JP2005120094A - 骨および軟骨成長と修復を促進する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】有効量のアンギオテンシノゲン、アンギオテンシンI(AI)、AI類似体、AI断片およびその類似体、アンギオテンシンII(AII)、AII類似体、AII断片およびその類似体、またはAIIAT22型レセプターアゴニストを投与する。
【選択図】図1
Description
R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R1およびR2は、一緒に式
X−RA−RB−、
[式中、Xは、Hまたは1個から3個までのペプチド基であるか、または存在せず、
RAは、H、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボン酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gly、Asp(NH2)およびSucから適切に選択され、
RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから適切に選択される]
で表される基を形成する;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ala、Ser、ホモSerおよびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、末端Tyr基としてR4を含む配列を除外しながら、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択されるか、または存在しない)
で表される配列中の基R1−R8の少なくとも3つの隣接のアミノ酸から構成される配列を含む。
R1−R2−R3−R4−R5−His−Pro−R6
(式中、R1は、水素、Gly、およびAspから構成される群から選択される;
R2は、Arg、シトロン、またはオルニチンから構成される群から選択される;
R3は、Val、Ile、Ala、Leu、およびノルLeu、またはProから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、およびAlaから選択される;
R5は、Ile、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;および
R6は、Phe、Ileであるか、または存在しない)
を含むものから選択される。
Asp−Arg−R1−R2−Ile−His−Pro−R2
(式中、R1は、Ile、Pro、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;
R2は、TyrおよびTyr(PO3)2から選択される;および
R3は、Pheであるか、または存在しない)
を含むものから選択される。
R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R2は、H、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから構成される群から選択される;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ser、ホモSer、Ala、およびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択される)
で表されるものである。
R2−R3−Tyr−R5−His−Pro−Phe[配列番号:16]
(式中、R2、R3およびR5は、先に定義される通りである)
を示す。特に好ましいのは、式Arg−Val−Try−Ile−His−Pro−Phe[配列番号:2]で表されるアンギオテンシンIIIである。他の好ましい化合物としては、構造式Arg−Val−Try−Gly−His−Pro−Phe[配列番号:17]およびArg−Val−Try−Ala−His−Pro−Phe[配列番号:18]で表されるペプチドが挙げられる。断片AII(4−8)は、反復試験では有効でなかった。これは、N−末端にある露出したチロシンによると考えられる。
AIIおよびその類似体は、ガンマまたはベータ回転のいずれかに適合することが示唆された(Regoliら、Pharmacological Reviews 26巻:69頁(1974年)。一般に、位置R3、R5およびR7にある中性の側鎖は、レセプターへの結合および/または固有の活性に一次的に起因する位置R4、R6およびR8にある活性基の間に適切な距離を維持するのに関与しうることが分かる。位置R3、R5およびR8にある疎水性側鎖は、ペプチドの全形態で重要な役割をも果し、および/または仮定的疎水性ポケットの形成に寄与しうる。
本発明のポリペプチドは、任意の従来の方法によって合成されうるが、それは、それに限定さることなく、J.M.StewartおよびJ.D.Young、固相ペプチド合成(Solid Phase Peptide)、2版、ピエールス・ケミカル社.、イリノイ州ロックフォード(1984年)および固相合成に関してはJ.Meienhofer、ホルモン性蛋白質およびペプチド(Hormonal Proteins Peptides)、2巻、アカデミック・プレス社、ニューヨーク(1973年)および溶液合成に関してはE.SchroderおよびK.Lubke、The Peptides、1巻、アカデミック・プレス社、ニューヨーク(1965年)に規定されるものが挙げられる。前述の協定の開示は、ここに参照して組込まれる。
軟骨細胞を、成体ウサギの膝関節の軟骨から単離し、そしてOkazakiら(Ann.Rheum.Dis.55巻:181−186頁、1996年)の方法によって培養した。簡略には、軟骨体外移植組織を、小片(およそ1.5mm対1.5mm)に切った。その組織片を、連続して、10分間0.05%ヒアルノニダーゼ(415U/mg蛋白質)中で、15分間、0.2%III型トリプシン(10,000U/mg蛋白質、シグマ)および0.53mM EDTAで、そして30分間、0.2%I型コラゲナーゼ(136U/蛋白質、シグマ)で37℃で消化させた。その後、サンプルを洗浄し、そして、10%胎仔ウシ血清、3.5mg/mlグルコース、0.2%I型コラゲナーゼおよび抗生物質(100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン)で富化したダルベッコの改質イーグル培地で、空気中5%CO2の中で37℃で一夜インキュベートした。
(表3)実施例1で使用された類似体/断片の名称
雌のスプレーグ−ドーリーのラットが、ケタミン/ロンパンで筋内麻酔を受け、そして手術部位を剃り、そしてベタジン・スクラブ、続いて70%エタノールでこすり洗うことによって無菌の手術を準備した。その後、ラットを、外科医に面する側面臥位の位置にある無菌領域に載せた。その後、剃った脚を、ベタジン溶液で覆い、そして防腐をかけた。皮膚の切り目を、右中央の骨幹の長い軸に平行に行った。筋肉を、顔面に沿って分離して、脛骨を露出させた。その後、直径1.4mmの傷を、中軸の皮質の側面側から穴をあけて、その結果、傷は、骨髄を介して、一方の皮質側から他方に伸長した。注射のために無菌の生理食塩水(0.9%NaCl)を、使用して、組織残骸および骨断片の手術領域を清浄した。ヒドロン高分子溶液(ベヒクル:10%ヒドロン、60%エタノール、1%ポリエチレングリコール高分子)またはヒドロン高分子溶液中のペプチド(1mg/mlでのAII、AII(1−7)、または9GD)のいずれかを、骨の傷に注いで、傷に高分子(およそ0.1mlの高分子)を充填した。切れ目を、連続U字縫合を用いて3−0ビクリル縫合糸で閉じた。その動物を、麻酔から回復させ、無痛覚のためにブプロネックスを付与し、そして安楽死が7日後になるまで自由に運動させた。
(表4)実施例2で使用された類似体/断片の名称
Claims (38)
- 一般式I
R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R1およびR2は、一緒に式
X−RA−RB−、
[式中、Xは、Hまたは1個から3個までのペプチド基であるか、または存在せず、
RAは、H、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボン酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gly、Asp(NH2)およびSucから適切に選択され、
RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから適切に選択される]
で表される基を形成する;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ala、Ser、ホモSerおよびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、末端Tyr基としてR4を含む配列を除外しながら、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択されるか、または存在しない)
で表される配列中の基R1−R8の少なくとも3つの隣接のアミノ酸から構成される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨修復を増強するのに有効な量を投与することを特徴とする、哺乳類における骨修復を増強する方法。 - 一般式I
R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R1およびR2は、一緒に式
X−RA−RB−、
[式中、Xは、Hまたは1個から3個までのペプチド基であるか、または存在せず、
RAは、H、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボン酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gly、Asp(NH2)およびSucから適切に選択され、
RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから適切に選択される]
で表される基を形成する;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ala、Ser、ホモSerおよびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、末端Tyr基としてR4を含む配列を除外しながら、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択されるか、または存在しない)
で表される配列中の基R1−R8の少なくとも3つの隣接のアミノ酸から構成される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨および人工器官移植を増強するのに有効な量を投与することを特徴とする、哺乳類における骨および人工器官移植についての改善方法。 - (a)一般式I
R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R1およびR2は、一緒に式
X−RA−RB−、
[式中、Xは、Hまたは1個から3個までのペプチド基であるか、または存在せず、
RAは、H、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボン酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gly、Asp(NH2)およびSucから適切に選択され、
RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから適切に選択される]
で表される基を形成する;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ala、Ser、ホモSerおよびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、末端Tyr基としてR4を含む配列を除外しながら、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択されるか、または存在しない)
で表される配列中の基R1−R8の少なくとも3つの隣接のアミノ酸から構成される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨修復を増強するのに有効な量を投与すること、および
(b)哺乳類における骨修復を増強するのに有効な量の活性剤を使用することについて指示することを特徴とする、哺乳類における骨修復を増強するキット。 - (a)一般式I
R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R1およびR2は、一緒に式
X−RA−RB−、
[式中、Xは、Hまたは1個から3個までのペプチド基であるか、または存在せず、
RAは、H、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボン酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gly、Asp(NH2)およびSucから適切に選択され、
RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから適切に選択される]
で表される基を形成する;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ala、Ser、ホモSerおよびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、末端Tyr基としてR4を含む配列を除外しながら、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択されるか、または存在しない)
で表される配列中の基R1−R8の少なくとも3つの隣接のアミノ酸から構成される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨および人工器官移植を増強するのに有効な量を投与すること、および
(b)哺乳類における骨および人工臓器の移植を増強するのに有効な量の活性剤を使用することについて指示することを特徴とする、改善された骨および人工器官の移植のためのキット。 - 一般式I
R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R1およびR2は、一緒に式
X−RA−RB−、
[式中、Xは、Hまたは1個から3個までのペプチド基であるか、または存在せず、
RAは、H、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボン酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gly、Asp(NH2)およびSucから適切に選択され、
RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから適切に選択される]
で表される基を形成する;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ala、Ser、ホモSerおよびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、末端Tyr基としてR4を含む配列を除外しながら、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択されるか、または存在しない)
で表される配列中の基R1−R8の少なくとも3つの隣接のアミノ酸から構成される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、哺乳類に対する軟骨修復を増強するのに有効な量を投与することを特徴とする、哺乳類における軟骨修復を増強する方法。 - (a)一般式I
R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R1およびR2は、一緒に式
X−RA−RB−、
[式中、Xは、Hまたは1個から3個までのペプチド基であるか、または存在せず、
RAは、H、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボン酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gly、Asp(NH2)およびSucから適切に選択され、
RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから適切に選択される]
で表される基を形成する;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ala、Ser、ホモSerおよびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、末端Tyr基としてR4を含む配列を除外しながら、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択されるか、または存在しない)
で表される配列中の基R1−R8の少なくとも3つの隣接のアミノ酸から構成される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、哺乳類に対する軟骨修復を増強するのに有効な量を投与すること、および
(b)哺乳類における軟骨修復を増強するのに有効な量の活性剤を使用することについて指示することを特徴とする、哺乳類における軟骨修復を増強するキット。 - 一般式I
R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R1およびR2は、一緒に式
X−RA−RB−、
[式中、Xは、Hまたは1個から3個までのペプチド基であるか、または存在せず、
RAは、H、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボン酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gly、Asp(NH2)およびSucから適切に選択され、
RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから適切に選択される]
で表される基を形成する;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ala、Ser、ホモSerおよびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、末端Tyr基としてR4を含む配列を除外しながら、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択されるか、または存在しない)
で表される配列中の基R1−R8の少なくとも3つの隣接のアミノ酸から構成される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨または他の組織への軟骨移植片を付着および固定するのに有効な量を投与することを特徴とする、哺乳類における骨または他の組織への軟骨移植片の付着および固定のための改善方法。 - (a)一般式I
R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R1およびR2は、一緒に式
X−RA−RB−、
[式中、Xは、Hまたは1個から3個までのペプチド基であるか、または存在せず、
RAは、H、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボン酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gly、Asp(NH2)およびSucから適切に選択され、
RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから適切に選択される]
で表される基を形成する;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ala、Ser、ホモSerおよびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、末端Tyr基としてR4を含む配列を除外しながら、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択されるか、または存在しない)
で表される配列中の基R1−R8の少なくとも3つの隣接のアミノ酸から構成される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨または他の組織への軟骨移植片を付着および固定するのに有効な量、および
(b)哺乳類における骨または他の組織への軟骨移植片を付着および固定するのに有効な量の活性剤の有効量を使用する指示を特徴とする、骨または他の組織への軟骨移植片の改善した付着および固定のためのキット。 - 改善が、一般式I
R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R1およびR2は、一緒に式
X−RA−RB−、
[式中、Xは、Hまたは1個から3個までのペプチド基であるか、または存在せず、
RAは、H、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボン酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gly、Asp(NH2)およびSucから適切に選択され、
RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから適切に選択される]
で表される基を形成する;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ala、Ser、ホモSerおよびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、末端Tyr基としてR4を含む配列を除外しながら、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択されるか、または存在しない)
で表される配列中の基R1−R8の少なくとも3つの隣接のアミノ酸から構成される配列を含む少なくとも1つの活性剤を、軟骨細胞の増殖を促進するのに有効な量で細胞に接触させることを特徴とする、軟骨細胞の培養のための改質培地。 - 活性剤が、アンギオテンシノゲン、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40、配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、および配列番号:45から構成される群から選択される請求項9に記載の改質培地。
- (a)一般式I
R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R1およびR2は、一緒に式
X−RA−RB−、
[式中、Xは、Hまたは1個から3個までのペプチド基であるか、または存在せず、
RAは、H、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボン酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gly、Asp(NH2)およびSucから適切に選択され、
RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから適切に選択される]
で表される基を形成する;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ala、Ser、ホモSerおよびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、末端Tyr基としてR4を含む配列を除外しながら、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択されるか、または存在しない)
で表される配列中の基R1−R8の少なくとも3つの隣接のアミノ酸から構成される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、軟骨細胞の増殖を促進するのに有効な量、
(b)軟骨細胞の増殖を促進するのに有効な量の活性剤の有効量を使用する指示を特徴とする、軟骨細胞の培養のためのキット。 - 活性剤が、アンギオテンシノゲン、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40、配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、および配列番号:45から構成される群から選択される請求項1、2、5または7に記載の方法。
- 活性剤が、アンギオテンシノゲン、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40、配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、および配列番号:45から構成される群から選択される請求項3、4、6、8、または11に記載のキット。
- 式
Asp−Arg−R1−R2−Ile−His−Pro−R2
(式中、R1は、Ile、Pro、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;
R2は、TyrおよびTyr(PO3)2から選択される;および
R3は、Pheであるか、または存在しない)
で表される少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨修復を増強するのに有効な量を投与することを特徴とする、哺乳類における骨修復を増強する方法。 - 式
Asp−Arg−R1−R2−Ile−His−Pro−R2
(式中、R1は、Ile、Pro、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;
R2は、TyrおよびTyr(PO3)2から選択される;および
R3は、Pheであるか、または存在しない)
で表される少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨および人工器官移植を増強するのに有効な量を投与することを特徴とする、哺乳類における骨および人工器官移植のための改善方法。 - 活性剤が、配列番号:1、配列番号:4、配列番号:24、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:41、および配列番号:45から構成される群から選択される請求項15または16に記載の方法。
- (a)式
Asp−Arg−R1−R2−Ile−His−Pro−R2
(式中、R1は、Ile、Pro、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;
R2は、TyrおよびTyr(PO3)2から選択される;および
R3は、Pheであるか、または存在しない)
で表される少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨修復を増強するのに有効な量;および
(b)哺乳類における骨修復を増強する活性剤の有効な量を使用する指示を特徴とする、哺乳類における骨修復を増強するためのキット。 - (a)式
Asp−Arg−R1−R2−Ile−His−Pro−R2
(式中、R1は、Ile、Pro、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;
R2は、TyrおよびTyr(PO3)2から選択される;および
R3は、Pheであるか、または存在しない)
で表される少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨および人工器官を増強するのに有効な量;および
(b)哺乳類における骨および人工器官移植を増強する活性剤の有効な量を使用する指示を特徴とする、改善された骨および人工器官移植のためのキット。 - 活性剤が、配列番号:1、配列番号:4、配列番号:24、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:41、および配列番号:45から構成される群から選択される請求項17または18に記載のキット。
- 式
R1−R2−R3−R4−R5−His−Pro−R6
(式中、R1は、水素、Gly、およびAspから構成される群から選択される;
R2は、Arg、シトロン、またはオルニチンから構成される群から選択される;
R3は、Val、Ile、Ala、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択されるか、またはProである;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、およびAlaから選択される;
R5は、Ile、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;および
R6は、Phe、Ileであるか、または存在しない)
で表される少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における軟骨修復を増強するのに有効な量を投与することを特徴とする、哺乳類での軟骨修復を増強する方法。 - 式
R1−R2−R3−R4−R5−His−Pro−R6
(式中、R1は、水素、Gly、およびAspから構成される群から選択される;
R2は、Arg、シトロン、またはオルニチンから構成される群から選択される;
R3は、Val、Ile、Ala、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択されるか、またはProである;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、およびAlaから選択される;
R5は、Ile、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;および
R6は、Phe、Ileであるか、または存在しない)
で表される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における軟骨修復を増強するのに有効な量;および
(b)哺乳類における軟骨修復を増強するために活性剤の有効な量を使用する指示を特徴とする、哺乳類における軟骨修復を増強するキット。 - 式
R1−R2−R3−R4−R5−His−Pro−R6
(式中、R1は、水素、Gly、およびAspから構成される群から選択される;
R2は、Arg、シトロン、またはオルニチンから構成される群から選択される;
R3は、Val、Ile、Ala、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択されるか、またはProである;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、およびAlaから選択される;
R5は、Ile、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;および
R6は、Phe、Ileであるか、または存在しない)
で表される少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨または他の組織に軟骨移植片を付着および固定するのに有効な量を投与することを特徴とする、哺乳類における骨または他の組織への軟骨移植片を付着および固定するための改善方法。 - 式
R1−R2−R3−R4−R5−His−Pro−R6
(式中、R1は、水素、Gly、およびAspから構成される群から選択される;
R2は、Arg、シトロン、またはオルニチンから構成される群から選択される;
R3は、Val、Ile、Ala、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択されるか、またはProである;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、およびAlaから選択される;
R5は、Ile、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;および
R6は、Phe、Ileであるか、または存在しない)
で表される少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨または他の組織に軟骨移植片を付着および固定するのに有効な量;および
(b)哺乳類における骨または他の組織に軟骨移植片を付着および固定するのに有効な量の活性剤の有効量を使用する指示を特徴とする、哺乳類における骨または他の組織への軟骨移植片の改善された付着および固定のためのキット。 - 活性剤が、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:4、配列番号:13、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:12、配列番号:24、配列番号:26、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40、配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、および配列番号:45から構成される群から選択される請求項20または22に記載の方法。
- 改善が、式
R1−R2−R3−R4−R5−His−Pro−R6
(式中、R1は、水素、Gly、およびAspから構成される群から選択される;
R2は、Arg、シトロン、またはオルニチンから構成される群から選択される;
R3は、Val、Ile、Ala、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択されるか、またはProである;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、およびAlaから選択される;
R5は、Ile、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;および
R6は、Phe、Ileであるか、または存在しない)
で表される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、軟骨細胞の増殖を促進するのに有効な量を、細胞と接触させることを特徴とする、軟骨細胞の培養のための改質培地。 - 活性剤が、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:4、配列番号:13、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:12、配列番号:24、配列番号:26、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40、配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、および配列番号:45から構成される群から選択される請求項25に記載の培地。
- 式
R1−R2−R3−R4−R5−His−Pro−R6
(式中、R1は、水素、Gly、およびAspから構成される群から選択される;
R2は、Arg、シトロン、またはオルニチンから構成される群から選択される;
R3は、Val、Ile、Ala、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択されるか、またはProである;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、およびAlaから選択される;
R5は、Ile、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;および
R6は、Phe、Ileであるか、または存在しない)
で表される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、軟骨細胞の増殖を促進するのに有効な量、および
(b)軟骨細胞の増殖を促進するのに有効な量の活性剤の有効量を使用する指示を特徴とする、軟骨細胞の培養のためのキット。 - 活性剤が、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:4、配列番号:13、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:12、配列番号:24、配列番号:26、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40、配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、および配列番号:45から構成される群から選択される請求項21、23、または27に記載のキット。
- 活性剤の濃度が、約0.1ng/kgと約1.0mg/kgとの間にある請求項1、2、5、7、12、14、15、16、20、22、または24に記載の方法。
- 活性剤の濃度が、約0.1ng/kgと約1.0mg/kgとの間にある請求項3、4、6、8、13、17、18、19、21、23、または28に記載のキット。
- 活性剤の濃度が、約0.1ng/mlと約1.0mg/mlとの間にある請求項11または27に記載のキット。
- 組織培養用培地をさらに含む請求項11または27に記載のキット。
- 活性剤の送出のための手段をさらに含む請求項3、4、6、8、13、17、18、19、21、23、または28に記載のキット。
- 活性剤の濃度が、約0.1ng/mlと約1.0mg/mlとの間にある請求項9、10、25、または26に記載の培養培地。
- 哺乳類における骨または軟骨修復、再生、または移植を増強するのに有効な量の、骨の形態発生蛋白質−2、骨の形態発生蛋白質−4、骨の形態発生蛋白質−6、骨の形態発生蛋白質−7、形質転換成長因子−ベータ、インシュリン様成長因子、および甲状腺傍ホルモンから選択される少なくとも1つの化合物をさらに含む請求項3、4、6、8、13、17、18、19、21、23、または28に記載のキット。
- 哺乳類における骨または軟骨修復、再生、または移植を増強するのに有効な量の、骨の形態発生蛋白質−2、骨の形態発生蛋白質−4、骨の形態発生蛋白質−6、骨の形態発生蛋白質−7、形質転換成長因子−ベータ、インシュリン様成長因子、および甲状腺傍ホルモンから選択される少なくとも1つの化合物を投与することをさらに特徴とする請求項1、2、5、7、12、14、15、16、20、22、または24に記載の方法。
- (a)式
Asp−Arg−R1−R2−Ile−His−Pro−R2
(式中、R1は、Ile、Pro、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;
R2は、TyrおよびTyr(PO3)2から選択される;および
R3は、Pheであるか、または存在しない)
で表される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨または軟骨修復、骨および人工器官移植、または軟骨移植を増強するのに有効な量;
(b)哺乳類における骨修復または骨および人工器官移植を増強するのに有効な量の、骨の形態発生蛋白質−2、骨の形態発生蛋白質−4、骨の形態発生蛋白質−6、骨の形態発生蛋白質−7、形質転換成長因子−ベータ、インシュリン様成長因子、および甲状腺傍ホルモンから選択される少なくとも1つの化合物;および
(c)医薬上許容しうる担体
を含む医薬組成物。 - (a)一般式I
R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R1およびR2は、一緒に式
X−RA−RB−、
[式中、Xは、Hまたは1個から3個までのペプチド基であるか、または存在せず、
RAは、H、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボン酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gly、Asp(NH2)およびSucから適切に選択され、
RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから適切に選択される]
で表される基を形成する;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ala、Ser、ホモSerおよびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、末端Tyr基としてR4を含む配列を除外しながら、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択されるか、または存在しない)
で表される配列中の基R1−R8の少なくとも3つの隣接のアミノ酸から構成される配列を含む少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨修復または骨および人工器官移植を増強するのに有効な量、
(b)哺乳類における骨修復または骨および人工器官移植を増強するのに有効な量の、骨の形態発生蛋白質−2、骨の形態発生蛋白質−4、骨の形態発生蛋白質−6、骨の形態発生蛋白質−7、形質転換成長因子−ベータ、インシュリン様成長因子、および甲状腺傍ホルモンから選択される少なくとも1つの化合物;および
(c)医薬上許容しうる担体
を含む医薬組成物。
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