン性分子である。しかしながら、キトサンの塩類は水に可溶性である。キトサン塩類の溶解度は、多数の因子によって決定される。これらの因子としては、限定されないが、ポリマーの分子量、脱アセチル化度、用いた反対イオン、および反対イオンによるポリマーの中和度が挙げられる。製剤が異なると胆汁酸を結合する能力も変わり、食欲抑制、例えば食欲を減退させることおよび満腹感を誘発することにもっとも有効な製剤は胆汁酸を結合する能力が最大であるものである。代表的なキトサン源としては、ベタセイン（Betassane（登録商標））（ディービーシー社（DVC, Inc.）、デラウェア州ウィルミントン市）、リポサン ウルトラ（LipoSan Ultra（商標））（バンソン社（Vanson, Inc.））、プロミナ Ｋ（Promina K（登録商標））（ビオプーラ（Biopura）、ポルトガル国リオ・デ・モーロ市）、およびＨＦＰ−キトサン（ジャクワング株式会社（Jakwang Co., Ltd.）、韓国アンスング（Ansung）市）が挙げられる。
【００２３】
キトサンは現在栄養補給食品に用いられて個人の食餌中に注入された脂肪のある部分の吸収代謝を阻害している。キトサンはほとんど消化吸収されずに消化管を通過する。キトサンは腸内細菌叢により限られた程度だけ代謝される。その特徴的な正に帯電したイオンにより、キトサンは反応してキトサン−脂質複合体を形成するが、この複合体は、注入された脂肪が腸管内で吸収または消化されることなく、消化管を通過することができる。この性質をもっているため、キトサンは高血中脂質、高脂血症および高コレステロール血症並びに体重問題を抱える患者の治療に有用である。キトサンはＣＣＫレベルを向上させるために使用することができ、それにより食欲を減退させかつ満腹感を誘発するという本発明の発見は、食餌中の脂肪に結合してその消化を阻止することにより体重抑制を促進するキトサンのこれまでに認識されていた能力とは明確に異なる発見である。
【００２４】
グリコマクロペプチド（ＧＭＰ）またはカゼインマクロペプチドはκ−カゼインに由来するペプチド類の特異なクラスである。ＧＭＰはチーズ製造過程にキモシンによりカゼインが加水分解されることにより生成される。グリコマクロペプチドは約６４個のアミノ酸を含有し、分子量が約６，７００ダルトンの負に帯電した分子の混合物である。グリコマクロペプチド分子は分子量が約２０，１００ダルトンのトライマーとして存在していてもよい。
【００２５】
グリコマクロペプチドは熱およびｐＨの変化による変性に抵抗性である。ＧＭＰは純粋な形では市販されていないが、ＧＭＰは特別に濾過されたホウェイタンパク質単離物の一成分として入手できる。これらの特別に濾過されたホウェイタンパク質単離物は約１５％〜約２０％のグリコマクロペプチドを含有する。一例はグランビア・イングレディエンツ（Glanbia Ingredients）社、ウィスコンシン州モンロー市により販売されているプロボン（PROVON）ホウェイタンパク質単離物であり、このものは典型的には約１８％のＧＭＰを含有する。他の一例はアーマー・プロテイン（Armor Proteines）社（サン・ブリース・アン・コグル（Saint Brice en Cogles）、フランス国）により販売されているビタラーマー（Vitalarmor）ＧＭＰ２０であり、このものは典型的には約１８％のＧＭＰを含有する。第３の例はカーベリグループ（Carbery Group）社（アイルランド国バリニーン（Valineen）市）により販売されているカーボレック イソラック（Carbolec Isolac）である。
【００２６】
本発明によれば、キトサンとＧＭＰとを含み、該キトサンおよびＧＭＰがカチオン性ガムまたは多糖類／タンパク質複合体以外である組成物を用いて、満腹感を誘発することおよび食欲を減退させることを含む食欲抑制用の食品、飲料および栄養補給食品が製造される。また、本発明によれば、ヒトまたは他の動物に、有効量のキトサンとＧＭＰを経口投与する、満腹感を誘発することおよび食欲を減退させることを含む食欲抑制方法が提供される。これらの組成物は、それを必要とするヒトおよび他の動物において、総血清コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよび血中脂質を低下させることも企図している。
【００２７】
ＧＭＰは胃酸および酵素に対する抵抗性が顕著に高いので、これらの食用に適した形態でキトサンと有利に組み合わせることができる。特に、本発明の製品が食事の直前、例えば１５分前に、または食事中に摂取されるならば、脂肪、胆汁酸が急速に結合し、かつＣＣＫの放出が増加する。このようなＣＣＫ放出の増加は満腹感の発生を強化し、食物の摂取が減少する。理論に拘束されるつもりはないが、本発明の組成物は２つの異なる機作により体重抑制効果を与える。すなわち、（ａ）溶解されたキトサンにより食餌中の脂肪を結合して脂肪の吸収を阻害すること、および（ｂ）ＧＭＰとキトサンの両方により誘導されたＣＣＫ産生の促進の結果、食餌の摂取中に満腹感がより早期にかつより強く生じることである。
【００２８】
本発明の１回分当りのキトサンの量としては約１００ｍｇ〜約１０ｇ、約２００ｍｇ〜約５ｇ、および約３００ｍｇ〜約１．５ｇが挙げられる。これらの量はキトサン自体の量を表し、キトサンを可溶性にするのに用いられた反対イオンの量を含まない。これらの量はキトサン組成物中に存在する水も含まない。キトサンは典型的には反対イオンの部分的または完全中和塩として提供される。種々のキトサン製剤の溶解度は使用した反対イオンとポリマーの中和度とによって変わる。
【００２９】
本発明の、１食あたりのＧＭＰの量としては、約５ｍｇ〜約１０ｇ、約１０ｍｇ〜５ｇ、約２５ｍｇ〜２ｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、および約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇが挙げられる。グリコマクロペプチドは易溶解性である。しかしながら、ＧＭＰは、たいていのポリペプチドと同様に、昇温条件下では変性したり分解したりし易い。従って、高温焼成やバッチ式消毒のような条件は避けたり、最低限にしたりしてＧＭＰを機能する形態に維持する必要がある。
【００３０】
本発明の組成物は食品、飲料および栄養補給食品を含む。このような組成物としては、限定されないが、粉末混合物、既成飲料、ヨーグルト、アイスクリーム、搾乳ミルク、チーズ、栄養バー、クッキー、クラッカー、チップス、スイートブレッド、キャラメル、ヌガー、チョコレート、ハードキャンディー、チューイングガム、ゼリービーンズ、キャンディーバーのような菓子等が挙げられる。さらに、本発明の組成物はカプセル、錠剤、噛み砕き可能な錠剤、ゲルキャップ等のような広範囲の剤型を含む。
【００３１】
栄養バー用生地は押出し切断して、小片にすることもでき、これらは焼いても焼かなくてもよい。これらの小片はまた菓子用ころもをコーティングしてもよい。
【００３２】
処方から殺菌が必要な場合、例えば乳製品ベースの飲料の場合は、処方を公知または当業者の伎倆の範囲内の任意の方法により殺菌してもよい。例えば、処方を１９０°Ｆで５分間低温殺菌してもよく、またはマイクロ・サーミック（Micro Thermic）ユニット内で２８５°Ｆで３秒間の超高温殺菌により殺菌してもよい。
【００３３】
本発明の組成物および方法はヒトおよび他の動物の両方に投与適用することができる。他の動物としては、限定されないが、ウマ、ブタ、ウシ、ネズミ、イヌまたはネコ種の哺乳動物が挙げられる。
【００３４】
上記の組成物および方法はキトサンとＧＭＰの両方を含有すると説明したが、本発明では上記組成物はキトサンまたはＧＭＰのいずれかを含有することができる。
【００３５】
実施例
本発明の具体的実施形態を以下の実施例により説明する。本発明はこれらの実施例中に記載されている特定の限定に制限されず、添付の特許請求の範囲に限定される。特に記さない限り、以下のパーセントおよび比は重量による。
【実施例１】
【００３６】
【表１】
【実施例２】
【００３７】
チョコレート飲料
実施例１の小袋の中身をブレンダー内で２５０ｍｌのグラスの水と混合することができる。この飲料は食事の約１５分前に投与することができる。
【実施例３】
【００３８】
【表２】
【実施例４】
【００３９】
大豆タンパク質飲料
上記組成物を殺菌工程を除いて摂取直前に調製する。この飲料の１回分のサイズは２４０ｇである。
【実施例５】
【００４０】
【表３】
【実施例６】
【００４１】
【表４】
【実施例７】
【００４２】
【表５】
【実施例８】
【００４３】
【表６】
【実施例９】
【００４４】
臨床試験および設計
本臨床試験の目的は任意にＧＭＰを併存したキトサンの食欲減退および満腹感誘発効果を確認することである。本試験は、各被験者が無作為に異なる場合に、任意にＧＭＰが併存しているキトサンを含有する製品または同様の肌理と味とを有するプラシーボを摂取する交差設計を含む。
【００４５】
好ましくは、本試験は男性または女性の年齢２１才〜７０才の２０名の被験者が参加する。被験者は主要な内在的な代謝上の問題（例えば、糖尿病や高血圧症）を抱えていてはならず、また通常食を摂取しなければならない。各試験日に被験者は絶食状態で診療所を訪問する。次いで、被験者はキトサンと任意にＧＭＰを上述のように含有する製品、例えば実施例１に開示したようなもの、または同様の味と肌理の等カロリーのプラシーボを摂取する。この製品を摂取してから１５分後に、被験者はスタウファー（Stouffer（登録商標））のマカロニ・ビーフ・トマト添え、３８０カロリーを含む凍結した一皿料理で食事前に電子レンジで加熱するもののような標準食を摂取する。被験者はこの食餌とともに水を摂取することが許可されている。食餌を摂取してから３時間半後、１５分毎に被験者は用紙に記入して各自の空腹感および満腹感を決定する。この用紙は一連の１００ｍｍ幅の目に見えるアナログスケールを含んでいる。このスケールの両端に記述的単語が印刷され、被験者が感ずるであろう満腹または空腹の両極端を示している。被験者はその身体的応答を満腹か空腹かのいずれかを示す線上の一点を通る線を垂直に引くことにより示す。データを統計的に分析して、プラシーボの摂取によるものに対する食欲抑制剤を含有する製品の摂取による空腹感の減退および満腹感の増進を決定する。任意に、３時間４５分後に、被験者にクラフト（Kraft（登録商標））のマカロニ・チーズ・ディナーが無制約に提供される。マカロニ・チーズの部分を食前と食後に計量して各被験者が摂取した総カロリーを計算できるようにする。これらのデータも分析して、キトサンと、任意にＧＭＰを含む製品の、この第２の食餌の際の食物摂取量の減少効果を決定する。
【００４６】
試験製品またはプラシーボの注入後、３０分、６０分、１２０分の間隔で血液サンプルをＥＤＴＡと、サンプル中のＣＣＫの分解を抑えるプロテアーゼ阻害剤であるアプロテニンとを含む１０ｍｌ試験管に抽出する。これらの血液サンプルを直ちに氷上で冷却し、血漿を冷凍遠心機で分離する。この血漿を直ちに−２０℃以下で凍結する。例えばスウェーデン国マルメ（Malmo）市のユーロ・ディアグノスティカ（Euro Diagnostica）により販売されているエウリア（Euria）−ＣＣＫキットを用いるような、ラジオイムノアッセイによりＣＣＫレベルを決定する。このＣＣＫ分析の結果を分析して、キトサンと、任意にＧＭＰとを摂取することによる血中ＣＣＫレベルの増加を決定する。
Claims (37)
- キトサンとＧＭＰとを含み、該キトサンおよびＧＭＰがカチオン性ガムまたは多糖類／タンパク質複合体以外であることを特徴とする経口投与用組成物。
- 約１００ｍｇ〜約１０ｇのキトサンと約５ｍｇ〜約１０ｇのＧＭＰとを含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
- 約１００ｍｇ〜約１０ｇのキトサンを含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
- 約２００ｍｇ〜約５ｇのキトサンを含有することを特徴とする請求項３に記載の組成物。
- 約５００ｍｇ〜約１．５ｇのキトサンを含有することを特徴とする請求項４に記載の組成物。
- 約５ｍｇ〜約１０ｇのＧＭＰを含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
- 約１０ｍｇ〜約５ｇのＧＭＰを含有することを特徴とする請求項６に記載の組成物。
- 約２５ｍｇ〜約２ｇのＧＭＰを含有することを特徴とする請求項７に記載の組成物。
- 約５００ｍｇ〜約１．５ｇのキトサンと約２５ｍｇ〜約２ｇのＧＭＰとを含有することを特徴とする請求項２に記載の組成物。
- 前記摂取用組成物は食品、飲料および栄養補助食品からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
- 前記食品はバー、クッキー、クラッカー、シリアルおよび菓子の形態からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
- 前記飲料は調製された飲料であることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
- 前記飲料は乾燥混合物であることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
- 前記栄養補助食品は錠剤、カプレット、カプセル、ソフトジェルおよび粉末からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
- キトサンとＧＭＰとを含有し、該キトサンおよびＧＭＰがカチオン性ガムまたは多糖類／タンパク質複合体以外である組成物を経口投与することを特徴とするヒトにおける食欲抑制方法。
- 前記組成物は約１００ｍｇ〜約１０ｇのキトサンと約５ｍｇ〜約１０ｇのＧＭＰとを含有することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
- 約１００ｍｇ〜約１０ｇのキトサンを含有する組成物を経口投与することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
- 約２００ｍｇ〜約５ｇのキトサンを含有する組成物を経口投与することを特徴とする請求項１７に記載の方法。
- 約５００ｍｇ〜約１．５ｇのキトサンを含有する組成物を経口投与することを特徴とする請求項１８に記載の方法。
- 約５ｍｇ〜約１０ｇのＧＭＰを含有する組成物を経口投与することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
- 約１０ｍｇ〜約５ｇのＧＭＰを含有する組成物を経口投与することを特徴とする請求項２１に記載の方法。
- 約２５ｍｇ〜約２ｇのＧＭＰを含有する組成物を経口投与することを特徴とする請求項３２に記載の組成物。
- 約５００ｍｇ〜約１．５ｇのキトサンと約２５ｍｇ〜約２ｇのＧＭＰとを含有する組成物を経口投与することを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
- 前記組成物は食品、飲料および栄養補助食品からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
- 前記食品はバー、クッキー、クラッカー、シリアルおよび菓子からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
- 前記飲料は調製された飲料であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
- 前記飲料は乾燥混合物から調製されることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
- 前記栄養補助食品は錠剤、カプレット、カプセル、ソフトジェルおよび粉末からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
- キトサンとＧＭＰとを含有し、該キトサンおよびＧＭＰがカチオン性ガムまたは多糖類／タンパク質複合体以外である組成物を経口投与することを特徴とする動物における食欲抑制方法。
- 前記動物は肥満していることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
- 前記組成物は約１００ｍｇ〜約１０ｇのキトサンを含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
- 前記組成物は約２００ｍｇ〜約５ｇのキトサンを含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
- 前記組成物は約５００ｍｇ〜約１．５ｇのキトサンを含むことを特徴とする請求項３２に記載の方法。
- 前記組成物は食品、飲料および栄養補助食品からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
- 前記食品はバー、クッキー、クラッカー、シリアルおよび菓子からなる群から選ばれることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
- 前記飲料は調製された飲料および乾燥混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
- 前記栄養補助食品は錠剤、カプレット、カプセル、ソフトジェルおよび粉末からなる群から選ばれることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
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