JP2002535378A - 関節軟骨の治癒および修復のための方法および組成物 - Google Patents
関節軟骨の治癒および修復のための方法および組成物Info
- Publication number
- JP2002535378A JP2002535378A JP2000595715A JP2000595715A JP2002535378A JP 2002535378 A JP2002535378 A JP 2002535378A JP 2000595715 A JP2000595715 A JP 2000595715A JP 2000595715 A JP2000595715 A JP 2000595715A JP 2002535378 A JP2002535378 A JP 2002535378A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bmp
- articular cartilage
- tissue
- rhbmp
- protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 230000008439 repair process Effects 0.000 title abstract description 11
- 230000035876 healing Effects 0.000 title description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 37
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 24
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims description 7
- 102100035368 Growth/differentiation factor 6 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710204281 Growth/differentiation factor 6 Proteins 0.000 claims description 4
- 101100472152 Trypanosoma brucei brucei (strain 927/4 GUTat10.1) REL1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101100175313 Mus musculus Gdf3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- 230000003848 cartilage regeneration Effects 0.000 claims 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 abstract description 17
- 206010061762 Chondropathy Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000024429 articular cartilage disease Diseases 0.000 abstract 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 20
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 17
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 5
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 3
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010049974 Bone Morphogenetic Protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002648 chondrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 2
- JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N proquazone Chemical compound N=1C(=O)N(C(C)C)C2=CC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 108010049951 Bone Morphogenetic Protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010049976 Bone Morphogenetic Protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100028726 Bone morphogenetic protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710118482 Bone morphogenetic protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003928 Bone morphogenetic protein 15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000349 Bone morphogenetic protein 15 Proteins 0.000 description 1
- 102100024504 Bone morphogenetic protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022526 Bone morphogenetic protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100022545 Bone morphogenetic protein 8B Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010090290 Growth Differentiation Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040898 Growth/differentiation factor 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710194452 Growth/differentiation factor 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101000899368 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 8B Proteins 0.000 description 1
- 101000835998 Homo sapiens SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 1
- 102000002746 Inhibins Human genes 0.000 description 1
- 108010004250 Inhibins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101100165560 Mus musculus Bmp7 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100025491 SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3641—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the site of application in the body
- A61L27/3645—Connective tissue
- A61L27/3654—Cartilage, e.g. meniscus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/51—Bone morphogenetic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/06—Materials or treatment for tissue regeneration for cartilage reconstruction, e.g. meniscus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
Abstract
(57)【要約】
骨軟骨移植片のごとき組織と活性成長因子との組み合わせを用いて、関節軟骨の欠損および疾患を治療する方法および組成物が提供される。好ましくは、活性増殖因子は少なくとも１種の骨形態形成蛋白および適当な担体を含む組成物となっている。本発明方法は関節軟骨組織の機能的修復の再生を引き起こす。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は、組織修復、詳細には、安定かつ機能的な関節軟骨の修復の再生につ
いての分野に関する。よって、本発明は、再形成術あるいは関節軟骨の再生また
は修復のための他の手順において有用でありうる。
いての分野に関する。よって、本発明は、再形成術あるいは関節軟骨の再生また
は修復のための他の手順において有用でありうる。
【０００２】 発明の背景 関節軟骨傷害の修復は今日の整形外科における課題であり続けている。現在の
治療戦略のいくつかのものは、軟骨および骨軟骨組織の移植に基づくものである
。自己由来の骨軟骨移植は最も適切な生理学的材料を提供する。しかしながら、
ドナー組織が限定されており、しばしば、移植用組織を得るために二次的部位に
おける手術を要する。したがって、この分野における多大な努力にもかかわらず
、患者から自己由来の組織を集めることを必要とせずに適切な生理学的修復がで
きる関節軟骨欠損および傷害の効果的な修復方法に対する必要性があり続けてい
る。
治療戦略のいくつかのものは、軟骨および骨軟骨組織の移植に基づくものである
。自己由来の骨軟骨移植は最も適切な生理学的材料を提供する。しかしながら、
ドナー組織が限定されており、しばしば、移植用組織を得るために二次的部位に
おける手術を要する。したがって、この分野における多大な努力にもかかわらず
、患者から自己由来の組織を集めることを必要とせずに適切な生理学的修復がで
きる関節軟骨欠損および傷害の効果的な修復方法に対する必要性があり続けてい
る。
【０００３】 発明の概要 本発明は、関節軟骨傷害および欠損の修復のために、機能的かつ生理学的に適
切な組織修復を再生させる方法および組成物を提供する。詳細には、本発明は、
関節軟骨傷害または欠損を有する患者の治療方法を包含する。本発明の方法およ
び組成物は、骨形成性および／または軟骨形成性であることが知られており、組
み換えＤＮＡ法により製造でき、それゆえ供給の制限がない骨形態形成蛋白（Ｂ
ＭＰ）を使用するという点で有利である。さらに本発明の方法および組成物は、
機能的な関節軟骨の再生を加速することができ、あるいは機能的な関節軟骨の最
終強度および安定性がより大きいものであり、欠損または傷害部位で形成された
組織が生理学的に適切なものであるという点で有利である。 関節軟骨欠損および傷害の修復を促進するためのＢＭＰの使用は、骨関節炎を
治療するためのより良い方法を生じさせる可能性があり、人工的な股関節置換お
よび他の通常の介入の必要性を防止、遅延あるいは減少させる。臨床前評価は、
ｒｈＢＭＰ−２がウサギの関節軟骨の全層性欠損の早期治癒を改善することを示
している。
切な組織修復を再生させる方法および組成物を提供する。詳細には、本発明は、
関節軟骨傷害または欠損を有する患者の治療方法を包含する。本発明の方法およ
び組成物は、骨形成性および／または軟骨形成性であることが知られており、組
み換えＤＮＡ法により製造でき、それゆえ供給の制限がない骨形態形成蛋白（Ｂ
ＭＰ）を使用するという点で有利である。さらに本発明の方法および組成物は、
機能的な関節軟骨の再生を加速することができ、あるいは機能的な関節軟骨の最
終強度および安定性がより大きいものであり、欠損または傷害部位で形成された
組織が生理学的に適切なものであるという点で有利である。 関節軟骨欠損および傷害の修復を促進するためのＢＭＰの使用は、骨関節炎を
治療するためのより良い方法を生じさせる可能性があり、人工的な股関節置換お
よび他の通常の介入の必要性を防止、遅延あるいは減少させる。臨床前評価は、
ｒｈＢＭＰ−２がウサギの関節軟骨の全層性欠損の早期治癒を改善することを示
している。
【０００４】 発明の詳細な説明 本発明によれば、ある種の形態の関節軟骨傷害または欠損に苦しんでいる患者
を治療するための方法および組成物が提供される。傷害は急性ストレスの結果生
じたものであってもよく、あるいは運動競技に参加したことによるものであって
もよく、あるいは関節軟骨を裂く、ひどく傷つける、または損傷を与える突発性
事故による傷害であってもよい。 本発明の方法および組成物は、関節軟骨欠損、特に全層性関節軟骨欠損の修復
または改善が行われるという点で有利である。本発明の方法および組成物によっ
て、特に、欠損部位がさらに悪化して軟骨下の骨に至る場合には付加的な手順を
用いて、他の欠損を治療してもよい。 本発明において、ＢＭＰのごとき活性成長因子を適当な組織源に添加する。組
織源は、患者自己由来の骨軟骨移植片であってもよく、あるいは異種移植片また
は人工的に調製された組織を含むものであってもよい。好ましい具体例において
、組織源は、さらなる成長因子を添加して、あるいは添加せずに、ex vivo細胞
培養法により調製された軟骨細胞または幹細胞培養物のごとき軟骨細胞培養物で
あってもよい。例えば、ＵＳ５２２６９１４；ＵＳ５８１１０９４；ＵＳ５０５
３０５０；ＵＳ５４８６５３９；ＵＳ５７８６２１７およびＵＳ５７２３３３１
の開示参照。これらの出願の開示を出典明示により本明細書に一体化させる。
を治療するための方法および組成物が提供される。傷害は急性ストレスの結果生
じたものであってもよく、あるいは運動競技に参加したことによるものであって
もよく、あるいは関節軟骨を裂く、ひどく傷つける、または損傷を与える突発性
事故による傷害であってもよい。 本発明の方法および組成物は、関節軟骨欠損、特に全層性関節軟骨欠損の修復
または改善が行われるという点で有利である。本発明の方法および組成物によっ
て、特に、欠損部位がさらに悪化して軟骨下の骨に至る場合には付加的な手順を
用いて、他の欠損を治療してもよい。 本発明において、ＢＭＰのごとき活性成長因子を適当な組織源に添加する。組
織源は、患者自己由来の骨軟骨移植片であってもよく、あるいは異種移植片また
は人工的に調製された組織を含むものであってもよい。好ましい具体例において
、組織源は、さらなる成長因子を添加して、あるいは添加せずに、ex vivo細胞
培養法により調製された軟骨細胞または幹細胞培養物のごとき軟骨細胞培養物で
あってもよい。例えば、ＵＳ５２２６９１４；ＵＳ５８１１０９４；ＵＳ５０５
３０５０；ＵＳ５４８６５３９；ＵＳ５７８６２１７およびＵＳ５７２３３３１
の開示参照。これらの出願の開示を出典明示により本明細書に一体化させる。
【０００５】 Acufex 7［Smith and Nephew, Inc., Andover MA］；COR System［Innovasive
Technologies, Marlborough MA］；またはArthrex 7 Osteochondral Autograft
Transfer System［Arthrex, Munich, Germany］のごとき市販装置を用いて軟骨
を集めるモザイク形成術のごとき方法を用いる伝統的な非細胞培養による手段に
より組織を得てもよい。集めた組織を本発明の方法に直接適用してもよく、ある
いは上記細胞培養系による組織と組み合わせてもよい。
Technologies, Marlborough MA］；またはArthrex 7 Osteochondral Autograft
Transfer System［Arthrex, Munich, Germany］のごとき市販装置を用いて軟骨
を集めるモザイク形成術のごとき方法を用いる伝統的な非細胞培養による手段に
より組織を得てもよい。集めた組織を本発明の方法に直接適用してもよく、ある
いは上記細胞培養系による組織と組み合わせてもよい。
【０００６】 成長因子 好ましくは、本発明に使用する活性成長因子は、骨形態形態蛋白（ＢＭＰ）と
して広く知られている蛋白のサブクラスのものであり、骨形成性、軟骨形成性な
らびに他の成長および分化タイプの活性を有することが開示されているものであ
る。これらのＢＭＰはｒｈＢＭＰ−２、ｒｈＢＭＰ−３、ｒｈＢＭＰ−４（ｒｈ
ＢＭＰ−２Ｂとも称される）、ｒｈＢＭＰ−５、ｒｈＢＭＰ−６、ｒｈＢＭＰ−
７（ｒｈＯＰ−１）、ｒｈＢＭＰ−８、ｒｈＢＭＰ−９、ｒｈＢＭＰ−１２、ｒ
ｈＢＭＰ−１３、ｒｈＢＭＰ−１５、ｒｈＢＭＰ−１６、ｒｈＢＭＰ−１７、ｒ
ｈＢＭＰ−１８、ｒｈＧＤＦ−１、ｒｈＧＤＦ−３、ｒｈＧＤＦ−５、ｒｈＧＤ
Ｆ−６、ｒｈＧＤＦ−７、ｒｈＧＤＦ−８、ｒｈＧＤＦ−９、ｒｈＧＤＦ−１０
、ｒｈＧＤＦ−１１、ｒｈＧＤＦ−１２、ｒｈＧＤＦ−１４を包含する。例えば
、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６およびＢＭＰ
−７は米国特許第５１０８９２２、５０１３６４９、５１１６７３８、５１０６
７４８、５１８７０７６および５１４１９０５号に開示されており、ＢＭＰ−８
はＰＣＴ公開ＷＯ９１／１８０９８に開示されており、ＢＭＰ−９はＰＣＴ公開
ＷＯ９３／００４３２に開示されており、ＢＭＰ−１０は米国特許第５６３７４
８０号に開示されており、ＢＭＰ−１１は米国特許第５６３９６３８号に開示さ
れており、ＢＭＰ−１２またはＢＭＰ−１３は米国特許第５６５８８８２号に開
示されており、ＢＭＰ−１５は米国特許第５６３５３７２号に開示されており、
ＢＭＰ−１６は同時係属特許出願第０８／７１５２０２号に開示されている。や
はり有用でありうる他の成分は、Ｖｇｒ−２、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ９４／１
５９６５、ＷＯ９４／１５９４９、ＷＯ９５／０１８０１、ＷＯ９５／０１８０
２、ＷＯ９４／２１６８１、ＷＯ９４／１５９６６、ＷＯ９５／１０５３９、Ｗ
Ｏ９６／０１８４５、ＷＯ９６／０２５５９および他のものに記載されたものを
包含するいずれかの成長および分化因子［ＧＤＦ］を包含する。ＷＯ９４／０１
５５７に開示されたＢＩＰ、ＪＰ公開７−２５０６８８に開示されたＨＰ００２
６９、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／１６０９９に開示されたＭＰ５２も本発明において
有用でありうる。これらの出願の開示を出典明示により本明細書に一体化させる
。上記蛋白のヘテロダイマー、ならびに上記蛋白の修飾蛋白または部分欠失生成
物も本発明において有用である。これらの蛋白を個々に、あるいは２種またはそ
れ以上の混合物として使用できるが、ｒｈＢＭＰ−２が好ましい。
して広く知られている蛋白のサブクラスのものであり、骨形成性、軟骨形成性な
らびに他の成長および分化タイプの活性を有することが開示されているものであ
る。これらのＢＭＰはｒｈＢＭＰ−２、ｒｈＢＭＰ−３、ｒｈＢＭＰ−４（ｒｈ
ＢＭＰ−２Ｂとも称される）、ｒｈＢＭＰ−５、ｒｈＢＭＰ−６、ｒｈＢＭＰ−
７（ｒｈＯＰ−１）、ｒｈＢＭＰ−８、ｒｈＢＭＰ−９、ｒｈＢＭＰ−１２、ｒ
ｈＢＭＰ−１３、ｒｈＢＭＰ−１５、ｒｈＢＭＰ−１６、ｒｈＢＭＰ−１７、ｒ
ｈＢＭＰ−１８、ｒｈＧＤＦ−１、ｒｈＧＤＦ−３、ｒｈＧＤＦ−５、ｒｈＧＤ
Ｆ−６、ｒｈＧＤＦ−７、ｒｈＧＤＦ−８、ｒｈＧＤＦ−９、ｒｈＧＤＦ−１０
、ｒｈＧＤＦ−１１、ｒｈＧＤＦ−１２、ｒｈＧＤＦ−１４を包含する。例えば
、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６およびＢＭＰ
−７は米国特許第５１０８９２２、５０１３６４９、５１１６７３８、５１０６
７４８、５１８７０７６および５１４１９０５号に開示されており、ＢＭＰ−８
はＰＣＴ公開ＷＯ９１／１８０９８に開示されており、ＢＭＰ−９はＰＣＴ公開
ＷＯ９３／００４３２に開示されており、ＢＭＰ−１０は米国特許第５６３７４
８０号に開示されており、ＢＭＰ−１１は米国特許第５６３９６３８号に開示さ
れており、ＢＭＰ−１２またはＢＭＰ−１３は米国特許第５６５８８８２号に開
示されており、ＢＭＰ−１５は米国特許第５６３５３７２号に開示されており、
ＢＭＰ−１６は同時係属特許出願第０８／７１５２０２号に開示されている。や
はり有用でありうる他の成分は、Ｖｇｒ−２、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ９４／１
５９６５、ＷＯ９４／１５９４９、ＷＯ９５／０１８０１、ＷＯ９５／０１８０
２、ＷＯ９４／２１６８１、ＷＯ９４／１５９６６、ＷＯ９５／１０５３９、Ｗ
Ｏ９６／０１８４５、ＷＯ９６／０２５５９および他のものに記載されたものを
包含するいずれかの成長および分化因子［ＧＤＦ］を包含する。ＷＯ９４／０１
５５７に開示されたＢＩＰ、ＪＰ公開７−２５０６８８に開示されたＨＰ００２
６９、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／１６０９９に開示されたＭＰ５２も本発明において
有用でありうる。これらの出願の開示を出典明示により本明細書に一体化させる
。上記蛋白のヘテロダイマー、ならびに上記蛋白の修飾蛋白または部分欠失生成
物も本発明において有用である。これらの蛋白を個々に、あるいは２種またはそ
れ以上の混合物として使用できるが、ｒｈＢＭＰ−２が好ましい。
【０００７】 ＢＭＰを組み換え法により製造してもよく、あるいは蛋白組成物から精製して
もよい。ＢＭＰはホモダイマーであってもよく、あるいは他のＢＭＰとのヘテロ
ダイマー（例えば、ＢＭＰ−２およびＢＭＰ−６各１個のモノマーからなるヘテ
ロダイマー）あるいはアクチビン、インヒビンおよびＴＧＦ−β１のごときＴＧ
Ｆ−βスーパーファミリーの他のメンバーとのヘテロダイマー（例えば、ＢＭＰ
およびＴＧＦ−βスーパーファミリーの関連メンバー各１個のモノマーからなる
ヘテロダイマー）であってもよい。かかるヘテロダイマー蛋白の例は、例えば、
公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０９２２９に記載されており、その明細書
を出典明示により本明細書に一体化させる。本明細書において有用な骨形成蛋白
の量は、浸潤前駆細胞の骨形成活性増大を刺激するのに有効な量であり、治療す
べき欠損のサイズおよび性質ならびに使用担体による。一般的に、デリバリーす
べき蛋白量は約０．０５ないし約１．５ｍｇの範囲である。
もよい。ＢＭＰはホモダイマーであってもよく、あるいは他のＢＭＰとのヘテロ
ダイマー（例えば、ＢＭＰ−２およびＢＭＰ−６各１個のモノマーからなるヘテ
ロダイマー）あるいはアクチビン、インヒビンおよびＴＧＦ−β１のごときＴＧ
Ｆ−βスーパーファミリーの他のメンバーとのヘテロダイマー（例えば、ＢＭＰ
およびＴＧＦ−βスーパーファミリーの関連メンバー各１個のモノマーからなる
ヘテロダイマー）であってもよい。かかるヘテロダイマー蛋白の例は、例えば、
公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０９２２９に記載されており、その明細書
を出典明示により本明細書に一体化させる。本明細書において有用な骨形成蛋白
の量は、浸潤前駆細胞の骨形成活性増大を刺激するのに有効な量であり、治療す
べき欠損のサイズおよび性質ならびに使用担体による。一般的に、デリバリーす
べき蛋白量は約０．０５ないし約１．５ｍｇの範囲である。
【０００８】 好ましい具体例において、腱または靭帯様組織の形成を誘導しうる有効量の蛋
白とともに骨形成蛋白を投与する。かかる蛋白はＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３お
よびＢＭＰ−１２スーパーファミリーの他のメンバーならびにＭＰ５２を包含す
る。これらの蛋白および腱および靭帯様組織の再生のためのそれらの使用は、１
９９４年１２月２２日出願の米国出願第０８／３６２６７０号に開示されており
、その開示を出典明示により本明細書に一体化させる。もう１つの好ましい具体
例において、一方のモノマーユニットがＢＭＰ−２のごとき骨形成蛋白であり、
他方のモノマーサブユニットがＢＭＰ−１２のごとき腱誘導性蛋白であるヘテロ
ダイマーを下記方法にしたがって投与して、結合組織と骨との間の機能的結合形
成を誘導する。
白とともに骨形成蛋白を投与する。かかる蛋白はＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３お
よびＢＭＰ−１２スーパーファミリーの他のメンバーならびにＭＰ５２を包含す
る。これらの蛋白および腱および靭帯様組織の再生のためのそれらの使用は、１
９９４年１２月２２日出願の米国出願第０８／３６２６７０号に開示されており
、その開示を出典明示により本明細書に一体化させる。もう１つの好ましい具体
例において、一方のモノマーユニットがＢＭＰ−２のごとき骨形成蛋白であり、
他方のモノマーサブユニットがＢＭＰ−１２のごとき腱誘導性蛋白であるヘテロ
ダイマーを下記方法にしたがって投与して、結合組織と骨との間の機能的結合形
成を誘導する。
【０００９】 成長因子の適用 バッファー溶液の形態の組織源に成長因子を適用してもよい。１の好ましいバ
ッファー溶液は、成長因子のほかに、約１．０ないし約１０．０％（ｗ／ｖ）の
グリシン、約０．１ないし約５．０％（ｗ／ｖ）の糖、好ましくはスクロース、
約１ないし約２０ｍＭのグルタミン酸塩酸塩、および約０．０１ないし約０．１
％のポリソルベートのごとき非イオン性界面活性剤（これは含有されていてもよ
い）を含有する組成物である。好ましい溶液は約１％ないし約２０％（ｗ／ｖ）
のセルロース性担体／バッファーである。所望ならば、塩を添加してもよい。 本発明の方法および組成物中に成長因子を適用する際に使用される適切な他の
材料は、ヒアルロン酸、手術用メッシュまたはスツール、ポリグリコネート、熱
感受性ポリマー、鉱物質除去した骨、無機質およびセラミックス、例えばリン酸
カルシウム、ヒドロキシアパタイト等、ならびに上記材料の組み合わせを包含す
る。しかしながら、本発明の好ましい具体例においては担体を使用しない。
ッファー溶液は、成長因子のほかに、約１．０ないし約１０．０％（ｗ／ｖ）の
グリシン、約０．１ないし約５．０％（ｗ／ｖ）の糖、好ましくはスクロース、
約１ないし約２０ｍＭのグルタミン酸塩酸塩、および約０．０１ないし約０．１
％のポリソルベートのごとき非イオン性界面活性剤（これは含有されていてもよ
い）を含有する組成物である。好ましい溶液は約１％ないし約２０％（ｗ／ｖ）
のセルロース性担体／バッファーである。所望ならば、塩を添加してもよい。 本発明の方法および組成物中に成長因子を適用する際に使用される適切な他の
材料は、ヒアルロン酸、手術用メッシュまたはスツール、ポリグリコネート、熱
感受性ポリマー、鉱物質除去した骨、無機質およびセラミックス、例えばリン酸
カルシウム、ヒドロキシアパタイト等、ならびに上記材料の組み合わせを包含す
る。しかしながら、本発明の好ましい具体例においては担体を使用しない。
【００１０】 上記のような適当なバッファー中の、あるいは適当な担体と混合された本発明
の成長因子を、組織修復を要する組織および／または部位に直接適用してもよい
。例えば、噴霧または浸漬により、あるいはまたブラシまたは他の適当なアプリ
ケーター、例えば注射用シリンジを用いて、成長因子を物理的に適用してもよい
。別法として、あるいは他の方法と組み合わせて、組織修復が必要な部位に蛋白
を直接適用してもよい。 下記実施例はＢＭＰ−２を用いた本発明の具体例の実施をさらに説明するもの
である。実施例は非限定的であり、当業者は上記の詳細な説明に従って変更でき
ることを理解するであろう。
の成長因子を、組織修復を要する組織および／または部位に直接適用してもよい
。例えば、噴霧または浸漬により、あるいはまたブラシまたは他の適当なアプリ
ケーター、例えば注射用シリンジを用いて、成長因子を物理的に適用してもよい
。別法として、あるいは他の方法と組み合わせて、組織修復が必要な部位に蛋白
を直接適用してもよい。 下記実施例はＢＭＰ−２を用いた本発明の具体例の実施をさらに説明するもの
である。実施例は非限定的であり、当業者は上記の詳細な説明に従って変更でき
ることを理解するであろう。
【００１１】 実施例 Ｉ．ウサギ異型移植片 ＩＡＣＵＣの認可を得てすべての手順を行った。１２匹のオスのニュージーラ
ンド白兎（生後６カ月）を用いた。２匹のウサギをドナーとし、１０匹をレシピ
エントとした。骨軟骨移植片（直径３．５ｍｍ）をドナーの滑車溝または内側の
大腿関節丘から得て、レシピエントの滑車溝中の深さ３．５ｍｍも欠損中に移植
した。移植前に移植片をｒｈＢＭＰ−２（０．５ｍｇ／ｍｌ）またはバッファー
対照に浸した。手術から４日後にウサギを殺し、Sellers et al., J. Bone Surg
., 79-A: 1452-1463 (1997)に記載されたような組織化学的等級目盛りにより移
植片および周囲組織を評価した。組織学的切片のコンピューターによる映像分析
も行った。非ペアーStudentｔ−検定を用いて結果を評価した。 大まかな試験によれば、関節は有意な炎症を示さなかった。すべての欠損は修
復組織によって満たされていた。欠損部の表面の外観は様々であったが、許容で
きるものであり、治療形態とは関係がなかった。骨増殖体は３つの関節において
見られた（実験群において２つ、対照バッファー群において１つ）。 いずれの欠損においても大まかな組織学的外観において関連性はなかった。裂
孔中の軟骨細胞の存在およびドナー軟骨における散在性の細胞のクローン化は組
織の生存を示した。ドナー軟骨の限局的な変性がすべての対照群において存在し
たが、ｒｈＢＭＰ−２処理群ではわずかに１例であった。ｒｈＢＭＰ−２処理群
における欠損の治癒は、対照群のそれと比較すると有意に改善されていた。ｒｈ
ＢＭＰ−２処理群は改善された骨の完成を有しており、それは軟骨下骨コンパー
トメント中のあまり繊維質でない修復組織により示された。またｒｈＢＭＰ−２
での処理は元の水標（tidemark）よりも多い軟骨を生じさせ、明らかに軟骨はド
ナー組織および新たに再生したレシピエントの軟骨の両方からなっていた。２つ
の群において観察された骨の総量には有意な相違はなかった。
ンド白兎（生後６カ月）を用いた。２匹のウサギをドナーとし、１０匹をレシピ
エントとした。骨軟骨移植片（直径３．５ｍｍ）をドナーの滑車溝または内側の
大腿関節丘から得て、レシピエントの滑車溝中の深さ３．５ｍｍも欠損中に移植
した。移植前に移植片をｒｈＢＭＰ−２（０．５ｍｇ／ｍｌ）またはバッファー
対照に浸した。手術から４日後にウサギを殺し、Sellers et al., J. Bone Surg
., 79-A: 1452-1463 (1997)に記載されたような組織化学的等級目盛りにより移
植片および周囲組織を評価した。組織学的切片のコンピューターによる映像分析
も行った。非ペアーStudentｔ−検定を用いて結果を評価した。 大まかな試験によれば、関節は有意な炎症を示さなかった。すべての欠損は修
復組織によって満たされていた。欠損部の表面の外観は様々であったが、許容で
きるものであり、治療形態とは関係がなかった。骨増殖体は３つの関節において
見られた（実験群において２つ、対照バッファー群において１つ）。 いずれの欠損においても大まかな組織学的外観において関連性はなかった。裂
孔中の軟骨細胞の存在およびドナー軟骨における散在性の細胞のクローン化は組
織の生存を示した。ドナー軟骨の限局的な変性がすべての対照群において存在し
たが、ｒｈＢＭＰ−２処理群ではわずかに１例であった。ｒｈＢＭＰ−２処理群
における欠損の治癒は、対照群のそれと比較すると有意に改善されていた。ｒｈ
ＢＭＰ−２処理群は改善された骨の完成を有しており、それは軟骨下骨コンパー
トメント中のあまり繊維質でない修復組織により示された。またｒｈＢＭＰ−２
での処理は元の水標（tidemark）よりも多い軟骨を生じさせ、明らかに軟骨はド
ナー組織および新たに再生したレシピエントの軟骨の両方からなっていた。２つ
の群において観察された骨の総量には有意な相違はなかった。
【００１２】
【表１】
【００１３】 さらなる組織形態測定分析データは移植片の治癒に対するｒｈＢＭＰ−２の有
益な効果をさらに支持する。例えば、水標上の新たな組織充填パーセンテージは
対照群において２３．８３％であるのに対しｒｈＢＭＰ−２処理群では８１．５
２％であることが示された。宿主軟骨と一緒になった移植片または新たに形成さ
れた軟骨の完成は、対照群（２１．８９％）と比較した場合、ｒｈＢＭＰ−２処
理によって改善された（５６．４８％）。移植片端においてより多くの軟骨がｒ
ｈＢＭＰ−２の影響下で形成され、移植片と宿主との間の間隙がなくなり、ある
いは移植片頂上において、移植片がより正確に関節表面と一致した。 上記結果は、関節軟骨欠損における異種起源の骨軟骨移植片の治癒がｒｈＢＭ
Ｐ−２の添加により改善されたことを示す。活性成長因子は軟骨下の骨の結合を
加速し、関節軟骨組織に支持と栄養を供給する。成長因子の添加は、骨髄および
／または滑膜組織中のレシピエントの間葉幹細胞からの新たな軟骨の形成をも刺
激した。これらの結果は、活性成長因子、特に骨形態形成蛋白、ならびに骨軟骨
異型移植片は、関節軟骨欠損、特に全層性関節軟骨欠損の有効な治療戦略を提供
しうることを示唆する。
益な効果をさらに支持する。例えば、水標上の新たな組織充填パーセンテージは
対照群において２３．８３％であるのに対しｒｈＢＭＰ−２処理群では８１．５
２％であることが示された。宿主軟骨と一緒になった移植片または新たに形成さ
れた軟骨の完成は、対照群（２１．８９％）と比較した場合、ｒｈＢＭＰ−２処
理によって改善された（５６．４８％）。移植片端においてより多くの軟骨がｒ
ｈＢＭＰ−２の影響下で形成され、移植片と宿主との間の間隙がなくなり、ある
いは移植片頂上において、移植片がより正確に関節表面と一致した。 上記結果は、関節軟骨欠損における異種起源の骨軟骨移植片の治癒がｒｈＢＭ
Ｐ−２の添加により改善されたことを示す。活性成長因子は軟骨下の骨の結合を
加速し、関節軟骨組織に支持と栄養を供給する。成長因子の添加は、骨髄および
／または滑膜組織中のレシピエントの間葉幹細胞からの新たな軟骨の形成をも刺
激した。これらの結果は、活性成長因子、特に骨形態形成蛋白、ならびに骨軟骨
異型移植片は、関節軟骨欠損、特に全層性関節軟骨欠損の有効な治療戦略を提供
しうることを示唆する。
【００１４】 ＩＩ．ウサギ自家移植片 骨軟骨移植片（直径２．７ｍｍ、長さ３．０ｍｍ）を滑車溝または大腿関節丘
から集め、ウサギの膝関節の滑車溝または大腿関節丘の幅２．７ｍｍ、長さ３．
５ｍｍのドナー部位中に移植した。移植前に半数の動物のレシピエント部位にバ
ッファーを滴下し、次いで、移植片をバッファーに２分間浸し、レシピエント部
位中に置いた。残りの半数の動物には移植前に５μｇのｒｈＢＭＰ−２をレシピ
エント部位中に滴下し、次いで、移植片を５００μｇ／ｍｌのｒｈＢＭＰ−２を
含有するバッファー中に２分間浸し、その後、レシピエント部位中に移植した。
手術から４週間後に動物を殺し、組織学的ならびに組織化学的等級目盛り［Sell
ers, et al., J. Bone Joint Surg., 79-A: 1452-1463 (1997)］を用いてレシピ
エント部位を組織学的に評価し、組織をコンピューターにて定量的に画像分析し
た。データは、ｒｈＢＭＰ−２での処理により自家移植片の治癒が改善されたこ
とを示した。最も劇的な効果は移植片軟骨変性の減少であり（対照３６．２５％
に対し、ｒｈＢＭＰ−２８．１８％）、移植片端においてより多くの軟骨が形成
された（対照５０％に対し、ｒｈＢＭＰ−２ ８８．２３％）。
から集め、ウサギの膝関節の滑車溝または大腿関節丘の幅２．７ｍｍ、長さ３．
５ｍｍのドナー部位中に移植した。移植前に半数の動物のレシピエント部位にバ
ッファーを滴下し、次いで、移植片をバッファーに２分間浸し、レシピエント部
位中に置いた。残りの半数の動物には移植前に５μｇのｒｈＢＭＰ−２をレシピ
エント部位中に滴下し、次いで、移植片を５００μｇ／ｍｌのｒｈＢＭＰ−２を
含有するバッファー中に２分間浸し、その後、レシピエント部位中に移植した。
手術から４週間後に動物を殺し、組織学的ならびに組織化学的等級目盛り［Sell
ers, et al., J. Bone Joint Surg., 79-A: 1452-1463 (1997)］を用いてレシピ
エント部位を組織学的に評価し、組織をコンピューターにて定量的に画像分析し
た。データは、ｒｈＢＭＰ−２での処理により自家移植片の治癒が改善されたこ
とを示した。最も劇的な効果は移植片軟骨変性の減少であり（対照３６．２５％
に対し、ｒｈＢＭＰ−２８．１８％）、移植片端においてより多くの軟骨が形成
された（対照５０％に対し、ｒｈＢＭＰ−２ ８８．２３％）。
【００１５】 ＩＩＩ．非ヒト霊長類自家移植片 自家移植片実験に使用した非ヒト霊長類はcynomologous macaquesであった。
骨軟骨移植片（直径３．５ｍｍｘ長さ６ｍｍ）を６匹のcynomologous macaques
の滑車溝から集め、同じ動物の大腿関節丘の内側および側方の両方にドリルであ
けたレシピエント部位中に移植した（移植数は合計ｎ＝１２個）。移植前に２５
μｇのｒｈＢＭＰ−２を６つのレシピエント部位中に滴下し、得られた６つの移
植片を１．２５ｍｇ／ｍｌのｒｈＢＭＰ−２に２分間浸した。他の６つの移植に
おいて、移植前にバッファーのみをレシピエント部位中に滴下し、移植片をバッ
ファーのみに２分間浸した。術後２週間、脚をギプスで固定し、術後９週間目に
動物を殺した。 すべての動物は正常な機能を有する膝関節を有していた。大まかな試験によれ
ば、関節は炎症の徴候を示さなかった。骨増殖体はいずれの関節にも見られなか
った。大まかな観察によれば、欠損部表面は平らであり、周囲に軟骨を伴ってい
るように見え、顕微鏡観察により、大部分の場合に移植片の沈下が明らかとなっ
た。表面を覆う組織を大まかに観察したところ、該組織は移植片の頂上において
実際に新たに形成された組織であった。ブラインドされた評価者によりコンピュ
ーターによる画像分析が行われ、欠損部を充填するパーセンテージ、元の水標上
に形成された新たな組織タイプ、ならびに移植片および周囲の軟骨の完成を定量
化した。ｒｈＢＭＰ−２処理群において、すべてのパラメーターに関して好まし
い結果が得られた。より新しい軟骨が移植片と宿主軟骨との間に形成され、間隙
が除去されて、周囲の軟骨を伴った移植片がより良く完成していた（対照６４．
８２％に対し、ｒｈＢＭＰ−２ ８８．５９％）。軟骨欠損部の充填は、対照群
（８６．６８％）よりもｒｈＢＭＰ−２処理群においてより良好（９５．０２％
）であった。対照群においてより繊維質の組織が存在したが（ｒｈＢＭＰ−２処
理群では５．６５％に対し、１１．９０％）、ｒｈＢＭＰ−２処理群においては
より過渡的な組織が見られた（対照では２０．５３％に対し、３６．３８％）。
２群において組織学的−組織化学的評点には全体として有意な差異はなかった。
末梢の定量的コンピュータートモグラフィー（ｐＱＣＴ）により、時間とともに
ドナー部位の骨密度が増加することが示された。術後６週目および９週目におい
て、対照部位と比較すると、ｒｈＢＭＰ−２処理ドナー部位における組織は有意
に高密度であり、治癒プロセスがより進行していた。組織学的には、すべての場
合において、ドナー部位は表面に繊維質組織を伴った再生した骨小柱を含んでい
た。
骨軟骨移植片（直径３．５ｍｍｘ長さ６ｍｍ）を６匹のcynomologous macaques
の滑車溝から集め、同じ動物の大腿関節丘の内側および側方の両方にドリルであ
けたレシピエント部位中に移植した（移植数は合計ｎ＝１２個）。移植前に２５
μｇのｒｈＢＭＰ−２を６つのレシピエント部位中に滴下し、得られた６つの移
植片を１．２５ｍｇ／ｍｌのｒｈＢＭＰ−２に２分間浸した。他の６つの移植に
おいて、移植前にバッファーのみをレシピエント部位中に滴下し、移植片をバッ
ファーのみに２分間浸した。術後２週間、脚をギプスで固定し、術後９週間目に
動物を殺した。 すべての動物は正常な機能を有する膝関節を有していた。大まかな試験によれ
ば、関節は炎症の徴候を示さなかった。骨増殖体はいずれの関節にも見られなか
った。大まかな観察によれば、欠損部表面は平らであり、周囲に軟骨を伴ってい
るように見え、顕微鏡観察により、大部分の場合に移植片の沈下が明らかとなっ
た。表面を覆う組織を大まかに観察したところ、該組織は移植片の頂上において
実際に新たに形成された組織であった。ブラインドされた評価者によりコンピュ
ーターによる画像分析が行われ、欠損部を充填するパーセンテージ、元の水標上
に形成された新たな組織タイプ、ならびに移植片および周囲の軟骨の完成を定量
化した。ｒｈＢＭＰ−２処理群において、すべてのパラメーターに関して好まし
い結果が得られた。より新しい軟骨が移植片と宿主軟骨との間に形成され、間隙
が除去されて、周囲の軟骨を伴った移植片がより良く完成していた（対照６４．
８２％に対し、ｒｈＢＭＰ−２ ８８．５９％）。軟骨欠損部の充填は、対照群
（８６．６８％）よりもｒｈＢＭＰ−２処理群においてより良好（９５．０２％
）であった。対照群においてより繊維質の組織が存在したが（ｒｈＢＭＰ−２処
理群では５．６５％に対し、１１．９０％）、ｒｈＢＭＰ−２処理群においては
より過渡的な組織が見られた（対照では２０．５３％に対し、３６．３８％）。
２群において組織学的−組織化学的評点には全体として有意な差異はなかった。
末梢の定量的コンピュータートモグラフィー（ｐＱＣＴ）により、時間とともに
ドナー部位の骨密度が増加することが示された。術後６週目および９週目におい
て、対照部位と比較すると、ｒｈＢＭＰ−２処理ドナー部位における組織は有意
に高密度であり、治癒プロセスがより進行していた。組織学的には、すべての場
合において、ドナー部位は表面に繊維質組織を伴った再生した骨小柱を含んでい
た。
【００１６】 ＶＩ．エクスビボにおけるｒｈＢＭＰ−２の保持 この方法を用いた場合の骨軟骨移植片におけるｒｈＢＭＰ−２の保持を、非ヒ
ト霊長類から得た移植片を用いて評価した。移植片を１２５Ｉ標識ｒｈＢＭＰ−
２および未標識ｒｈＢＭＰ−２の混合溶液に浸した。結果は、移植片に吸収され
たｒｈＢＭＰ−２の量がその蛋白濃度および浸漬時間に比例することを示した。
ｒｈＢＭＰ−２の保持に影響する他の因子は、移植片のサイズおよび小柱骨間の
骨髄エレメントの存在を包含する。
ト霊長類から得た移植片を用いて評価した。移植片を１２５Ｉ標識ｒｈＢＭＰ−
２および未標識ｒｈＢＭＰ−２の混合溶液に浸した。結果は、移植片に吸収され
たｒｈＢＭＰ−２の量がその蛋白濃度および浸漬時間に比例することを示した。
ｒｈＢＭＰ−２の保持に影響する他の因子は、移植片のサイズおよび小柱骨間の
骨髄エレメントの存在を包含する。
【００１７】 Ｖ．インビボにおけるｈＢＭＰ−２保持の経時変化 骨軟骨移植片中のｒｈＢＭＰ−２保持の経時変化をウサギにおいて評価した。
５μｇのｒｈＢＭＰ−２および２０μＣｉの１２５Ｉを含む１２５Ｉ標識ｒｈＢ
ＭＰ−２および未標識ｒｈＢＭＰ−２の混合溶液を移植前に移植片に負荷した。
術後２２日間のフォローアップ期間中動物をγ−カメラでスキャンした。担体と
してのコラーゲンスポンジについての経時変化と比較すると、骨軟骨移植片中の
ｒｈＢＭＰ−２の半減期は１日から３日に延長されていた。初発時の１０％の放
射活性は、コラーゲンスポンジでは１１日目に維持されていたが、移植片では２
２日目に維持されていた。
５μｇのｒｈＢＭＰ−２および２０μＣｉの１２５Ｉを含む１２５Ｉ標識ｒｈＢ
ＭＰ−２および未標識ｒｈＢＭＰ−２の混合溶液を移植前に移植片に負荷した。
術後２２日間のフォローアップ期間中動物をγ−カメラでスキャンした。担体と
してのコラーゲンスポンジについての経時変化と比較すると、骨軟骨移植片中の
ｒｈＢＭＰ−２の半減期は１日から３日に延長されていた。初発時の１０％の放
射活性は、コラーゲンスポンジでは１１日目に維持されていたが、移植片では２
２日目に維持されていた。
【００１８】 ＶＩ．非ヒト霊長類異型移植片 ドナー部位（幅３．５ｍｍｘ長さ６ｍｍ）を１２匹の成体cynomologous macaq
ueから取り、無関係な個体の大腿関節丘の内側および側方の３．５ｘ６ｍｍのレ
シピエント部位中に移植した。移植前に半数の移植片を１．２５ｍｇ／ｍｌのｒ
ｈＢＭＰ−２に２分間浸し、残り半数をバッファーに浸した。最初の手術から７
週間後に、他方の脚について同じ手順を行った。術後２週間脚をギプスで固定し
、２回目の手術から９週間後に動物を殺して組織学的分析を行った。 これらの結果は、活性成長因子、特に骨形態形成蛋白、および骨軟骨自家移植
片は関節軟骨の欠損、特に全層性の関節軟骨欠損の治療のための有効な戦略を提
供しうることを示唆する。他の具体例において、ＢＭＰ−２を凍結骨軟骨異型移
植片に適用して限局的な軟骨欠損をも治療しうる。 上記の説明は目下好ましい本発明の具体例を詳述するものである。これらの説
明を考慮して、本発明の実施に際して多くの修飾および変更が当業者により行わ
れると考えられる。それらの修飾および変更は添付した請求の範囲中に包含され
ると確信する。
ueから取り、無関係な個体の大腿関節丘の内側および側方の３．５ｘ６ｍｍのレ
シピエント部位中に移植した。移植前に半数の移植片を１．２５ｍｇ／ｍｌのｒ
ｈＢＭＰ−２に２分間浸し、残り半数をバッファーに浸した。最初の手術から７
週間後に、他方の脚について同じ手順を行った。術後２週間脚をギプスで固定し
、２回目の手術から９週間後に動物を殺して組織学的分析を行った。 これらの結果は、活性成長因子、特に骨形態形成蛋白、および骨軟骨自家移植
片は関節軟骨の欠損、特に全層性の関節軟骨欠損の治療のための有効な戦略を提
供しうることを示唆する。他の具体例において、ＢＭＰ−２を凍結骨軟骨異型移
植片に適用して限局的な軟骨欠損をも治療しうる。 上記の説明は目下好ましい本発明の具体例を詳述するものである。これらの説
明を考慮して、本発明の実施に際して多くの修飾および変更が当業者により行わ
れると考えられる。それらの修飾および変更は添付した請求の範囲中に包含され
ると確信する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ダイアン・ペルソ アメリカ合衆国02050マサチューセッツ州 マーシュフィールド、エモリー・ロード 107番 (72)発明者 エリザベス・モリス アメリカ合衆国01770マサチューセッツ州 シャーボーン、アップル・ストリート15番 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA03 CA62 DB52 DC50 MA70 ZA96 4C087 AA01 BB46 CA16 CA47 MA70 ZA96
Claims (14)
- 【請求項１】 少なくとも１種の精製骨形態形成蛋白（ＢＭＰ）を関節軟骨
の再生を必要とする領域に投与することを特徴とする関節軟骨の再生方法。 - 【請求項２】 少なくとも１種の精製骨形態形成蛋白（ＢＭＰ）と組み合わ
された適当な組織源を関節軟骨の再生を必要とする領域に投与することを特徴と
する関節軟骨の再生方法。 - 【請求項３】 ＢＭＰがＢＭＰ−２である請求項１の方法。
- 【請求項４】 ＢＭＰがＢＭＰ−２である請求項２の方法。
- 【請求項５】 Ｖｇｒ−２、成長および分化因子（ＧＤＦ）、ならびにＢＩ
Ｐからなる群より選択される少なくとも１種の精製蛋白を関節軟骨の再生を必要
とする領域に投与することを特徴とする関節軟骨の再生方法。 - 【請求項６】 腱または靭帯様組織の形成を誘導する蛋白をさらに投与する
ことを特徴とする請求項１の方法。 - 【請求項７】 腱または靭帯様組織の形成を誘導する蛋白がＢＭＰ−１２、
ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１２サブファミリーのメンバーおよびＭＰ５２からなる
群より選択されるものである請求項６の方法。 - 【請求項８】 少なくとも１種の精製骨形態形成蛋白（ＢＭＰ）を含む、関
節軟骨を再生させるための組成物。 - 【請求項９】 少なくとも１種の精製骨形態形成蛋白（ＢＭＰ）と組み合わ
された適当な組織源を含む、関節軟骨を再生させるための組成物。 - 【請求項１０】 ＢＭＰがＢＭＰ−２である請求項８の組成物。
- 【請求項１１】 ＢＭＰがＢＭＰ−２である請求項９の組成物。
- 【請求項１２】 Ｖｇｒ−２、成長および分化因子（ＧＤＦ）、ならびにＢ
ＩＰからなる群より選択される少なくとも１種の精製蛋白を含む、関節軟骨を再
生させるための組成物。 - 【請求項１３】 腱または靭帯様組織の形成を誘導する蛋白をさらに含む請
求項８の組成物。 - 【請求項１４】 腱または靭帯様組織の形成を誘導する蛋白がＢＭＰ−１２
、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１２サブファミリーのメンバーおよびＭＰ５２からな
る群より選択されるものである請求項１３の組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11816099P | 1999-02-01 | 1999-02-01 | |
| US60/118,160 | 1999-02-01 | ||
| US09/493,543 | 2000-01-28 | ||
| US09/493,543 US6281638B1 (en) | 1997-10-10 | 2000-01-28 | Converter/inverter full bridge ballast circuit |
| PCT/US2000/002430 WO2000044413A1 (en) | 1999-02-01 | 2000-01-31 | Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002535378A true JP2002535378A (ja) | 2002-10-22 |
| JP2002535378A5 JP2002535378A5 (ja) | 2006-12-21 |
Family
ID=26816029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000595715A Pending JP2002535378A (ja) | 1999-02-01 | 2000-01-31 | 関節軟骨の治癒および修復のための方法および組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1148897B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002535378A (ja) |
| AT (1) | ATE255920T1 (ja) |
| BR (1) | BR0007892A (ja) |
| CZ (1) | CZ20012782A3 (ja) |
| HU (1) | HUP0105312A3 (ja) |
| IL (1) | IL144523A0 (ja) |
| NO (1) | NO323630B1 (ja) |
| PT (1) | PT1148897E (ja) |
| WO (1) | WO2000044413A1 (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008500346A (ja) * | 2004-05-25 | 2008-01-10 | ストライカー・コーポレーション | 軟骨欠損を処置するための、形態形成タンパク質の使用 |
| JP2008055144A (ja) * | 2006-06-29 | 2008-03-13 | Depuy Mitek Inc | 不織状の組織支持骨格 |
| JP2009517387A (ja) * | 2005-11-23 | 2009-04-30 | デイビッド ルーガー， | 軟骨欠損を処置する方法 |
| US8496970B2 (en) | 2003-11-26 | 2013-07-30 | Depuy Mitek, Llc | Conformable tissue repair implant capable of injection delivery |
| US8641775B2 (en) | 2003-12-05 | 2014-02-04 | Depuy Mitek, Llc | Viable tissue repair implants and methods of use |
| US8691259B2 (en) | 2000-12-21 | 2014-04-08 | Depuy Mitek, Llc | Reinforced foam implants with enhanced integrity for soft tissue repair and regeneration |
| US8895045B2 (en) | 2003-03-07 | 2014-11-25 | Depuy Mitek, Llc | Method of preparation of bioabsorbable porous reinforced tissue implants and implants thereof |
| US9211362B2 (en) | 2003-06-30 | 2015-12-15 | Depuy Mitek, Llc | Scaffold for connective tissue repair |
| US9511171B2 (en) | 2002-10-18 | 2016-12-06 | Depuy Mitek, Llc | Biocompatible scaffolds with tissue fragments |
| US10583220B2 (en) | 2003-08-11 | 2020-03-10 | DePuy Synthes Products, Inc. | Method and apparatus for resurfacing an articular surface |
| US11395865B2 (en) | 2004-02-09 | 2022-07-26 | DePuy Synthes Products, Inc. | Scaffolds with viable tissue |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1229940B1 (en) | 1999-11-15 | 2014-05-14 | Piramal Healthcare (Canada) Limited | Temperature-controlled and ph-dependant self-gelling biopolymeric aqueous solution |
| KR100880622B1 (ko) | 2000-06-29 | 2009-01-30 | 바이오신텍 캐나다 인코포레이티드 | 연골 및 다른 조직의 복구 및 재생용 조성물 및 방법 |
| CA2438934A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-09-06 | Wyeth | Chondrogenic potential of human bone marrow-derived cd105+ cells by bmp |
| US7005127B2 (en) * | 2002-03-29 | 2006-02-28 | Tissuegene, Inc. | Mixed-cell gene therapy |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02500241A (ja) * | 1986-07-01 | 1990-02-01 | ジェネテイックス・インスティテュート・インコーポレイテッド | 新規骨誘導組成物 |
| WO1997021447A1 (en) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Stryker Corporation | Compositions and therapeutic methods using morphogenic proteins and stimulatory factors |
| WO2000002905A2 (en) * | 1998-07-13 | 2000-01-20 | University Of Southern California | Methods for accelerating bone and cartilage growth and repair |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL106278A0 (en) * | 1992-07-13 | 1993-11-15 | Sumitomo Metal Ind | Bone formation-inducing protein |
| AU689184B2 (en) * | 1993-12-07 | 1998-03-26 | Genetics Institute, Llc | BMP-12, BMP-13 and tendon-inducing compositions thereof |
| US5723331A (en) * | 1994-05-05 | 1998-03-03 | Genzyme Corporation | Methods and compositions for the repair of articular cartilage defects in mammals |
| US5902785A (en) * | 1995-06-06 | 1999-05-11 | Genetics Institute, Inc. | Cartilage induction by bone morphogenetic proteins |
| WO1998031788A1 (en) * | 1997-01-21 | 1998-07-23 | Genetics Institute, Inc. | Injectable formulations for treatment of osteoporotic bone |
-
2000
- 2000-01-31 IL IL14452300A patent/IL144523A0/xx unknown
- 2000-01-31 AT AT00905869T patent/ATE255920T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-31 PT PT00905869T patent/PT1148897E/pt unknown
- 2000-01-31 EP EP00905869A patent/EP1148897B1/en not_active Revoked
- 2000-01-31 BR BR0007892-1A patent/BR0007892A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-31 WO PCT/US2000/002430 patent/WO2000044413A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-31 CZ CZ20012782A patent/CZ20012782A3/cs unknown
- 2000-01-31 HU HU0105312A patent/HUP0105312A3/hu unknown
- 2000-01-31 JP JP2000595715A patent/JP2002535378A/ja active Pending
-
2001
- 2001-07-31 NO NO20013744A patent/NO323630B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02500241A (ja) * | 1986-07-01 | 1990-02-01 | ジェネテイックス・インスティテュート・インコーポレイテッド | 新規骨誘導組成物 |
| WO1997021447A1 (en) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Stryker Corporation | Compositions and therapeutic methods using morphogenic proteins and stimulatory factors |
| WO2000002905A2 (en) * | 1998-07-13 | 2000-01-20 | University Of Southern California | Methods for accelerating bone and cartilage growth and repair |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8691259B2 (en) | 2000-12-21 | 2014-04-08 | Depuy Mitek, Llc | Reinforced foam implants with enhanced integrity for soft tissue repair and regeneration |
| US9511171B2 (en) | 2002-10-18 | 2016-12-06 | Depuy Mitek, Llc | Biocompatible scaffolds with tissue fragments |
| US10603408B2 (en) | 2002-10-18 | 2020-03-31 | DePuy Synthes Products, Inc. | Biocompatible scaffolds with tissue fragments |
| US8895045B2 (en) | 2003-03-07 | 2014-11-25 | Depuy Mitek, Llc | Method of preparation of bioabsorbable porous reinforced tissue implants and implants thereof |
| US9211362B2 (en) | 2003-06-30 | 2015-12-15 | Depuy Mitek, Llc | Scaffold for connective tissue repair |
| US10583220B2 (en) | 2003-08-11 | 2020-03-10 | DePuy Synthes Products, Inc. | Method and apparatus for resurfacing an articular surface |
| US8496970B2 (en) | 2003-11-26 | 2013-07-30 | Depuy Mitek, Llc | Conformable tissue repair implant capable of injection delivery |
| US8641775B2 (en) | 2003-12-05 | 2014-02-04 | Depuy Mitek, Llc | Viable tissue repair implants and methods of use |
| US11395865B2 (en) | 2004-02-09 | 2022-07-26 | DePuy Synthes Products, Inc. | Scaffolds with viable tissue |
| JP2008500346A (ja) * | 2004-05-25 | 2008-01-10 | ストライカー・コーポレーション | 軟骨欠損を処置するための、形態形成タンパク質の使用 |
| JP2009517387A (ja) * | 2005-11-23 | 2009-04-30 | デイビッド ルーガー， | 軟骨欠損を処置する方法 |
| JP2008055144A (ja) * | 2006-06-29 | 2008-03-13 | Depuy Mitek Inc | 不織状の組織支持骨格 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0105312A2 (hu) | 2002-05-29 |
| EP1148897A1 (en) | 2001-10-31 |
| CZ20012782A3 (cs) | 2002-01-16 |
| NO20013744D0 (no) | 2001-07-31 |
| BR0007892A (pt) | 2001-10-30 |
| IL144523A0 (en) | 2002-05-23 |
| ATE255920T1 (de) | 2003-12-15 |
| NO323630B1 (no) | 2007-06-18 |
| HUP0105312A3 (en) | 2003-12-29 |
| NO20013744L (no) | 2001-09-18 |
| EP1148897B1 (en) | 2003-12-10 |
| PT1148897E (pt) | 2004-04-30 |
| WO2000044413A1 (en) | 2000-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2361635C (en) | Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage | |
| US6187742B1 (en) | Method for healing and repair of connective tissue attachment | |
| JP2002535378A (ja) | 関節軟骨の治癒および修復のための方法および組成物 | |
| KR100704537B1 (ko) | 관절 연골의 치유 및 회복을 위한 조성물 | |
| Kusumoto et al. | Osteoinduction by recombinant human bone morphogenetic protein-2 in muscles of non-human primates | |
| US8796208B2 (en) | Methods and compositions for regenerating articular cartilage | |
| MXPA01007731A (en) | Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage | |
| Hecht et al. | Advances in the Biology of Spinal Fusion: Growth Factors and Gene Therapy | |
| Lewandrowski et al. | Advances in the biology of spinal fusion: growth factors and gene therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061025 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061025 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100105 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100402 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100506 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100803 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100810 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100903 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101214 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110314 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110322 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110414 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110421 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110513 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110520 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110712 |