JP2005046148A - アンジオスタチンおよび血管形成の抑制におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】内皮形成インヒビターであるアンジオスタチンは、血液または尿から単離され、高速液体クロマトグラフィ−のC4逆相から単一のピークとして溶出されるタンパク質である。前記内皮形成インヒビターは、還元ポリアクリルアミドゲル電気泳動を使用した測定でおよそ38キロダルトン〜45キロダルトンの分子量を有し、マウスのプラスミーゲン分子のアミノ酸番号98から始まるマウスのプラスミノーゲンフラグメントと非常に似たアミノ酸配列を有するタンパク質を含む分子である。アンジオスタチンを含む組成物による血管形成の介在する疾患およびプロセスの治療方法、および体液または組織中におけるアンジオスタチンの検出、または診断のキットを提供する。
【選択図】なし
Description
できない。
(1)マウスの皮下の透明間腔(transparent chamber)に移植された腫瘍の成長速度は、血管形成前は緩慢で直線的な増加を示し、血管形成後は急速で指数的な増加を示す(非特許文献2)。
あるという間接的な臨床所見が報告されている。
Folkman J., Tumor angiogenesis: Therapeutic implications., N. Engl. Jour. Med. 285:1182-1186, 1971 Algire GH, et al. Vascular reactions of normal and malignant tumors in vivo I. Vascular reactions of mice to wounds and to normal and neoplastic transplants. J. Natl. Cancer Inst. 6:73-85, 1945 Folkman J, et al., Tumor behavior in isoloated perfused organs: In vitro growth and metastasis of biopsy material in rabbit thyroid and canine intestinal segment. Annals of Surgery 164:491-502, 1966 Gimbrone, M.A., Jr. et al., Tumor growth and neovascularization: An experimental model using the rabbit cornea. J. Natl. Cancer Institute 52:41-427, 1974 Gimbrone MA Jr., et al., Tumor dormancy in vivo by prevention of neovascularizaion. J. Exp. Med. 136:261-276 Kninghton D., Avascular and vascular phases of tumor growth in the chick embryo. British J. Cancer, 35:347-356, 1977 Lien W., et al., The blood supply of experimental liver metastases. II. A microcirculatory study of normal and tumor vessels of the liver with the use of perfused silicone rubber. Surgery 68:334-340, 1970 Folkman J. et al., Induction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia. Nature 339:58-61, 1989 Kim K J, et al., Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivo. Nature 362:841-844, 1993 Hori A et al., Suppression of solid tumor growth by immunoneutralizing monoclonal antibody against human basic fibroblast growth factor. Cancer Research, 51:6180-6184, 1991 Gross JL, et al. Modulation of solid tumor growth by bFGF. Proc. Amer. Assoc. Canc. Res. 31:79, 1990 Ingber D, et al., Angioinhibins: Synthetic analogues of fumagillin which inhibit angiogenesis and suppress tumor growth. Nature, 48:555-557, 1990 Weidner N, et al., Tumor angiogenesis correlates with metastasis in invasive breast carcinoma. N. Engl. J. Med. 324:1-8, 1991 Weidner N, et al., Tumor angiogenesis: A new significant and independent prognostic indicator in early stage breast carcinoma, J Natl. Cancer Inst. 84:1875-1887, 1992 Weidner N, Carroll PR, Flax J, Blumenfeld W, Folkman J. Tumor angiogenesis correlates with metastasis in invasive prostate carcinoma. American Journal of Pathology, 143(2):401-409, 1993 Srivastava A, et al., The prognostic significance of tumor vascularity in intermediate thickness (0.76-4.0 mm thick skin melanoma. Amer. J. Pathol. 133:419-423, 1988 Nguyen M, et al., Elevated levels of an angiogenic peptide, basic fibroblast growth factor, in urine of bladder cancer patients. J. Natl. cancer Inst. 85:241-242, 1993
ある。
を有する細胞をヒトまたは非ヒト動物に移植することを含み、前記ベクターはアンジオスタチンをコードするDNA配列を有するものであり、前記ベクターは細胞内に存在するときにアンジオスタチンを発現できるものである方法を包含する。
において、転移腫瘍を抑制する作用がある。
ed. by Colman, R.W. et al. J.B. Lippincott Company, pp. 340-357, 1987) 。こういったクリングル領域はプラスミノーゲン分子のNH2 末端部分に5つあり、これらはコンフォメーション的に関係したモチーフで、実質的な配列相同性がある。アンジオスタチンの三次元コンフォメーションは、プラスミノーゲンクリングル領域1〜3および4の一部を包含すると考えられる。プラスミノーゲン分子の各クリングル領域は、約80アミノ酸からなり、3つのジフルフィド結合が含まれる。このシステインモチーフは、他の生物学的活性を有するタンパク質にも存在することが知られている。これらのタンパク質には、これらに限定されないが、プロトロンビン、肝細胞成長因子、拡散因子(scatter factor)、およびマクロファージ刺激タンパク質が含まれる(Yoshimura, T, et al., "Cloning, sequencing, and expression of human macrophage stimulating protein (MSP, MST1) confirms MSP as a member of the family of kringle proteins and locates the MSP gene on Chromosome 3" J. Biol. Chem., Vol.268, No.21, pp.15461-15468, 1933) 。三次元クリングル様コンフォメーションまたはシステインモチーフを有する、インビボにおいて抗血管形成活性を有する単離タンパク質またはペプチドはすべて、本発明の範囲であると考えられる。
DNA配列を組み込むことが含まれる。遺伝子治療は、遺伝子を交換、正常または異常な遺伝子機能を増幅し、感染症や他の病気に対抗する作用をする。
遺伝子産物ペプチドを高濃度に発現する。アデノウイルスベクターは、ウイルスの力価が低くても感染効率が高い。さらに、ウイルスは、無細胞状態のビリオンとしても完全な感染力を有するので、産生細胞系の注入が不要である。その他のアデノウイルスベクターに考えられる利点は、インビボにおいて長期間にわたり異種遺伝子の発現を得られることである。
、導入DNAを他の種類のキャリアと複合化させることもできる。特別に作成した小胞複合体中の核タンパク質キャリアと結合させ、直接核に運搬されるようにすることもできる。
生する内皮細胞インヒビターに優る場合であるが、この内皮細胞インヒビターは悪性転換中は産生低下調節(down-regulated)を受けると考えられている。個々の腫瘍細胞におけるアンジオスタチンの産生が、親細胞での産生に比較して減少する調節を受けていても、腫瘍全体が産生するインヒビターの総量は、循環系に流入して離れた部位の微小転移腫瘍の内皮成長を抑制するのに十分である可能性がある。アンジオスタチンは、一次腫瘍の放出する血管形成ペプチドよりもずっと長期間にわたり循環系に残存する。このように血管形成ペプチドは局所的に作用するが、アンジオスタチンは全身的に作用し、幾分長い半減期で血中を循環する。アンジオスタチン半減期は、およそ12時間から5日である。
(i)腫瘍を有するヒトおよび動物に抗血管形成療法として投与され、
(ii)予後観察のマーカーとして、ヒトおよび動物の血清、尿、または組織においてモニターされ、
(iii)同じような血管形成抑制(angiostatic)分子について、癌患者の血清および尿を分析する基準として使用される。
伝子を発現できる他の表現系へ遺伝子を有するベクターを導入し、(7)組換え技術で産生したインヒビターを単離するステップである。適切なベクターには、ウイルス、バクテリアおよび真核生物の(酵母など)発現ベクターが含まれる。上記の手法は、"Molecular
Cloning: A Laboratory Manual" Second Edition by Sambrook et al., Cold Spring Harbor Press, 1989などの実験マニュアルに、詳細にわたり記載されている。ヒトのプラスミノーゲンのDNA配列は、既に公表されており(Browne, M.J., et al., "Expression of recombinant human plasminogen and aglycoplasminogen in Hela cells" Fibrinolysis Vol.5 (4). 257-260, 1991)、本明細書に引用により含める。
管形成介在性疾患を治療する方法を含む。血管形成介在性疾患には、固形腫瘍; 白血病のような血液由来の腫瘍; 腫瘍転移巣; たとえば血管腫、聴神経腫、神経繊維芽腫、トラコーマおよび化膿性肉芽腫などの良性腫瘍; リューマチ様関節炎; 乾癬; 糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒絶、血管形成緑内障、水晶体後繊維増殖、皮膚紅潮などの眼球血管形成疾患; オースラー−ウエ−バ−症候群; 心筋血管形成;プラーク血管形成; 末梢血管拡張; 血友病関節; 血管繊維細胞腫; および創傷肉芽などが含まれるが、これらに限定されるものではない。アンジオスタチンは、内皮細胞の過剰または異常な刺激による疾患の治療に有効である。これらの疾患には、腸癒着、クローン病、アテローム硬化、強皮症、たとえばケロイドのような過形成瘢痕などがあるが、これらに限定されるものではない。アンジオスタチンは、胚の着床に必要な血管形成を防止することにより、バースコントロール薬として使用できる。アンジオスタチンは、ネコ引っ掻き病(Rochele minalia quintosa)および潰瘍(Helicobacter pylori) などのような病理学的帰結として血管形成を起こす疾患の治療に有用である。
血管中または標的に直接カニューレで送達する。このような薬剤はまた、インフュージョンカニューレにつなげた浸透圧ポンプを使用してコントロールしながら送達される。アンジオスタチンアンタゴニストを血管形成刺激物質と同時に投与して、組織の血管形成を増大させることもできる。この治療方法は、転移腫瘍を破壊するのに有効な手法である。
ンジオスタチンFabフラグメント抗血清を作成するにあたり、抗原として使用することができる。このような方法は、抗アンジオスタチン抗体による血中アンジオスタチンの排除を低下させ、血中アンジオスタチン濃度を有効に上昇させる。
方ともに、チロシンとリジン残基を有し、たとえば、従来技術を使用した放射活性標識などの多くの技術でアイソトープまたはアイソトープ以外の標識が付与される(チロシン残基−クロラミンT、ヨードゲン、ラクトパーオキシダーゼ;リジン残基−ボルトン−ハンター試薬)。これらのカップリング技術は、当業者には広く知られているものである。また、これらの残基を持たないフラグメントにチロシンまたはリジンを付加して、ペプチド上の反応性のアミノおよびヒドロキシ基の標識付与を行いやすくできる。カップリング手法は、スルフヒドリル、カルボキシ、アミド、フェノール、およびイミダゾールを含むがこれに限定されないアミノ酸で利用できる官能基によって選択される。これらのカップリングを行うには、様々な試薬が使用されるが、その中には、グルタルアルデヒド、ジアゾ化ベンジジン、カルボジイミドおよびp-ベンゾキノンが含まれる。
で放射標識するには、クロラミンTと比活性の高いNa125Iを使用して行う。反応は、ナトリウムメタバイスルファイトで停止させ、反応混合物は使い捨てカラムで脱塩する。標識されたペプチドをカラムから溶出し画分を回収する。各画分から一部を採取し、ガンマカウンターで放射活性を測定する。このようにして、未反応のNa125Iを、標識済アンジオスタチンペプチドから分離する。最も高い比放射活性を示したペプチド画分を、アンジオスタチン抗血清に対する結合能力の分析などの後の使用のために保管する。
しなかった。さらに、ルイス肺癌を有する動物から得た尿、血漿および脳脊髄液を、斬増量でアッセイ試験管に添加した。並行の置換曲線は、組織および体液中のアンジオスタチンを測定するアンジオスタチンアッセイの有用性を示す。
では、4個の肉眼で確認できる+2の転移腫瘍があったのに対して、腫瘍を切除したマウスでは50個の+5の転移腫瘍があった(p<0.0001)。これらのデータは、以前に証明されているように、腫瘍の大きさと密接に相関する肺重量によっても確認された。腫瘍を無傷で残したマウスに比較して、腫瘍を切除したマウスの肺の湿重量は、400%大きかった(p<0.0001)。
205:1416-1418, 1979) 。一次腫瘍は、角膜への移植の4または7日前;角膜への移植の日;角膜への移植の4または7日後のいずれかに、1x106 個のLLC−Low細胞を背部の皮下に接種して形成させた。対照マウスは、角膜への移植を行ったが、皮下腫瘍ではない細胞を移植した。他の対照マウスは、角膜への移植と角膜への移植の4日前に背部にLLC−High腫瘍細胞の接種をおこなった。角膜は、角膜腫瘍の成長(接眼マイクロメーターで測定した)および角膜縁の端からの新しい毛細血管の成長について、スリットランプ立体顕微鏡で毎日検査した。
る(量は、テストするサンプルによって異なる)。プレートを37℃/10%CO2に約10分置く。2ng/mlのbFGFを含む250μlのDMEM/5%BCS/1%GPSを各ウェルに添加する。最終的な培養液は、1ng/mlのbFGFを含む500μlのDMEM/5%BCS/1%GPSとなる。プレートを37℃/10%CO2インキュベータに戻し、72時間置く。
Hemangioendothelioma-derived cell line; Its use as a Molel for the Study of Endothelial Cell Biology," Lab. Invest., 63(2), pgs 259-269, 1990)が、ルイス肺癌細胞、3T3線維芽細胞、動脈平滑筋細胞、ミンク肺上皮、またはW138ヒト胎児肺線維芽細胞を抑制しなかった。
を有意に刺激した(たとえば、100%増殖)(図6)。反対に、低転移性マウスから得た血清は、内皮細胞増殖を抑制した(対照の79%抑制)。高転移の細胞系から得た血清は、200%の刺激をした。
および、血清中のタンパク質が多量なことにより、妨害される。
、45キロダルトンの3つの明瞭なバンドが示された。非還元条件のSDS−PAGEでは、30、32.5、35キロダルトンの分子量のバンドがそれぞれ示された。
ックし、濯いだ後、アンジオスタチンの特異的なコンフォメーションを認識する2種類の異なるモノクローナル抗体(mAbs DcdおよびVap;ノ−トルダム大学のS.G. McCance および F.J. Castellinoより贈与)をプローブとして検索した。mAbsが認識する発現の旺盛なコロニーを選択した。
察されるものと類似している。総合して考えると、これらのデータは、一次腫瘍が微小転移腫瘍を休止させるアンジオスタチンを放出していることを示唆するものである。
C−3に関し、24日目において、アンジオスタチンを投与したマウスの平均腫瘍容積は、投与をおこなわない対照マウスのわずか2%であることを示している。図23は、ヒトの乳癌MDA−MBに関するもので、24日目において、アンジオスタチンを投与したマウスの平均腫瘍容積は、投与をおこなわない対照マウスのわずか8%であることを示している。
1.T241細胞を60cm2の組織培養皿で成長させる(血清を添加した適当な成長培地2ml中に約1〜2x105 細胞を接種)。
2.37℃で、CO2 インキュベーター中で、細胞が40〜70%コンフルエント(confluent)になるまで細胞をインキュベートする。通常18〜24時間かかるが、所要時間は細胞のタイプによって違う。T241腫瘍細胞のコンフルエンシィは約70%である。
3.以下の溶液を12x75mmの滅菌試験管に準備する。
溶液A:各トランスフェクション処理用に、5μgのDNAを100μlの血清を含まないOPTI−MEM Iリデュースドセーラムメディウム(Reduced Serum Medium:ライフテクノロジーズ社より入手可能)中に希釈する(組織培養等級の脱イオン水も使用できる)。
溶液B:各トランスフェクション処理用に、30μgのLIPOFECTINTMを100μlのOPTI−MEM培地で希釈する。
4.2種類の溶液を混合し、穏やかに攪拌し、室温で10〜15分間インキュベートする。
5.血清を含まない培地で2回細胞を洗浄する。
6.各トランスフェクション処理用に、LIPOFECTINTM試薬−DNA複合体を含有する各試験管に、0.8mlの血清を含まない培地を添加する。穏やかに攪拌し、その複合体を細胞に接触させる。
7.CO2インキュベーター中、約12時間、37℃にて細胞をインキュベートする。
8.DNAを含有する培地を、1mg/ml選択血清含有培地で置き換え、細胞をCO2 インキュベーター中、37℃にて、合計48〜72時間インキュベートする。
9.トランスフェクションから48〜72時間後、細胞抽出物の遺伝子活性を検定する。
トの肝臓で得られた陽性シグナルは、プラスミノーゲンとのハイブリダイゼーションのものである。
Claims (33)
- 還元ポリアクリルアミドゲル電気泳動での測定値でおよそ38キロダルトン〜45キロダルトンの分子量を有し、プラスミノーゲン分子のアミノ酸番号98から始まるプラスミノーゲンフラグメントのアミノ酸配列と実質的に類似するアミノ酸配列を有し、抗血管形成活性を有するタンパク質を含む単離されたアンジオスタチンタンパク質。
- プラスミノーゲン分子のアミノ酸番号98から始まるおよそクリングル1〜4領域のアミノ酸配列を有し、抗血管形成活性を有するタンパク質を含む単離されたアンジオスタチンタンパク質。
- 前記タンパク質がヒトのプラスミノーゲン、マウスのプラスミノーゲン、ウシのプラスミノーゲン、アカゲザルのプラスミノーゲンまたはブタのプラスミノーゲンに由来する請求の範囲第1項または2項に記載のアンジオスタチンタンパク質。
- 配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5および配列番号6からなるグループから選択されるアミノ酸配列で始まるアミノ酸配列を有する請求の範囲第1項または2項に記載のアンジオスタチンタンパク質。
- 前記プラスミノーゲンフラグメントはウシ内皮細胞検定においてインビトロでの内皮細胞増殖阻害活性を有する請求の範囲第1項または2項に記載のアンジオスタチンタンパク質。
- 前記タンパク質が癌の成長を阻害することができる請求の範囲第1項または2項に記載のアンジオスタチンタンパク質。
- 癌が前立腺癌、乳癌、結腸癌および肺癌からなるグループから選択される請求の範囲第6項に記載のアンジオスタチンタンパク質。
- 抗血管形成活性を有し、還元ポリアクリルアミドゲル電気泳動での測定値でおよそ38キロダルトン〜45キロダルトンの分子量を有し、プラスミノーゲン分子のおよそアミノ酸番号98から始まるプラスミノーゲンフラグメントのアミノ酸配列と実質的に類似するアミノ酸配列を有するアンジオスタチンタンパク質をコードする配列を有する単離されたヌクレオチド分子を含む組成物。
- 抗血管形成活性を有するアンジオスタチンタンパク質をコードする配列を有する単離されたヌクレオチド分子を含み、前記アンジオスタチンタンパク質はプラスミノーゲン分子のおよそクリングル1〜4領域を含む組成物。
- 前記ヌクレオチド配列が配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5および配列番号6からなるグループから選択されるアミノ酸配列で始まるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードする請求の範囲第8項または9項に記載の組成物。
- 前記アンジオスタチンタンパク質がウシ内皮細胞検定においてインビトロでの内皮細胞増殖を阻害する活性を有する請求の範囲第8項または9項に記載の組成物。
- 前記アンジオスタチンタンパク質が癌の成長を阻害することができる請求の範囲第8項または9項に記載の組成物。
- 癌が前立腺癌、乳癌、結腸癌および肺癌からなるグループから選択される請求の範囲第12項に記載の組成物。
- 前記アンジオスタチンタンパク質をコードするヌクレオチド配列はベクターに挿入されており、前記ベクターは細胞中に存在するときにアンジオスタチンタンパク質を発現することができる請求の範囲第8項または9項に記載の組成物。
- 細胞中にベクターをトランスフェクトさせる工程を含むアンジオスタチンタンパク質を発現させる方法であって、前記ベクターは、還元ポリアクリルアミドゲル電気泳動での測定値でおよそ38キロダルトン〜45キロダルトンの分子量を有し、プラスミノーゲン分子のおよそアミノ酸番号98から始まるプラスミノーゲンフラグメントのアミノ酸配列と実質的に類似するアミノ酸配列を有するアンジオスタチンタンパク質をコードする配列を有する単離されたヌクレオチド分子を含み、前記ベクターは細胞中に存在する時にアンジオスタチンタンパク質を発現することができることを特徴とするアンジ
オスタチンタンパク質を発現させる方法。 - 細胞中にベクターをトランスフェクトさせる工程を含むアンジオスタチンタンパク質を発現させる方法であって、前記ベクターは、抗血管形成活性を有し、プラスミノーゲン分子のおよそクリングル領域1〜4領域を含むアンジオスタチンタンパク質をコードする配列を有するヌクレオチド分子を含み、前記細胞はアンジオスタチンタンパク質を発現させることができることを特徴とするアンジオスタチンタンパク質を発現させる方法。
- 前記発現がインビトロで行われる請求の範囲第15項または16項に記載の方法。
- 前記ヌクレオチド配列が配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5および配列番号6からなるグループから選択されるアミノ酸配列で始まるアミノ酸配列をコードする請求の範囲第15項または16項に記載の方法。
- 前記ヌクレオチド配列が癌の成長を阻害することができるアンジオスタチンタンパク質をコードする請求の範囲第15項または16項に記載の方法。
- 癌が乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、線維芽細胞癌および細網癌からなるグループから選択される請求の範囲第19項に記載の方法。
- 還元ポリアクリルアミドゲル電気泳動での測定値でおよそ38キロダルトン〜45キロダルトンの分子量を有し、プラスミノーゲン分子のおよそアミノ酸番号98から始まるプラスミノーゲンフラグメントのアミノ酸配列と実質的に類似するアミノ酸配列を有するアンジオスタチンタンパク質の濃度を測定する工程を含む、サンプル中のアンジオスタチンタンパク質の濃度を決定する方法。
- プラスミノーゲン分子のアミノ酸番号98から始まるおよそクリングル領域1〜4領域を含み且つ抗血管形成活性を有する、サンプル中のアンジオスタチンタンパク質の濃度を測定する工程を含む、サンプル中のアンジオスタチンタンパク質の濃度を決定する方法。
- サンプル中の前記アンジオスタチンタンパク質が配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5および配列番号6からなるグループから選択されるアミノ酸配列で始まるアミノ酸配列を有する請求の範囲第21項または22項に記載の方法。
- 前記アンジオスタチンタンパク質がウシ内皮細胞検定において内皮細胞増殖阻害活性を有する請求の範囲第21項または22項に記載の方法。
- サンプルが哺乳動物の体液から得られることを特徴とする請求の範囲第21項または22項に記載の方法。
- 哺乳動物が血管形成が介在する疾患または症状を有することを特徴とする請求の範囲第25項に記載の方法。
- 哺乳動物が癌を有することを特徴とする請求の範囲第26項に記載の方法。
- 哺乳動物において血管形成を阻害するアンジオスタチンタンパク質を含む医薬組成物であって、前記アンジオスタチンタンパク質はプラスミノーゲン分子のおよそクリングル領域1〜4領域を含み、抗血管形成活性を有することを特徴とする血管形成阻害を必要とする患者を治療するための医薬組成物。
- 哺乳動物において血管形成を阻害するアンジオスタチンタンパク質を含む医薬組成物であって、前記アンジオスタチンタンパク質は抗血管形成活性を有し、還元ポリアクリルアミドゲル電気泳動での測定値でおよそ38キロダルトン〜45キロダルトンの分子量を有し、プラスミノーゲン分子のおよそアミノ酸番号98から始まるプラスミノーゲンフラグメントのアミノ酸配列と実質的に類似するアミノ酸配列を有することを特徴とする血管形成阻害を必要とする患者を治療するための医薬組成物。
- 前記アンジオスタチンタンパク質が配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5および配列番号6からなるグループから選択されるアミノ酸配列で始まるアミノ酸配列を有する請求の範囲第28項または29項に記載の組成物。
- 前記アンジオスタチンタンパク質がウシ内皮細胞検定において内皮細
胞増殖阻害活性を有する請求の範囲第28項または29項に記載の医薬組成物。 - 哺乳動物が血管形成により介在される疾患または症状を有する請求の範囲第28項または29項に記載の組成物。
- 哺乳動物が癌を有することを特徴とする請求の範囲第32項に記載の組成物。
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