JP2005120015A - 高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法および高純度トリチルピペラジン誘導体組成物 - Google Patents
高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法および高純度トリチルピペラジン誘導体組成物 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】一般式(1)
【化1】
(式中、R1、R2、R3、R4は同一であっても異なっていても良く、i)水素原子、ii)炭素数1〜4のアルキル基、iii)炭素数1〜4のアルコキシ基、iv)ハロゲン基、v)カルボキシル基、vi)カルバモイル基、vii)アルキル基の炭素数が1〜4のN−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、R1、R2、R3、R4の全てが水素原子である場合を除く。)で表されるトリチルピペラジン誘導体を含有する組成物を、酸存在下、有機溶媒中で処理することを特徴とする高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
【選択図】なし
Description
"プロテクテイブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス"(ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、1999)、p.583〜586 シンセシス、198(1989) ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ、78、1359,(1956) ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、47,1324(1982) バイオオルガニック・メデイシナル・ケミストリー・レターズ、10、2643(2000)
で表されるトリチルピペラジン誘導体を含有する組成物を、酸存在下、有機溶媒中で処理することを特徴とする高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法である。
/(R体ピークの面積値+S体ピークの面積値)×100
ここでは、2−メチルピペラジンのトリチル化反応による1−トリチル−3−メチルピペラジン合成に関する結果を以下に示した。
機種 島津LC−10Vp
カラム カプセルパックC18、120Å,5μm,4.6mm×250mm(資生堂)
移動相 20mMNa2HPO4aq.(pH6.0、リン酸で調整)/CH3CN
=50/50(0min.)−10/90(30−60min.)(容量比)
流量 1.0ml/min
温度 40℃
検出器 UV(210nm)。
機種 島津LC−10Vp
カラム Mightysil RP18GP、 4.6mm×150mm (関東化学)
移動相 0.03%NH3aq.(pH4.7、酢酸で調整)/CH3CN
=64/36(v/v)
流量 1.0ml/min
温度 40℃
検出器 UV(243nm)。
50mlメスフラスコに1−トリチル−3−メチルピペラジン0.1gを採取し、アセトニトリルを用いて標線まで希釈する。この溶液の内、0.1mlを2mlバイアル瓶に採取し、0.8(w/v)%のp,p’−ジトルオイル−D−酒石酸無水物/アセトニトリル溶液0.6mlを添加し50℃の温浴中で30分間静置する。その後、2容量%リン酸水0.3mlを加え、50℃で10分間静置した後、条件の整ったHPLCで分析する。有機溶媒の水分率は、カールフィッシャー水分計を用いて測定した。
予め窒素置換した、温度計、攪拌機、コンデンサーの付いた3Lの四つ口フラスコに、2−ブタノール(水分率=0.4重量%)1320.2gを仕込み、2(R)−メチルピペラジン(光学純度99.6%ee.)94.35g(=0.942モル)を添加した。内温4℃まで氷冷した後に、撹拌しながら窒素気流下で塩化トリチル262.1g(=0.940モル)を添加した。約1時間かけて15℃まで昇温し、同温で熟成して反応を追跡した。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、反応2時間で91.4%(対2−メチルピペラジン)、反応16時間で92.8%、反応24時間で93.7%であった。系内の温度を70℃として5時間反応させたところ、反応収率は94.7%であった。そこで、1−トリチル−3−メチルピペラジンに対する1,4−ビストリチル−2−メチルピペラジン、トリチルアルコールの液クロ面積%は、反応2時間でそれぞれ、1.66、3.09であり、反応24時間でそれぞれ、0.86、3.59であり、70℃、5時間ではそれぞれ、0.05、3.56であった。ここで、昇温による精製に用いた酸の酸量は1−トリチル−3−メチルピペラジンに対して0.940/(0.942×0.937)=1.06等量である。
100ml四つ口フラスコを窒素置換した後、2−ブタノール(水分率=0.1重量%)70.0gとラセミ体の2−メチルピペラジン5.12g(=0.0511モル)を採取して0℃に冷却した後、塩化トリチル14.19g(=0.0509モル)を添加した。その後、氷冷バスを撤去して約20分で14℃まで昇温し、同温で熟成した。
100ml四つ口フラスコを窒素置換した後、2−ブタノール(水分率=0.1重量%)70.0gと光学活性1−トリチル−3(R)−メチルピペラジン塩酸塩16.0g(純度97.5%、=0.0412モル、用いた酸の酸量は1−トリチル−3−メチルピペラジンに対して1.00等量)を仕込み70℃まで昇温して5時間熟成した結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンに対する1,4−ビストリチル−2−メチルピペラジン、トリチルアルコールの液クロ面積%は、それぞれ、1.61、0.53から0.10、0.55に変化した。実施例1と同様にして1−トリチル−3(R)−メチルピペラジンの白色結晶10.3gを取得した(単離収率73.0%)。1−トリチル−3−メチルピペラジンに対する1,4−ビストリチル−2−メチルピペラジン、トリチルアルコールの液クロ面積%は、それぞれ0.05、0.15であった。
Claims (11)
- 一般式(1)におけるR1がメチル基であり、且つR2、R3、R4が水素原子であることを特徴とする請求項1記載の高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
- 一般式(1)で表されるトリチルピペラジン誘導体が光学活性体であることを特徴とする請求項1または2記載の高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
- 酸が、鉱酸または低級カルボン酸であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項記載の高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
- 鉱酸または低級カルボン酸が、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする請求項4記載の高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
- 存在する酸の酸量が、トリチルピペラジン誘導体に対して0.8〜1.2等量であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項記載の高純度ピペラジン誘導体の製造方法。
- 有機溶媒が、脂肪族アルコールであることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項記載の高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
- 処理温度が50〜100℃の範囲であることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項記載の高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
- 一般式(1)
- 一般式(1)におけるR1がメチル基であり、且つR2、R3、R4が水素原子であることを特徴とする請求項9記載の高純度トリチルピペラジン誘導体組成物。
- 一般式(1)で表されるトリチルピペラジン誘導体が光学活性体であることを特徴とする請求項9または10記載の高純度トリチルピペラジン誘導体組成物。
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