JP2004534818A - チアゾリルアミドの局所適用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒトのヘルペス疾患の処置における置換チアゾリルアミドの局所適用、局所の使用に適した製剤、およびその製造に関する。
【0002】
ヘルペス感染、特にHSV1およびHSV2の局所治療に通常用いられる活性成分は、ヌクレオシド、例えばアシクロビルである。しかし、多くの場合において、ヘルペス感染の治療は、それでは不適当である。
【0003】
本発明は、一般式(I):
【化1】
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、またはハロ−(C1−C6)−アルキルであり;
R2とR3は、同一もしくは異なっており、水素、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C8)−シクロアルキル、またはビフェニルアミノカルボニルであるか、または
(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ−(C1−C6)−アルキルシリルオキシ、式:
【化2】
{式中、R2'は、水素または(C1−C4)−アルキルである}の基、S、N および/またはOのシリーズから選択される 3個までのヘテロ原子を有する5員環から6員環の芳香族性複素環{ここで、窒素含有複素環はまた、窒素原子を介して結合し得る}、所望により窒素原子を介して結合しており、かつ S、N および/またはOのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する、3員環から8員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性複素環、およびヒドロキシルもしくは(C1−C6)−アルコキシによって さらに 置換され得る、(C6−C10)−アリールを含む群から選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている(C1−C6)−アルキルであるか、または
式:
【化3】
{式中、R8とR9は、互いに同一もしくは異なっており、水素および(C1−C4)−アルキルである}であるか、または式:
【化4】
{式中、R10は、天然由来のα−アミノ酸の側鎖である}であるか、または
式:
【化5】
{式中、R11は、(C1−C4)−アルキルであり;そして
R12は、水素、(C1−C4)−アルキル、または式:
【化6】
(式中、R10'は、天然由来のα−アミノ酸の側鎖である)の基である}であるか、または
R2とR3は、窒素原子と共に、所望により酸素原子も有し得る5員環から6員環の飽和複素環を形成し;
R4は、水素、(C1−C6)−アシル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキルであるか、または
R4は、ハロゲン、ヒドロキシル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C6)−アシル、(C1−C6)−アルコキシ、カルボキシル、式:
【化7】
{式中、R4'は、水素、−(OCH2CH2)nOCH2CH3(式中、nは0または1である)、フェノキシ、(C6−C10)−アリール、および−NR13R14(式中、R13とR14は、同一もしくは異なっており、水素、(C1−C6)−アシル、(C1−C6)−アルキル、カルバモイル、モノ−もしくはジ(C1−C6)−アルキルアミノ(C1−C6)−アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、(C6−C10)−アリール、または(C1−C6)−アルコキシカルボニルであるか、またはR13とR14は、窒素原子と共に、オキソによって置換され得る、SまたはOまたは式:−NR15(式中、R15は 水素または(C1−C4)−アルキルである)の基のシリーズから選択されるヘテロ原子を、所望によりさらに含む 5員環から6員環の飽和複素環を形成する)を含む群から選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換され得る(C1−C6)−アルキルであるか、または
R4は、S、N および/またはOのシリーズから選択される 3個までのヘテロ原子を有する、5員環から6員環の芳香族性、所望によりベンゾ縮合環である複素環{ここで、窒素原子含有複素環はまた、窒素原子を介して結合し得る}によって置換されている、または式:
【化8】
{式中、R16は、水素または(C1−C6)−アルキルであり;
R17とR18は、同一もしくは異なっており、水素、(C1−C6)−アルキル、または(C6−C10)−アリールであり;
ここで、前述の(C1−C6)−アルキル、および(C6−C10)−アリールは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、およびハロゲンを含む群から選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている}によって置換されている、(C1−C6)−アルキルであり;
R5は、水素、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−C6)−アルキルアミノ、または(C1−C6)−アルカノイルアミノであり;
R6は、
− ハロゲン
− (C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、ハロ−(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、(C1−C6)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(C1−C6−)アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)−アルキルスルホキシ、(C1−C6)−アルキルスルホニル、トリ−(C1−C6)−アルキルシリルオキシ、所望により窒素を介して結合しており かつS、N および/またはOのシリーズから選択される 3個までのヘテロ原子を有する3員環から8員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性、単環式もしくは二環式の複素環、および/または シアノから選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている(C6−C10)−アリール
− (C1−C6)−アルコキシ
− (C1−C6)−アルコキシカルボニル
− (C1−C6)−アルキルチオ
− ヒドロキシル
− カルボキシル
−6個までのフッ素原子を有する 部分的にフッ素化されている(C1−C6)−アルコキシ
− 式:
【化9】
の基によって所望により置換されている(C1−C6)−アルキル
− (C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、ハロ−(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、(C1−C6)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)−アルキルスルホキシ、(C1−C6)−アルキルスルホニル、所望により窒素原子を介して結合し、かつS、N および/または Oのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する 3員環から8員環の 飽和もしくは不飽和の、非芳香族性の、単環式もしくは二環式の複素環、および/または シアノから選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている、所望により窒素原子を介して結合しており かつS、N および/またはOのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する、5員環から6員環の芳香族性複素環
− 所望により窒素原子を介して結合し、かつS、N および/または Oのシリーズから選択される 3個までのヘテロ原子を有し、かつ オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)−アルキル、ハロ−(C1−C6)−アルキル、およびヒドロキシ−(C1−C6)
−アルキルから選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている 3員環から8員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性の、単環式もしくは二環式の複素環
− (C2−C6)−アルケニル
および
− OR19
− −NR20R21、または−CO−NR22R23
− カルバゾール、ジベンゾフラン、またはジベンゾチオフェン、
− キサンテン、または9,10−ジヒドロアクリジン
{式中、R19は、式:−NR24R25(式中、R24とR25は、同一もしくは異なっており、水素、(C1−C6)−アルキル、または(C1−C6)−アシルである)の基によって、所望によりさらに置換されているフェニルであるか、または
R19は、ヒドロキシル および/または ハロゲンによって、所望により1回から3回置換されている(C1−C6)−アルキルであり;
R20とR21は、同一もしくは異なっており、水素、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、フェニル、(C1−C6)−アシル、または(C1−C6)−アルキルであり;
ここで、前述の(C1−C6)−アルキルは、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アシル、フェニル、または S、N および/またはOのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する5員環から6員環の芳香族性複素環によって、所望により置換されており;
ここで、前述のフェニル および前述の芳香族性複素環は、ハロゲン および/または ヒドロキシルによって、同様に もしくは別々に、所望により 1から3回置換されており;
R22とR23は、同一もしくは異なっており、水素 または(C1−C6)−アルキルである}
を含む群から選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されているフェニルであり;そして
R7は、R5の意味を有し、R5と同一であっても異なっていてもよい]の化合物、およびその塩を、0.1から99重量%含む、局所に適用可能な製剤に関する。
【0004】
本化合物は、そのままで、または酸もしくは塩基を伴う塩として、局所に適用可能な製剤で投与され得る。プロドラッグとしての、例えばエステルのプロドラッグとしての使用も可能である。
【0005】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、例えば鉱酸、カルボン酸、またはスルホン酸を伴う本発明の物質の塩であり得る。特に望ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、または安息香酸を伴う塩である。
【0006】
記載し得るさらなる塩は、慣用の塩基を伴う塩であり、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、またはアンモニア もしくは有機アミン(例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、1−エフェナミン(1-ephenamine)、またはメチルピペリジン)から誘導されるアンモニウム塩である。
【0007】
本発明の化合物は、置換パターンに依存して、実像と鏡像に関係するもの(エナンチオマー)、または実像と鏡像に関係しないもの(ジアステレオマー)の何れかである、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、エナンチオマー またはジアステレオマー またはそれぞれの混合物の何れかに関する。ラセミ体の形態は、ジアステレオマーと全く同様に、既知の方法で、立体異性体として純粋な成分に分割し得る。
【0008】
( C 1 −C 6 ) −アルキルは、便宜的には 1から6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルである。1から4個の炭素原子(C1−C4)を有する直鎖もしくは分枝のアルキルが望ましい。記載し得る例は:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、およびn−ヘキシルである。1から3個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル ((C1−C3)−アルキル)が、特に望ましい。
【0009】
ハロ ( C 1 −C 6 ) −アルキルは、便宜的には 上記で定義した(C1−C6)−アルキルであって、かつ1から3個のハロゲン原子、すなわちF、Cl、Br および/または Iを、好ましくは塩素またはフッ素を 置換基として有する(C1−C6)−アルキルである。記載し得る例は、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどである。
【0010】
ヒドロキシ ( C 1 −C 6 ) −アルキルは、便宜的には、上記で定義した(C1−C6)−アルキルであって、かつ1から3個のヒドロキシルを置換基として有する(C1−C6)−アルキルである。記載し得る例は、ヒドロキシメチルなどである。
【0011】
( C 2 −C 6 ) −アルケニルは、本発明の目的において、便宜的に、2から6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルケニルである。記載し得る例は、エテニル、n−プロパ−2−エン−1−イル、およびn−ブタ−2−エン−1−イルである。2から4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルケニルが望ましい。
【0012】
( C 1 −C 6 ) −アルコキシは、便宜的には、1から6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシである。1から4個の炭素原子(C1−C4)を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシが望ましい。記載し得る例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、およびn−ヘキシオキシである。1から3個の炭素原子(C1−C3)を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシが、特に望ましい。
【0013】
ハロ− ( C 1 −C 6 ) −アルコキシは、便宜的にモノ−もしくはポリハロ置換(C1−C6)−アルコキシである。(C1−C6)−アルコキシ部分に関する上記の定義、およびハロゲンの定義を参照し得る。例えば、ハロ−(C1−C6)−アルコキシは、部分的に塩素化された および/または 1回もしくはそれ以上フッ素化された もしくは過フッ素化された(C1−C6)−アルコキシであり、例えばトリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチルメトキシなどである。
【0014】
6個までのフッ素原子を有する 部分的にフッ素化された ( C 1 −C 6 ) −アルコキシは、便宜的に、1から6個の炭素原子を有し、かつ1から6個の、好ましくは1から4個の、より好ましくは1から3個のフッ素原子によって置換され得る直鎖もしくは分枝のアルコキシである。1から4個の炭素原子と 1から4個のフッ素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシが望ましい。記載され得る例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、およびn−ヘキシオキシであって、それぞれが1から4個のフッ素原子を有する。(1,3−ジフルオロプロパ−2−イル)オキシ、および1,1,2,2−テトラフルオロエトキシが、特に望ましい。
【0015】
( C 1 −C 6 ) −アルキルチオは、便宜的に、1から6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルチオである。1から4個の炭素原子(C1−C4)を有する直鎖もしくは分枝のアルキルチオが望ましい。記載され得る例は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、tert−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、およびn−ヘキシルチオである。1から3個の炭素原子(C1−C3)を有する直鎖もしくは分枝のアルキルチオが特に望ましい。
【0016】
( C 1 −C 6 ) −アルコキシカルボニルは、便宜的に、1から6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシカルボニルである。1から4個の炭素原子(C1−C4)を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシカルボニルが望ましい。記載され得る例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびtert−ブトキシカルボニルである。1から4個の炭素原子(C1−C4)を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシカルボニルが、特に望ましい。
【0017】
モノ−もしくはジ− ( C 1 −C 6 ) −アルキルアミノカルボニルは、本発明の目的において、便宜的に、1個もしくは両方の水素原子が(C1−C6)−アルキルで置換されている カルバモイル(H2N−CO−)である。(C1−C6)−アルキルの定義に関しては、上記の(C1−C6)−アルキルの説明を参照し得る。メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルなどが、例として記載され得る。
【0018】
モノ−もしくはジ− ( C 1 −C 6 ) −アシルアミノは、本発明の目的において、便宜的に、1個もしくは両方の水素原子が(C1−C6)−アシルによって置換されている アミノ(H2N−)である。(C1−C6)−アシルの定義に関しては、上記の(C1−C6)−アシルの説明を参照し得る。(C1−C6)−アシルの定義で記載された通りの(C1−C6)−アルカノイルは、例として記載され得る。
【0019】
( C 1 −C 6 ) −アルキルスルホキシは、便宜的に、(C1−C6)−アルキル−S(=O)であり、(C1−C6)−アルキルに関しては、上記のその定義を参照し得る。
【0020】
( C 1 −C 6 ) −アルキルスルホニルは、便宜的に、(C1−C6)−アルキル−SO2であり、(C1−C6)−アルキルに関しては、上記のその定義を参照し得る。
【0021】
( C 6 −C 10 ) −アリールは、一般的に、6から10個の炭素原子を有する芳香族性の基である。望ましいアリールは、フェニルおよびナフチルである。
【0022】
( C 1 −C 6 ) −アシルは、本発明の目的のために、便宜的に、1から6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシルである。記載され得る例は、ホルミル、アセチル、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、およびペンタノイルである。1から4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシルが望ましい。アセチルおよびエタノイルが特に望ましい。
【0023】
( C 3 −C 8 ) −シクロアルキルは、本発明の目的において、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。望ましいとして記載され得るのは、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。対応する( C 3 −C 6 ) −シクロアルキルの意味は、便宜的には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシルである。
【0024】
ハロゲンは、本発明の目的において、一般的に、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。フッ素、塩素、および臭素が望ましい。フッ素および塩素が特に望ましい。
【0025】
( C 1 −C 6 ) −アルカノイルは、本発明の目的において、ホルミル、および(C1−C5)−アルキルカルボニルであり、(C1−C5)−アルキルは、1から5個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり得、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイルである。
【0026】
S、O および/または Nのシリーズから選択される 3個までのヘテロ原子を有する5員環から6員環の芳香族性複素環は、例えばピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、N−トリアゾリル、オキサゾリル、またはイミダゾリルである。ピリジル、フリル、チアゾリル、およびN−トリアゾリルが望ましい。
【0027】
S、O および/または Nのシリーズから選択される 3個までのヘテロ原子を有する5員環から6員環の芳香族性ベンゾ縮合複素環は、例えばベンズイミダゾリルである。
【0028】
2つの置換基から、それらが結合している窒素原子と共に形成され得、かつ所望によりSまたはOまたは式:−NR15 {式中、R15は上記で定義した通りである}から選択されるヘテロ原子をさらに含む窒素原子を介して結合される5員環から6員環の飽和複素環は、本発明の目的において、一般的に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、チオモルホリニル、またはピロリジニルである。モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびチオモルホリニルが、特に望ましい。
【0029】
窒素原子を介して結合しており、かつS、N および/または Oから選択される3個までのヘテロ原子を有する3員環から8員環の 飽和もしくは不飽和の 非芳香族性複素環は、例えば、上記の窒素原子を介して結合している5員環から6員環の飽和複素環、および3員環、7員環、および8員環の複素環を含み、例えば、アジリジン(例えば1−アザシクロプロパン−1−イル)、アゼチジン(例えば1−アザシクロブタン−1−イル)、およびアゼピン(例えば1−アゼパン−1−イル)である。不飽和の代表的なものは、環に1から2個の二重結合を含み得る。
【0030】
R10の意味での天然由来のα−アミノ酸の側鎖は、例えば水素(グリシン)、メチル(アラニン)、プロパン−2−イル(バリン)、2−メチルプロパン−1−イル(ロイシン)、1−メチルプロパン−1−イル(イソロイシン)、アミノ基の窒素原子と連結しているプロパン−1,3−ジイル(プロリン)、アミノ基の窒素原子と連結している2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル(ヒドロキシプロリン)、式:
【化10】
の基(トリプトファン)、ベンジル基(フェニルアラニン)、メチルチオエチル基(メチオニン)、ヒドロキシメチル(セリン)、p−ヒドロキシベンジル(チロシン)、1−ヒドロキシエタン−1−イル(スレオニン)、メルカプトメチル(システイン)、カルバモイルメチル(アスパラギン)、カルバモイルエチル(グルタミン)、カルボキシメチル(アスパラギン酸)、カルボキシエチル(グルタミン酸)、4−アミノブタン−1−イル(リジン)、3−グアニジノプロパン−1−イル(アルギニン)、イミダゾール−4−イルメチル(ヒスチジン)、3−ウレイドプロパン−1−イル(シトルリン)、メルカプトエチル(ホモシステイン)、ヒドロキシエチル(ホモセリン)、4−アミノ−3−ヒドロキシブタン−1−イル(ヒドロキシリジン)、3−アミノプロパン−1−イル(オルニチン)などを含む。
【0031】
本化合物は、ヘルペス(疱疹)、特にヘルペス・シンプレックス(単純性疱疹)、特にHSV1およびHSV2での皮膚の感染および疾患の処置もしくは予防のための、局所に適用可能な製剤の形態で、局所に適用される。バイオアベイラビリティーが十分である場合は、より深層性のもしくは全身性の感染の処置もしくは予防も、本化合物の局所適用によって可能である。
【0032】
本発明の局所に適用可能な製剤は、0.1から99重量%、好ましくは0.5から20重量%の、式(I)の活性成分を含む。本発明の局所に適用可能な製剤は、特に好ましくは、1から5重量%の式(I)の活性成分を含み、特に2から3重量%の活性成分を含む。
【0033】
1つの具体的態様において、本発明は、式(I)の活性成分を含む局所適用のための懸濁液および軟膏に関する。
さらに、本発明の局所製剤は、式(I)の活性成分を含む溶液、スプレー、ローション、ゲル、クリーム、粉末、粉末スプレー、ペースト、乳液、泡沫、およびスティックを含む。これらは、適切な場合には、複数の活性成分を含む。
【0034】
式(I)の局所適用はまた、プラスター、泡沫性保護スプレー、密封包帯、制御送達システムの形態でも行われる。活性成分は、これらの製剤中で、溶解した もしくは懸濁した形態で存在し得る。
【0035】
軟膏は、基剤として、炭化水素ゲル、リポゲル、吸着剤、 W/O 軟膏基剤、混合乳液、またはポリエチレングリコールを含む。
クリームは、O/W基剤を含む。
ペーストは、軟膏基材もしくはクリーム基剤のほかに、大量の粉末成分、例えば酸化亜鉛、タルク、澱粉、または二酸化チタンなどを含む。
【0036】
ゲルは、溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールなどを含み、ゲル形成剤、例えばセルロースエーテル、アルギネート、ポリアクリレート、ベントナイト、ゼラチン、トラガカント・ゴム、ポリビニルピロリドン、またはポリビニルアルコールなどを用いて製造される。親油性ゲル基剤、またはミクロエマルジョンもまた用いられ得る。
【0037】
粉末は、粉末状添加剤、例えば澱粉、ステアレート、シリカ、粘土(clay)、炭酸マグネシウム、タルク、セルロース、酸化亜鉛、および、特にラクトースを含む。
全ての製剤で 浸透や効果を改善するために、安定化剤、抗酸化剤、保存料、湿潤剤、過脂肪剤(Superfatting agent)、溶媒、または賦形剤を加えることも可能である。
【0038】
浸透改善剤の例は、プロピレン グリコール、ポリエチレン グリコール、ジメチルスルホキシド、デシル メチル スルホキシド、アゾン(azone)、N−メチルピロリドン、ジエチルトルアミド、エタノール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸とそのエステル、中程度鎖長トリグリセリド、ジメチルイソソルビトール、2−オクチルドデカノール、分枝鎖脂肪酸エステル、ベンジル アルコール、尿素、サリチレート、および界面活性剤である。
【0039】
さらなる具体的態様において、本発明は、請求項1に記載した通りの、一般式 (I):
【化11】
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、またはハロ−(C1−C6)−アルキルであり;
R2とR3は、同一もしくは異なっており、水素、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C8)−シクロアルキル、またはビフェニルアミノカルボニルであるか、または
(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、式:
【化12】
S、N および/またはOのシリーズから選択される 3個までのヘテロ原子を有する5員環から6員環の芳香族性複素環{ここで、窒素含有複素環はまた、窒素原子を介して結合し得る}、所望により窒素原子を介して結合している、S、N および/またはOのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する、3員環から8員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性複素環、およびヒドロキシルもしくは(C1−C6)−アルコキシによってさらに置換され得る、(C6−C10)−アリールを含む群から選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている(C1−C6)−アルキルであるか、または、
式:
【化13】
{式中、R8とR9は、互いに同一もしくは異なっており、水素および(C1−C4)−アルキルである}であるか、または式:
【化14】
{式中、R10は、天然由来のα−アミノ酸の側鎖である}であるか、または
式:
【化15】
{式中、R11は、(C1−C4)−アルキルであり;そして
R12は、水素、(C1−C4)−アルキル、または式:
【化16】
(式中、R10'は、天然由来のα−アミノ酸の側鎖である)の基である}であるか、または
R2とR3は、窒素原子と共に、所望により酸素原子も有し得る5員環から6員環の飽和複素環を形成し;
R4は、水素、(C1−C6)−アシル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキルであるか、または
R4は、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C6)−アシル、(C1−C6)−アルコキシ、−(OCH2CH2)nOCH2CH3(式中、nは0または1である)、フェノキシ、(C6−C10)−アリール、および−NR13R14(式中、R13とR14は、同一もしくは異なっており、水素、(C1−C6)−アシル、(C1−C6)−アルキル、カルバモイル、モノ−もしくはジ(C1−C6)−アルキルアミノ(C1−C6)−アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、(C6−C10)−アリール、または(C1−C6)−アルコキシカルボニルであるか、またはR13とR14は、窒素原子と共に、オキソによって置換され得る、SまたはOまたは式:−NR15(式中、R15は 水素または(C1−C4)−アルキルである)の基のシリーズから選択されるヘテロ原子を、所望によりさらに含む 5員環から6員環の飽和複素環を形成する)を含む群から選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換され得る(C1−C6)−アルキルであるか、または
R4は、S、N および/またはOのシリーズから選択される 3個までのヘテロ原子を有する、5員環から6員環の芳香族性、所望によりベンゾ縮合環である複素環{ここで、窒素原子含有複素環はまた、窒素原子を介して結合し得る}によって置換されている、または式:
【化17】
{式中、R16は、水素、(C1−C6)−アルキルであり;
R17とR18は、同一もしくは異なっており、水素、(C1−C6)−アルキル、または(C6−C10)−アリールであり;
ここで、前述の(C1−C6)−アルキル、および(C6−C10)−アリールは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、およびハロゲンを含む群から選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている}によって置換されている、(C1−C6)−アルキルであり;
R5は、水素、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−C6)−アルキルアミノ、または(C1−C6)−アルカノイルアミノであり;
R6は、
− ハロゲン
− (C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、ハロ−(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、(C1−C6)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(C1−C6−)アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)−アルキルスルホキシ、(C1−C6)−アルキルスルホニル、トリ−(C1−C6)−アルキルシリルオキシ、所望により窒素原子を介して結合しており かつS、N および/またはOのシリーズから選択される 3個までのヘテロ原子を有する3員環から8員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性、単環式もしくは二環式の複素環、および/または シアノから選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている(C6−C10)−アリール
− (C1−C6)−アルコキシ
− (C1−C6)−アルコキシカルボニル
− (C1−C6)−アルキルチオ
− ヒドロキシル
− カルボキシル
−6個までのフッ素原子を有する 部分的にフッ素化されている(C1−C6)−アルコキシ
− 式:
【化18】
の基によって所望により置換されている(C1−C6)−アルキル
− (C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、ハロ−(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、(C1−C6)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)−アルキルスルホキシ、(C1−C6)−アルキルスルホニル、所望により窒素原子を介して結合し、かつS、N および/または Oのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する 3員環から8員環の 飽和もしくは不飽和の、非芳香族性の、単環式もしくは二環式の複素環、および/または シアノから選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている、所望により窒素原子を介して結合しており かつS、N および/またはOのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する、5員環から6員環の芳香族性複素環
− 所望により窒素原子を介して結合し、かつS、N および/または Oのシリーズから選択される 3個までのヘテロ原子を有し、かつ オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)−アルキル、ハロ−(C1−C6)−アルキル、およびヒドロキシ−(C1−C6)−アルキルから選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている 3員環から8員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性の、単環式もしくは二環式の複素環
および
− OR19
− −NR20R21、または−CO−NR22R23
− カルバゾール、ジベンゾフラン、またはジベンゾチオフェン、
− キサンテン、または9,10−ジヒドロアクリジン
{式中、R19は、式:−NR24R25(式中、R24とR25は、同一もしくは異なっており、水素、(C1−C6)−アルキル、または(C1−C6)−アシルである)の基によって、所望によりさらに置換されているフェニルであるか、または
R19は、ヒドロキシル および/または ハロゲンによって、所望により1回から3回置換されている(C1−C6)−アルキルであり;
R20とR21は、同一もしくは異なっており、水素、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、フェニル、(C1−C6)−アシル、または(C1−C6)−アルキルであり;
ここで、前述の(C1−C6)−アルキルは、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アシル、フェニル、または S、N および/またはOのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する5員環から6員環の芳香族性複素環によって、所望により置換されており;
ここで、前述のフェニル および前述の芳香族性複素環は、ハロゲン および/または ヒドロキシルによって、同様に もしくは別々に、所望により 1から3回置換されており;
R22とR23は、同一もしくは異なっており、水素 または(C1−C6)−アルキルである}
を含む群から選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されているフェニルであり;そして
R7は、R5の意味を有し、R5と同一であっても異なっていてもよい]の化合物、およびその塩に関する。
【0040】
より好ましい具体的態様において、本発明は、式中、R1が、水素または(C1−C6)−アルキルであり、特にメチルである、一般式(I)の化合物に関する。
さらにより好ましい具体的態様において、本発明は、式中、R2とR3が、それぞれ独立に、水素、(C1−C6)−アルキル、または2−ヒドロキシエチルであり、特に水素、メチル、および2−ヒドロキシエチルである、一般式(I)の化合物に関する。
【0041】
さらに望ましい具体的態様において、本発明は、式中、R2が水素であり、そしてR3が(C1−C6)−アルコキシ、または(C3−C8)−シクロアルキル、または (C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ−(C1−C6)−アルキルシリルオキシ、S、N、および/またはOのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する5員環から6員環の芳香族性複素環{ここで、窒素含有複素環はまた、窒素原子を介して結合していてもよい}、3員環から8員環の飽和もしくは不飽和の非芳香族性複素環{所望により窒素原子を介して結合しており、かつS、N、および/またはOのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する}、および(C6−C10)−アリール{ヒドロキシルもしくは(C1−C6)−アルコキシによってさらに置換され得る}を含む群から選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている(C1−C6)−アルキルである、一般式(I)の化合物に関する。または、さらに望ましい具体的態様において、本発明は、式中、R4が水素もしくは(C1−C6)−アルキルであり、特にメチルである、一般式(I)の化合物に関する。
【0042】
さらに望ましい具体的態様において、本発明は、式中、R5が水素である、一般式(I)の化合物に関する。
さらに望ましい具体的態様において、本発明は、式中、
R6が、
− ハロゲン;
−(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、ハロ−(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ、および/または シアノから選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている(C6−C10)−アリール;および
− 所望により窒素原子を介して結合しており、かつ S、N、および/または Oのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有し、かつ所望により1から2個のハロゲン原子によって置換されている5員環から6員環の芳香族性複素環;
を含む群から選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されているフェニルである、一般式(I)の化合物に関する。
【0043】
特に、R6が、1,1'−ビフェニル−4−イル、4−(2−ピリジルフェニル)、もしくは4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル{これらの基は、1から2個のフッ素原子によって置換され得る}である。
【0044】
さらに望ましい具体的態様において、本発明は、下記の式:
【化19】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、およびR7が、請求項1で定義した通りであり;
R26とR27が、同一もしくは異なっており、そして水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、部分的にフッ素化されている 6個までのフッ素原子を有する(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、式:−OR19、−NR20R21、もしくは−CO−NR22R23
{式中、R19は、さらに、式:−NR24R25(式中、R24とR25が、同一もしくは異なっており、そして水素、(C1−C6)−アルキル、または(C1−C6)−アシルである)によって、所望により置換されているフェニルであるか、または
R19は、ヒドロキシル、および/または ハロゲンによって、所望により1から3回置換されている(C1−C6)−アルキルであり;
R20とR21は、同一もしくは異なっており、そして水素、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、フェニル、(C1−C6)−アシル、または(C1−C6)−アルキルであり、
ここで、前述の(C1−C6)−アルキルは、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アシル、フェニル、または S、N、および/または Oのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する5員環から6員環の芳香族性複素環によって、所望により置換されており;
ここで、前述のフェニル および前述の芳香族性複素環は、ハロゲン、および/またはヒドロキシルによって、同様に もしくは異なって、所望により1から3回置換されており;
R22とR23は、同一もしくは異なっており、水素または(C1−C6)−アルキルであり;
R28は、(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、ハロ−(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、(C1−C6)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ− もしくはジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、モノ− もしくはジ−(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)−アルキルスルホキシ、(C1−C6)−アルキルスルホニル、トリ−(C1−C6)−アルキルシリルオキシ、所望により窒素原子を介して結合しており、かつS、N および/またはOのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する3員環から8員環の飽和もしくは不飽和の、非芳香族性 単環式もしくは二環式の複素環、および/またはシアノから選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている(C6−C10)−アリールであるか、または
R28は、所望により窒素原子を介して結合しており、かつS、N、および/またはOのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有し、かつ(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、ハロ−(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、(C1−C6)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)−アルキルスルホキシ、(C1−C6)−アルキルスルホニル、所望により窒素原子を介して結合しており、かつS、N、および/またはOのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する 3員環から8員環の飽和もしくは不飽和の 非芳香族性 単環式もしくは二環式の複素環、および/またはシアノから選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている、5員環から6員環の芳香族性複素環である]の化合物、およびその塩に関する。
【0045】
一般式(I)の化合物は、
[A]一般式(II):
【化20】
[式中、R1、R2、R3、およびR4は上記の意味を有する]の化合物を、一般式(III):
【化21】
[式中、Aは、脱離基、例えばハロゲン、好ましくは塩素もしくはヒドロキシルであり、そしてR5、R6、およびR7は、上記の意味を有する]の化合物と、不活性溶媒中で、適切な場合は塩基 および/または補助剤の存在下で反応させ、式(I)の化合物を得る;
[B]一般式 (IV):
【化22】
[式中、R1、R4、R5、R6、およびR7は、上記の意味を有し、そしてDは、ハロゲン原子であり、好ましくは塩素である]の化合物を、一般式(V):
【化23】
[式中、R2とR3は、上記の意味を有する] のアミンと、不活性溶媒中で反応させ、式(I)の化合物を得る;
[C]一般式 (X):
【化24】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26、およびR27は、上記の意味を有し、そしてEはトリフルオロメタンスルホネートもしくはハロゲンであり、好ましくは臭素もしくはヨウ素である]の化合物を、一般式 (XI):
【化25】
[式中、R28は、上記の意味を有し、そしてMは、例えばトリ(C1−C6)−アルキルスタンニルであり、例えばトリメチルスタンニルもしくはホウ酸基である]のホウ酸もしくはスタンナンと、不活性溶媒中で、パラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(0))の存在下で、適切な場合は塩基(例えばリン酸カリウム)の存在下で、50−140℃で反応させ、式(XIV):
【化26】
の化合物を得る;および
[D]一般式 (XII):
【化27】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26、およびR27は、上記の意味を有し、そしてMは上記の意味を有する]の化合物を、一般式 (XIII):
【化28】
[式中、R28は上記の意味を有し、そしてEは上記の意味を有する]のトリフルオロメタンスルホネート もしくはハロゲン化物を、不活性溶媒中で、パラジウム触媒(例えばテトラキス−(トリフェニルホスファン)パラジウム(0))の存在下で、適切な場合は塩基(例えばリン酸カリウム)の存在下で、50−140℃で反応させ、式(XIV)の化合物を得る;
ことによって、製造され得る。
【0046】
本発明のプロセス[A]は、下記のダイアグラムによる例で例示され得る。
【化29】
ここで、意味は、
HOBt:1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール;
EDC:N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド・HCl;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
である。
【0047】
本発明のプロセス[C]は、下記のダイアグラムによる例によって例示され得る。
【化30】
ここで、意味は、
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
である。
【0048】
本発明のプロセス[D]は、下記のダイアグラムによる例によって例示され得る。
【化31】
ここで、意味は、
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
である。
【0049】
プロセス[A]、[B]、[C]、および[D]において適切な溶媒は、反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。好ましくは、これらは、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール ジメチル エーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、もしくは石油留分、またはハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、もしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチル スルホキシド、ジメチルホルムアミド(DMF)、またはアセトニトリルを含む。同様に、該溶媒の混合物を使用することも可能である。DMFが望ましい。
【0050】
本発明のプロセス[A]において一般的に用いられ得る塩基は、無機塩基もしくは有機塩基である。好ましくは、これらは、有機アミン(トリアルキル(C1−C6)アミン)、例えばトリエチルアミン、または複素環、例えば1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジン、N−メチルモルホリン、またはN−メチルピペリジン、またはモルホリンを含む。トリエチルアミンが望ましい。
【0051】
適切な補助剤は、それ自身既知の脱水試薬もしくはカップリング試薬であり、例えば、カルボジイミド(例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、もしくはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド(EDC))、またはカルボニル化合物(例えばカルボニルジイミダゾール(CDI)もしくはクロロ蟻酸イソブチル)、または1,2−オキサゾリウム化合物(例えば2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウム−3−スルホネート)、またはリン化合物(例えばプロパンホスホン酸無水物、ジフェニルリン酸アジド、ベンゾトリアゾリル−N−オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP))、またはウロニウム化合物(例えばO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU))、または塩化メタンスルホニルであり、適切な場合には、例えばN−ヒドロキシスクシンイミドもしくはN−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの助剤の存在下に使用される。
【0052】
塩基は、一般的に、1molの式(III)の化合物について、0.05molから10molの量で、好ましくは1molから2molの量で用いられる。
本発明のプロセスは、一般的に、−50℃から+100℃の温度範囲で、好ましくは−30℃から+60℃で行われる。
【0053】
本発明のプロセスは、一般的に、大気圧下で行われる、しかし、昇圧下もしくは減圧下(例えば0.5から5bar)で行うことも可能である。
【0054】
一般式 (II) の化合物は、例えば、一般式 (VI):
【化32】
[式中、R1は上記の意味を有する]の化合物を、クロロスルホン酸/SOCl2系で反応させることによって、一般式 (VII):
【化33】
[式中、R1は上記の意味を有する]の化合物に変換し、続いて、一般式 (V):
【化34】
[式中、R2とR3は上記の意味を有する]のアミンと、不活性溶媒中で、一般式(VIII):
【化35】
[式中、R1、R2、およびR3は、上記の意味を有する]の化合物を製造し、そして最終段階において、一般式(IX):
【化36】
[式中、R4'は、上記のR4の意味を有し、そしてそれと同一もしくは異なっているが、水素ではない]のアミンとの反応を、不活性溶媒中で、塩基の存在下で行うことによって製造され得る。
【0055】
クロロスルホン酸/SO2Clとの反応は、始めに室温で行い、次に特定のエーテルの還流温度で行う。
反応は、一般的に大気圧下で行われる。しかし、該プロセスは、昇圧下もしくは減圧下(例えば0.5から5barの範囲)で行われ得る。
【0056】
一般式(V)のアミンとの反応に適切な溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールである。メタノールが望ましい。
一般式(V)のアミンとの反応は、始めに室温で、次に 特定のエーテルの還流温度で行う。
反応は、一般的に、大気圧下で行われる。しかし、該プロセスは、昇圧下もしくは減圧下(例えば0.5から5barの範囲)で行われ得る。
【0057】
一般式 (IX) の化合物との反応は、エーテル中、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはグリコール ジメチル エーテル中で行う。メタノールが望ましい。
【0058】
一般的に用いられ得る塩基は、無機塩基もしくは有機塩基である。これらは、好ましくは、有機アミン(トリ(C1−C6)アルキルアミン、例えばトリエチルアミン)、または複素環、例えば1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン、またはモルホリンを含む。トリエチルアミンが望ましい。
塩基は、一般的に、1molの式(VIII)の化合物について、0.05molから10mol、好ましくは1molから2molの量で用いられる。
【0059】
一般式(VI)の化合物は、幾つかの場合において、既知であるか、または慣用の方法 [cf. Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544] によって製造され得る。
一般式(VII) および (VIII) の化合物は、新規であり、そして上記の通りに製造され得る。
【0060】
一般式(V) および (IX)のアミンは、既知である。
一般式(III)の化合物は、既知であるか、または文献で知られている方法によって製造され得る。
【0061】
式(III)のビフェニルメチルカルボン酸誘導体、またはビフェニル酢酸誘導体は、それ自身既知の方法において、遷移金属触媒、例えばパラジウム触媒で、カップリング反応、例えば Suzuki カップリング反応 もしくは Stille カップリング反応によって、製造され得る。式(III)のピリジルフェニルメチルカルボン酸誘導体は、文献 (例えば M. Artico et al. Eur. J. Med. Chem. (1992), 27, 219-228 を参照のこと)より既知であるか、またはそれ自身既知の方法によって製造され得る。下記の反応スキームA、B、C、およびDは、対応するホウ酸からのビフェニル酢酸誘導体の合成、および対応するスタンニル化合物からのピリジルフェニル酢酸の合成を例示している。
【0062】
【化37】
【0063】
【化38】
【0064】
式 (III) [式中、R5とR7は、例えばフッ素である]の化合物は、下記の反応スキームで示される方法によって製造され得る。
【化39】
この場合における DAST(N,N−ジエチルアミノ硫黄 三フッ化物)でのフッ素化は、J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117 で記載された通りに行われる。
【0065】
従って、本発明は、局所適用のための置換チアゾリルアミドに関する。さらなる具体的態様において、本発明は、皮膚、眼、または膣への局所適用に関する。無水物の製剤、特に無水物と非油脂性(nongreasy)の製剤が、非常に適切であることが分かっている。特に望ましいのは、後で詳細に定義される“PEG イソゲル”である。ヘルペスの予防がこれらの製剤で性器部位でも行われ得ることを明らかにした。
【0066】
活性成分の製剤
眼科局所適用
2重量%の懸濁液を製造するために、活性成分を、Liquifilm(商標) アイ・ドロップ(Allergan, Ettlingen, Germany) (ポリビニルアルコール 14mg、および賦形剤としてクロロブタノール 1/2・H2O 5.25mg、塩化ナトリウムを含む1ml) と混合し、ガラスチューブ中で、超音波浴中、15℃で、15分間 超音波処理する。
【0067】
皮膚科局所適用
1) アルコール性懸濁液
2重量%の懸濁液を製造するために、活性成分を、30重量%のミリスチン酸イソプロピル/70重量%のエタノールと混合し、ガラスチューブ中で、超音波浴中、15℃で、15分間 超音波処理する。
【0068】
2)塗布用製剤
軟膏製剤を製造するために、DAB9適合ウール・アルコール軟膏を用いる。活性成分を重量比0.5のセチル ステアリル アルコール(DAB9適合)、重量比6のウール・ワックス・アルコール(DAB9適合)、および重量比93.5の白色ワセリン(DAB9適合)の溶融混合物中に懸濁する。混合物を、室温(約21℃)まで冷却する間攪拌する。
【0069】
いわゆる“PEG イソゲル”製剤を製造するために、活性成分を、低分子量ポリエチレングリコール(PEG)および高分子量PEGの混合物の溶融物中に懸濁するもしくは溶解させる。
活性成分が溶融物中で分散したもしくは溶解した後、製剤を室温まで冷却する間攪拌する。
【0070】
低分子量PEGは、室温(約21℃)で液化し、高分子量PEGは室温で固体(切断し得る、ろう状)である。
2つのPEGのタイプの混合比は、製剤に求められる粘度、および用いられるPEGの平均分子量に依存する。
【0071】
用いられ得る例は、重量比6.5の PEG 400 と重量比1の PEG 4000、または重量比7の PEG 400 と重量比2の PEG 6000 を含む製剤である。混合の範囲は、1:1から10:1(それぞれの場合は高分子量PEGに対する低分子量PEGの重量比)まで変化する。2:1から8:1の範囲が望ましく、3:1から7:1の範囲が特に望ましい。
【0072】
用いられる さらなるゲル製剤は、重量比1の Carbopol 974 P NF (manufacturer BF Goodrich, USA)、重量比5のイソプロピルアルコール、重量比5の5重量%(m/m) 水酸化ナトリウム溶液、および重量比89の水を含む、ポリアクリレート・ゲル(いわゆる“カルボゲル”)である。該製剤は、イソプロパノールで Carbopol を磨砕し、活性成分を加え、そして混合物を水中に分散させることによって製造される。水酸化ナトリウム水溶液を、攪拌しながら徐々に加える。ゲルが製造される。
【0073】
In vivo 効果
眼球ヘルペス・モデル
BALB/cABom 種の生後6週目のメスのマウス(体重19g)を、飼育業者(M&B A/S, Denmark)から購入し、HSVを1週後に感染させた。動物を密閉ガラス容器中、ジエチルエーテル (Merck)で麻酔する。眼球に感染させるために、右眼の角膜を、滅菌したニードル(0.4×20mm)で、水平に3回、垂直に3回軽く擦過する。この方法で前処置した角膜に、5μlのウイルスの懸濁液(5×107 pfu HSV-2G, 7.5×107 pfu HSV-1walki)で接種する。感染動物は、毎日チェックし、HSV感染の兆候(眼瞼炎、角膜炎、脳炎)を調べる。病理指数は、罹病した動物を1と設定し、病理指数は、症状のない動物を0とする。特定日におけるグループの特定病理指数は、グループの動物全ての和によって算出される。累積病理指数は、各日における病理指数の総計によって算出される。感染は、顕著な中枢神経症状を伴う全身性感染のために、5から8日目で、90−100%の処置されていない動物を死に至らせる。瀕死の動物は、安楽死させる。処置は、Liquifilm(商標) アイ・ドロップ(Allergan, Ettlingen, Germany) (ポリビニルアルコール 14 mg、および賦形剤として クロロブタノール・(1/2)H2O 5.25mg、塩化ナトリウムを含む1ml)中の 2重量%の活性成分の懸濁液 5μlを、感染させた動物の右眼に点眼することによって、感染後3時間から始め、1日5回 5日間行う。
【0074】
広汎性帯状疱疹モデル
生後6週目のヌード・マウス(C3H/TifBom-hr)を、飼育業者(M&B A/S, Denmark)から購入し、HSVを1週後に感染させた。動物を密閉ガラス容器中、ジエチルエーテル(Merck)で麻酔する。皮膚感染のために、動物の右脇腹もしくは頚部の皮膚を、滅菌したニードル(0.6×25mm)で10回十字に擦過する。このように前処置した皮膚に、10μlのウイルスの懸濁液(1×106 pfu HSV-2G; 1.5×106 pfu HSV-1walki)で接種する。動物を毎日調べ、病理指数を下記の尺度によって決定する:
0:感染の兆候なし;
1:疱疹形成;
2:そのデルマトーム中でのわずかな広がり(帯状疱疹);
3:拡大罹病領域(帯状疱疹);
4:融合した帯状疱疹のバンド;
5:四肢麻痺;
6:死亡.
特定の日におけるグループの特定の病理指数は、グループの動物全ての和によって算出される。累積病理指数は、個々の日における病理指数の総計によって算出される。感染は、顕著な中枢神経症状を伴う全身性感染のために、5から8日目での、90−100%の処置されていない動物の死を引き起こす。瀕死の動物は、安楽死させる。処置は、活性成分を含む製剤を、体の感染部位にすりこむことによって、感染後6時間から始め、1日3回 5日間行う。
【実施例】
【0075】
実施例1
眼球ヘルペス・モデルにおける局所の処置への効果(眼科適用)
眼球のHSV感染への動物の局所処置(点眼)は、驚くべきことに、チアゾリルアミド(N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジル)フェニル]−アセトアミド、およびN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2',5'−ジフルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−N−メチルアセトアミドの例で表される)の大きな効力を示す。顕著な優位性は、現在の治療で標準的な Zovirax(商標)との比較で明らかである。このことは、眼それ自身への病理学的な兆候(眼瞼炎、角膜炎)の発生、および感染した動物において、全身性ヘルペス感染の拡大の予防の両方に適合する。効力は、HSV−1およびHSV−2の感染に適用される。
【0076】
表1は、前述の物質の2重量% 懸濁液1日5回の、眼球への局所適用を行った(感染後0日目から4日目まで)、10匹の感染した動物の 感染後16日目の生存数を示す。
【表1】
【0077】
表2は、前述の物質の2重量% 懸濁液1日5回の、眼球への局所適用を行った(感染後0日目から4日目まで)、10匹の感染した動物の 感染後0日目から16日目の累積病理指数を示す。
【表2】
【0078】
実施例2
広汎性帯状疱疹モデルにおける、局所の処置の効果
右脇腹において、HSV−2を経皮で感染させた動物の、局所の処置(ミリスチン酸イソプロピル 30重量%, エタノール 70重量%中の、2重量%の活性成分の懸濁液)は、 チアゾリルアミドの大きな効力を示している。該チアゾリルアミドは、
・N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[1,1'−ビフェニル]−4−イル−N−メチルアセトアミド;
・N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
・N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
・N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジル)フェニル]アセトアミド;
の例によって表される。
顕著な優位性は、現在の治療で標準的な Zovirax との比較で明らかである。
【0079】
表3は、前述の物質の2重量% 懸濁液1日2回の、皮膚への局所適用を行った(感染後0日目から4日目まで)、10匹の感染した動物の 感染後0日目から21日目の累積病理指数を示す。
【表3】
【0080】
実施例3
様々な製剤での局所の処置の効果
用いた製剤は、
・ウール・アルコール軟膏DAB9中 3重量(m/m)%の活性成分(組成と製法については、“塗布可能な製剤”を参照のこと);
・PEG イソゲル(重量比6.5の PEG 400 と重量比1の PEG 4000を含む)中 3重量(m/m)%の活性成分(製造については“塗布可能な製剤”を参照のこと);
・ポリアクリレート ゲル(いわゆる carbogel)中 3重量(m/m)%の活性成分(製法については、“塗布可能な製剤”を参照のこと);
であり、
・活性成分を含まない PEGイソゲル(重量比6.5の PEG 400 と重量比1の PEG 4000 を含む)(製法については、“塗布可能な製剤”を参照のこと。ただし、活性成分は混合されない)を、プラセボ・コントロールとした。
【0081】
頚部に、HSV−2Gで経皮的に感染させた動物(個別飼育)の、局所の処置(3重量%の活性成分を含む様々な製剤)は、驚くべきことに、試験した全ての製剤で、チアゾリルアミド(N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジル)フェニル]アセトアミドの例で表される)の大きな効果を示している。N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジル)フェニル]アセトアミドのPEG イソゲル製剤と、ウール・アルコール製剤は、Zovirax(商標) アイ・ドロップ(Glaxo Wellcome(登録商標))よりも優れている。表4は、前述の物質の2重量% 懸濁液1日2回の、皮膚への局所適用を行った(感染後0日目から4日目まで)、10匹の感染した動物の 感染後0日目から21日目の累積病理指数を示す。
【表4】
【0082】
実施例4
2日間の局所の処置の効果
用いた製剤は、
・PEG イソゲル(重量比6.5の PEG 400 と、重量比1の PEG 4000を含む)中 2重量(m/m)%の活性成分(製法については、“塗布可能な製剤”を参照のこと);
であり、
・活性成分を含まないPEG イソゲル(重量比6.5の PEG 400 と、重量比1の PEG 4000)(製法については、“塗布可能な製剤”を参照のこと。ただし、活性成分は混合されない)を、プラセボ・コントロールとする。
【0083】
頚部に、HSV−2Gで経皮的に感染させた動物(個別飼育)の、局所の処置(2重量%の活性成分を含む, PEG イソゲル)は、驚くべきことに、チアゾリルアミド(N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジル)フェニル]アセトアミドの例で表される)を用いた、短期間(1日2回、2日間)のみでの処置の大きな効果を示している。この試験は、該物質の優れた局所の効果をはっきりと例示している。全ての処置しない試験動物の死を引き起こす感染は、4回のみの処置によって完全に抑制される。表5は、前述の物質の2重量% 懸濁液1日2回の、皮膚への局所適用を行った(感染後0日目から1日目まで)、10匹の感染した動物の 感染後0日目から21日目の累積病理指数を示す。
【表5】
【0084】
出発物質
実施例I
2−クロロ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホニル・クロライド
【化40】
150g(1.12mol)の2−クロロ−4−メチル−1,3−チアゾールを、室温で、653g(5.61mmol)のクロロスルホン酸中の331g(2.81mmol)の塩化チオニルの溶液に滴下する。溶液を48時間還流する。次に混合物を3Lの氷水に加え、4×400mlのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を2.5Lの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を蒸留し、233.7gの生成物を、油状物の形態で得た(沸点:87−96℃, 0.7mbar; GC 98.1%; 収率:89.6%)。
【0085】
実施例 II
2−クロロ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
【化41】
−10℃で、117.7g(1.8mol)の濃度26%のアンモニア水溶液を、1000mlのテトラヒドロフラン中の208g(純度95%, 0.9mol)の2−クロロ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホニル塩化物の溶液に滴下する。反応混合物をさらに冷却することなく2時間撹拌し続け、次にロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく次の段階に用いる。
【0086】
実施例 III
4−メチル−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
【化42】
144g(0.576mol)の2−クロロ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドを、室温で、600mlのアセトニトリルに加え、147g(1.9mol)の濃度40%のメチルアミン水溶液を室温で量り込む。反応混合物を50℃で6時間撹拌し、次にロータリーエバポレーターで濃縮する。残さを水と混合し、吸引ろ過し、乾燥する。
収量:78g(66%).
融点:194℃.
【0087】
実施例 IV
2−フルオロフェニルホウ酸
【化43】
アルゴン下、−78℃で、155g(0.86mol)の2−フルオロブロモベンゼンを、732mlの無水テトラヒドロフランに加え、600mlのヘキサン中1.6M n−ブチルリチウムをゆっくりと加える。次に混合物を−78℃で2時間撹拌する。続いて、−78℃で、298ml(1.28mol)のホウ酸トリメチルを滴下する。1時間後、冷却器を除き、反応混合物を終夜撹拌し、室温になるまで温めた。0℃で346mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、1N HClでpHを6に調整し、水相をそれぞれ250mlの塩化メチレンで3回抽出することによって、混合物を後処理する。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。実施例IVをベージュ色の固体の形態で得る。
収量:60.0g(48%).
MS (EI, m/z): 140 (80%, [M]+), 96 (100%, [C6H5F]+).
【0088】
実施例V
(2'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−4−イル)酢酸メチル
【化44】
アルゴン下、47.6g(0.21mol)の4−ブロモフェニル酢酸メチルを、400mlの無水テトラヒドロフランに加え、室温で、320mlの1M 炭酸ナトリウム溶液と、40g(0.28mol)の2−フルオロフェニルホウ酸を加える。7.0g(0.01mol)の塩化 ビス(トリフェニルホスファン)パラジウム(II)を添加した後、18時間還流する。冷却した後、500mlの水で希釈し、300mlの酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を、それぞれ400mlの、飽和塩化アンモニウム溶液で、水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で溶媒を除去する。実施例Vをシリカゲルのろ過(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)後、無色の油状物として得る。
収量:46.0g(94%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 7.18-7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 7.56 (dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 1.7 Hz; 2H).
【0089】
実施例 VI
(2'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−4−イル)酢酸
【化45】
26.5g(0.11mol)の(2'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−4−イル)酢酸メチルを、50mlのエタノールに加え、室温で、12.8g(0.19mol)の水酸化カリウム・ペレットを水25mlに溶解した溶液を加える。次に混合物を4時間還流する。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残さを100mlの水に溶解し、濃塩酸で酸性にする。沈殿物をろ過し、水で数回洗浄し、固体を乾燥する。実施例VIを白色の結晶で得る。
収量:22.7g(91%).
融点:102℃.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.74 (s, 2H), 7.18-7.47 (m, 4H, 7.41 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.57 (dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.6 Hz; 2H).
【0090】
実施例 VII
[4−(2−ピリジル)フェニル]酢酸メチル
【化46】
アルゴン下、7.85g(34.3mmol)の4−ブロモフェニル酢酸メチルを、95mlのトルエンに加え、室温で、7.97g(61.7mmol)のジイソプロピルエチルアミンと、9.50g(37.7mmol)の2−トリメチルスタンニルピリジンと、0.4g(0.3mmol)のテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(0)を加える。次に混合物を18時間還流する。冷却した後、それぞれ100mlの 1N 塩酸で、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を捨てた。酸性のそして塩基性の水相を中性にし、それぞれを100mlのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で溶媒を除去した。実施例VIIを、シリカゲル・クロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 濃度勾配 5:1−1:1)の後、無色の油状物として得る。
収量:1.6g(19%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 3.64 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 8.67 (d, J = 4.2 Hz, broad; 1H).
【0091】
実施例 VIII
[4−(2−ピリジル)フェニル]酢酸
【化47】
室温で、700mg(3.11mol)の[4−(2−ピリジル)フェニル]酢酸メチルを、5mlのテトラヒドロフランに入れ、6.2mlの1M 水酸化カリウム水溶液を加える。混合物を室温で18時間撹拌し、次に溶媒を真空下で実質的に除去し、残さを10mlの水に溶かし、pHを2N 塩酸で約5に調製する。水相を10mlのジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下で除去し、実施例VIIIの化合物を固体の形態で得る。
収量:300mg(46%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 3.76 (s, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8.00 (td, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.9 Hz; 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8.78 (dt, J1 = 4.0 Hz, J2 = 0.9 Hz; 1H).
【0092】
製造の実施例
実施例15
N−[5−アミノスルホニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[1,1'−ビフェニル]−4−イル−N−メチルアセトアミド
【化48】
室温で、138.2mg(0.65mmol)の4−ビフェニル酢酸と、99.7mg(0.65mmol)の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物を、5mlのジメチルホルムアミドに入れる。150mg(0.72mmol)の2−メチルアミノ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドと、138.7mg(0.72mmol)のN'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、混合物を室温で72時間撹拌する。次に、反応混合物を吸引ろ過し、残さを2−プロパノールから再結晶する。白色の固体を得る。
収量:240mg(83.0%).
融点:191℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 2.47 (s, 3H; 一部DMSOのシグナルの下), 3.71 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 7.32-7.70 (m, 11H).
【0093】
実施例38
N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジル)フェニル]アセトアミド
【化49】
室温で、300mg(1.41mmol)の[4−(2−ピリジル)フェニル]酢酸と 190mg(1.41mmol)の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物を、4mlのジメチルホルムアミドに入れる。307mg(1.48mmol)の2−メチルアミノ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドと 284mg(1.48mmol)のN'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、混合物を室温で18時間撹拌する。次に溶媒を真空下で除去し、残さをトルエンに溶かし、溶媒を再度真空下で除去する。残さを15mlの水と 3mlのメタノールと共に撹拌し、次にろ過し、ろ液を20mlのジクロロメタンで逆抽出する。固体とジクロロメタン相を合わせ、溶媒を真空下で除去する。実施例38の化合物を、白色の固体の形態で得る。
収量:440mg(74.0%).
融点:188−192℃.
MS (ESI, m/z): 403 (100%, [M+H]+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 2.38 (s, 3H; DMSOのシグナルの下), 3.64 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz; 2H), 7.58 (s, 2H), 7.82-7.96 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz; 2H), 8.61 (m; 1H).
【0094】
実施例57
N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−4−イル)−N−メチルアセトアミド
【化50】
室温で、17.33g(73.3mmol)の(2'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−4−イル)酢酸と 9.9g(73.3mmol)の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物を、600mlのジメチルホルムアミドに入れる。16.84g(81.4mmol)の2−メチルアミノ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドと、15.58g(81.4mmol)のN'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、混合物を室温で18時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを、50℃で、高真空下で実質的に除去する。残さを400mlのジクロロメタンに溶かし、次にそれぞれ350mlの水と10% クエン酸溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で溶媒を除去し、実施例57の化合物を白色の固体の形態で得る。
収量:23.2g(76.0%).
融点:211℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 2.58 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 7.13-7.46 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz; 2H), 7.56 (d, broad, J = 8.1 Hz; 2H).
【0095】
実施例87
N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2',5'−ジフルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−N−メチルアセトアミド
【化51】
室温で、1.00g(4.0mmol)の(2',5'−ジフルオロ[1,1'−ビフェニル]−4−イル)酢酸と、0.54g(4.0mmol)の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物を、15mlのジメチルホルムアミドに入れる。0.84g(4.0mmol)の2−メチルアミノ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドと、0.77g(4.0mmol)のN'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、混合物を室温で18時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを50℃で、高真空下で実質的に除去し、残さをそれぞれ50mlの水と共に3回撹拌し、ろ過し、50mlのイソプロパノールと共に撹拌し、再度ろ過する。溶媒を真空下で除去し、実施例87の化合物を薄黄色の固体の形態で得る。
収量:0.83g(47.3%).
融点:184℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ/ppm): 2.49 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 7.22-7.46 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.65 (s, 2H).
【0096】
実施例126
N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アセトアミド
【化52】
0.100g(0.48mmol)の2−メチルアミノ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドを、10mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で、0.110g(0.53mmol)の[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]酢酸と、0.070g(0.53mmol)の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールと、0.070g(0.53mmol)のN,N'−ジイソプロピルカルボジイミドを加える。溶液を室温で終夜撹拌する。次に混合物を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。最後に粗生成物を分取HPLC(RP18カラム;移動相;アセトニトリル/水 濃度勾配)によって精製する。
収量:0.11g(59%).
LC−MS(方法:SMKL-N1-1Low Vol HCl):保持時間:3.65 .
MS (ESI): 783 (2Mz+H), 392 (Mz+H).
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ/ppm): 2.48 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.55 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7 Hz; 2H), 7.65 (s, 2H), 7.75 (d, J = 2 Hz; 1H), 7.82 (d, J = 7 Hz; 2H), 8.49 (d, J = 2 Hz; 1H).
【0097】
実施例127
【化53】
方法:SMKL-N1
・MS 装置の型:Finnigan MAT 900S;
イオン化:ESI 正側;
・HPLC 装置の型:TSP: P4000, AS3000, UV3000HR;
ポンプ・ヘッド:ノーマル;
・カラム:Symmetry C 18;
150 mm×2.1 mm 5μm;
販売会社:Waters;
・UV 検出器 DAD:210 nm;
オーブン温度:40℃;
・濃度勾配
【表6】
A:CH3CN
B:HCl 0.01N
C:H2O
D:−−
Claims (9)
- 一般式 (I):
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、またはハロ−(C1−C6)−アルキルであり;
R2とR3は、同一もしくは異なっており、水素、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C8)−シクロアルキル、またはビフェニルアミノカルボニルであるか、または
(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ−(C1−C6)−アルキルシリルオキシ、式:
式:
式:
R12は、水素、(C1−C4)−アルキル、または式:
R2とR3は、窒素原子と共に、所望により酸素原子も有し得る5員環から6員環の飽和複素環を形成し;
R4は、水素、(C1−C6)−アシル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキルであるか、または
R4は、ハロゲン、ヒドロキシル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C6)−アシル、(C1−C6)−アルコキシ、カルボキシル、式:
R4は、S、N および/またはOのシリーズから選択される 3個までのヘテロ原子を有する、5員環から6員環の芳香族性、所望によりベンゾ縮合環である複素環{ここで、窒素原子含有複素環はまた、窒素原子を介して結合し得る}によって置換されている、または式:
R17とR18は、同一もしくは異なっており、水素、(C1−C6)−アルキル、または(C6−C10)−アリールであり;
ここで、前述の(C1−C6)−アルキル、および(C6−C10)−アリールは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、およびハロゲンを含む群から選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている}によって置換されている、(C1−C6)−アルキルであり;
R5は、水素、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−C6)−アルキルアミノ、または(C1−C6)−アルカノイルアミノであり;
R6は、
− ハロゲン
− (C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、ハロ−(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、(C1−C6)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(C1−C6−)アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)−アルキルスルホキシ、(C1−C6)−アルキルスルホニル、トリ−(C1−C6)−アルキルシリルオキシ、所望により窒素を介して結合しており かつS、N および/またはOのシリーズから選択される 3個までのヘテロ原子を有する3員環から8員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性、単環式もしくは二環式の複素環、および/または シアノから選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている(C6−C10)−アリール
− (C1−C6)−アルコキシ
− (C1−C6)−アルコキシカルボニル
− (C1−C6)−アルキルチオ
− ヒドロキシル
− カルボキシル
−6個までのフッ素原子を有する 部分的にフッ素化されている(C1−C6)−アルコキシ
− 式:
− (C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、ハロ−(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、(C1−C6)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)−アルキルスルホキシ、(C1−C6)−アルキルスルホニル、所望により窒素原子を介して結合し、かつS、N および/または Oのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する 3員環から8員環の 飽和もしくは不飽和の、非芳香族性の、単環式もしくは二環式の複素環、および/または シアノから選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている、所望により窒素原子を介して結合しており かつS、N および/またはOのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する、5員環から6員環の芳香族性複素環
− 所望により窒素原子を介して結合し、かつS、N および/または Oのシリーズから選択される 3個までのヘテロ原子を有し、かつ オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)−アルキル、ハロ−(C1−C6)−アルキル、およびヒドロキシ−(C1−C6)−アルキルから選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されている 3員環から8員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性の、単環式もしくは二環式の複素環
− (C2−C6)−アルケニル
および
− OR19
− −NR20R21、または−CO−NR22R23
− カルバゾール、ジベンゾフラン、またはジベンゾチオフェン、
− キサンテン、または9,10−ジヒドロアクリジン
{式中、R19は、式:−NR24R25(式中、R24とR25は、同一もしくは異なっており、水素、(C1−C6)−アルキル、または(C1−C6)−アシルである)の基によって、所望によりさらに置換されているフェニルであるか、または
R19は、ヒドロキシル および/または ハロゲンによって、所望により1回から3回置換されている(C1−C6)−アルキルであり;
R20とR21は、同一もしくは異なっており、水素、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、フェニル、(C1−C6)−アシル、または(C1−C6)−アルキルであり;
ここで、前述の(C1−C6)−アルキルは、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アシル、フェニル、または S、N および/またはOのシリーズから選択される3個までのヘテロ原子を有する5員環から6員環の芳香族性複素環によって、所望により置換されており;
ここで、前述のフェニル および前述の芳香族性複素環は、ハロゲン および/または ヒドロキシルによって、同様に もしくは別々に、所望により 1から3回置換されており;
R22とR23は、同一もしくは異なっており、水素 または(C1−C6)−アルキルである}
を含む群から選択される、1から3個の置換基によって、所望により置換されているフェニルであり;そして
R7は、R5の意味を有し、R5と同一であっても異なっていてもよい]の化合物、およびその塩を0.1から99重量%含む局所に適用可能な製剤。 - 一般式(I)の化合物を0.1から99重量%含む、請求項1に記載の製剤。
- 一般式(I)の化合物を0.5から20重量%含む、請求項1に記載の製剤。
- 一般式(I)の化合物を1から5重量%含む、請求項1に記載の製剤。
- 一般式(I)の化合物を2から3重量%含む、請求項1に記載の製剤。
- 懸濁液もしくは軟膏の形態の、一般式(I)の化合物を含む請求項1に記載の製剤。
- 溶液、スプレー、ローション、ゲル、クリーム、粉末、粉末スプレー、ペースト、乳液、泡沫、またはスティックの形態である、一般式(I)を含む請求項1に記載の製剤。
- 疾患を制御するための、請求項1に記載の製剤。
- ウイルス性疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項1に記載の製剤の使用。
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