JP3686335B2 - 骨および軟骨成長と修復を促進する方法 - Google Patents
骨および軟骨成長と修復を促進する方法 Download PDFInfo
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Description
(関連文献)
本発明は、1998年7月13日に提出された米国仮出願番号第60/092,653号の一部継続および1999年3月8日に提出された米国仮出願番号第60/130,855号の一部継続である。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、骨および軟骨の修復、再生、および移植のための方法、組成物、およびキットに関する。
【0003】
(発明の背景)
修復、治癒および増大の自然の機構は、骨と軟骨で類似する(米国特許番号第5,686,116号)。修復、治癒および増大は、十分に定義されていない複雑な一連の事象を必要とするが、特に自然に生じる因子が、これらの目的を達成するために必要とされることが知られている。このような因子は、損傷を受けた領域に放出されるかまたは浸透し、そして腫れた領域のマトリックス形成および再モデル化を刺激する骨および軟骨における骨芽細胞および軟骨細胞およびぞうげ芽細胞を刺激する(ten Dijkeら、Bio/Technology,7巻:793−798頁(1989年))。
【0004】
生きている骨組織は、骨マトリックスおよびミネラルの再吸収および沈着の過程によって連続して補給されている。この一過性で空間的に結合した、骨の再モデル化と称される過程は、2つの細胞集団である破骨細胞および骨芽細胞に主に付随される。(米国特許番号第5,656,598号、全体的にここに参照して組込まれる)。再モデル化過程は、破骨細胞が、骨髄、または骨表面に対する循環から調達されるか、または骨の円板型ポケットを移動するときに開始される。骨マトリックスおよびミネラルは、骨髄から再吸収された骨表面に補充される一群の骨芽細胞に順次変換される。軟骨細胞は、軟骨細胞に分化する局所間葉(間質)前駆体から由来する。
【0005】
新たな骨は、3つの基本的機構:骨形成、骨伝導および骨誘導によって形成されうる。(米国特許番号第5,464,439号、全体的にここに参照して組込まれる)。骨形成性移殖では、生育可能な骨芽細胞および骨芽周囲細胞は、それらが、1方の体の配置から、骨形成の中心を樹立する別の配置に移動される。網状骨および骨髄移植片は、このような生育可能な細胞を供する。TGF−ベータは、骨芽細胞の増殖およびマトリックス合成を刺激し(Centrellaら、J.Bio.Chem.262巻:2869−2874頁(1987年))、そして破骨細胞の形成および活性を阻害し(Chenuら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85巻:683−5687頁(1988年);Kiebzakら、J.Bone Min.Res.3巻:439−446頁(1988年))、そして生体内で局所の骨形成を刺激すること(Joyceら、J.Cell.Biol.110巻:2195−2207頁(1990年);NodaおよびCamilliere、Endocrinology 124巻:2991−2294頁(1989年))が示された。骨成長を刺激することが報告されている他の因子としては、形態発生蛋白質(WO88/00205号)、インシュリン様成長因子(IGF)(Endocrinol.Metab.13巻:E367−72頁、1986年)および甲状腺傍ホルモン(J.Bone&Min.Res.1巻:377−381頁、1986年)が挙げられる。
【0006】
形態発生蛋白質ファミリーの構成員は、軟骨および骨形成の誘導に有用であることが示された。例えば、BMP−2は、ラットの異所性移殖片モデル(米国特許番号第5,013,649号参照)で;イヌでの下顎欠損(Toriumiら、Arch.Otolaryngol Head Neck Surg.、117巻:1101−1112頁(1991年)参照)で;およびヒツジでの大腿節欠損(Gerhartら、Trans Orthop Res Soc、16巻:172頁(1991年))で;生体内で新たな軟骨および/または骨組織の形成を誘導できることが示された。BMP−4、−6および−7(Wozney、細胞および分子生物学、131−167頁(アカデミック・プレス社、1993年)で、骨形態発生蛋白質およびそれらの遺伝子発現、参照)を含めたBMPファミリーの他の構成員は、骨形成活性を有することも示されている。BMP蛋白質は、軟骨を含めた多様な他の組織での誘導性および/または分化相乗作用活性を例示することも示された。(米国特許番号第5,700,774号、全体的にここに参照して組込まれる)。
【0007】
皮膚骨または異種遺伝子型の貯蔵骨の大型セグメントの移殖では、直接骨形成は生じない。むしろ、骨伝導は、死んだ骨が、血管の内部成長、続いて移殖片の再吸収および新たな骨の沈着のための足場として作用するところで起こる。しかし、この過程は、非常に遅く、これにより大型セグメントの欠損を再構成するのにしばしば数年を要する。
【0008】
骨誘導は、適切な刺激因子による骨への接触性組織の表現型の変換である。この概念が示す通り、骨の形成は、非骨格部位でさえ誘導されうる。この型の移殖片が、特に、2週間以内に宿主骨に組込まれるので、骨誘導は、骨伝導より好まれる。対照的に、骨伝導移殖片は、移殖後1年と同じくらいの長さ、組込まれないことが分かった。骨誘導に適切な環境を供するために、その容積を通して骨形成を誘導する能力があるのみでなく、生物適合性、非炎症でもあり、そして体に結局再吸収され、そして新たな自然の骨に置換される能力を保有する材料が、選択されるべきである。
【0009】
異常な骨細胞機能に関連した病理学上の条件の中でも、骨粗鬆症、変形性関節症、パジェット病、骨石灰脱失症、骨軟化症、歯周病、多発性骨肉種または他の形態の癌から生じる骨損失、他の医療処置(ステロイドのような)の副作用から生じる骨損失、および骨マスの年齢に関連した損失である。不適切な有機マトリックスマスは、骨折が、毎日の生活の最小の外傷から生じうるように骨格不全の危機に個人を置く。その骨折の不十分な修復または治癒がある限り、このような骨折は、明らかな病気または病的状態を起す。特定の病理学的条件では、破骨細胞依存性の再吸収は、骨芽細胞によって制御されないが、しかし癌細胞によって誘導され、それにより生物または宿主の免疫細胞に感染する。それらの疾病条件で、骨の再吸収は、骨形成をはるかに越える。このように促進された破骨細胞活性は、骨格マスの総損失を付随して、しばしば、カルシウムの血液濃度の形態でカルシウム恒常性における付随の撹乱を伴って、骨中の無機鉱物からカルシウムの過剰放出を引起す。(米国特許番号第5,686,116号、全体的にここに参照して組込まれる)。
【0010】
新たな骨形成を指示する方法は知られているが、骨成長が促進される改善方法が必要とされる。例えば、骨粗鬆症のために最近認可された治療剤は、逆再吸収性である。そのように、それらは、いずれの型(脊椎および/または股関節骨折で減少した骨密度)の樹立骨粗鬆症を示す患者に、またはII型骨粗鬆症を示す患者に有効でない。さらに、最近用途で骨粗鬆症についての最も許容される予防剤は、乳癌または子宮内膜癌の病歴を有する女性、または骨粗鬆症を示す男性については許容しうる治療剤でないエストロゲン療法である。
【0011】
同様に、骨移殖片の首尾よい移植および機能は、移殖片への隣接骨の結合に依存する(米国特許番号第5,686,116号)。このような結合は、移殖片と移殖片に最も近い骨の間の干渉で新たなマトリックス成分の形成による骨修復を必要とする。骨と、移殖片へのヒトに設置される人工関節装置のおよそ10パーセントの骨が、非結合のため機能不全に陥る。生じた不能力は、デバイスの再手術および再移殖をしばしば必要とする。さらに、全骨折の5から10パーセントは、決して修復されない。これらの非治癒の骨折を手当てする多くの方法が、提案されたが、申し分ないと立証されたものはまだない。上記の全てに基づいて、骨成長が促進されたことを供する改善方法の当業界における必要性が明らかに存在する。
【0012】
軟骨は、マトリックス内に埋設される細胞から構成される特定の型の密集接触性組織である。数種の軟骨がある。(米国特許番号第5,736,372号、全体的にここに参照して組込まれる)。コラーゲン性繊維を含む均質性マトリックスを有する半透明な軟骨が、関節性軟骨に、肋骨軟骨に、鼻の中隔に、喉頭および気管に見られる。関節性軟骨は、骨の関節性表面を覆う硝子様の軟骨である。肋骨軟骨は、真肋および胸骨を接着する。繊維性軟骨は、コラーゲン繊維を含む。黄色軟骨は、喉頭蓋、外耳、および耳管で最初に知見される軟骨細胞を支持する弾性繊維のネットワークである。軟骨は、有機化合物コラーゲン、ヒアルロン酸(プロテオグリカン)、軟骨産生の起因である軟骨細胞から最初に構成される細胞外マトリックスから作られる組織である。これらの有機マトリックス構成要素内に捕われたコラーゲン、ヒアルロン酸および水は、軟骨の特徴的な弾性特性および強さを生む。軟骨細胞は、I型およびII型コラーゲンを産生する。II型コラーゲンは、骨中に見られない一方で、I型コラーゲンは、骨中に見られる(米国特許番号第5,686,116号)。内在性成長因子TGFベータおよびBMPは、新たな軟骨および骨形成の両方を誘導することが先に示されている。Wozneyら、Science、242巻:1528−1533頁(1988年)およびSpornら、J.Cell Biol.、105巻:1039−1045頁(1987年)。
【0013】
軟骨では、コラーゲン合成が、移殖片と人工器官デバイスの首尾よい結合のためと同様に、修復、治癒および増大のために必要とされる。(米国特許番号第5,686,116号)。コラーゲンは、軟骨の建築学上の整合性に起因する主要な構造蛋白質である。したがって、軟骨細胞の適切な供給は、軟骨の修復、治癒、および増大のために十分な量のコラーゲンを産生するために必須である。オステオネクチン、フィブロネクチンおよびプロテオグリカンのような他の非コラーゲン蛋白質は、軟骨修復にとっても重要である。
【0014】
軟骨に隣接する関節空間に見られる滑液細胞のような細胞は、軟骨代謝に重要な役割を果す。滑液細胞は、軟骨を破壊する能力のあるコラゲナーゼのような金属結合プロテイナーゼを産生する。TGFベータは、金属結合プロテイナーゼの細胞放出(およびおそらく合成)を阻害すること、そして新たなマトリックス成分を産生する軟骨細胞(軟骨形成細胞)を誘導すること、および軟骨修復、治癒および増大を引起すように軟骨破壊性酵素の産生を阻害することが知られている。Spornら、(1987年)。甲状腺傍ホルモン関連ペプチド(PTHrP)におけるマウス欠損は、異常な軟骨突然変異を示し、それによりPTHrPが、軟骨細胞発生および突然変異についての必須の因子であることを示すことも示されている(米国特許番号第5,700,774号)。
【0015】
軟骨移殖は、鼻形成術のような再構築または整形手術でしばしば使用される。軟骨細胞増殖およびコラーゲン合成を増加し、そしてその結果、軟骨破棄を阻害し、そして軟骨修復を増強する方法について当業界で必要性がある。このような方法は、それに限定されないが、軟骨移殖片および軟骨移植片の治癒を含めた軟骨修復の臨床的利用性を増加させる。
【0016】
上記方法のうちのいくつかは、制限された成功を伴い適合したが、骨および軟骨修復、治癒および増大を増強し、そして骨および軟骨移植片の付着および固定を増強する改善方法の当業界での必要性が残る。
【0017】
(発明の概要)
本発明は、1)骨および軟骨修復;2)骨および人工器官移植;3)骨または他の組織への軟骨の付着および固定を増強する方法、キットおよび組成物;および軟骨細胞の増殖のための方法、細胞培養用培地およびキットを提供する。それらの全てが、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシンI(AI)、AI類似体、AI断片およびその類似体、アンギオテンシンII(AII)、AII類似体、AII断片またはその類似体またはAIIAT22型レセプターアゴニストの投与を含む。
【0018】
本発明のこれらの概念および他の概念は、次の詳細な説明の点で明らかになる。
【0019】
(好ましい実施の態様の詳細な説明)
全ての文献、特許および特許出願は、全体的に参照してここに組込まれる。
【0020】
この出願の中で、特に規定されない限り、利用される技術は、分子クローニング:実験室マニュアル(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)(Sambrookら、Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989年)、遺伝子発現技術(Gene Expression Technology)(Methods in Enzymology、185巻、D.Goeddel編、1991年、アカデミック・プレス、カリフォルニア州サンディエゴ)、Methods in Fnzymologyにおける「蛋白質精製に対する指針」(M.P.Deutshcerら、アカデミック・プレス社、1990年);PCRプロトコル(PCR Protokols):A Guide to Methods and Applications(Innisら、アカデミック・プレス社、カリフォルニア州サンディエゴ(1990年))、動物細胞の培養:基礎的技術のマニュアル(Culture of Animal Cells:A Manual of Basic Technique)、第2版(R.I.Freshney、1987年、リス社.ニューヨーク州ニューヨーク)、遺伝子転写および発現プロトコル、109−128頁、E.J.Murray編、ヒューマナ・プレス社.ニュージャージー州クリフトン、およびアンビオン1998カタログ(アンビオン、テキサス州オースチン)のようないくつかのよく知られている文献のいくつかに見ることができる。
【0021】
ここに定義される場合、語句「骨修復を増強する」は、骨再モデル化、骨形成、骨伝導および/または骨誘導を介して新たな骨形成の速度を増加させることに該当する。本発明の哺乳類における骨修復を増強する方法としては、骨形成を刺激するもの、および骨損失を逆行させるものが挙げられる。したがって、その方法は、(1)予防的に作用して衰弱および/または不健全な状態の発生を避けるのに十分な多量の物質を有する目的物を供するのに;または(2)疾病状態および/または疾病状態の徴候、および衰弱および/または不健全な状態を緩和または排除するために十分な量の物質を有する目的物を供するために使用されうる。
【0022】
ここに使用される場合、語句「軟骨修復を増強する」は、軟骨損傷、裂け目、奇形または欠陥の治癒および再生、および軟骨組織に対する損傷を避ける上での予防的用途を包含する。
【0023】
本発明は、骨粗鬆症、変形性関節症、パジェット病、骨石灰脱失症、骨軟化症、歯周病、多発性骨肉種または他の形態の癌から生じる骨損失、他の医療処置(ステロイドのような)の副作用から生じる骨損失、および骨マスの年齢に関連した損失のような衰弱した骨になる骨折、欠陥、および障害を患っている哺乳類における骨修復を増強する方法の必要性を満たす。さらに、種々の人工器官のデバイスへの骨の内部成長は、おおいに増強されて、その結果そのような人工的部品が、自然の骨様の架橋を通して周囲の骨格組織に堅くそして永続的に固定されうる。
【0024】
本発明は、さらに、軟骨細胞の増殖を促進し、そしてそれにより軟骨修復で使用するためのコラーゲンの合成を増大させることによって、哺乳類での軟骨の修復を増強する方法の必要性を満たす。このような方法は、軟骨の治癒における、例えば、ヒトおよび他の動物における関節性軟骨、裂け目、奇形または他の軟骨欠陥における用途を示す。その方法は、軟骨性組織に対する損傷を予防する上での予防的用途、並びに骨または他の組織に対する軟骨の固定が改善される上での、および軟骨組織に対する欠陥を修復する上での用途を有する。本発明の化合物によって誘導されるデノバ軟骨様組織形成は、誘導された先天的な外傷、または他の臓器の他の軟骨欠陥の修復に寄与し、そして軟骨の付着または修復についての手術で有用でもある。本発明の方法および組成物は、関節炎および他の軟骨欠陥の治療に有用でもありうる。本発明の方法は、軟骨組織を治癒または再生することが望みうる他の適応にも使用しうる。このような適応としては、制限なしに、関節性軟骨に対する損傷の再生または修復が挙げられる。本発明の方法は、軟骨形成細胞を引きつけるか、軟骨形成細胞の成長を刺激するか、または軟骨形成細胞および軟骨細胞の先祖の分化を誘導する環境を提供する。
【0025】
本発明の方法およびキットは、軟骨細胞(軟骨形成細胞)の増殖を促進するために改善された化学的に定義された培地をも提供する。別の実施の態様では、本発明の組成物および方法は、細胞の軟骨細胞の表現型および生存性を維持するために、関節性軟骨細胞のような軟骨細胞セルラインを処置するのに使用することができる。したがって、処置され細胞集団は、遺伝子療法の用途としても有用である。
【0026】
DiZeregaへの米国特許番号第5,015,629号(その開示全体は、参照してここに組込まれる)では、上記増大に十分である量でアンギオテンシンII(AII)のこのような組織への使用を特徴とする、創傷組織の治癒の速度を増大する方法が記述されている。創傷組織へのAIIの使用は、創傷治癒の速度を明らかに増大し、それによりいっそう迅速な再上皮形成および組織修復が導かれる。語句AIIは、配列Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe[配列番号:1]を示すヒトおよび他の種に存在するオクタペプチドに該当する。アンギオテンシンの生物学的形成は、血漿基質アンギオテンシノゲンにおけるレニンの作用によって開始される(Cloustonら、Genomics 2巻:240−248頁(1988年);Kageyamaら、Biochemistry 23巻:3603−3609頁;Ohkuboら、Proc.Natl.Acad.Sci.80巻:2196−2200頁(1983年);各々の文献は、その全体的にここに組込まれる)。そのように形成された物質は、AIからC末端のHis−Leu残基を除去するアンギオテンシン変換酵素(ACE)[配列番号:37]によってAIIに変換されるアンギオテンシンI(AI)と呼ばれるデカペプチドである。AIIは、公知昇圧剤であり、そして市販で入手可能である。
【0027】
研究は、AIIが、創傷修復に関与している培養細胞中での有糸分裂誘発および化学走性を増大し、そして成長因子および細胞外マトリックスのそれらの放出を増大もすることを示した(diZerega、米国特許番号第5,015,629号;Dzauら、J.Mol.Cell.Cardiol.21巻S7(補追III)1989年;Berkら、Hypertension13巻:305−14頁(1989年);Kawaharaら、BBRC 150巻:52−9(1988年);Naftilanら、J.Clin.Invest.83巻:1419−23頁(1989年);Taubmanら、J.Biol.Chem.264巻:526−530頁(1989年);Nakaharaら、BBRC 184巻:811−8頁(1992年);StoufferおよびOwens、Circ.Res.70巻:820頁(1992年);Wolfら、Am.J.Pathol.140巻:95−107頁(1992年);BellおよびMadri、Am.J.Pathol.137巻:7−12頁(1990年))。さらに、AIIは、ウサギの角膜の眼およびニワトリの漿尿膜モデルにおける脈管形成性であることが示された(Fernandezら、J.Lab.Clin.Med. 105巻:141頁(1985年);LeNobleら、Eur.J.Pharmacol.195巻:305−6頁(1991年))。さらに、AIIおよびアンギオテンシンIII類似体およびその断片は、創傷治癒に有効であることが示された。(米国特許番号第5,629,292号;国際出願番号WO95/08565号;国際出願番号WO95/08337号;国際出願番号WO96/39164号;全文献は、全体的にここに組込まれる)。
【0028】
先行の研究では、アンギオテンシンI(AI)およびAIIの両方が、ただ骨芽細胞の存在下でのみ、骨の切片上でインキュベートされた破骨細胞によって生体外で骨再吸収を刺激すること、それによりアンギオテンシンIIの効果は、直接的でなく、むしろ骨芽細胞関連の細胞における一次ホルモン性相互作用によって指示されることが示唆される。(Hattonら、J.Endocrinol.152巻:5−10頁(1997年))。骨の再吸収のAI刺激は、ACE阻害剤によって阻害され、それにより、AIからのAIIの形成は、骨の再吸収の刺激に起因したことが示唆される。AIもAIIのいずれも、破骨細胞形成におけるいかなる影響をも示さないことが示された。したがって、この研究では、局所骨破壊が、骨の再吸収のAII刺激によって指示されうることが示唆される。
【0029】
他の研究は、単離された表現型で未成熟な骨芽細胞の一次培養における生体外でのDNAおよびコラーゲン合成のAII刺激が、胎仔ラットの頭蓋冠およびヒト成人の海綿質の骨膜から由来したことを示した。(Lamparterら、J.Cell.Physiol.175巻:89−98頁(1998年))。直接的AII効果で、成熟骨芽細胞表現型を示す一次細胞集団で検出されたものはなく、そしてAII応答性骨芽細胞の前駆体細胞を通した間接的効果が提案された。細胞の骨芽細胞の豊富な集団における類似の生体外研究は、類似の効果を示した一方で、成熟骨芽細胞増殖の刺激を除外しない。(Hirumaら、Biochem and Biophys.Res.Commun.230巻:176−178頁(1997年))。別の研究は、AIIが、ラットの頭蓋冠の骨芽細胞の分化および骨形成の速度を落とす可能性があることを示した。(Hagiwaraら、J.of Endocrinology 156巻:543−550頁(1998年))。
【0030】
上記研究の全てに基づいて、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシンI(AI)、AI類似体、AI断片およびその類似体、AII、AII類似体、AII断片またはその類似体またはAIIAT22型レセプターアゴニストの使用が、骨および軟骨修復を増強する上で有効であるか、または軟骨細胞の増殖およびコラーゲン合成を促進する上で有効である可能性はない。
【0031】
我々の実験室における先の研究では、AIIおよびAII類似体および断片のクラスが、間葉の幹細胞の増殖を刺激し、それは、骨および軟骨を作る細胞生み出すことが示された。(1998年1月23日に提出された米国特許出願番号第09/012,400号、全体的に参照してここに組込まれる)。
【0032】
AT2レセプターに選択性のあるペプチドアゴニスト(AIIは、ATR1よりAT2について100倍高い親和性を示す)が同定された。このペプチドは、p−アミノフェニルアラニン6−AII[「(p−NH2−Phe)6−AII」]、Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−Xaa−Pro−Phe[配列番号:36](式中、Xaaはp−NH2−Pheである)である(SethおよびKim、BBRC 169巻:997−1006頁(1990年))。このペプチドは、試験された実験的モデルにおけるAT2アンタゴニストに匹敵する結合特性を付与する(Cataliotoら、Eur.J.Pharmacol.256巻:93−97頁(1994年);Brysonら、Eur.J.Pharmacol.225巻:119−127頁(1992年))。
【0033】
AIIレセプターおよびAIIレセプターアンタゴニストの効果は、血管損傷および修復の2つの実験的モデルで試験され、そしてAIIレセプターサブタイプ(AT1およびAT2)の両方が、創傷治癒で役割を果すことが示唆される(Janiakら、Hypertension 20巻:737−45頁(1992年);Prescottら、Am.J.Pathol.139巻:1291−1296頁(1991年);Kauffmanら、Life Sci.49巻:223−228頁(1991年);Viswanathanら、Peptides 13巻:783−786頁(1992年);Kimuraら、BBRC 187巻:1083−1090頁(1992年))。
【0034】
多くの研究は、AII(1−7)(AII残渣1−7)またはそれらの活性を評価するAIIの他の断片に焦点を合わした。AII(1−7)は、ある程度引出すが、しかしAIIによって引出される全範囲の効果ではない。Pfeilschifterら、Eur.J.Pharmacol.225巻:57−62頁(1992年);Jaiswalら、Hypertension 19巻(補追II):II−49―II−55(1992年);EdwardsおよびStack、J.Pharmacol.Exper.Ther.266巻:506−510頁(1993年);Jaiswalら、J.Pharmacol.Exper.Ther.265巻:664−673頁(1991年);Jaiswalら、Hypertension 17巻:1115―1120頁(1991年);Portsiら、Br.J.Pharmacol.111巻:652−654頁(1994年)。
【0035】
以降に定義される通り、本発明によって使用するための好ましいクラスのAT2アゴニストは、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシンI(AI)、AI類似体、AI断片およびその類似体、AII、AII類似体、AII断片または類似体、またはAIIの位置6に対応する位置にp−NH−Pheを有するAIIAT22型レセプターアゴニストを含む。ペプチド剤に加えて、必要なAT2アゴニスト活性を示す種々の非ペプチド性剤(例えば、ペプチド擬似体)は、本発明による使用についてさらに意図される。
【0036】
本発明による活性AII類似体、AIIの断片および特に目的のその類似体は、一般式I
R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R1およびR2は、一緒に式
X−RA−RB−、
[式中、Xは、Hまたは1個から3個までのペプチド基であるか、または存在せず、
RAは、H、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボン酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gly、Asp(NH2)およびSucから適切に選択され、
RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから適切に選択される]
で表される基を形成する;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ala、Ser、ホモSerおよびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、末端Tyr基としてR4を含む配列を除外しながら、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択されるか、または存在しない)
で表される配列中の基R1−R8の少なくとも3つの隣接のアミノ酸から構成される配列を含む。
【0037】
本発明の実施に有用なAT2アゴニストのカテゴリー内に入る化合物としては、R6がp−NH2−Pheであるという制限について上に規定されるAII類似体が挙げられる。
【0038】
RA−RBについての特に好ましい組合せは、Asp−Arg、Asp−Lys、Glu−ArgおよびGlu−Lysである。このクラスの特に好ましい実施の態様としては、以下のものが挙げられる:AII、AIIIまたはAII(2−8)、Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe[配列番号:2];デス1−AIIIまたはAIVとしても知られるAII(3−8)、Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe[配列番号:3];AII(1−7)、Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro[配列番号:4];AII(2−7)、Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro[配列番号:5];AII(3−7)、Val−Tyr−Ile−His−Pro[配列番号:6];AII(5−8)、Ile−His−Pro−Phe[配列番号:7];AII(1−6)、Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His[配列番号:8];AII(1−5)、Asp−Arg−Val−Tyr−Ile[配列番号:9];AII(1−4)、Asp−Arg−Val−Tyr[配列番号:10];およびAII(1−3)、Asp−Arg−Val[配列番号:11]。他の好ましい実施の態様としては、Arg−ノルLeu−Tyr−Ile−His−Pro−Phe[配列番号:12]およびArg−Val−Tyr−ノルLeu−His−Pro−Phe[配列番号:13]が挙げられる。本発明の範囲内に含まれるさらに別の好ましい実施の態様は、配列Asp−Arg−Pro−Tyr−Ile−His−Pro−Phe[配列番号:31]を有するペプチドである。AII(6−8)、His−Pro−Phe[配列番号:14]およびAII(4−8)、Tyr−Ile−His−Pro−Phe[配列番号:15]も試験し、そして有効でないことが分かった。
【0039】
軟骨細胞増殖、コラーゲン合成、軟骨修復および骨または他の組織への軟骨の付着および固定のための方法の特に好ましい実施の態様では、本発明の活性化合物は、以下の一般式:
R1−R2−R3−R4−R5−His−Pro−R6
(式中、R1は、水素、Gly、およびAspから構成される群から選択される;
R2は、Arg、シトロン、またはオルニチンから構成される群から選択される;
R3は、Val、Ile、Ala、Leu、およびノルLeu、またはProから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、およびAlaから選択される;
R5は、Ile、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;および
R6は、Phe、Ileであるか、または存在しない)
を含むものから選択される。
【0040】
このクラスの化合物の最も特に好ましい実施の態様は、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:4、配列番号:13、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:12、配列番号:24、配列番号:26、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40、配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、および配列番号:45から構成される群から選択される。
【0041】
骨修復および骨および人工器官の移植のための方法の特に好ましい実施の態様では、本発明の活性化合物は、以下の一般式:
Asp−Arg−R1−R2−Ile−His−Pro−R2
(式中、R1は、Ile、Pro、Ala、Val、Leu、およびノルLeuから構成される群から選択される;
R2は、TyrおよびTyr(PO3)2から選択される;および
R3は、Pheであるか、または存在しない)
を含むものから選択される。
【0042】
このクラスの化合物の最も特に好ましい実施の態様は、配列番号:1、配列番号:4、配列番号:24、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:41、および配列番号:45から構成される群から選択される。
【0043】
本発明による得に興味深い別のクラスの化合物は、一般式II
R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8
(式中、R2は、H、Arg、Lys、Ala、Orn、シトロン、Ser(Ac)、Sar、D−ArgおよびD−Lysから構成される群から選択される;
R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから構成される群から選択される;
R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ser、ホモSer、Ala、およびアザTyrから構成される群から選択される;
R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、Val、およびGlyから構成される群から選択される;
R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである;
R7は、ProまたはAlaである;および
R8は、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrから構成される群から選択される)
で表されるものである。
【0044】
一般式IIの化合物の特に好ましいサブクラスは、式
R2−R3−Tyr−R5−His−Pro−Phe[配列番号:16]
(式中、R2、R3およびR5は、先に定義される通りである)
を示す。特に好ましいのは、式Arg−Val−Try−Ile−His−Pro−Phe[配列番号:2]で表されるアンギオテンシンIIIである。他の好ましい化合物としては、構造式Arg−Val−Try−Gly−His−Pro−Phe[配列番号:17]およびArg−Val−Try−Ala−His−Pro−Phe[配列番号:18]で表されるペプチドが挙げられる。断片AII(4−8)は、反復試験では有効でなかった。これは、N−末端にある露出したチロシンによると考えられる。
【0045】
上記式で、アミノ酸残基についての標準の3文字略号が使用される。対照に対する指示の不在下で、L−型のアミノ酸が意図される。他の残基は、以下の通りに略記される。
【0046】
【表1】
AIIおよびその類似体は、ガンマまたはベータ回転のいずれかに適合することが示唆された(Regoliら、Pharmacological Reviews 26巻:69頁(1974年)。一般に、位置R3、R5およびR7にある中性の側鎖は、レセプターへの結合および/または固有の活性に一次的に起因する位置R4、R6およびR8にある活性基の間に適切な距離を維持するのに関与しうることが分かる。位置R3、R5およびR8にある疎水性側鎖は、ペプチドの全形態で重要な役割をも果し、および/または仮定的疎水性ポケットの形成に寄与しうる。
【0047】
位置R2にあるアミノ酸上の適切な側鎖は、標的レセプターについての化合物の親和性に寄与し、および/またはそのペプチドの形態に重要な役割を果しうる。この理由のため、ArgおよびLysは、R2として特に好ましい。
【0048】
本発明の目的のために、R3は、R5(ガンマ反転モデルにある)またはR6(ベータ反転モデルにある)との線状または非線状の水素結合の形成に関与しうることが分かる。R3も、ベータ逆平行構造(可能な構造として提案もされている)で第一の反転に関与する。一般式I中の他の位置と対照的に、ベータおよびガンマ分岐は、この位置で等しく有効であるようである。さらに、単独の水素結合は、比較的安定な形態を維持するのに十分でありうる。したがって、R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Aib、AcpcおよびTyrから適切に選択されうる。
【0049】
R4に関しては、形態の分析では、この位置にある(並びにR3およびR5にある)側鎖が、レセプターの占有および刺激に必須であると思われる疎水性クラスターに寄与することが示唆されている。したがって、R4は、Tyr、Thr、Tyr(PO3)2、ホモSer、Ser、およびアザTyrから構成されるのが好ましい。この位置で、Tyrは、フェノール性水酸基から得られる水素を受け入れる能力のあるレセプター部位と水素結合を形成しうる場合、特に好ましい(Regoliら、上記(1974年))。R3も、適切にはAlaでありうる。
【0050】
位置R5では、β脂肪族または脂環式鎖を有するアミノ酸が特に望ましい。したがって、Glyが、位置R5で適切である場合、この位置にあるアミノ酸は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、GlyおよびValから選択されることが好ましい。
【0051】
本発明による特に興味深いアンギオテンシノゲン、AI、AI類似体、AI断片およびその類似体、AII類似体、断片およびその類似体では、R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheである。ヒスチジンのイミダゾール環の特徴的な特性(例えば、生理学的pHでのイオン化、プロトンドナーまたはアクセプターとして作用する能力、芳香族特性)は、R6としてその特定の利用性に寄与すると考えらえる。例えば、形態的モデルは、Hisが、R7の配向性に影響を及ぼすことによって逆平行構造の水素結合形成(ベータモデルで)に、または第二の反転に関与しうることを示唆する。同様に、R7は、R8の最も望ましい配向性を供するためにProであるべきであると現在考えられる。位置R8では、疎水性環および陰イオン性カルボキシル末端の両方が、レセプターに対する目的の類似体の結合の上で特に有用であるように見える。したがって、Tyrおよび特にPheは、本発明の目的として好ましい。
【0052】
特に目的の類似体としては、以下のものが挙げられる。
【0053】
【表2】
本発明のポリペプチドは、任意の従来の方法によって合成されうるが、それは、それに限定さることなく、J.M.StewartおよびJ.D.Young、固相ペプチド合成(Solid Phase Peptide)、2版、ピエールス・ケミカル社.、イリノイ州ロックフォード(1984年)および固相合成に関してはJ.Meienhofer、ホルモン性蛋白質およびペプチド(Hormonal Proteins Peptides)、2巻、アカデミック・プレス社、ニューヨーク(1973年)および溶液合成に関してはE.SchroderおよびK.Lubke、The Peptides、1巻、アカデミック・プレス社、ニューヨーク(1965年)に規定されるものが挙げられる。前述の協定の開示は、ここに参照して組込まれる。
【0054】
一般に、これらの方法は、成長しているペプチド鎖への保護アミノ酸の連続添加に関与する(米国特許番号第5,693,616号、全体的に参照してここに組込まれる)。正常には、第一のアミノ酸のアミノまたはカルボキシル基のいずれか、および任意の反応性側鎖基が保護される。その後、この保護アミノ酸は、内部固形支持体に付着されるか、または溶液中で利用され、そして配列の次のさらに適切に保護されたアミノ酸を、アミノ酸結合の形成になじみ易い条件下で添加する。全ての所望のアミノ酸が、適切な配列に繋げられた後、保護基および任意の固形支持体を除去して、粗ポリペプチドを供する。ポリペプチドを脱塩し、そして好ましくはクロマトグラフィーで精製して、最終生成物を得る。
【0055】
好ましくは、製造業者の指示に従って、アプライド・バイオシステムズ・モデル430Aペプチド合成装置(アプライド・バイオシステムズ、カリフォルニア州フォスター・シティー)で働きうるように、標準固相方法論にしたがって、ペプチドを合成する。固相方法論または液相のいずれかによる、ペプチドまたはペプチド擬似体を合成する他の方法は、当業者によく知られている。
【0056】
1つの態様では、本発明は、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシンI(AI)、AI類似体、AI断片およびその類似体、アンギオテンシンII(AII)、AII類似体、AII断片または類似体、またはAIIAT22型レセプターアゴニスト(以降、「活性剤」に該当する)の投与を特徴とする、哺乳類における骨および軟骨の修復、治癒、および増大を増強する方法およびキットを提供する。化合物は、単独で、または骨および/または軟骨の修復、治癒、および増大を増強する他の化合物と組合せて投与することができるが、それに限定されずに、骨形態発生蛋白質−2、骨形態発生蛋白質−4、骨形態発生蛋白質−6、骨形態発生蛋白質−7、形質転換成長因子−ベータ、インシュリン様成長因子、および甲状腺ホルモンが挙げられる。
【0057】
活性剤は、従来の医薬上許容しうる担体、アジュバント、およびベヒクルを含有する用量単位処方で、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、直腸で、または局所でを含めた任意の適切な経路によって投与しうる。このようなベヒクルは、そこに埋設された本発明の化合物を有するベヒクルとしてタンタルまたはヒドロキシアパタイトの足場を含みうる。一方、高分子基質は、米国特許番号第5,443,515号;第5,171,273号;第5,607,474号;第4,916,207号;および第5,324,775号に開示される高分子基質のような骨または軟骨への化合物送出のために使用することができる。全ての文献は、全体的にここに組込まれる。ここで使用される場合、語句非経口としては、局所(すなわち、骨の中の位置)、皮下、静脈内、動脈内、筋内、基質内、腱内、脊椎内、頭蓋内、胸内の注入技術または腹腔内が含まれる。
【0058】
本発明の活性剤は、人工器官装置の表面上のコーティングに組込むこともできる。このようなコーティングは、適切な期間、骨付着を増強するのに十分な速度で活性剤の拡散をゆっくりにさせる高分子から構成されうる。適切なコーティングとしては、それに限定されないが、ヒドロキシアパタイト、メタクリレートおよびリン酸トリカルシウムが挙げられる。さらに、高分子コーティングは、骨の内部成長が所望される人工器官装置上の部位にのみ使用しうる。骨移殖片を、移植片に活性剤を染み込ませるように移殖前に洗浄剤またはゲルで被覆、または浸漬または浸すことができる。処置を必要としない組織および臓器への薬の露出を減らす場合、移殖の部位または移殖片それ自身のいずれかへの活性剤の局所または局部投与が、好ましい。
【0059】
活性剤は、固形形態(顆粒、粉末または坐剤を含めた)で、または液体形態(例えば、溶液、懸濁液、または乳液)で、作成しうる。本発明の化合物は、多様な溶液で使用されうる。本発明による用途として適切な溶液は、無菌であり、十分な量のペプチドを溶解させ、そして目的の法とに有害でない。この点で、本発明の化合物は、非常に安定であるが、しかし、強酸および塩基によって加水分解される。本発明の化合物は、有機溶媒に、およびpH5−8での水性溶液に溶解性がある。
【0060】
活性剤は、無菌化のような従来の医薬上の操作にかけることができ、および/または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などのような従来のアジュバントを含みうる。
【0061】
投与については、活性剤は、投与の例示経路のために適切な1つまたはそれ以上のアジュバントと日常的に組み合わされる。化合物は、ラクトース、ショ糖、スターチ粉末、アルカノール酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および/またはポリビニルアルコールと混合され、そして錠剤化、または従来の投与のために封入されうる。選択的に、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド性溶液、エタノール、コーン油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および/または種々の緩衝液に溶解されうる。他のアジュバントおよび投与の態様は、製薬業界でよく知られている。担体または希釈剤としては、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を単独で、またはワックス、または当業界でよく知られる他の材料と共に含みうる。
【0062】
局所投与に適切な処方としては、皮膚を通しての浸透に適切な液体または半液体製品(例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリームまたはペースト)、および眼、耳または鼻への投与に適切な液滴が挙げられる。
【0063】
骨および軟骨修復を活性剤で増強するための投与計画は、損傷の型、年齢、体重、性別、個人の医療状況、症状の重篤度、投与の経路、および使用される特定の化合物を含めた種々の因子に基づいている。したがって、投与計画は、広範に変化しうるが、しかし、標準法を用いて医師によって日常的に投与されうる。0.1ng/kgと10mg/kg体重の間の桁の活性剤の用量レベルは、ここに開示される用途の全ての方法に有用である。
【0064】
例として、化合物が、タンタルまたはヒドロキシアパタイトのような骨および/または軟骨のために使用される足場に埋設される活性剤で骨および軟骨修復を促進するための投与計画は、充填されるべき骨の容積に基づいているのであって、治療されるべき対象の体重に基づいてはいない。欠陥に基づいて計算された、対象に投与されるべき特定の用量体積の決定に続いて、個々の用量が準備される。最終の送出薬製品は、1部(20%)の活性剤(約.001μg/mlと約5mg/mlの間の濃度で)から4部(80%)の希釈剤の比で防腐性の条件下で混合される。
【0065】
治療計画は、治療されるべき疾病によって変化もし、損傷の型、年齢、体重、性別、個人の医療状況、症状の重篤度、投与の経路、および使用される特定の化合物を含めた種々の因子に基づいている。例えば、活性剤は、30日までの間、骨粗鬆症の患者に投与される。療法は、上に記述される通り投与で毎日1から6回投与される。
【0066】
好ましい実施の態様では、活性剤は、皮下に投与される。活性剤の有効成分の適切な皮下の用量は、骨または軟骨修復を増強するのに十分な時間、毎日2回、投与される約0.1ng/kgと約10mg/kgの間であるのが好ましい。さらに好ましい実施の態様では、活性剤の濃度は、約100ng/kg体重と約10.0mg/kg体重の間にある。最も好ましい実施の態様では、活性剤の濃度は、約10μg/kg体重と約10.0mg/kg体重の間にある。この投与計画は、必要とされるアゴニストの量を最小限にしつつ、本発明の治療的利益を最大限にする。このような使用法は、費用並びに可能な害のある副作用を最小限にする。
【0067】
皮下投与については、有効成分は、10%w/wと同じくらい包含しうるが、0.0001%から10%w/w、例えば1%から2重量%の処方を包含でき、好ましくは5%w/w未満、そしてさらに好ましくは0.1%から1%の処方を含みうる。
【0068】
本発明の別の好ましい実施の態様では、活性剤は、骨または軟骨損失または修復の部位に局所で投与される。適切な局所用量および処方における有効成分濃度は、皮下投与について記述される通りである。
【0069】
別の好ましい実施の態様では、活性剤は、骨再吸収の部位にある歯肉組織で、または非癒合性骨破損の部位に手術で移殖された足場での被膜送出を介するように、骨または軟骨修復の所望の部位に投与される。処方における適切な用量および有効成分濃度は、皮下の投与について記述される通りである。
【0070】
本発明の1つの実施の態様では、生体外法は、単離した細胞集団を、アンギオテンシノゲン、AI、AI類似体、AI断片およびその類似体、AII、AII類似体、AII断片およびその類似体および/またはAIIAT22型レセプターアゴニストと接触させながら、対象からの骨芽細胞集団の単離、および対象への骨芽細胞集団の連続再注入を介して骨修復を増強するために表される。骨芽細胞集団を単離するための方法は、記述されている(Hirumaら、1997年;Lamparterら、1998年)。好ましい実施の態様では、ヒトの骨細胞は、骨折により股関節部置換を受けている患者から得られる大腿骨頭の管状骨断片の副産物から培養され、そしていくつかの連続したコラゲナーゼ消化期間まで、1mg/mlII型コラゲナーゼ溶液(ワーシントン・ダイアグノスチック・システムズ)を用いて、消化期間当たり20分間、処置される。
【0071】
本発明の別の実施の態様では、生体外または生体内法は、単離された細胞集団を活性剤に接触させながら、対象から軟骨細胞集団を単離すること、および対象への軟骨細胞集団の連続した再注入を介して、軟骨修復を増強することについて表される。軟骨細胞集団の単離は、記述されている。Katoら、J.Cell Biol.100巻、477−485頁(1985年);米国特許番号第4,642,120号;第5,053,050号;および第5,736,372号、各々、全体的に参照してここに組込まれる)。
【0072】
好ましい実施の態様では、自己のまたは同質の骨髄が、腸骨稜または大腿管から骨生検針で吸い出すことによって得られる。(米国特許番号第5,053,050号)。吸出した細胞を、0.25%トリプシンを含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に注入し、17、18および20ゲージの針を通して連続して吸出して、単独の細胞懸濁液に達する。細胞を、50−100×106細胞の密度で、100mm組織培養皿に載せ、15%F.C.S.(胎仔ウシ血清)を有するBGJb培地(GIBCO)で育成する。培地を、毎日、または細胞の増殖速度によって要求される通り交換する。培地は、約0.1ng/mlと10mg/ml活性剤の間で補足される。細胞は、毎週予備培養され、そして5−6回予備培養した後、ほとんど純粋な繊維芽間質細胞集団が達成される。その後、この細胞集団をトリプシン処理し、そして3−8×106細胞/mlの培地の密度で懸濁培養を付け加え、そしてその培地に毎日加えた10%F.C.S.および50μg/mlアスコルビン酸ナトリウムを有するF−12培地中の軟質寒天上で培養する。繊維芽間質細胞は、すぐに凝集を開始し、そして3−7日後、細胞のほとんどは、30−60細胞の凝集にある。全ての凝集は、分析のために組織化学的および免疫組織化学的プローブを使用することによって決定される通り、軟骨細胞表現型を発現する。
【0073】
軟骨細胞から由来する骨髄が好ましいが、自己または相同の起源の軟骨細胞、または相同の収容軟骨細胞、または任意の他の先祖細胞を使用することができる。この当初の処方は、軟骨形成性表現型を発現する集団の精製、増殖および増幅を含むことが分かりうる。さらに詳細には、増殖細胞は、骨髄間質細胞、胚性収容軟骨細胞、および任意の未分化間葉細胞を含むクラスから得られる。
【0074】
好ましい実施の態様では、軟骨細胞における本発明の活性剤の増殖性効果は、非増殖細胞中でより増殖細胞中でより高い濃度で存在することが知られている蛋白質に対して指示された抗体に対する反応性によって評価され、それにより限定されないが、増殖細胞核抗原(PCNA、またはサイクリン;ザイムド・ラボラトリーズ、カリフォルニア州サウス・サンフランシスコ)が挙げられる。生育可能な細胞は、トリパン・ブルー排除アッセイのような技術を使用して同定することもできる。対象に再注入されるべき細胞を、洗浄して培養液の全ての軌跡を除去し、適切な培地に再懸濁し、そしてその後、ペレット化させ、そして数回洗浄する。最終の洗浄後、細胞を、適切な培地中のml当たり0.7×106および50×106細胞の間で再懸濁し、そして以下に記述される通り投与する。
【0075】
一方で、骨および軟骨細胞中でのマトリックス成分合成における活性剤の効果は、全体的にここに参照して組込まれる米国特許番号第5,686,116号に記述される通り、2つのマトリックス蛋白質の濃度を測定することによって、臓器培養中および単離細胞中で決定される。I型コラーゲンは、骨および軟骨の主要なマトリックス・蛋白質である。コラーゲンは、ほとんど全体的に、プロリン、OH−プロリン、アラニンおよびグリシンから構成される。したがって、新たな骨コラーゲン合成は、3H−Proの取込みを、続いて3H−OH−Proの外観を測定することによって測定でき、そしてそれは、コラーゲンへのその組込みに続いてプロリンを変換させることによって形成される。オステオカルシンは、破骨細胞を骨に引きつけて、骨分解を開始するための細胞シグナルであるべきと考えられ、そして新たに石化する骨の形成をゆっくりまたは遅らせると考えられる骨特異的マトリックス・蛋白質である。Priceら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、79:7734−7738(1982年)。したがって、オステオカルシン合成が減少したのは、骨修復に関連する。
【0076】
任意の滑液細胞(軟骨形成)細胞が使用されうる。好ましい実施の態様では、正常な滑液細胞に存在する多くの特性を維持する恒久的軟骨セルラインであるセルラインHIG−82が使用される。Georgescuら、In Vitro Cell. Dev. Biol.、24巻:1015−1022頁(1988年)。
【0077】
滑液細胞は、24−48時間活性剤にさらし、その後、総細胞性RNAは、標準手段によって単離される。(分子クローニング:実験室マニュアル(MOlecular Cloning:A Laboratry Manual)(Sambrookら、Cold Spring Harbor Laboratry Press(1989年))。I型コラーゲンについてのmRNAの検出は、それに限定されないが、I型コラーゲンまたはオステオカルシンに特異的なプライマーを使用する逆転写ポリメラーゼ鎖反応(RT−PCR)、またはRNAのノーザンブロッティング、続いてI型コラーゲンまたはオステオカルシンのためのプローブを用いたハイブリダイゼーションを含めた当業界で標準の技術を介して行うことができる。(分子クローニング:実験室マニュアル(Sambrookら、Cold Spring Harbor Laboratry Press(1989年))。
【0078】
選択的に、I型コラーゲン合成の発現は、米国特許番号第5,686,116号に記述される通り、臓器培養中で決定される。好ましい実施の態様では、新生仔ラットから得た頭蓋冠(頭蓋)骨を、生存性を維持する栄養性培地を有する無菌の培養皿に載せる。この状態で、構造組織は、新たなマトリックス成分(主に骨特異性コラーゲン)を形成することによって成長するが、この成長は、非常に遅い。Kreamら、Endocrinol、116巻:296−302頁(1985年)。21日齢の胎仔ラットから得た片側頭蓋冠を、種々の濃度でアンギオテンシノゲン、AI、AI類似体、AI断片およびその類似体、AII、AII類似体、AII断片およびその類似体および/またはAIIAT22型レセプターアゴニストの存在および不在下で48時間インキュベートする。3H−Proを、インキュベーションの最後の18時間に添加する。AIIが、胎仔ラットの片側頭蓋冠中のプロリン(Pro)およびヒドロキシプロリン(OH−Pro)の濃度を増加させることを示す結果は、AIIが、正常な骨培養系中のI型コラーゲン合成の濃度を増加できることを示す。
【0079】
別の実施の態様では、本発明は、本発明の活性剤の投与によって生体内で骨または軟骨修復を増強する方法を包含する。1つの実施の態様では、本発明の化合物は、マウスの右頭蓋上の皮下組織に注入する。対照ベヒクルは、1%BSAで補足したPBSである。ヘパリンは、50単位/mlの用量で投与する。動物を、14日目に犠牲にし、そして骨成長は、組織形態学によって測定する。
【0080】
定量のための骨サンプルを、隣接組織から取り出し、そして24−48時間、10%緩衝フォルマリンに固定し、1−3週間、14%EDTAで石灰質を除去し、等級アルコールを通して加工し、そして流動ワックスに埋設する。頭蓋および大腿骨の3ミクロンの切片を作製する。個々の切片は、骨形成および骨再吸収上の活性剤の効果の組織形態学的評価のために選択される。切片は、顕微鏡画像をデジタル化プレートに直接跡をつけるために取り付けたカメラを用いて測定する。骨変換は、頭蓋の注入および非注入側の両方にある4つの隣接1×1mmフィールドを越えて、200mu m離れて収集された切片上で測定される。新たな骨は、層構造よりむしろそのウォーブンによって同定され、そして破骨細胞および骨芽細胞は、それらの特有な形態学によって同定される。組織形態学のソフトウエア(骨測定、オステオメトリックス社、アトランタ)を使用して、デジタライザー入力を加工して、細胞数および特性領域または周囲を測定する。
【0081】
一方で、本発明の活性剤は、無傷の動物で骨芽細胞機能を高めるのに使用されうる。好ましい実施の態様では、異常な骨芽細胞活性についてのモデルである離乳しているスプレーグ−ドーリーのラットを、製造業者の指示による通り、リン酸およびビタミンD−欠乏食餌(食餌、番号80039、テクラッド、ウイスコンシン州マディソン)で世話をする。食餌中の動物は、暗所に維持して、デノバ・ビタミンD合成を防止もする。このような条件に置かれた動物は、異常な骨形成および総骨マスに際立った欠陥を示す。
【0082】
食餌中の離乳しているラットの1群を、21日間、1日おきに、皮下注射として付与され、約0.1ng/kgと10mg/kgの間で処置する。その食餌中の1群は、未処理のままにし、そして対照として役割を果した。その食餌中でないおよび活性剤で処置していない1腹の対照は、血液サンプルを、アルカリ性ホスファターゼ活性の測定についての食餌中の動物を犠牲にするときに供給する。犠牲により、長い骨を、連続分析のための食餌中の動物から取り出される。
【0083】
血清のアルカリ性ホスファターゼ活性は、アルカリ性ホスファターゼ活性のレベルが上昇していることが、実験動物での異常な骨転換の証拠であるように、骨芽細胞活性の信頼性のある指標として使用される。血清のアルカリ性ホスファターゼ活性は、Lowryら、J.Biol.Chem.207巻:19−37頁(1954年)の方法により、血清サンプルによるリン酸p−ニトロフェニルの加水分解によって測定される。際立って上昇した血清のアルカリ性ホスファターゼ活性は、異常な骨芽細胞活性を示す。対照的に、骨細胞の機能の正常化は、対照動物に比較して、血清のアルカリ性ホスファターゼ活性のレベルが減少すること、および骨マス(骨の灰重量の測定を介して試験された)が増加することによって立証される。
【0084】
一方、成体ウサギの大腿−膝蓋骨における全厚みの関節性軟骨欠陥モデルを使用して、全体的に参照してここに組込まれる米国特許番号第5,700,774号に記述される通り軟骨および骨修復に影響を及ぼす本発明の化合物の能力を評価する。成体ニュージーランドの白色ウサギを麻酔し、無菌の手術のために準備する。関節性軟骨を通し、そして内在する肋軟骨下の骨への3×3mmの傷が、膝関節の膝蓋骨溝に穴をあける。傷は、空のままであるか、またはコラーゲン海綿(対照)で、または約0.1ng/mlと10mg/mlの間の活性剤に浸漬されたコラーゲン海綿で満たされるかである。切り目を閉じ、そして動物を、4週間、それらのケージ内で自由に移動させる。4週間後、動物を慈悲深く安楽死させ、そして関節性軟骨/肋軟骨下の骨の傷を、修復組織の組織建築、量および品質について組織学的に評価する。ノーザン分析を、別の表現型決めについて行った。
【0085】
別の実施の態様では、歯および整形外科の移殖片を、本発明の化合物で被覆することができる。一般に、移殖片デバイスを、2mg/ml血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に0.1ng/mlから10mg/mlの範囲にある濃度で溶解された本発明の活性剤で被覆する。移殖片の多孔性末端を、溶液に漬け、そして空気乾燥させ(または凍結乾燥させ)るか、骨の部位にすぐに移殖させる。コーティング溶液の粘度は、所望の場合、0.1mg/mlから100mg/mlまでの最終濃度でヒアルロネートを添加するか、または他の医薬上許容しうる賦形剤を添加することによって増大される。選択的に、活性剤を含む溶液を、2mg/mlから100mg/mlの最終コラーゲン濃度まで、コラーゲンゲルまたはヒトコラーゲン(例えば、ザイデルムの登録商標コラーゲン・インプラント、コラーゲン社、カリフォルニア州パロアルト)と混合させて、ペーストまたはゲルを形成し、そしてその後、それを使用して、移殖デバイスの多孔性末端を被覆する。被覆した移殖デバイスを、直ぐに骨の部位に入れるか、または空気乾燥させ、そして移殖片への新たな骨形成を最大限にする一方で、移殖部位への軟質組織の内部成長を最小限にする目的で移殖前にPBSで再水和する。
【0086】
別の態様では、本発明は、キットが骨または軟骨修復のための活性剤の有効量、および治療剤として有効量の活性剤を使用するための指示を包含することを特徴とする、骨または軟骨修復を増強するキットを提供する。好ましい実施の態様では、キットは、さらに、上に記述されるそれらのアジュバントのような医薬上許容しうる担体を含む。別の好ましい実施の態様では、患者への活性剤の送出のための手段を含む。このようなデバイスとしては、それに制限されないが、シリンジ、マトリックス性またはミセル性溶液、包帯、創傷包帯剤、高分子足場、コラーゲンベヒクル、エアゾールスプレー、液体フォーム、経皮性パッチ、局所投与剤、ポリエチレングリコール高分子、カルボキシメチル・セルロース製品、晶質製品(例えば、生理食塩水、リンガーのラクテート溶液、リン酸緩衝生理食塩水など)、粘弾性物、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールが挙げられる。送出する手段は、有効量の活性剤を含有するか、または化合物から分離されるかのいずれかでありうるが、それは、その後、使用時に送出のための手段に使用される。
【0087】
キットは、さらに、骨または軟骨の修復、再生、および増大のために有効な量の別の化合物を含むことができ、そしてそれは、それらに限定されないが、骨の形態発生蛋白質−2、骨の形態発生蛋白質−4、骨の形態発生蛋白質−6、骨の形態発生蛋白質−7、形質転換成長因子−ベータ、インシュリン様成長因子、および甲状腺傍ホルモンが挙げられる。キットは、都合により、医薬上許容しうる担体を含有しうる。
【0088】
本発明の別の態様では、軟骨細胞の増殖について改善された細胞培養用培地が提供され、そしてここで、改善は、軟骨細胞増殖を刺激するのに有効量の活性剤を細胞培養用培地に添加することを特徴とする。軟骨細胞の成長を指示できる任意の細胞培養用培地が、本発明に使用できる。このような細胞培養用培地としては、それに限定されないが、イーグル基本培地、ダルベッコ改質イーグル培地、イスコフの改質ダルベッコ培地、マッコイ培地、最小必須培地、F−10ニュートリエント・ミックスチャー、登録商標オプチ−MEM(Opti−MEM.)減少血清培地、RPMI培地、およびマクロファージ−SFM培地またはそれらの組合せが挙げられる。
【0089】
改質された細胞培養用培地は、濃縮(すなわち、10X)または非濃縮形態のいずれかで供給でき、そして液体、粉末または凍結乾燥物のいずれかとして供給しうる。細胞培養は、化学的に定義されるか、または血清補足物を含みうる。培養培地は、GIBCO BRL(メリーラント州ゲーサーズバーグ)およびシグマ(ミズーリー州セントルイス)のような多くの源から市販で入手可能である。
【0090】
別の実施の態様では、本発明の方法は、軟骨細胞表現型および生存の細胞を維持するために、関節性軟骨細胞のような軟骨細胞セルラインを処理するのに使用されうる。したがって、処理された細胞集団は、遺伝子療法用途のために有用でもありうる。
【0091】
別の好ましい実施の態様では、キットは、さらに、無菌の容器を含む。無菌の容器は、細胞培養用フラスコ、回転ボトルまたは遠心管のような密封された容器、または細胞培養用プレートまたはマイクロタイタープレート(Nunc;イリノイ州ネーパービル)のような密封されない容器を含む。
【0092】
別の好ましい実施の態様では、キットは、さらに、再構築細胞成長培地中の封入物のための抗生物質補足物を含む。適切な抗生物質補足物としては、それに限定されないが、アクチノマイシンD、登録商標フンギゾン(Fungizone)、カナマイシン、ネオマイシン、ニスタチン、ペニシリン、ストレプトマイシン、またはそれらの組合せ(GIBCO)が挙げられる。
【0093】
本発明の別の目的は、本発明の方法に使用するための成分として活性剤を含む医薬組成物を提供することである。組成物は、活性剤を、骨または軟骨の移植、修復および再生を増強もする、それに限定されないが、骨の形態発生蛋白質−2、骨の形態発生蛋白質−4、骨の形態発生蛋白質−6、骨の形態発生蛋白質−7、形質転換成長因子−ベータ、インシュリン様成長因子、および甲状腺傍ホルモンを含めた化合物または化合物類と一緒に、医薬上許容しうる担体と一緒に含む。この語句としては、活性剤および他の化合物の生物学的活性の効力に干渉しない任意の担体が含まれ、そしてそれは、投与される宿主に毒性がない。医薬組成物の用量および投与は、上記の通り、損傷の型、年齢、体重、性別、個々の医療上の症状、症状の重篤度、投与の経路、および使用される特定の化合物を含めた種々の因子に基づいて、治療されるべき疾病によって変化する。したがって、投与計画は、広範に変化できるが、しかし標準法を使用する医師によって日常的に決定できる。
【0094】
本発明は、それに限定されないが、骨粗鬆症、変形性関節症、パジェット病、骨石灰脱失症、骨軟化症、歯周病;多発性骨髄腫および他の形態の癌から生じる骨損失;他の医療処置(ステロイドのような)の副作用から生じる骨損失;骨マスの年齢に関連した損失;関節性軟骨裂傷、変形および他の軟骨傷を含めた広範で多様な障害および損傷を患っている哺乳類における骨および軟骨修復を増強する方法の必要性を満たす。
【0095】
実施例1.ウサギの軟骨細胞の培養の方法
軟骨細胞を、成体ウサギの膝関節の軟骨から単離し、そしてOkazakiら(Ann.Rheum.Dis.55巻:181−186頁、1996年)の方法によって培養した。簡略には、軟骨体外移殖組織を、小片(およそ1.5mm対1.5mm)に切った。その組織片を、連続して、10分間0.05%ヒアルノニダーゼ(415U/mg蛋白質)中で、15分間、0.2%III型トリプシン(10,000U/mg蛋白質、シグマ)および0.53mM EDTAで、そして30分間、0.2%I型コラゲナーゼ(136U/蛋白質、シグマ)で37℃で消化させた。その後、サンプルを洗浄し、そして、10%胎仔ウシ血清、3.5mg/mlグルコース、0.2%I型コラゲナーゼおよび抗生物質(100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン)で富化したダルベッコの改質イーグル培地で、空気中5%CO2の中で37℃で一夜インキュベートした。
【0096】
このインキュベーションの後、細胞を回収し、そしてリン酸緩衝生理食塩水(pH7.2)で1回洗浄した。その後、細胞を血球計数計で計数し、そして10%胎仔ウシ血清および抗生物質で補足したハムのF12中1×105細胞/mlに再懸濁した。10mlアリコート量の細胞を、コラーゲンで被覆した25cm2フラスコ(ラット尾部腱から単離したコラーゲンで被覆された)に移し、そして空気中5%CO2の中で37℃でインキュベートした。培養の開始の5から7日後、細胞を、空気中5%CO2の中で37℃で、0.05%トリプシン−EDTA(GIBCO−BRL)で剥がした。剥離後、その細胞をリン酸緩衝生理食塩水で一回洗浄し、10%胎仔ウシ血清および抗生物質で補足したハムのF12中200細胞/mlに再懸濁した。その後、200マイクロメーターの細胞を、96穴マイクロタイタープレートのコラーゲン被覆ウエルに分別し、そして粘着させ、その後、表3に列記されるAIIおよびAII類似体および断片ペプチド10μg/mlを、そのウエルに添加し、培養開始後1、2、および3日に、軟骨細胞増殖におけるそれらの効果を評価した。ギムザ染色で細胞を染色することによって、細胞数を定量し、そして顕微鏡を介して検出される核の数を計数した。データ(図1−4)は、AIIおよびAII類似体および断片が全て、軟骨細胞増殖を促進することを示す。
【0097】
【表3】実施例1で使用された類似体/断片の名称
名称 略称 配列 配列番号
GSD 37B Orn2-AII D(Orn)VYIHPF 配列番号38
GSD 28 Ile8-AII DRVYIHPI 配列番号39
GSD 24B Pro3-AII DRPYIHPF 配列番号31
GSD 22A Ala4-AIII RVYAHPF 配列番号18
GSD 36 Gly1-AII GRVYIHPF 配列番号42
GSD 38B Citron2-AII D(Citron)VYIHPF 配列番号43
1GD Ala4-AII(1-7) DRVAIHP 配列番号40
2GD Pro3-AII(1-7) DRPYIHP 配列番号41
3GD Pro3Ala4-AII(1-7) DRPAIHP 配列番号44
AIII AII(2-8) RVYIHPF 配列番号2
AII(1-7) DRVYIHP 配列番号4
AII DRVYIHPF 配列番号1
実施例2.骨治癒
雌のスプレーグ−ドーリーのラットが、ケタミン/ロンパンで筋内麻酔を受け、そして手術部位を剃り、そしてベタジン・スクラブ、続いて70%エタノールでこすり洗うことによって無菌の手術を準備した。その後、ラットを、外科医に面する側面臥位の位置にある無菌領域に載せた。その後、剃った脚を、ベタジン溶液で覆い、そして防腐をかけた。皮膚の切り目を、右中央の骨幹の長い軸に平行に行った。筋肉を、顔面に沿って分離して、脛骨を露出させた。その後、直径1.4mmの傷を、中軸の皮質の側面側から穴をあけて、その結果、傷は、骨髄を介して、一方の皮質側から他方に伸長した。注射のために無菌の生理食塩水(0.9%NaCl)を、使用して、組織残骸および骨断片の手術領域を清浄した。ヒドロン高分子溶液(ベヒクル:10%ヒドロン、60%エタノール、1%ポリエチレングリコール高分子)またはヒドロン高分子溶液中のペプチド(1mg/mlでのAII、AII(1−7)、または9GD)のいずれかを、骨の傷に注いで、傷に高分子(およそ0.1mlの高分子)を充填した。切れ目を、連続U字縫合を用いて3−0ビクリル縫合糸で閉じた。その動物を、麻酔から回復させ、無痛覚のためにブプロネックスを付与し、そして安楽死が7日後になるまで自由に運動させた。
【0098】
全体観察によって、本発明のペプチドを受けた傷は、さらに完全に、石灰化し始めた新たな組織で充填された。対照の傷の大半は、新たな組織で充填されたのは50%未満であり、そしてその組織の硬化は、観察されなかった。これらのデータは、本発明のペプチドが、新たな骨組織の形成を促進することを示す。
【0099】
全体評価後、筋肉組織を、骨から取除き、そして骨を、固定のためにホルマリンに入れた。10%緩衝ホルムアルデヒド中で2日後、その組織を、6時間、3:1に希釈した脱石灰化溶液(ラピッド・ボーン・デカル(Rapid Bone Decal)、アメリカン・マスターテック・サイエンティフィック社、カリフォルニア州ロディ)に入れた。脱灰後、骨を、長い軸に沿って半分に切り、パラフィンに埋設し、切片にし、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。
【0100】
組織切片の顕微鏡評価は、全体観察を確認した。7日目に、傷がヒドロン(プラセボ)で充填した傷は、自然で炎症であると観察された細胞の大半で充填されたゆるいフィブリンフィラーを有した。偶然に、間葉臓器または血管のものであると思われる細胞は、損傷の部位に見られた。ペプチドで処置した動物の全てで、膨大な血管を有する広範囲にわたる間質細胞の内部成長が観察された。およそ50%のペプチドで処置した動物では、新たな骨の外観を伴う組織が観察された。これらのデータは、新たな骨形成を促進するこれらのアンギオテンシン・ペプチドの能力を明らかに指示する。
【0101】
【表4】実施例2で使用された類似体/断片の名称
AII(1-7) DRVYIHP 配列番号4
AII DRVYIHPF 配列番号1
9GD ノルLeu3-AII(1-7) DR(ノル)YIHP 配列番号45
本発明は、操作の正確な詳細に、または示され、そして明らかな修飾および等価物が、当業者に明らかであるように、記述された正確な化合物、組成物、方法、手段または実施の態様に限定されるべきでなく、そしてしたがって、本発明は、付随の請求項の全範囲によってのみ限定されるべきであると理解するべきである。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、軟骨細胞増殖におけるAII、AIIIおよびGSD37B(10μg/ml)の効果を示す棒線である。
【図2】 図2は、軟骨細胞増殖における本発明のAII、GSD36、GSD37B、GSD38BおよびGSD28(10μg/ml)の効果を示す棒線である。
【図3】 図3は、軟骨細胞増殖におけるAII、1GD、2GD、および3GD(10μg/ml)の効果を示す棒線である。
【図4】 図4は、軟骨細胞増殖における本発明のAII、AII(1−7)、GSD22A、GSD22A、GSD24B、およびGSD28(10μg/ml)の効果を示す棒線である。
【配列表】
Claims (9)
- 哺乳類における骨修復を増強すること、ならびに哺乳類における骨移植片への隣接骨の結合または移植した人工器官への骨の内部成長を増強することのうち一つ以上のための医薬を調製するための、配列番号:2、配列番号:4、配列番号:12、配列番号:18、配列番号:23、配列番号:33、および配列番号:45から構成される群から選択される活性剤の使用。
- 哺乳類における骨修復を増強するための医薬を調整するための、請求項1記載の使用。
- 哺乳類における骨移植片への隣接骨の結合または移植した人工器官への骨の内部成長を増強するための医薬を調整するための、請求項1記載の使用。
- 哺乳類における軟骨修復を増強すること、ならびに哺乳類における骨または他の組織への軟骨移植片を付着および固定することのうち一つ以上のための医薬を調製するための、配列番号:2、配列番号:4、配列番号:18、配列番号:31、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40、配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、および配列番号:44から構成される群から選択される活性剤の使用。
- 哺乳類における軟骨修復を増強するための医薬を調製するための、請求項4記載の使用。
- 哺乳類における骨または他の組織への軟骨移植片を付着および固定するための医薬を調製するための、請求項4記載の使用。
- 活性剤の濃度が、約0.1ng/kgと約1.0mg/kgとの間にある請求項1〜6のいずれか1項記載の使用。
- (a)配列番号:2、配列番号:4、配列番号:12、配列番号:18、配列番号:23、配列番号:33、および配列番号:45から構成される群から選択される少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における骨修復、または骨移植片への隣接骨の結合もしくは移植した人工器官への骨の内部成長を増強するのに有効な量、
(b)骨の形態発生蛋白質−2、骨の形態発生蛋白質−4、骨の形態発生蛋白質−6、骨の形態発生蛋白質−7、形質転換成長因子−ベータ、インシュリン様成長因子、および甲状腺傍ホルモンから選択される少なくとも1つの化合物の、哺乳類における骨修復、または骨移植片への隣接骨の結合もしくは移植した人工器官への骨の内部成長を増強するのに有効な量、および
(c)医薬上許容しうる担体、
を含む医薬組成物。 - (a)配列番号:2、配列番号:4、配列番号:18、配列番号:31、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40、配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、および配列番号:44から構成される群から選択される少なくとも1つの活性剤の、哺乳類における軟骨修復を増強する、または骨もしくは他の組織への軟骨移植片を付着、固定するのに有効な量、
(b)骨の形態発生蛋白質−2、骨の形態発生蛋白質−4、骨の形態発生蛋白質−6、骨の形態発生蛋白質−7、形質転換成長因子−ベータ、インシュリン様成長因子、および甲状腺傍ホルモンから選択される少なくとも1つの化合物の、哺乳類における軟骨修復を増強する、または骨もしくは他の組織への軟骨移植片を付着、固定するのに有効な量、および
(c)医薬上許容しうる担体、
を含む医薬組成物。
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