JP2005291729A - 生化学分析装置 - Google Patents

Abstract

【課題】
本発明は、測定容器内で試薬と検体を反応させ検体の生化学分析を行なう生化学分析装置に関し、試薬あるいは検体を高精度に制御された量だけ吸引、吐出する。
【解決手段】
電磁弁を閉じた後にシリンジでプローブ内の洗浄液を一旦吐出させ、プローブ先端部分の、洗浄液に空気の泡が混入した層を捨てる。その後空気を吸入し、さらにその後試薬あるいは検体を吸入する。
【選択図】 図６

Description

本発明は、測定容器内で試薬と検体を反応させ検体の生化学分析を行なう生化学分析装置に関する。

人体の血清等を検体とし、キュベットと呼ばれる透明の測定容器内にこの検体と試薬を注入して反応させ、その検体と試薬とからなる試料液の反応による呈色を光学的に測定することにより検体の生化学分析を行なう生化学分析装置が知られている（例えば特許文献１参照）。

このような生化学分析装置においては、試薬や検体を決められた量だけ高精度にキュベット内に分注する必要があり、シリンジ（シリンジポンプ）を採用し中空のプローブ（ノズル）内に高精度に制御された量の試料を吸引して吐出することが行なわれている（例えば、特許文献２参照）。
米国特許第４４５１４３３号公報 特開平１０−１２３０２６号公報

シリンジを採用するとプローブ（ノズル）への試薬や検体の吸引量や、プローブ（ノズル）からの試薬や検体の吐出量を高精度に制御することができるものの、プローブ（ノズル）への吸引、吐出の速度が極めて低速である。試薬や検体を吸引、吐出するときは低速であってもかまわないが、そのプローブ（ノズル）は様々な試薬あるいは様々な検体の吸引、吐出に利用するため、一回ごとにそのプローブ（ノズル）に洗浄液を通して洗浄する必要があり、特許文献２では、その洗浄の際の洗浄液の給送にもそのシリンジを用いている。そのため、洗浄に多大な時間を要し、それによって装置全体としての生産性（単位時間あたりの検体の分析数）が制限されてしまうという問題がある。

これを解決するために、シリンジとは別にポンプを用意しておき、洗浄液の給送にはシリンジは用いずにポンプを動力源として用い、これにより洗浄の効率を上げることが考えられる。この場合、洗浄時の液送経路と、試薬あるいは検体の吸引、吐出時の液送経路とが異なり、電磁弁等でその経路を切り換える必要がある。

ところが、洗浄終了時に電磁弁を作動させて流路を切り換えると、そのときの電磁弁の振動等に起因して、プローブ（ノズル）先端からそのプローブ（ノズル）内に空気の泡が混入し、これが原因となって、その後そのプローブ（ノズル）に試薬あるいは検体を吸引したときの吸引量にばらつきを生じるという問題や、その泡がプローブ（ノズル）先端部分の内壁面に付着し試薬や検体を吸引したときにその泡を形成している洗浄液が混入して濃度を変化させてしまうという問題があり、これをこのままにしておくと、高精度の測定、分析に支障を生じることになる。

本発明は、上記事情に鑑み、試薬あるいは検体を高精度に制御された量だけ吸引、吐出することができ、したがって高精度の測定、分析を行なうことのできる生化学分析装置を提供することを目的とする。

上記目的を達成する本発明の生化学分析装置は、測定容器内で試薬と検体を反応させ検体の生化学分析を行なう生化学分析装置において、試薬あるいは検体を吸引および吐出する吸引吐出手段と、その吸引吐出手段に制御された量の試薬あるいは検体を吸引および吐出させる第１のポンプと、洗浄液を収容しておくタンクと、タンク内の洗浄液をプローブに送液する第２のポンプと、上記第２のポンプと上記第１のポンプあるいは上記吸引吐出手段との間に配備され洗浄液の流路を開閉する開閉弁と、タンク内の洗浄液を上記第２のポンプで送液し、上記開閉弁を閉じた後にシリンジで吸引吐出手段内の洗浄液を一旦吐出させ、その後、吸引吐出手段に試薬あるいは検体を吸引するようにシーケンスを制御するシーケンス制御部とを備えたことを特徴とする。

ここで、上記本発明の生化学分析装置において、上記シーケンス制御部は、開閉弁を閉じてシリンジで吸引吐出手段内の洗浄液を一旦吐出させた後、その吸引吐出手段に空気を吸引し、その後、その吸引吐出手段に試薬あるいは検体を吸引するようにシーケンス制御するものであることが好ましい。

本発明の生化学分析装置によれば、開閉弁を閉じた後にシリンジで吸引吐出手段内の洗浄液を一旦吐出させるようにしたため、吸引吐出手段先端部分の、洗浄液に空気の泡が混入した層が捨て去られる。したがってその泡の混入による精度低下の問題は回避される。

ここで、吸引吐出手段内の洗浄液を一旦吐出させた後、その吸引吐出手段に空気を吸引し、その後、その吸引吐出手段に試薬あるいは検体を吸引してシーケンスを制御すると、洗浄液と、試薬あるいは検体との間に制御された空気層が形成され、洗浄液と、試薬あるいは検体を高精度に分離することができる。

以下、本発明の実施形態について説明する。

図１は、生化学分析装置の一実施形態を示す概要図である。

この生化学分析装置１００には、ターンテーブル１１０が備えられており、そのターンテーブル１１０には、多数の測定容器としてのキュベット２０が円状に配置されている。

そのターンテーブル１１０の周囲には、検体供給部１２０、検体サンプリング部１３０、試薬保管部１４０、試薬サンプリング部１５０、撹拌部１６０、反応部１７０、および洗浄部１８０が配備されている。

検体供給部１２０には、多数の検体（例えば人体の血液、尿、便等）が各容器に入って配列されており、検体サンプリング部１３０には、その容器から検体を吸引してターンテーブル１１０上の多数のキュベット２０のうちのあらかじめプログラムされたキュベットに注入する検体ピペット１３１が備えられている。この検体ピペット１３１は、回転軸１３２を中心にして、検体供給部１２０と、洗浄部１３３と、ターンテーブル１１０上のキュベット２０との間で往復回動し、検体供給部１２０に配列された検体容器から検体を吸引してその検体をターンテーブル１１０上のキュベット２０に注入し、洗浄部１３３で次の検体の吸引のために洗浄される。

また、試薬保冷庫１４０は、試薬が入った試薬容器１４１を収容して所定の冷却温度に保冷するものであり、また、その試薬保冷庫１４０の上蓋１４２には吸入口１４３が設けられている。その試薬保冷庫１４０内の試薬容器１４１はターンテーブル上に置かれていて回転自在となっており、所望の試薬の入った試薬容器が吸入口１４３の下に配置されるようにそのターンテーブルが回転する。試薬サンプリング部１５０には、試薬ピペット１５１が備えられており、その試薬ピペット１５１は、回転軸１５２を中心にして、試薬保冷庫１４０の吸引口１４３と、洗浄部１５３と、ターンテーブル１１０上のキュベット２０との間で往復回動し、試薬ピペット１５１の先端のプローブ（図示せず）を試薬保冷庫１４０の上蓋１４２の吸入口１４３に挿入してその下にある試薬容器１４１内の試薬を吸引し、その試薬をターンテーブル１１０上のキュベット２０に注入し、洗浄部１５３で次の試薬の吸引のために洗浄される。

撹拌部１６０には、先端に棒状の撹拌子（図示せず）を備えた攪拌器１６１が備えられている。この撹拌器１６１は、回転軸１６２を中心にして、ターンテーブル１１０上のキュベット２０と洗浄部１６３との間で往復回動し、キュベット２０内に撹拌子を挿入してそのキュベット２０内に注入されている検体と試薬を撹拌、混合し、洗浄部１６３ではその先端の撹拌子が次のキュベットが撹拌、混合のために洗浄される。

反応部１７０には、キュベット２０内の撹拌、混合された検体と試薬とからなる試料液の呈色反応の濃度検出のための測定を行なう測定器（図示せず）が配置されており、これにより検体の生化学分析が行なわれる。

さらに洗浄部１８０では、ターンテーブル１１０上の反応部１７０における測定の終了したキュベット２０が洗浄され、次の検体の生化学分析のために再利用される。

図２は、図１の生化学分析装置の動作シーケンス例を示す図である。

図２（Ａ）は、一般的な生化学分析を行なうときの動作シーケンスであり、先ず、ターンテーブル１１０上のあるキュベット２０に試薬１が分注され、そのまま５分間、所定の温度に安定するよう温度調節が行なわれる。次いでその同じキュベット２０に検体が分注され、さらに試薬２が分注され、撹拌されて測定が行なわれ、最後にそのキュベット２０が洗浄される。この間約１０分ほどの時間がかかる。このような動作シーケンスが、ターンテーブル１１０に載っている多数のキュベット２０について並列的に実行される。

図２（Ｂ）は、便潜血測定時の動作シーケンスである。この場合、順に試薬１分注、検体分注、試薬２分注が行なわれ、撹拌、測定、洗浄が行なわれて、１検体あたり約６分で終了する。この場合も、ターンテーブル１１０に載せられている多数のキュベット２０について、この動作シーケンスが並行的に実行される。

図１の生化学分析装置１００には、図２（Ａ），（Ｂ）に例示するような動作シーケンスが複数用意されており、その目的に応じて適切な動作シーケンスに切り替えられる。図１の生化学分析装置１００では、動作シーケンスの切り替えは、オペレータによる手動操作で行われるが、その他にも、検体の種類に応じた検体容器を用い、その検体容器の種類を検出して動作シーケスを切り替えるようにしてもよい。

図３は、図１に示す生化学分析装置１００の、検体サンプリング部１３０に検体ピペット１３１として示した、あるいは試薬サンプリング部１５０に試薬ピペット１５１として示した試料分注装置の構成図である。

この試料分注装置２００には、吸引吐出手段としてのプローブ２１０と、第１のポンプとしてのシリンジ２２０と、洗浄液タンク２３０と、循環ポンプ２４０と、開閉弁としての電磁弁２５０とが備えられており、プローブ２１０とシリンジ２２０との間は可撓性のチューブ２６０で接続され、洗浄液タンク２３０から第２のポンプとしての循環ポンプ２４０および電磁弁２５０を経由してシリンジ２２０に至る経路は、配管２７０で洗浄液の流路が形成されている。

ここで、プローブ２１０は、試料液（試薬あるいは検体）を吸引、吐出するものであり、ＸＹＺロボット２１５によりその水平面上の位置（Ｘ，Ｙ）と高さ位置（Ｚ）が制御される。またこのプローブ２１０には、プローブ２１０の先端が液面に接したことを検出する液面検出部２１６が接続されている。またシリンジ２２０は、シリンジモータ２２５によりピストン２２１が駆動されることにより、プローブ２１０に、制御された量の試料液（試薬あるいは検体）を吸引および吐出させるものである。

洗浄液タンク２３０には洗浄液（ここでは純水）が収容されており、循環ポンプ２４０は、洗浄液タンク２３０内の洗浄液を、配管２７０、シリンジ２２０、チューブ２６０を経由してプローブ２１０に送液する。

ここで、循環ポンプ２４０とシリンジ２２０との間には、配管２７０による洗浄液の流路を開閉する電磁弁２５０が配備されている。

ＸＹＺロボット２１５、シリンジモータ２２５、電磁弁２５０および循環ポンプ２４０の動作および動作タイミングは、後述する制御部（図４参照）により制御される。

図４は、図３に示す試料分注装置の制御系統図である。

図１に示す生化学分析装置１００の全体の制御を担うホスト制御部（図示せず）から、入力部２９０を介して、図３に示す試料分注装置の制御を担う制御部２８０に向けて、この試料分注装置２８０の動作に必要な制御情報が入力され、この制御部２８０は、その制御情報に従って、図３にも示すＸＹＺロボット２１５、電磁弁２５０、シリンジモータ２２５および循環ポンプ２４０の動作および動作タイミングを制御する。ＸＹＺロボット２１５はプローブ２１０（図３参照）の位置と高さを制御し、電磁弁２５０は、その電磁弁２５０に備えられ開閉弁を制御することにより配管２７０による洗浄液の流路を開閉する。また、シリンジモータ２２５は、シリンジ２２０のピストン２２１を制御してプローブ２１０への試料液の吸入、吐出を制御する。さらに循環ポンプ２４０は、洗浄液タンク２３０内の洗浄液の送液を制御する。また、液面検出部２１６では、プローブ２１０の先端が試料液の液面に接触したか否かが検出され、その検出結果が制御部２８０に入力される。

図５は、図４の制御部による、図３の試料分注装置の制御シーケンスを示す図である。ここでは、図３および図４も合わせて参照しながら説明する。

先ずＸＹＺロボット２１５によりプローブ２１０が洗浄位置に移動される（ステップＳ１１）。

図１に示すように、検体サンプリング１３０、試薬サンプリング１５０のそれぞれについて洗浄部１３３，１５３が設けられている。

次いで、循環ポンプ２４０により洗浄液が送液されてプローブ２１０に送り込まれ、プローブ２１０先端から吐出されてプロープ２１０が洗浄される（ステップＳ１２）。その後、電磁弁２５０による開閉弁が閉じられて配管２７０による洗浄液の流路が遮断される（ステップＳ１３）。

さらにその後、シリンジモータ２２５が動作し、ピストン２２１を動かしてプローブ２１０から洗浄液をさらに吐出（例えば、約２０μｌ）させ（ステップＳ１４）、次いで、シリンジモータ２２５によりピストン２２１を逆方向に動かして、洗浄液と試薬との混合を避けることを目的とした中間空気層形成のためにプローブ２１０の先端部分に空気を吸引する（ステップＳ１５）。この空気層の、プローブ２１０の長手方向の寸法は５ｍｍ程度である。

次いで、ＸＹＺロボット２１５により、試料液を吸引するための吸引位置（図１の検体供給部１２０あるいは試料保冷庫１４０）にプローブ２１０を移動し（ステップＳ１６）、プローブ２１０を下げて行って途中で試料液の液面が検出されると（ステップＳ１７）、その液面高さを基準にしてプローブ２１の高さを決定し、シリンジモータ２２５を動作させて試料を吸引する（ステップＳ１８）。

次いで、ＸＹＺロボット２１５により、プローブ２１０を今度は吐出位置（図１の生化学分析装置１００のターンテーブル１１０上のキュベット２０）に移動させる（ステップＳ１９）。このとき、そのキュベット２０の内径寸法、そのキュベット２０に既に試薬や検体が分注された状態にあるか否か、分注された状態にあるときのその液面の高さ位置は、既に分かっており、また、今回分注しようとしている試料液の量も分かっており、プローブ２１０は、その先端が今回分注しようとしている試料液のそのキュベット２０への分注が終了した時点の液面高さと同一の高さ位置となるように高さ位置が調整される。

次いで、シリンジモータ２２５が動作しピストン２２１を動かして、プローブ２１０内の試料液がそのプローブ２１０からキュベット２０内に吐出される（ステップＳ２０）。

このように、プローブ２１０の先端は、その試料液の吐出が終了した時点における液面高さと同じ高さ位置にあるため、プローブ２１０の先端に試料液が水滴となって付着したままになるのを避けることができる。このプローブ２１０から試料液を吐出する際、シリンジ２２０のピストン２２１のバックラッシュ補正等のために、ステップＳ１５で吸引した空気層の空気もある程度（例えば２マイクロリットル程度）吐出されるが、プローブ２１０の先端がキュベット２０内の試料液中に浸漬していると空気の吐出により試料が飛散したり試料中に泡が発生するおそれがある。これに対し、ここでは、プローブ２１０はキュベット２０内の試料液中には浸漬されておらず、試料液の飛散が防止され、試料液中への空気の泡の発生も防止される。したがって、プローブ２１０からキュベット２０への試料の分注量の精度を高精度に保つことができる。

図５に戻って説明を続ける。

プローブ２１０からキュベット２０への試料の吐出（分注）（ステップＳ２０）が終了すると、今度はＸＹＺロボット２１５によりプローブ２１０が再び洗浄位置に移動され（ステップＳ２１）、電磁弁２５０が動作しその開閉弁が開かれて配管２７０による洗浄液の流路が形成され（ステップＳ２２）、さらに循環ポンプ２４０が動作して、洗浄液タンク２３０中の洗浄液２３０が、配管２７０、シリンジ２２０、チューブ２６０およびプローブ２１０に流入し、プローブ２１０の先端から洗浄液を流し出してプローブ２１０が洗浄される（ステップＳ２３）。その後、電磁弁２５０により洗浄液の流路が断たれ（ステップＳ１３）、今度はシリンジモータ２２５による、プローブ２１０の先端からの洗浄液吐出が行なわれる（ステップＳ１４）。以上の動作シーケンスが繰り返されて、図１の生化学分析装置１００のターンテーブル１１０に並んだ多数のキュベット２０への検体や試薬の分注が行なわれる。

ここで、ステップＳ１２あるいはステップＳ２３において、プローブ２１０内に洗浄液が送り込まれてプローブ２１０の先端から吐出されプローブ２１０が洗浄されているにもかかわらず、ステップＳ１４で洗浄液をさらに吐出させるのは、ステップＳ１３で電磁弁２５０が動作し洗浄液の流路が遮断された瞬間に電磁弁２５０の振動等に起因してプローブ２１０の先端において洗浄液中に空気の泡が混入するからである。

図６は、プローブ先端に泡が混入した状態を示す模式図である。

図３に示す電磁弁２５０を作動させて配管２７０による洗浄液の経路を遮断したタイミングで、この図６に示すように、プローブ２１０の先端２１１近傍に空気の泡２１２がＨ寸法（例えば約２３ｍｍ）内に発生する。

これをこのままにして、ステップＳ１４を省いて動作シーケンスを進めると、プローブ２１０に吸引される試料液の吸引量が安定せず、分注量の精度が下がるという問題や、混入した空気の泡がプローブ２１０の先端の内壁面に付着し、そこに試料液が吸引されると、その泡を形成している洗浄液が試料液に混入してしまいその試料液の濃度や量を変化させてしまうという問題が生じる。

そこでここでは上記のステップＳ１４を置き、電磁弁２５０で洗浄液の流路を遮断した後、シリンジモータ２２５を動作させてプローブ２１０の先端から洗浄液をさらに吐出させている。こうすることにより、プローブ２１０の先端の、空気の泡が混入した部分が無くなり、その後、空気層を形成し（ステップＳ１５）、試料液を、高精度に制御された量だけ吸引、吐出することができる。

なお、本実施の形態では、測定容器をキュベット２０としているが、これに限定されるものではなく、試験管等で測定方法に合った容器であれば適用が可能である。

また、本実施の形態では、吸引吐出手段としてプローブ２１を使用しているが、これに限定されるものではなく、ノズル，チップ等にあっても適用が可能である。

また、本実施の形態では、電磁弁の位置は、循環ポンプ２４０とシリンジ２２０の間であるが、これに限定されるものではなく、洗浄液は必ずしもシリンジを経由する必要はないので、電磁弁２５０はプローブに直結しても適用が可能である。

また、本実施の形態では、キュベット２０に測定光を照射し透過光を検出しているが、測定方法に限定されるものではなく、電気的な測定方法等も適用が可能である。

さらにまた、本実施の形態では、試薬は液体で分注しているとしているが、これに限定されるものではなく、試薬は粉末状であっても、あらかじめキュベット２０内に入れられてあっても適用が可能である。

また、本実施の形態では、開閉弁は電磁弁２５０としているが、これに限定されるものではなく、機械的に駆動される開閉弁であっても適用が可能である。

生化学分析装置の一実施形態を示す概要図である。 生化学分析装置の動作シーケンス例を示す図である。 試料分注装置の構成図である。 試料分注装置の制御系統図である。 試料分注装置の制御シーケンスを示す図ある。 プローブ先端に泡が混入した状態を示す模式図である。

符号の説明

２０ キュベット
１００ 生化学分析装置
１１０ ターンテーブル
１２０ 検体供給部
１３０ 検体サンプリング部
１４０ 試薬保管庫
１５０ 試薬サンプリング部
１６０ 攪拌部
１７０ 反応部
１８０ 洗浄部
２００ 試料分注装置
２１０ プローブ
２１１ プローブの先端
２１２ 空気の泡
２１５ ＸＹＺロボット
２２０ シリンジ
２２１ ピストン
２２５ シリンジモータ
２３０ 洗浄液タンク
２４０ 循環ポンプ
２５０ 電磁弁
２６０ 可撓性のチューブ
２７０ 配管

Claims (2)

1. 測定容器内で試薬と検体を反応させ該検体の生化学分析を行なう生化学分析装置において、
   試薬あるいは検体を吸引および吐出する吸引吐出手段と、
   前記吸引吐出手段に制御された量の試薬あるいは検体を吸引および吐出させる第１のポンプと、
   洗浄液を収容しておくタンクと、
   前記タンク内の洗浄液を前記吸引吐出手段に送液する第２のポンプと、
   前記第２のポンプと前記第１のポンプあるいは前記吸引吐出手段との間に配備され前記洗浄液の流路を開閉する開閉弁と、
   前記タンク内の洗浄液を前記第２ポンプで送液し、前記開閉弁を閉じた後に前記第１のポンプで前記吸引吐出手段内の洗浄液を一旦吐出させ、その後、該プローブに試薬あるいは検体を吸引するようにシーケンスを制御するシーケンス制御部とを備えたことを特徴とする生化学分析装置。
2. 前記シーケンス制御部は、前記電磁弁を閉じて前記シリンジで前記吸引吐出手段内の洗浄液を一旦吐出させた後、該吸引吐出手段に空気を吸引し、その後、該吸引吐出手段に試薬あるいは検体を吸引するようにシーケンスを制御するものであることを特徴とする請求項１記載の生化学分析装置。

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