JP2005097291A

JP2005097291A - Ｗ／ｏ／ｗ型複合エマルション

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Publication number: JP2005097291A
Application number: JP2004251168A
Authority: JP
Inventors: Toru Nagahama; 徹長濱; Tomoaki Yoshino; 智明吉野
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-09-01
Filing date: 2004-08-31
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2024-08-31
Also published as: JP4747534B2

Abstract

【課題】 W/O/W型複合エマルションは一般的に安定性が悪いことが知られている。特に、水溶性薬物を内水相に対して高い封入率で封入することは難しいことから、W/O/W型複合エマルションの液剤への利用は行なわれていなかったのが現状である。
本発明は、服用性の悪いあるいは他の成分や要因によって分解しやすい水溶性薬物を高いレベルで封入し、服用性改善や有効成分の安定化に優れたW/O/W型複合エマルションを得ることを目的とする。
【解決手段】 (1)内水相に配合する成分の平均pKaより大きいpHである内水相、(2)ＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルまたはＨＬＢ値が１０以下のショ糖脂肪酸エステルを配合した油相、(3)内水相に配合する成分の平均pKa未満のpHである外水相
からなるW/O/W型複合エマルション。
【選択図】なし

Description

本発明は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションに関する。

液剤は、生活者にとって非常に利用しやすい剤型である。例えば、内服用の液剤は、嚥下能力が劣った老人、小児なども容易に服用することができる優れた剤型であり、医薬品や機能性食品などに広く使用されている。

しかし、内服用の液剤は、苦味、不快味や刺激味を有する薬物を配合しようとする場合、その薬剤の風味を直接感じるため、服用性が著しく低下してしまう。さらに、水溶液中では、薬物同士が相互に作用しやすいため、反応性の高い薬物の同時配合は、安定性、安全性の面から難しく、また、服用性の著しい低下をきたすこともあるので、液剤の応用範囲を狭めていた。

W/O/W型複合エマルションは、相互作用を起こす２種以上の成分を同一の液剤に含有させる場合などに有用であり、特に内服用の液剤の場合、苦味や不快味を有する水溶性薬物を内水相に封入することにより、不快風味を感じさせない製剤にすることができる。

しかし、W/O/W型複合エマルションは一般的に安定性が悪いことが知られている。特に、水溶性薬物を内水相に対して高い封入率で封入することは難しいことから、W/O/W型複合エマルションの液剤への利用は行なわれていなかったのが現状である。

従来、特定の界面活性剤、油成分、水を特定の比率に調整してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションにすることにより安定化をはかる技術が開示されている（特許文献１、特許文献２）が、より簡便に広く適用できる技術が求められていた。

国際公開第02/43697号国際公開第02/43698号

本発明は、服用性の悪いあるいは他の成分や要因によって分解しやすい水溶性薬物を高いレベルで封入し、服用性改善や有効成分の安定化に優れたW/O/W型複合エマルションを得ることを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため種々検討した結果、内水相のpHが内水相に配合する成分の平均pKaの値より大きく、特定の乳化剤を用い、かつ、外水相のpHが内水相に配合する成分の平均pKaの値より小さい場合に、内水相の成分リークが極めて少なく、極めて高い安定性を持つW／O／W型複合エマルションが得られることを見出し本発明を完成した。

すなわち本発明は、(1)内水相に配合する成分の平均pKaより大きいpHである内水相、(2)ＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルまたはＨＬＢ値が１０以下のショ糖脂肪酸エステルを配合した油相、(3)内水相に配合する成分の平均pKa未満のpHである外水相
からなるW/O/W型複合エマルションである。

本発明の平均pKaとは内水相に配合する成分および量から、計算により導き出すことができる。平均pKaとは、pKa値が1つのみ存在する薬物の場合は、そのpKa値を指し、pKa値が複数存在する薬物、内水相に複数の成分を配合する場合に関しては、それらの配合比を考慮して全体の平均値を示すものである。一般に、pKaの測定は、pH滴定法などにより実測することもできるが、化学構造から分子計算により求めることもできる。

ここで、内水相に配合する成分とは内水相に溶解した状態で配合される薬剤、健康補助剤などの成分であり、ｐＨ調節剤以外の成分である。

本発明のW/O/W型複合エマルションの内水相は、このように算出された平均pKaより大きいpHである必要がある。平均pKa未満の内水相であると内水相に配合する成分の配合量が不十分になり、また、内水相からのリークが生じてしまうからである。

ここで、内水相のｐＨ調節剤としては水酸化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはクエン酸ナトリウムなどの有機塩基を用いることができる。

本発明のW/O/W型複合エマルションでは、外水相のpHが内水相に配合する成分の平均pKa未満である必要がある。外水相のpHが内水相に配合する成分の平均pKa以上であると内水相に配合した成分のリークが生じてしまうからである。

本発明で、外水相のｐＨ調整のために用いるpH調整剤としては、通常ｐH調節のために用いられる酸、例えば、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酢酸、塩酸、フマル酸、グルコン酸などがあげられ、それらの塩などを用いることもできる。その様なｐＨ調節剤の中でも特に緩衝能を持つ成分が好ましい。

本発明で用いる乳化剤はＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルまたはＨＬＢ値が１０以下のショ糖脂肪酸エステルを用いる必要がある。本発明では内水相と外水相のｐＨが異なることから、それらを完全に隔離するために乳化剤の選択は重要である。

本発明において、油相に配合する親油性乳化剤として用いるポリグリセリン脂肪酸エステルあるいはショ糖脂肪酸エステルとしては、ＨＬＢ値が１０以下の各種のものを用いることができるが、好ましくは炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸が使用される。炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸の好ましいものとしては、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレイン酸、エルカ酸などがあげられる。

本発明に用いる親油性乳化剤としては、不飽和脂肪酸の中でもポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルなどのヒドロキシ不飽和脂肪酸が特に好ましい。ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルとしては、テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ペンタグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、デカグリセリン縮合リシノレイン酸エステルなどがあげられるが、これらは単独または２種以上を併用して使用することができる。これらの親油性乳化剤の添加量は、油相中の０．１〜７０質量％程度である。

本発明で用いられる油は特に制限されず、エマルション製造用に通常用いられている天然または合成の油を用いることができる。例えば動植物油、硬化動植物油、分別動植物油などの油性成分を適宜用いることができる。これらの油性成分は、目的とするエマルションに望まれる特性により、硬化あるいは分別して用いることができ、また２種以上の成分を配合して用いることもできる。さらに、本発明では油相に油溶性の薬剤を配合することもできる。

本発明のW/O/W型複合エマルションに内封する薬物は、pKa以上のpHで水に溶けやすく、pKa以下のpHで水に溶けにくい薬物が好適である。このような薬物として、解離型と非解離型の薬物の水へ対する溶解度が大きく変化する薬物があげられ、好ましいものとしてイブプロフェン、ケトプロフェン、プラノプロフェンなどのプロピオン酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤、葉酸またはビオチンから選ばれる１種または２種以上があげられる。

本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは以下の様に製造することができる。最初に、油性成分と親油性乳化剤などの油相を容器に入れ、これを例えば真空乳化機のような攪拌機にセットし、攪拌しながら５０〜９０℃程度で加熱溶解させ均一にする。次に封入対象物質及び任意の添加物を含む所定量の水相を徐々に添加し、液温を５０〜９０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製する。このＷ／Ｏ型エマルションは、１０〜５００ｎｍ程度の平均水相粒子径を有するように製造されていることが望ましい。さらにこのＷ／Ｏ型エマルションを所定量の水溶性高分子を含有する外水相に分散させることにより、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造することができる。このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造方法としては、慣用されている方法を適宜用いることができる。例えば、高圧ホモジナイザー法、高速攪拌法、超音波乳化法、膜乳化法などがあげられる。また、このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製する際には、必要に応じて熱を加えることができる。このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、２００〜２００００ｎｍ程度の平均粒子径を有するように製造されていることが望ましい。

本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおける内水相には、水溶性成分であれば種類や量を問わずに配合することができる。

また、必要があれば外水相に本発明の効果を損なわない成分、防腐剤、矯味剤、香料などを配合できる。

本発明のW/O/W型複合エマルションの用途は特に限定されないが、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品などの用途に好ましく使用できる。製品の形態としては、例えば、液剤、乳液、クリームなどとすることができる。

本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、高い薬物封入率でありながら高い安定性を併せもったものであった。

以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。

［Ｗ／Ｏ型エマルションの調製］
ａ：内水相イブプロフェン(pKa 4.45) 2.5g
水 47.5g
水酸化ナトリウム水溶液適量(pH8.0に調整)
ｂ：油性成分酢酸トコフェロール 83g
ｃ：親油性乳化剤ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル
（阪本薬品工業、CRS-75） 17g
ｂ、ｃを７０〜８０℃に加温し、均一に混合溶解した後、攪拌しながらａを徐々に添加し、液温を７０〜８０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。

このとき、動的光散乱式粒度分布測定装置（NICOMP Model 370 (HIAC/ROYCO社製)）により、このＷ／Ｏ型エマルション平均粒子径を測定した結果、０．３００μmであった。
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
２．０質量％ポリビニルアルコール（EG05、日本合成化学工業製）、２０質量％砂糖を含む、pH3.0に調整した30mMクエン酸緩衝液40gに、ホモジナイザーで攪拌しながらイブプロフェン含有Ｗ／Ｏ型エマルション10ｇを添加し、粒子径の比較的大きい約10μmのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た（イブプロフェン封入率９６．６％）。その後、多孔質膜を通過させることにより、平均粒子径が、０．４４６μmのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た（イブプロフェン封入率９５．６％）。

なお、このときのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（HORIBA LA-920）により測定を行い、薬物封入率は、次式により算出した。

封入率（％）＝（Ct − Cwo×A）／Ct × 100
Ct：W/O/W型複合エマルション全体の封入対象薬物濃度(mg/mL)
Cwo：外水相中の封入対象薬物濃度(mg/mL)
Ａ： W/O/W型複合エマルション中の外水相質量比率
このときの外水相中のイブプロフェン質量は、遠心分離によりＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを分離除去した後、HPLC法により測定した。また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中のイブプロフェン質量は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションをジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランにより破壊した後、HPLCにより測定した。

比較例１
２．０質量％ポリビニルアルコール（EG05、日本合成化学工業製）、２０質量％砂糖を含む40gに、ホモジナイザーで攪拌しながら実施例１で得られたイブプロフェン含有Ｗ／Ｏ型エマルション10ｇを添加し、粒子径の比較的大きい約10μmのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。イブプロフェン封入率を測定したところ４７．９％であった。なお、粒子径測定、封入率測定は実施例１に従った。

［Ｗ／Ｏ型エマルションの調製］
ａ：内水相葉酸 (平均pKa 5.3) 0.17g
（葉酸はpKaが２つ存在し、pKa₁ 2.3 pKa₂ 8.3 である）
水 33.83g
水酸化ナトリウム水溶液適量(pH7.5に調整)
ｂ：油性成分酢酸トコフェロール 55g
ｃ：親油性乳化剤ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル
（阪本薬品工業、CRS-75） 11g
ｂ、ｃを７０〜８０℃に加温し、均一に混合溶解した後、攪拌しながらａを徐々に添加し、液温を７０〜８０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化した。その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。

このとき、動的光散乱式粒度分布測定装置（NICOMP Model 370 (HIAC/ROYCO社製)）により、このＷ／Ｏ型エマルション平均粒子径を測定した結果、０．２５０μmであった。

［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
２．０質量％ポリビニルアルコール（EG05、日本合成化学工業製）、２０質量％砂糖を含む，pH3.0に調整した30mMクエン酸緩衝液40gに、ホモジナイザーで攪拌しながら葉酸含有Ｗ／Ｏ型エマルション10ｇを添加し、粒子径の比較的大きい約10μmのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。その後、多孔質膜を通過させることにより、平均粒子径が、０．５３０μmのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た（葉酸封入率９８．９％）。なお、このときのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径および薬物封入率は、実施例１のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションについて測定した方法と同様にして測定、算出した。なお、外水相中の葉酸質量は、遠心分離によりＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを分離除去した後、HPLC法により測定した。また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の葉酸質量は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションをジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランにより破壊した後、HPLCにより測定した。

比較例２
２．０質量％ポリビニルアルコール（EG05、日本合成化学工業製）、２０質量％砂糖を含む40gに、ホモジナイザーで攪拌しながら実施例２で得られた葉酸含有Ｗ／Ｏ型エマルション10ｇを添加し、粒子径の比較的大きい約10μmのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た（葉酸封入率７６．６％）。粒子径測定、封入率測定は実施例２に従った。

本発明により、微細なW/O/W型エマルションに薬物を安定に配合することが可能になったので、医薬品、食品などに応用可能である。

Claims

(1)内水相に配合する成分の平均pKaより大きいpHである内水相、(2)ＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルまたはＨＬＢ値が１０以下のショ糖脂肪酸エステルを配合した油相、(3)内水相に配合する成分の平均pKa未満のpHである外水相
からなるW/O/W型複合エマルション。
内水相に配合する成分がpKaによる溶解度の変動が大きい成分である請求項１記載のW/O/W型複合エマルション。
内水相に配合する成分がプロピオン酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤から選ばれる１種または２種以上である請求項２記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
内水相に配合する成分が葉酸またはビオチンから選ばれる１種または２種以上である請求項２記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。