JP2005263669A

JP2005263669A - プシコースのレチノイン酸エステル及びその製造方法

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Publication number: JP2005263669A
Application number: JP2004077127A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Ikumori; 健何森; Masaaki Tokuda; 雅明徳田; Takeo Takahashi; 武雄高橋; Akira Yoshino; 吉野　　彰; Keiichi Kawae; 啓一川江; Fumihiro Ishikawa; 文博石川; Sachiko Katayama; 幸子片山; Keiji Tsuzaki; 桂二津▲崎▼
Original assignee: Fushimi Pharmaceutical Co Ltd; Kagawa University NUC; Hayashibara Biochemical Laboratories Co Ltd
Current assignee: Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo KK; Fushimi Pharmaceutical Co Ltd; Kagawa University NUC
Priority date: 2004-03-17
Filing date: 2004-03-17
Publication date: 2005-09-29
Anticipated expiration: 2024-03-17
Also published as: JP4535238B2

Abstract

【課題】本発明は、医薬品及び化粧品の分野で有用な水溶性レチノイン酸誘導体を提供することを目的とする。
【解決手段】
式I
【化１】

（式中、Ｒは、プシコース残基であるか、又は水酸基の少なくとも一部が保護されたプシコース残基である）
で表されるレチノイン酸エステル化合物。
【選択図】なし

Description

本発明は、プシコースのレチノイン酸エステル、ならびにその製造方法及び中間体化合物に関する。

レチノイン酸はビタミンＡ１（レチノール）の誘導体であり、しわやシミの改善、乾性や角化性の皮膚の治療、ニキビの治療等を期待して化粧品に配合されている。レチノイン酸の効能及び効果は、基本的にレチノールが体内でレチノイン酸に変化して作用するのでレチノールの効果及び効能と同じであるが、外用する場合、レチノールの数百倍の効果があり、作用が強い。そのためレチノイン酸は肌質によっては刺激が強すぎて使用に適さない場合がある。日本国内では、催奇性があることが理由となり、しわやシミの改善、乾性や角化性の皮膚の治療、ニキビの治療等の用途で、医薬品や化粧品としての許可がない成分である。しかし外国では、しわとり成分として注目されたことから、日本でも皮膚科医で研究用として取り扱うところがでてきた。

医薬品分野において、レチノイン酸は、細胞の分化を促進することで増殖を抑制し、ガン細胞に自然死を起こさせる分化誘導剤として市販されている（トレチノイン：急性前骨髄球性白血病の治療薬）。レチノイン酸は、前骨髄球の段階で分化が停止した急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）細胞を前骨髄球以降へ分化誘導することにより自・他覚症状の改善、末梢血所見を正常化に導く。
また全トランス型レチノイン酸の幾何異性体である９−シス−レチノイン酸は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）のすべてのタイプ及びレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）に対して結合作用及びトランス作用を示す作用機序により、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を適応とし、医薬品として市販されている（Ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ：抗癌剤）。

レチノイン酸は、脂溶性ビタミンの一種であり、それ自体は水に不溶性である。そのため取り扱いを容易にするため、またレチノイン酸の毒性を下げる等、皮膚科剤として有効に使用できるようにするため、レチノイン酸の水溶性を高めることは大変意義があると考えられる。特許文献１には、水溶性の高い単糖又は二糖をレチノイン酸に付加することにより水溶性レチノイン酸誘導体を合成することが記載されている。特許文献１に記載される合成方法は、クロロエナミン等の塩素化剤を用いてレチノイン酸を反応性誘導体に変換する工程、水酸基で保護した糖を付加し脱保護する工程からなっている。

一方、Ｄ−グルコースやＤ−フラクトースなどの単糖と比べて脂肪合成を促進せず、体脂肪、特に腹腔内脂肪を蓄積させない糖として、Ｄ−プシコースが注目されている（非特許文献１）。また、Ｄ−プシコースの有効エネルギー価はほぼゼロであることも報告されている（非特許文献２）。
特許文献２には、プシコースに様々な保護基を付けた化合物及びそれらを合成する方法が記載されているが、二官能性水酸基保護基で保護されたプシコースを、プシコースを出発原料として合成する方法については何ら記載されていない。また、プシコースとレチノイン酸のエステルについても、水酸基を保護したプシコースから保護基を除去する方法についても記載されていない。
特表平９−５０３４９９号公報特許３１６０１０５号公報 Matsuo T, et al., Asia Pacific J. Clin. Nutr. 10, 233-237, 2001 Matsuo T, et al., J. Nutr. Sci. Vitaminol 48, 77-80, 2002

本発明は、医薬品及び化粧品の分野で有用な水溶性レチノイン酸誘導体を提供することを目的とする。本発明は、レチノイン酸エステル化合物およびその製造方法を提供することを目的とする。本発明は、レチノイン酸エステル化合物を含む、化粧料組成物または医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、プシコースとレチノイン酸のエステルによって上記課題が解決できること、ならびに金属ハロゲン化物ならびにホウ素ハロゲン化物及びその錯体から選択される一種以上の触媒の存在下、酸で処理することにより、水酸基が保護されたプシコースとレチノイン酸のエステルから水酸基保護基を除去できることを見出し本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の（１）〜（４）のレチノイン酸エステル化合物を要旨とする。
（１）式I

（式中、Ｒは、プシコース残基であるか、又は水酸基の少なくとも一部が保護されたプシコース残基である）
で表されるレチノイン酸エステル化合物。
（２）プシコース残基の水酸基が二官能性の水酸基保護基で保護されている上記（１）記載の化合物。
（３）プシコース残基がＤ−プシコフラノース残基であり、Ｄ−プシコフラノース残基の１位と２位、３位と４位の炭素原子に結合する水酸基がそれぞれ二官能性の水酸基保護基で保護されている、上記（１）記載の化合物。
（４）式II

で表される化合物である、上記（１）記載の化合物。

また、本発明は以下の（５）〜（７）のレチノイン酸エステル化合物の製造方法を要旨とする。

（５）式I

（式中、Ｒは、プシコース残基である）
で表されるレチノイン酸エステル化合物の製造方法であって、プシコースの水酸基の少なくとも一部が水酸基保護基で保護されたプシコース誘導体を製造し、該プシコース誘導体をレチノイン酸とエステル結合させてレチノイン酸エステルを製造し、及び該レチノイン酸エステルをルイス酸触媒の存在下に酸で処理することによりプシコース誘導体部分の水酸基保護基を除去することを含む、該方法。
（６）プシコースがＤ−プシコフラノースである（５）記載の方法。
（７）２，２−ジメトキシプロパンを用いてプシコースの水酸基を保護する（５）又は（６）記載の方法。

また、本発明は以下の（８）の化粧料組成物を要旨とする。
（８）Ｒがプシコース残基である上記（１）記載の化合物を含む、化粧料組成物。

また、本発明は以下の（９）の医薬組成物を要旨とする。
（９）Ｒがプシコース残基である上記（１）記載の化合物を含む、医薬組成物。

本発明のレチノイン酸エステル化合物により、肥満や糖尿病患者への悪影響を与えずにレチノイン酸を利用することが可能になる。また、本発明の方法により、レチノイン酸エステル化合物を簡便に合成することができる。

本発明のレチノイン酸エステル化合物は、以下の式Iで表される。
式I

式中、Ｒは、プシコース残基であるか、又は水酸基の少なくとも一部が保護されたプシコース残基である。
プシコース残基とは、プシコースのいずれかの水酸基とレチノイン酸がエステル結合することにより形成される糖残基を意味する。
そして、水酸基の少なくとも一部が保護されたプシコース残基とは、前記プシコース残基において、レチノイン酸とエステル結合した水酸基以外の水酸基の少なくとも１個が保護されたプシコース残基を意味し、好ましくはレチノイン酸とエステル結合した水酸基以外の水酸基すべてが保護されたプシコース残基を意味する。
以下、Ｒが、プシコース残基であるレチノイン酸エステル化合物をレチノイン酸プシコースと称し、Ｒが、水酸基が保護されたプシコース残基であるレチノイン酸エステル化合物をレチノイン酸プシコース誘導体と称する。

本発明のレチノイン酸エステル化合物において、レチノイン酸とエステル結合しているプシコースとしては、直鎖状プシコース、プシコフラノースのα体及びβ体、ならびにプシコピラノースのα体及びβ体が挙げられる。プシコースは、Ｄ体及びＬ体でもよいが、好ましくはＤ体である。好ましくは環状構造を有するプシコースであり、より好ましくはフラノース構造を有するプシコースであり、特に好ましくはプシコフラノースである。プシコースは、１位〜６位のいずれの炭素原子に結合する水酸基で、レチノイン酸とエステル結合していてもよいが、６位の水酸基でレチノイン酸とエステル結合しているものが好ましい。

本発明においては、Ｄ−プシコフラノースが６位の水酸基でレチノイン酸とエステル結合したレチノイン酸プシコースが好ましい。当該化合物は、以下の式IIで表される。

本発明はまた、レチノイン酸とプシコースがエステル結合した化合物において、プシコースのエステル結合した水酸基以外の水酸基が保護されたレチノイン酸プシコース誘導体に関する。レチノイン酸プシコース誘導体におけるプシコースについては、上記と同様である。このレチノイン酸プシコース誘導体は、レチノイン酸プシコースを製造するための中間体として重要である。
水酸基が保護されたとは、水酸基の水素原子が保護基で置換されていることを意味する。ここで、水酸基保護基としては、特に制限されないが、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｍ−ブロモベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ジ−ｐ−アニシルメチル基、トリチル基等のアリールメチル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等のアルキル基；ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル基などを例示することができる。
保護されたプシコース残基においては、互いに隣接する２つの水酸基が、二官能性の水酸基保護基で保護されているのが好ましい。二官能性の水酸基保護基としては、２つの水酸基における２つの水素原子を置換する保護基を意味し、特に限定されないが、二価の有機基、例えば、炭素数１〜７の直鎖状、分枝状又は環状の置換されていてもよいアルキリデン基、置換されていもよいベンジリデン基、炭素数１〜３の直鎖状又は分枝状の置換されていてもよいアルキレン基等が挙げられる。置換基としては、炭素数１〜４のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど；ハロゲン、例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素など；ならびにアリール基など各種官能基が挙げられる。
二官能性の水酸基保護基の具体例としては、イソプロピリデン基、１−メチルプロピリデン基、１−メチルブチリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基、ｐ−メトキシベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン基、１−メチルベンジリデン基、１−エチルベンジリデン基、ジフェニルメチリデン基、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ｔ−ブチルメチリデン基、１−ｔ−ブチルエチリデン基、１−フェニルエチリデン基、１−（４−メトキシフェニル）エチリデン基、２，２，２−トリクロロエチリデン基、アクロレイン基、シクロへプチリデン基、２，４−ジメトキシベンジリデン基、３，４−ジメトキシベンジリデン基、２−ニトロベンジリデン基、４−ニトロベンジリデン基、メトキシメチレン基、エトキシメチレン基などが挙げられ、イソプロピリデン基、ベンジリデン基、エチレン基、ｔ−ブチルメチリデン基、１−ｔ−ブチルエチリデン基、１−フェニルエチリデン基、１−（４−メトキシフェニル）エチリデン基、２，２，２−トリクロロエチリデン基、アクロレイン基、シクロへプチリデン基、２，４−ジメトキシベンジリデン基、３，４−ジメトキシベンジリデン基、２−ニトロベンジリデン基、４−ニトロベンジリデン基、メトキシメチレン基、エトキシメチレン基が好ましい。
レチノイン酸プシコース誘導体の具体例としては、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−プシコフラノース、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−プシコフラノース、１，２：３，４−ジ−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−プシコフラノース、１，２：３，４−ジ−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−プシコフラノース、１，２：３，４−ジ−Ｏ−プロピリデン−β−Ｄ−プシコフラノース、１，２：３，４−ジ−Ｏ−プロピリデン−α−Ｄ−プシコフラノース、１，２：３，４−ジ−Ｏ−エチレン−β−Ｄ−プシコフラノース又は１，２：３，４−ジ−Ｏ−エチレン−α−Ｄ−プシコフラノースが６位の炭素原子に結合する水酸基でレチノイン酸とエステル結合した化合物が挙げられる。
例えば、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノースとレチノイン酸とのエステルは、以下の式IIIで表される。

本発明のレチノイン酸エステル化合物において、レチノイン酸残基内に存在する二重結合は、シス型又はトランス型のいずれでもよい。

本発明はまたレチノイン酸プシコースの製造方法に関する。本発明のレチノイン酸プシコースの製造方法は、１）プシコースの水酸基の少なくとも一部が水酸基保護基で保護されたプシコース誘導体を製造する工程、２）該プシコース誘導体をレチノイン酸とエステル結合させてレチノイン酸エステルを製造する工程、３）該レチノイン酸エステルをルイス酸触媒の存在下に酸で処理することによりプシコース誘導体部分の水酸基保護基を除去する工程を含む。
まず、プシコースの水酸基が水酸基保護基で保護されたプシコース誘導体を製造する。本発明においてプシコース誘導体とは、プシコースの水酸基の少なくとも一部が保護された化合物を意味する。好ましくは、１つの水酸基を除いて、プシコースの水酸基が保護された化合物を意味する。プシコースの水酸基を水酸基保護基で保護することによりプシコース誘導体を製造する場合、出発原料であるプシコースは、天然由来のものを使用してもよいし、特許３３３３９６９号公報に記載の方法によって合成したものを使用してもよい。好ましくは、Ｄ−プシコフラノースを用いる。
プシコースを酸触媒存在下、水酸基保護試薬の存在下で反応させることにより、プシコースの水酸基を保護することができる。水酸基保護試薬とは、上記で述べたような水酸基保護基を付加するのに好適な試薬を意味し、当業者であれば付加する保護基によって適宜選択できる。例えば、２，２−ジメトキシプロパン、２，２−ジエトキシプロパン、２，２−ジプロポキシプロパン、２，２−ジエトキシブタン、３，３−ジメトキシペンタン、３，３−ジエトキシペンタン、１，１−ジメトキシシクロペンタン、１，１−ジエトキシシクロペンタン、１，１−ジメトキシシクロヘキサン、１，１−ジエトキシシクロヘキサン、ベンズアルデヒドジメチルアセタール、ベンズアルデヒドジエチルアセタール、ｐ−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール、ｐ−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタール、ベンゾフェノンジメチルアセタール、アセトフェノンジメチルアセタール、プロピオフェノンジメチルアセタール、１，２−ジメトキシエチレン、ジアルキルアセタール類及びジアルキルケタール類、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン類、ならびにアルキル基等と結合したアルデヒド類等が例示されるが、好適には２，２−ジメトキシプロパン、ベンズアルデヒドジメチルアセタール、１，２−ジメトキシエチレンが用いられる。これらは、溶媒として用いることもできる。
酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸等の有機酸及び無機酸が例示されるが、好適には、ｐ−トルエンスルホン酸、過塩素酸が用いられる。
反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒及びベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が用いられ、好適には、トルエンが用いられる。反応は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは−５〜１０℃で行う。
反応後、反応液を中和して減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を溶解後、生成物を有機溶媒から晶析するのが好ましい。残留物を溶解する溶媒として好ましくは、酢酸エチルが挙げられる。晶析に用いる溶媒としては、ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル混合溶液が挙げられる。

水酸基の保護されたプシコースは、フルクトース又はＬ−ソルボースを出発原料とし、公知の有機化学的方法、例えばE．J．Prisbe et．al., J．Org．Chem., Vol．41, No．41 (1976)に記載の方法に準じて製造することもできる。例えば、３位以外の水酸基がすべて水酸基保護基で保護されたプシコースはフルクトースから、４位以外の水酸基がすべて水酸基保護基で保護されたプシコースはＬ−ソルボースから合成することができる。また、プシコノースを酸触媒存在下、水酸基保護試薬と反応させ、水酸基が保護されたプシコフラノースとともに合成された、５位の水酸基以外の水酸基が保護されたプシコピラノースをカラム分離することにより、５位の水酸基以外の水酸基が保護されたプシコピラノースを得ることができる。
Ｄ−プシコフラノースを上記の方法により、例えば２，２−ジメトキシプロパンと反応させると、１位及び２位の炭素原子に結合した水酸基、ならびに３位及び４位の炭素原子に結合した水酸基が、それぞれ２，２−ジメトキシプロパンと一緒になってジメチルメチレンジオキシ基を形成したＤ−プシコフラノース誘導体（以下の式ＩＶで表される）が得られる。

続いて、水酸基が保護されたプシコース誘導体とレチノイン酸をエステル結合により結合する。水酸基が保護されたプシコース誘導体とレチノイン酸のエステルは、常法により合成することができる。例えば、プシコース誘導体、レチノイン酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのトルエン溶液を−５〜１５℃に冷却して反応させ、反応終了後、液中に飽和塩化アンモニウム溶液を加え生じた沈殿を除去し、残った有機層を減圧溶媒留去することにより、プシコース誘導体とレチノイン酸のエステル、すなわちレチノイン酸プシコース誘導体を得ることができる。
そして、レチノイン酸プシコース誘導体を、ルイス酸触媒の存在下に、酸で処理することにより、水酸基保護基を除去することによりレチノイン酸プシコースが得られる。
本発明において、ルイス酸触媒とは、反応する相手から電子対を受容する活性を有する触媒であって、通常の酸性触媒（例えば、塩酸及び硝酸等の無機酸、ならびに酢酸及びリン酸等の有機酸）を除くものを意味する。ルイス酸触媒としては、金属又はホウ素とハロゲン、アルキル基、アリール基又はアルコキシル基とが結合した化合物及びその錯体が挙げられる。金属としては、遷移金属及び希土類金属が好ましい。金属とハロゲンが結合した金属ハロゲン化物としては、Ｚｎ、Ｔｉ、Ｓｎ、Ｆｅ、Ａｌ及びランタノイドのハロゲン化物、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、好ましくは塩化物が挙げられる。具体的には、ＺｎＣｌ_２、ＴｉＣｌ_４、ＳｎＣｌ_２、ＦｅＣｌ_３、ＡｌＣｌ_３、ＳｍＣｌ_３、ＹｂＣｌ_３等が挙げられ、好適にはＺｎＣｌ_２を用いる。金属ハロゲン化物の錯体としては、上記金属ハロゲン化物のアミン、エーテル、エステル、ホスフィン類との錯体などが挙げられる。ホウ素とハロゲンが結合したホウ素ハロゲン化物としては、ＢＦ_３等が挙げられる。ホウ素ハロゲン化物の錯体としては、上記ホウ素ハロゲン化物のアミン、エーテル、エステル、ホスフィン類との錯体などが挙げられ、特にＢＦ_３・ＯＥｔ_２が好ましい。金属とアルキル基、アリール基又はアルコキシル基とが結合した化合物としては、ＣＨ_３ＴｉＣｌ_３、Ｔｉ｛ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２｝、Ｃ_６Ｈ_５Ｔｉ（ＯＣＨＭｅ_２）_３が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。
酸としては、特に制限されないが、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート等が例示されるが、好適には、酢酸が用いられる。
反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒及びメタノール、エタノール等のアルコール類が用いられ、好適には、テトラヒドロフランが用いられる。反応は、通常−８０〜１５０℃、好ましくは５０〜７０℃で行う。
例えば、上記の式IIIで表されるレチノイン酸プシコース誘導体を、テトラヒドロフラン、酢酸及び水の混合溶媒に溶解後、触媒としてＺｎＣｌ_２を添加して反応させると、式IIで表されるプシコースのレチノイン酸エステル、すなわちレチノイン酸プシコースが得られる。
通常、糖の水酸基を保護した水酸基保護基は、酢酸、塩酸、硫酸等の酸を用いて除去できるが、レチノイン酸プシコース誘導体における水酸基保護基、特に二官能性水酸基保護基は、酸を用いる従来の方法では除去できなかった。しかし、ＺｎＣｌ_２等の触媒を酸と共存させることにより、水酸基保護基を除去し、高い収率でレチノイン酸プシコースを得ることが可能となった。
詳細なメカニズムは現時点では不明であるが、環状構造をとったときのプシコースの特異的な立体配座が影響していると考えることもできる。

本発明はまた、本発明のレチノイン酸プシコースを含む医薬組成物及び化粧料組成物に関する。
本発明のレチノイン酸プシコースを含む医薬組成物又は化粧料組成物は、適当な担体とともに製剤化し、錠剤、顆粒、カプセル剤、糖衣錠、軟膏、クリーム、チンキ、ローション、溶液、懸濁物、ヒドロゲル、リポソーム又は泡スプレーの形態で投与又は施用することができる。
適当な担体の例は、各種乳化剤、分散剤、安定剤、香油、酸化防止剤、増粘剤、希釈剤、湿潤剤、フィラー、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤及びこれらの混合物などである。例えば、ゼラチン、ラクトース、スターチ、脂肪酸塩、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール及びその他の非毒性賦形剤が挙げられる。
本発明の医薬組成物及び化粧料組成物における活性成分であるレチノイン酸プシコースの濃度は、投与形態に依存するが、通常０．１〜９９．８重量％である。
レチノイン酸は、皮膚の治療及び改善、例えば、しわやシミの改善、乾性や角化性の皮膚の治療、ニキビの治療、紫外線防止において効果を有することが知られていることから、本発明のレチノイン酸プシコースを含む化粧料組成物又は医薬組成物もまた、皮膚の治療及び改善のために使用できる。
さらに、レチノイン酸は、癌の治療（例えば、前骨髄球性白血病の治療薬）、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫の治療にも効果を有することから、本発明のレチノイン酸プシコースを含む医薬組成物もまた、これらの用途に使用できる。
生体内でレチノイン酸プシコースが加水分解されレチノイン酸とプシコースに分離したとき、前述のとおりプシコースは他の糖に比べ腹腔内脂肪を蓄積させず、有効エネルギー価がほぼゼロであることから、肥満や糖尿病患者への悪影響を与えずにレチノイン酸を利用することができる。
さらに、生体内において、Ｄ−プシコースは、Ｄ−グルコースやＤ−フラクトースと比べ異なった生理活性作用を及ぼすことから、レチノイン酸プシコースは、グルコース、ガラクトース、マンノースのレチノイン酸エステル等とは異なる生理活性作用を及ぼすと考えられる。

１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノースの合成
Ｄ−プシコース（１００ｇ、０．５６ｍｏｌ）のアセトン溶液（１０００ｍｌ）に２，２−ジメトキシプロパン（１７３ｇ、１．６６ｍｏｌ）を加え、液温を０℃に冷却し、過塩素酸（７０％水溶液）（２２．０ｇ、０．１５７ｍｏｌ）を加えて６時間撹拌する。反応溶液を濃アンモニア水で中和し、減圧下溶媒留去する。得られた残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解後、水（２５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去する。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルで晶析し、得られた白色結晶を減圧乾燥して１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース（５２．０ｇ、純度９９％以上、収率３６．０％）を得た。
IR νmax (KBr):3560cm^-1及び3200-2850cm^-1;¹H-NMR δ:1.33, 1.41, 1.45, 1.51(3H×4, each s), 3.16(1H, dd), 3.60-3.69(3H, m), 4.07(1H, d), 4.34(1H, d), 4.65(1H, d)及び4.92(1H,dd); ¹³C-NMR : 24.87, 26.20, 26.38, 26.52, 63.99, 69.97, 81.69, 85.89, 86.87, 111.78, 112.38, 113.50; MS(m/z):理論値；C₁₁H₁₇O₆:245(M⁺-15)、実測値；245(M⁺-15)。

１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノースとレチノイン酸のエステルの合成
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース（０．８１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、ビタミンＡ酸（１．３８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．４６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、６０時間撹拌する。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を加えて生じた沈殿をろ別し、ろ液を分液する。得られた有機層を減圧下溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２４：１（ｖ／ｖ））に付し、レチノイン酸−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース１．４０ｇ（収率８３．２％）を得た。
IR νmax (KBr):3150-2800cm^-1及び1730cm^-1;¹H-NMR δ:1.03(6H, s), 1.33(3H, s), 1.37(3H, s), 1.44-1.49(12H, m), 1.72(3H, s), 2.00-2.04(5H, m), 2.36(1H, s), 4.05-4.35(5H, m), 4.70(2H, dd), 5.81(1H, s), 6.12-6.31(4H, m)及び7.02(1H, dd)。

プシコースレチノイン酸エステルの合成
レチノイン酸−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース（０．２０ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）、酢酸（１２ｍｌ）及び水（４ｍｌ）の混合溶媒に溶解後、ＺｎＣｌ_２（０．２０ｇ）を加え、６０℃に加温する。同温において１８時間撹拌後、減圧下溶媒留去し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ））に付し、下記化合物（２）（０．１７ｇ、収率８１．０％）を得る。
IRνmax (KBr): 3460cm^-1,3100-2775cm^-1及び1715cm^-1;¹H-NMR δ:1.03(6H, s), 1.71-2.36(11H, m), 3.27(1H, s), 3.39-3.41(1H, m), 3.83(1H, s), 4.10-4.42(7H, m), 5.68-6.54(5H, m)及び6.99-7.06(1H, m)。
〔比較例１〕

無機酸のみによる水酸基保護基の除去
レチノイン酸−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）に２Ｎ−Ｈ_２ＳＯ_４（０．３ｍｌ）を添加し、１８時間還流したが、水酸基保護基は除去できなかった。
〔比較例２〕

無機酸のみによる水酸基保護基の除去
レチノイン酸−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）に２Ｎ−Ｈ_２ＳＯ_４（０．９ｍｌ）を添加し、１８時間還流したが、水酸基保護基は除去できなかった。
〔比較例３〕

無機酸のみによる水酸基保護基の除去
レチノイン酸−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）に１Ｎ−ＨＣｌ（３ｍｌ）を添加し、１８時間還流したが、水酸基保護基は除去できなかった。
〔比較例４〕

有機酸のみによる水酸基保護基の除去
レチノイン酸−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース（５０ｍｇ）のギ酸溶液（２ｍｌ）に水（０．１ｍｌ）を添加し、１８時間還流したが、水酸基保護基は除去できなかった。
〔比較例５〕

有機酸のみによる水酸基保護基の除去
レチノイン酸−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース（４５ｍｇ、０．０８６１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍｌ）溶液に水（０．１ｍｌ）を添加し、１８時間還流したが、水酸基保護基は除去できなかった。
〔比較例６〕

イオン交換樹脂による水酸基保護基の除去
レチノイン酸−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース（５０ｍｇ）のメタノール溶液（１ｍｌ）にイオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ（Ｈ＋）１０ｍｇを添加し、室温で２０時間撹拌したが、水酸基保護基は除去できなかった。
〔比較例７〕

塩化亜鉛のみによる水酸基保護基の除去
レチノイン酸−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース（５０ｍｇ）のメタノール溶液（１ｍｌ）に塩化亜鉛１０ｍｇを添加し、室温で２０時間撹拌したが、水酸基保護基は除去できなかった。

プシコースを用いてレチノイン酸の水溶性を高め、得られたプシコースのレチノイン酸エステルは、医薬品及び化粧品の分野で有用であることが期待される。

Claims

式I

（式中、Ｒは、プシコース残基であるか、又は水酸基の少なくとも一部が保護されたプシコース残基である）
で表されるレチノイン酸エステル化合物。
プシコース残基の水酸基が二官能性の水酸基保護基で保護されている請求項１記載のレチノイン酸エステル化合物。
プシコース残基がＤ−プシコフラノース残基であり、Ｄ−プシコフラノース残基の１位と２位、３位と４位の炭素原子に結合する水酸基がそれぞれ二官能性の水酸基保護基で保護されている、請求項１記載のレチノイン酸エステル化合物。
式II

で表される化合物である、請求項１記載のレチノイン酸エステル化合物。
式I

（式中、Ｒは、プシコース残基である）
で表されるレチノイン酸エステル化合物の製造方法であって、プシコースの水酸基の少なくとも一部が水酸基保護基で保護されたプシコース誘導体を製造し、該プシコース誘導体をレチノイン酸とエステル結合させてレチノイン酸エステルを製造し、及び該レチノイン酸エステルをルイス酸触媒の存在下に酸で処理することによりプシコース誘導体部分の水酸基保護基を除去することを含む、該製造方法。
プシコースがＤ−プシコフラノースである請求項５記載のレチノイン酸エステル化合物の製造方法。
２，２−ジメトキシプロパンを用いてプシコースの水酸基を保護する請求項５又は６記載のレチノイン酸エステル化合物の製造方法。
Ｒがプシコース残基である請求項１記載のレチノイン酸エステル化合物を含む、化粧料組成物。
Ｒがプシコース残基である請求項１記載のレチノイン酸エステル化合物を含む、医薬組成物。