PT1629842E - Aplicação tópica de tiazolil-amidas - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "APLICAÇÃO TÓPICA DE TIAZOLIL—AMIDAS" A presente invenção refere-se à aplicação tópica de tiazolil-amidas substituídas no tratamento de patologias provocadas por herpes no ser humano, a preparações adequadas para a aplicação tópica, assim como à sua preparação.

De uma forma geral, para a terapia local de infecções por herpes, particularmente VHS 1 e VHS 2, são empregues princípios activos nucleosídicos, por exemplo o Aciclovir. Em numerosos casos não é contudo conseguida uma terapia suficiente da infecção por herpes. A presente invenção refere-se a preparações aplicáveis topicamente, contendo 0,1 até 99% em peso de um composto da fórmula geral (I),

R 5 (I). em que representa hidrogénio, halogéneo, alquilo(Ci-Ce), alcoxilo (C1-C6) , amino-alquilo(Ci-Cõ) ou halogeno-alquilo (Ci—Οε) , 1 R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alcoxilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) ou bifenilaminocarbonilo, ou representam alquilo(Ci-Cõ), que opcionalmente está substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por cicloalquilo(C3-C6) , alcoxilo(Ci-C6) , halogéneo, hidroxilo, amino, trialquil(Ci-Cô)sililoxilo, resíduos da fórmula

em que R2’ representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) , um heterociclo aromático com 5 até 6 membros com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, em que um heterociclo contendo azoto também pode estar ligado pelo átomo de azoto, um heterociclo não aromático, saturado ou insaturado com 3 até 8 membros, com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, e arilo(C6-Cio) que, por sua vez, pode estar substituído com hidroxilo ou alcoxilo(Ci-Cô) , ou representam um grupo da fórmula 2

—P—OR I 9 OR 8 em que R8 e R9 sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio e alquilo (C1-C4) , ou representam um grupo da fórmula

O li H —C-C—R INH 10 em que R10 representa o grupo lateral de um α-aminoácido de origem natural, ou representa um grupo da fórmula I —c—HI12CO-R12 em que R11 representa alquilo(C1-C4) , e R representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou um grupo da fórmula HI—C—RI NH2 10' em que R10 representa o grupo lateral de um α-aminoácido de 3 origem natural, ou conjuntamente com o átomo de azoto formam um heterociclo saturado com 5 até 6 membros, que opcionalmente pode ainda apresentar um átomo de oxigénio, R4 R4 representa hidrogénio, acilo(Ci-Cê) , alcenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-Cs) , ou representa alquilo(Ci~Ce), que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, cicloalquilo (C3-C8) , acilo (Ci-Cô) , alcoxilo (Ci-Cê) , carboxilo,

em que R4' representa hidrogénio, - (OCH2CH2) nOCH2CH3, em que n é 0 ou 1, fenoxilo, arilo (Ce-Cio) e -NR13R14, em que R13 e R14 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, acilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) , carbamoílo, mono ou dialquil (Ci-Cê) aminoalquilo (Ci-C6) , mono ou dialquil (Ci-Cê) aminocarbonilo, arilo (C6-C10) ou alcoxi (Ci-C6) carbonilo, ou R13 e R14 conjuntamente com o átomo de azoto formam um 4 heterociclo saturado com 5 até 6 membros, que opcionalmente pode ainda conter um heteroátomo adicional da série S ou 0 ou um resíduo da fórmula -NR15, e que pode estar substituído com oxo, em que R15 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) , ou r4 representa alquilo (Ci-C6) , que está substituído com um heterociclo aromático com 5 até 6 membros opcionalmente benzocondensado com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, em que o heterociclo contendo azoto também pode estar ligado pelo átomo de azoto, ou é substituído com resíduos das fórmulas

ou

-O-C-NR R 11 O em que R16 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-Cõ) , R17 e R18 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, 5 alquilo (Ci-C6) ou arilo (Cê-Cio) r em que o alquilo e arilo(Cê-Cio) anteriormente mencionados podem estar opcionalmente substituídos por 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por hidroxilo, alcoxilo(Ci-C6) e halogéneo, R5 R6 representa hidrogénio, amino, mono ou alcanoil (Ci-Cê) amino, representa fenilo, que substituído com um seleccionados do grupo con alquilo(Ci-C6) , halogéneo, dialquil (Οχ-Οε)amino ou opcionalmente pode estar até três substituintes tituído por - halogéneo, arilo (C6-C10) , que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados de alcanoílo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-Cê) , halogéneo, alcoxi(Ci-Cê)carbonilo, nitro, halogeno-alquilo (Ci-C6) , halogeno-alcoxilo (Ci-C6) , amino, alquil (Ci-Cô) tio, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, mono ou dialquil (Ci-C6) aminocarbonilo, mono ou dialcanoil (Ci-C6) amino, alcoxi (Ci-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfoxilo, alquil (Ci-C6) sulfonilo, trialquil(Ci-C6)sililoxilo, um heterociclo mono ou bicíclico com 3 até 8 membros, saturado ou insaturado, não aromático com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, e/ou ciano, - alcoxilo (Ci-C6) , - alcoxi (Ci-Cê) carbonilo, - alquil (Ci-C6) tio, 6 - hidroxilo, - carboxilo, alcoxilo(Ci-C6) parcialmente fluorado com até 6 átomos de flúor, - alquilo(Ci-C6), que opcionalmente está substituído com um resíduo da fórmula

- um heterociclo aromático com 5 até 6 membros com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados de alcanoílo (Ci-Cô) , alcoxilo (Ci-Cê) , alquilo (Ci-Cõ) , halogéneo, alcoxi (Ci-Cõ) carbonilo, nitro, halogeno-alquilo(Οχ-Οε), halogeno- alcoxilo (Ci-Ce) , amino, alquil (Ci-Ce) tio, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, aminocarbonilo, mono ou dialquil (Ci-Cõ) aminocarbonilo, mono ou dialcanoil (Ci-Cõ) amino, alcoxi (Ci-Cõ) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfoxilo, alquil (Ci-Ce) sulfonilo, um heterociclo mono ou bicíclico com 3 até 8 membros, saturado ou insaturado, não aromático com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, e/ou ciano, um heterociclo mono ou bicíclico com 3 até 8 membros, saturado ou insaturado, não aromático com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, que opcionalmente pode 7 estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados de oxo, halogéneo, hidroxilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, alcoxi(Ci-Ce)carbonilamino, alquilo (Ci-C6) , halogeno-alquilo (Ci-C6) e hidroxialquilo (Ci-C6) , -alcenilo(C2-C6) e grupos das fórmulas -0R19, -NR20R21 ou -CO-NR22R23, carbazole, dibenzofurano ou dibenzotiofeno, xanteno ou 9,1O-di-hidroacridina, em que R19 representa fenilo, que, por sua vez, está opcionalmente substituído com um grupo da fórmula -nr24r25, em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo(Ci-C6) ou acilo(Ci-C6) , ou R19 representa alquilo (Οι-Οε) , que está opcionalmente substituído uma até três vezes por hidroxilo e/ou halogéneo, R20 e R21 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, carbamoílo, mono ou dialquil (Οι-Οε) aminocarbonilo, fenilo, acilo (Ci-Ce) ou alquilo (Ci-C6) em que o alquilo (Ci-Cê) anteriormente mencionado está opcionalmente substituído com alcoxilo (Ci-Cê) , acilo (Ci-Cê) , com fenilo ou com um heterociclo aromático com 5 até 6 membros, com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, em que o fenilo anteriormente mencionado e o heterociclo aromático anteriormente mencionado estão opcionalmente substituídos uma até três vezes de forma igual ou diferente com halogéneo e/ou hidroxilo, e R22 e R23 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo(Ci-Cê) , e R7 pode ter o significado de R5 e pode ser igual ou diferente deste, e seus sais, em que a preparação apresenta ainda, pelo menos, um ingrediente adicional, que é seleccionado do grupo constituído por gotas oftálmicas contendo 14 mg de álcool polivinílico e 5,25 mg de clorobutanol 1/2 H20 por cada 1 mL, assim como cloreto de sódio, uma mistura de 30% em peso de miristato de isopropilo e 70% em peso de etanol, uma pomada de álcool de cera de lã constituída por 0,5 partes em peso de álcool cetilestearílico, 6 partes em peso de álcool de cera de lã e 93,5 partes em peso de vaselina branca e um gel de poliacrilato, em que no caso das gotas oftálmicas, assim como da mistura de isopropilmiristol e etanol, estão contidos 2% em peso do composto.

Os compostos podem ser aplicados nas preparações aplicáveis 9 topicamente como tais ou como sais com um ácido ou uma base.

Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, sais dos produtos de acordo com a invenção com ácidos minerais, ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos. São particularmente preferidos, p. ex., os sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico ou ácido benzóico.

Como sais, podem ser adicionalmente mencionados sais com bases correntes, como, por exemplo, sais de metais alcalinos (p. ex. sais de sódio ou de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (p. ex. sais de cálcio ou de magnésio) ou sais de amónio, derivados de amoníaco ou de aminas orgânicas como, por exemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, di-hidroabietilamina, 1-efenamina ou metilpiperidina.

Os compostos de acordo com a invenção podem estar presentes, dependendo do padrão de substituição, em formas estereoisoméricas, que se comportam como imagem e imagem simétrica (enantiómeros) , ou que não se comportam como imagem e imagem simétrica (diastereómeros). A invenção refere-se tanto aos enantiómeros como aos diastereómeros ou às suas respectivas misturas. As formas racémicas podem ser igualmente separadas tal como os diastereómeros de uma forma conhecida nos componentes individuais estereoisoméricos. 10 resíduo um

Alquilo(C1-C6) representa convenientemente alquilo linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono. É preferido um resíduo alquilo linear ou ramificado com 1 até 4 átomos de carbono (Ci-C4) . Exemplificadamente são mencionados: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo. É particularmente preferido um resíduo alquilo linear ou ramificado com 1 até 3 átomos de carbono (alquilo(C1-C3) .

Halogeno-alguilo(C1-C6) representa convenientemente um grupo alquilo (Ci-Ce) , que pode ser definido como anteriormente, e que apresenta como substituintes 1 até 3 átomos de halogéneo, ou seja, F, Cl, Br e/ou I, de um modo preferido cloro ou flúor, sendo mencionados exemplificadamente o trifluorometilo, fluorometilo, etc.

Hidroxi-alquilo(C1-C6) representa convenientemente um grupo alquilo (C1-C6) , que pode ser definido como anteriormente, e que apresenta como substituintes 1 até 3 grupos hidroxilo, sendo mencionados exemplificadamente o hidroximetilo, etc. (Alcenilo(C2-C6) representa convenientemente, no domínio da invenção, um resíduo alcenilo linear ou ramificado com 2 até 6 átomos de carbono. São mencionados exemplificadamente: etenilo, n-prop-2-en-l-ilo e n-but-2-en-l-ilo. É preferido um resíduo alcenilo linear ou ramificado com 2 até 4 átomos de carbono.

Alcoxilo(C1-C6) representa convenientemente um resíduo alcoxilo linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono. É preferido um resíduo alcoxilo linear ou ramificado com 1 até 4 átomos de carbono (C1-C4) . Exemplificadamente são mencionados: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo, 11 n-pentoxilo e n-hexoxilo. É particularmente preferido um resíduo alcoxilo linear ou ramificado com 1 até 3 átomos de carbono (C1-C3).

Halogeno-alcoxilo(Ci~C6) representa convenientemente um alcoxilo(Ci-C6) mono ou polissubstituído com halogéneo. No que se refere à fracção alcoxilo (Ci-C6) , assim como à definição de halogéneo, remete-se para a definição anterior. Exemplificadamente o halogeno-alcoxilo(C1-C6) inclui um alcoxilo(C1-C6) mono ou poli, parcialmente clorado e/ou fluorado ou perfluorado como trifluorometoxilo, fluorometoxilo, clorometoxilo, pentafluoroetoxilo, trifluorometilmetoxilo, etc.

Alcoxilo (Ci~C6) parcialmente fluorado com até 6 átomos de flúor representa convenientemente um resíduo alcoxilo linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono, que pode estar substituído com 1 até 6, de um modo preferido 1 até 4, de um modo mais preferido 1 até 3 átomos de flúor. É preferido um resíduo alcoxilo linear ou ramificado com 1 até 4 átomos de carbono e 1 até 4 átomos de flúor. Exemplif icadamente são mencionados: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo e n-hexoxilo, cada um apresentando um até 4 átomos de flúor. São particularmente preferidos o (1,3-difluoroprop—2-il)-oxilo e 1,1,2,2-tetrafluoroetoxilo.

Alquil(Ci-C6)tio representa convenientemente um resíduo alquiltio linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono. É preferido um resíduo alquiltio linear ou ramificado com 1 até 4 átomos de carbono (C1-C4) . Exemplificadamente são mencionados: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, terc-butiltio, n-pentiltio e n-hexiltio. É particularmente preferido um resíduo alquiltio linear ou ramificado com 1 até 3 átomos de carbono 12 alquil (C1-C3) tio .

Alcoxi(Ci~Ce)carbonilo representa convenientemente um resíduo alcoxicarbonilo linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono. É preferido um resíduo alcoxicarbonilo linear ou ramificado com 1 até 4 átomos de carbono (C1-C4) . Exemplificadamente são mencionados: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo. É particularmente preferido um resíduo alcoxicarbonilo linear ou ramificado com 1 até 4 átomos de carbono (C1-C4) .

Mono_ou_dialquil (C1-C6) aminocarbonilo representa convenientemente, no domínio da invenção, um grupo carbamoílo (H2N-CO-) , em que um ou ambos os átomos de hidrogénio estão substituídos por um grupo alquilo (Ci-Cô) · No que se refere à definição do grupo alquilo (Ci-Cê) remete-se para a explicação anterior para o alquilo (Ci-Cê) · Exemplif icadamente são mencionados: metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etc.

Mono ou diacil(Ci~C6)amino representa convenientemente, no domínio da invenção, um grupo amino (H2N-), em que um ou ambos os átomos de hidrogénio estão substituídos com um grupo acilo (Ci-C6) . No que se refere à definição do grupo acilo(Ci-C6) remete-se para a explicação anterior para o acilo(Ci-C6). Exemplificadamente são mencionados: alcanoílo(Ci-Cõ) , como referido para a definição de acilo(Ci-C6) .

Alquil(Ci-C6)sulfoxilo representa convenientemente um grupo alquil (Ci-C6)-S (=0) , em que no que se refere ao grupo alquilo(Ci-C6) pode-se remeter para a definição anteriormente mencionada. 13

Alquil(Ci~C6)sulfonilo representa convenientemente um grupo (Ci-C6) -alquil-S02, em que no que se refere ao grupo alquilo(Ci-Cê) pode-se remeter para a definição anteriormente mencionada.

Arilo(C6-Cio) representa, de uma forma geral, um residuo aromática com 6 até 10 átomos de carbono. São resíduos arilo preferido o fenilo e o naftilo.

Acilo(C6-Ciq ) representa convenientemente, no domínio da invenção, um resíduo acilo linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono. Exemplificadamente são mencionados: formilo, acetilo, etanoílo, propanoílo, isopropanoílo, butanoílo, isobutanoílo e penatanoílo. É preferido um resíduo acilo linear ou ramificado com 1 até 4 átomos de carbono. São particularmente preferidos o acetilo e o etanoílo.

Cicloalquilo(C3-C8) representa convenientemente, no domínio da invenção, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo. São mencionados de um modo preferido: ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. O significado de cicloalquilo(C3-C8) representa respectiva e convenientemente ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclo-hexilo.

Halogéneo representa de um forma geral, no domínio da invenção, flúor, cloro, bromo e iodo. São preferidos o flúor, cloro e bromo. São particularmente preferidos o flúor e o cloro.

Alcanoílo(Ci-Cg) representa, no domínio da invenção, formilo assim como grupos alquil (C1-C5) carbonilo, alquilo (C1-C5) pode ser 14 um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 até 5 átomos de carbono, por exemplo acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo.

Um heterociclo aromático com 5 até 6 membros com até 3 heteroátomos da série S, 0 e/ou N representa, por exemplo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, N-triazolilo, oxazolilo ou imidazolilo. São preferidos o piridilo, furilo, tiazolilo e o N-triazolilo.

Um heterociclo aromático benzocondensado com 5 até 6 membros com até 3 heteroátomos da série S, 0 e/ou N representa, por exemplo, benzimidazolilo.

Um heterociclo saturado com 5 até 6 membros ligado por um átomo de azoto que pode ser formado por dois grupos de substituintes conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, e que opcionalmente pode conter um heteroátomo adicional da série S ou 0 ou um resíduo da fórmula -NR15, em que R15 é definido como anteriormente, representa, no domínio da invenção, de uma forma geral, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, tiomorfolinilo ou pirrolidinilo. São particularmente preferidos o morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e o tiomorfolinilo.

Um heterociclo não aromático, saturado ou insaturado, com 3 até 8 membros, opcionalmente ligado por uma átomo de azoto com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0 inclui, p. ex., os heterociclos saturados com 5 até 6 membros ligados por um átomo de azoto acima mencionado, assim como heterociclos com 3, 7 e 8 membros, como p. ex. aziridinas (p. ex. 1-azaciclopropan-l-ilo), azetidinas (p. ex. 1-azaciclobutan-l-ilo) e azepinas (p. ex. 1-azepan-l-ilo). Os substituintes insaturados podem conter 1 até 15 2 ligações duplas no anel. 0 grupo lateral de um α-aminoácido de origem natural no significado de R10 inclui, por exemplo: hidrogénio (glicina), metilo (alanina), propan-l-ilo (valina), 2-metil-propan-l-ilo (leucina), 1-metil-propan-l-ilo (isoleucina), um grupo propan-1,3-diilo, que se encontra ligado pelo átomo de azoto do grupo amino (prolina), um grupo 2-hidroxipropan-l,3-diilo, que se encontra ligado pelo átomo de azoto do grupo amino (hidroxiprolina), um grupo da fórmula

(triptofano), um grupo benzilo (fenilamina), um grupo metiltioetilo (metionina), hidroximetilo (serina), p-hidroxibenzilo (tirosina), 1-hidroxi-etan-l-ilo (treonina), mercaptometilo (cisteina), carbamoilmetilo (asparagina), carbamoiletilo (glutamina), carboximetilo (ácido asparginico), carboxietilo (ácido glutâmico), 4-aminobutan-l-ilo (lisina) , 3-guanidinopropan-l-ilo (arginina), imidazol-4-ilmetilo (histidina), 3-ureidopropan-l-ilo (citrulina), mercaptoetilo (homocisteína) , hidroxietilo (homoserina) , 4-amino-3-hidroxi-butan-l-ilo (hidroxilisina) , 3-amino-propan-l-ilo (ornitina), etc.

Os compostos são aplicados topicamente sob forma de preparações aplicáveis topicamente para o tratamento ou profilaxia de infecções e patologias cutâneas por herpes, particularmente herpes simplex, particularmente VHS 1 e VHS 2. É 16 igualmente possível um tratamento ou profilaxia de infecções sistémicas ou localizadas mais profundamente por aplicação tópica dos compostos com uma biodisponibilidade satisfatória.

As preparações aplicáveis topicamente de acordo com a invenção contêm 0,1 até 99, de um modo preferido, 0,5 a 20% em peso de princípio activo da fórmula (I). As preparações aplicáveis topicamente de acordo com a invenção contêm, de um modo particularmente preferido, 1 até 5% em peso de princípio activo da fórmula (I), em particular 2 até 3% em peso de princípio activo.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a suspensões e pomadas para aplicação tópica, que contêm o princípio activo da fórmula (I).

Preparações tópicas adicionais da invenção incluem soluções, srays, loções, geles, cremes, pastas, emulsões e batons, que contêm o princípio activo da fórmula (I), opcionalmente também vários princípios activos. A aplicação tópica da presente fórmula (I) realiza-se igualmente sob forma de emplastros, emplastros formados por pulverização, ligaduras oclusivas, compressas e sistemas de libertação controlada. Nestas preparações, os princípios activos podem estar contidos sob forma dissolvida ou suspensa.

As pomadas contêm como base geles de hidrocarbonetos, lipogeles, bases para absorção, bases de pomadas água/óleo, emulsões mistas ou polietilenoglicóis.

Os cremes contêm bases de óleo/água. 17

Adicionalmente a uma base de pomada ou de creme, as pastas contêm elevadas fracções de componentes sob forma de pó como, por exemplo, óxido de zinco, talco, amido ou dióxido de titânio.

Os geles contêm solventes como água, etanol, isopropanol ou propilenoglicol e são preparados utilizando-se formadores de gel como éteres de celulose, alginatos, poliacrilatos, bentonite, gelatina, tragacanto, polivinilpirrolidona ou álcool polivinilico. É igualmente possível a utilização de bases de gel lipofílicas ou de microemulsões. A todas as preparações podem ser adicionados estabilizantes, antioxidantes, conservantes, retentores de humidade, desengordurantes, solventes ou auxiliares para incrementar a penetração e eficácia.

Exemplos de produtos para incrementar a penetração são o propilenoglicol, polietilenoglicol, sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de decilmetilo, azona, N-metilpirrolidona, dietiltoluamida, etanol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido oleico e seus ésteres, triglicéridos de cadeia média, dimetilisosorbitol, 2-octildodecanol, ésteres de ácidos gordos de cadeia ramificada, álcool benzílico, ureia, salicilatos e tensioactivos.

Numa forma de realização adicional, a invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1: 18

em que R1 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo(Ci-Ce), alcoxilo (Ci-C6) , amino-alquilo (Ci-C6) ou halogeno-alquilo (Ci-Cõ) , R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alcoxilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) ou bifenilaminocarbonilo, ou representam alquilo(Ci-Cõ), que opcionalmente está substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por cicloalquilo(C3-C6), alcoxilo(Ci-C6), halogéneo, hidroxilo, amino, resíduos da fórmula

ou um heterociclo aromático com 5 até 6 membros com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, em que um heterociclo contendo azoto também pode estar ligado pelo átomo de azoto, um heterociclo não aromático, saturado ou insaturado com 3 até 8 membros, com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, e arilo (C1-C10) que, por sua vez pode estar substituído com 19 hidroxilo ou alcoxilo(Ci-C6) , ou representa um grupo da fórmula

-P—OR I 9 OR9 em que R8 e R9 sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio e alquilo (C1-C4) , ou representam um grupo da fórmula

10 nh2 em que R10 representa o grupo lateral de um α-aminoácido de origem natural, ou representa um grupo da fórmula R"

I

—c—H

I 12

CO—R em que R11 representa alquilo (C1-C4) , e R12 representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou um grupo da fórmula 20 Η

ΝΗ2 em que 1 Γ) R representa 0 grupo lateral de um a- -aminoácido de origem natural, ou R2 e R3 conjuntamente com 0 átomo de azoto formam um heterociclo saturado com 5 até 6 membros, que opcionalmente pode ainda apresentar um átomo de oxigénio, r4 representa hidrogénio, acilo(Ci-Cõ), alcenilo(C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) , ou r4 representa alquilo(Ci-C6), que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, acilo (Ci-Cô) , alcoxilo (Ci-Cô) , - (OCH2CH2) nOCH2CH3, em que n é 0 ou 1, fenoxilo, arilo (C6-C10) e -NR13R14, em que R13 e R14 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, acilo (Cg-Ce) , alquilo (Cg-Ce) , carbamoílo, mono ou dialquil (C1-Ce) aminoalquilo (Ci-Cê) , mono ou dialquil (Ci-C6) aminocarbonilo, arilo (C6-Ci0) ou alcoxi (Ci-C6) carbonilo, ou 21 R13 e R14 conjuntamente com o átomo de azoto formam um heterociclo saturado com 5 até 6 membros, que opcionalmente pode ainda conter um heteroátomo adicional da série S ou 0 ou um resíduo da fórmula -NR15, e que pode estar substituído com oxo, em que R15 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-C4) , ou r4 representa alquilo (Ch-Ce) , que está substituído com um heterociclo aromático com 5 até 6 membros opcionalmente benzocondensado com até 3 heteroátomos da série de S, N e/ou 0, em que um heterociclo contendo azoto também pode estar ligado pelo átomo de azoto, ou está substituído com resíduos das fórmulas

ou

-O-C-NR R

II

O em que R16 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) , R17 e R18 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo (Ch-Cg) ou arilo (C6-C10) , em que o alquilo (Ci-C6) e arilo (Cê-Cio) anteriormente mencionados 22 podem estar opcionalmente substituídos com 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por hidroxilo, alcoxilo(C1-Ce) e halogéneo, R5 representa hidrogénio, alquilo(Ci-Cô) , halogéneo, amino, mono ou dialquil (Ci-Cô) amino ou alcanoil (Ci-Cê)-amino, R6 representa fenilo, que opcionalmente pode estar substituído com um até três substituintes seleccionados do grupo constituído por - halogéneo, arilo (C6-C10) , que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados de alcanoílo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) , halogéneo, alcoxi(Ci-Ce)carbonilo, nitro, halogeno-alquilo(Ci-C6), halogeno-alcoxilo(Ci-Cõ), amino, alquil(Ci-Cõ)tio, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, mono ou dialquil (Ci-C6) aminocarbonilo, mono ou dialcanoil (Ci-C6) amino, alcoxi (Ci-C6) carbonilamino, alquil (Ci-C6) sulfoxilo, alquil (Ci-C6) sulfonilo, trialquil (Ci-C6) sililoxilo, um heterociclo mono ou bicíclico com 3 até 8 membros, saturado ou insaturado, não aromático com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, e/ou ciano, - alcoxilo (Ci-C6) , - alcoxi (Ci-C6) carbonilo, - alquil (Ci-C6) tio, - hidroxilo, - carboxilo, 23 - alcoxilo(Ci-C6) parcialmente fluorado com até 6 átomos de flúor, - alquilo(C1-C6) , que opcionalmente está substituído com um resíduo da fórmula

- um heterociclo aromático com 5 até 6 membros com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0 opcionalmente ligado por um átomo de azoto, que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados de alcanoílo (Ci-Cg) , alcoxilo (Ci-Cô) , alquilo(Ci-C6), halogéneo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, nitro, halogeno-alquilo(C1-C6), halogeno-alcoxilo (C1-C6) , amino, alquil (Ci-Cõ) tio, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, mono ou dialquil (C1-C6) aminocarbonilo, mono ou dialcanoil (C1-C6) amino, alcoxi (Ci-Cõ) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfoxilo, alquil (Ci-Cõ) sulfonilo, um heterociclo mono ou bicíclico não aromático, saturado ou insaturado, com 3 até 8 membros com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, e/ou ciano, - um heterociclo mono ou bicíclico com 3 até 8 membros não aromático, saturado ou insaturado, com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados de oxo, halogéneo, hidroxilo, alcoxi (Ci-C6) carbonilo, alcoxi (Ci-C6) carbonilamino, 24 alquilo (Ci-C6) , halogeno-alquilo(Ci-C6) e hidroxi-alquilo (Ci-C6) , e grupos das fórmulas -0R19, -NR20R21 ou -co-nr22r23, em que R19 representa fenilo que, por sua vez, é substituído com um grupo da fórmula -NR24R25, em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo (Ci-Ce) ou acilo (Ci-Cê) , ou R19 representa alquilo (Ci-C6) , que opcionalmente está substituído uma até três vezes por hidroxilo e/ou halogéneo, R20 e R21 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, carbamoílo, mono ou dialquil (Ci-Ce) aminocarbonilo, fenilo, acilo (Ci-C6) ou alquilo (Ci-C6) , em que o alquilo (Ci-C6) anteriormente mencionado está opcionalmente substituído com alcoxilo(Cq-Cg), acilo (Cq-Cg) , com fenilo ou com um heterociclo aromático com 5 até 6 membros, com até 3 heteroátomos 25 da série S, N e/ou O, em que o fenilo anteriormente mencionado e o heterociclo aromático anteriormente mencionado estão opcionalmente substituídos uma até três vezes de forma igual ou diferente com halogéneo e/ou hidroxilo, e R22 e R23 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo (Ci-Cõ) , e R7 pode ter o significado de R5 e pode ser igual ou diferente deste, e seus sais.

Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I), em que R1 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C6) , em particular metilo.

Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I), em que R2 e R3 independentemente representam respectivamente hidrogénio, alquilo(Ci-C6) ou 2-hidroxietilo, em particular hidrogénio, metilo e 2-hidroxietilo.

Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I), em que R2 representa hidrogénio e R3 representa alcoxilo (C1-C6) ou cicloalquilo (C3-C8) , ou representa alquilo(Ci-Cê), que opcionalmente está substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por 26 cicloalquilo(C3-C6), alcoxilo (Ci-Ce) , halogéneo, hidroxilo, amino, trialquil (Ci-C6) silioxilo, um heterociclo aromático com 5 até 6 membros, com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, em que um heterociclo contendo azoto também pode ser ligado pelo átomo de azoto, um heterociclo não aromático, saturado ou insaturado com 3 até 8 membros, com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, e arilo(C6-C10), que, por sua vez, pode estar substituído com hidroxilo ou alcoxilo(C1-C6) , ou numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I), em que R4 representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C6) , em particular metilo.

Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I), em que R5 representa hidrogénio.

Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I), em que R6 representa fenilo, que opcionalmente pode estar substituído com um até três substituintes seleccionados do grupo constituído por - halogéneo, - arilo(C6-Cio), que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados de alcanoílo(Ci-C6), 27 alcoxilo(C1-C6) t alquilo (Ci-Cê) , halogéneo, alcoxi(Ci-Ce)carbonilo, nitro, halogeno-alquilo(Ci-Cê), halogeno-alcoxilo (Ci-Ce) ^ amino, hidroxilo, mono ou dialquil (Ci-Ce) amino, mono ou dialcanoil (Ci-Cê) amino, alcoxi (Ci-C6) carbonilamino, e/ou ciano, e - um heterociclo aromático com 5 até 6 membros, com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 2 átomos de halogéneo. R6 representa, em particular, 1,1'-bifenil-4-ilo, 4-(2-piridinilfenilo) ou 4-(lH-pirazol-l-il)fenilo, em que estes resíduos podem estar substituídos por 1 até 2 átomos de flúor.

Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a compostos que apresentam a fórmula seguinte:

,27 R R' em que r1, R2, R3, R4, R5 e R7 são definidos como na reivindicação 1, R26 e R27 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, halogéneo, alcoxilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) carbonilo, alquil (Ci-C6) tio, hidroxilo, carboxilo, alcoxilo (Ci-C6) 28 parcialmente fluorado com até 6 átomos de flúor, alquilo (Ci-C6) , um grupo das fórmulas -0R19, -NR20R21 ou -CO-NR22R23, em que R19 representa fenilo, que, por sua vez, está opcionalmente substituído com um grupo da fórmula -NR24R25, em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo (Ci-Cõ) ou acilo(Ci-Cõ) , ou R19 representa alquilo (Ci-Cõ) , que está opcionalmente substituído uma até três vezes com hidroxilo e/ou halogéneo, R20 e R21 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, carbamoílo, mono ou dialquil(Ci-C6)aminocarbonilo, fenilo, acilo (Ci-C6) ou alquilo (Ci-C6) , em que o alquilo (Ci-Cê) anteriormente mencionado está opcionalmente substituído com alcoxilo(Ci-C6) , acilo (Ci-Cê) , com fenilo ou com um heterociclo aromático com 5 até 6 membros, com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, 29 em que o fenilo anteriormente mencionado e o heterociclo aromático anteriormente mencionado estão opcionalmente substituídos uma até três vezes, de forma igual ou diferente, com halogéneo e/ou hidroxilo, e são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo (Ci-Cõ) , representa arilo (C6-C10) , que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados de alcanoílo (Ci-Cõ) , alcoxilo (Ci-Cõ) , alquilo (Ci-Cõ) , halogéneo, alcoxi (Ci-Cõ) carbonilo, nitro, halogeno-alquilo (Ci-Cõ) , halogeno-alcoxilo (Ci-Cõ) , amino, alquil(Ci-Cõ)tio, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, mono ou dialquil (Ci-Cê) aminocarbonilo, mono ou dialcanoil (Cp-Cg)amino, alcoxi (Ci-C6) carbonilamino, alquil(Ci-C6) sulfoxilo, alquil (Ci-C6) sulfonilo, trialquil (Ci-C6) -silioxilo, um heterociclo mono ou bicíclico não aromático saturado ou insaturado com 3 até 8 membros, com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, e/ou ciano, ou representa um heterociclo aromático com 5 até 6 membros com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados de alcanoílo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-Cõ) , halogéneo, alcoxi (Ci-Cê) carbonilo, nitro, halogeno-alquilo (Οι-Οε) , halogeno-alcoxilo (Οι-Οε) , amino, alquil(Οι-Οε)tio, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, mono ou dialquil (Ci-Cõ) aminocarbonilo, mono ou dialcanoil (Οι-Οε)amino, alcoxi (Ci-Cõ) carbonilamino, alquil(C1-C6) sulfoxilo, alquil(Ci-Cõ)sulfonilo, um heterociclo mono ou bicíclico, não aromático, saturado ou insaturado, com 3 até 8 membros, com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, e/ou ciano, e seus sais.

Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados fazendo reagir [A] compostos da fórmula geral (II] 31 Η-Ν Ν R1 s' 'so—nr2r3 (II)

R em que R1, R2, R3 e R4 têm o significado acima indicado, com compostos da fórmula geral (III)

R6-C—C—A (III) R5 em que A representa um grupo de saida, como p. ex. halogéneo, de um modo preferido cloro, ou hidroxilo, e R5, R6 e R7 têm o significado acima indicado, em solventes inertes, opcionalmente na presença de uma base e/ou um meio auxiliar obtendo-se compostos da fórmula (I), fazendo reagir [B] compostos da fórmula geral (IV)

em que 32 R1, R4, R5, R6 e R7 têm o significado acima indicado, e D é um átomo de halogéneo, de um modo preferido cloro, com aminas da fórmula geral (V): (V) HNR2R3 em que R2 e R3 têm o significado acima indicado, em solventes inertes obtendo-se compostos da fórmula (I), fazendo reagir [C] compostos da fórmula geral (X)

em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R26 e R27 têm o significado acima indicado, e E é sulfonato de trifluorometano ou halogéneo, de um modo preferido bromo ou iodo, com ácidos bóricos ou estananos da fórmula (XI) r28m

Em que R tem o significado acima indicado e M pode ser, por exemplo, um grupo trialquil (Ci-Cõ) estanilo, como um grupo trimetilestanilo ou um grupo bórico, em solventes inertes na presença de catalisadores de paládio, p. ex. tetraquis(tri-fenilfosfano)paládio(O), opcionalmente na presença de uma base, p. ex., fosfato de potássio

a temperaturas de 50-140 °C obtendo-se compostos da fórmula (XIV) e fazendo reagir [D] compostos da fórmula geral (XII) 34

em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R26 e R27 têm o significado acima indicado, e M tem o significado acima indicado, com sulfonatos de trifluorometano ou halogenetos da fórmula geral (XIII): R29E (XIII) em que p o R tem o significado acima indicado e E tem o significado acima indicado, em solventes inertes na presença de catalisadores de paládio, p. ex. tetraquis(trifenilfosfano)-paládio(0), opcionalmente na presença de uma base, p. ex. fosfato de potássio a 35 temperaturas de 50-140 °C obtendo-se compostos da fórmula (XIV). O processo [A] de acordo com a invenção pode exemplificadamente ser ilustrado pelo esquema de fórmulas seguinte:

Neste significam: HOBt: 1-hidroxi-lH-benzotriazole EDC: N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HC1 DMF: N,N-dimetilformamida O processo [C] de acordo com a invenção pode exemplificadamente ser ilustrado pelo esquema de fórmulas seguinte: 36

Br

Neste significa: DMF: N,N-dimetilformamida O processo [D] de acordo com a invenção pode exemplificadamente ser ilustrado pelo esquema de fórmulas seguinte:

Neste significa DMF: N,N-dimetilformamida

Os solventes adequados para os processos [A] , [B] , [C] e [D] são solventes orgânicos correntes, que não se alteram nas condições reaccionais. Estes incluem, de um modo preferido, Õ7 éteres, como o éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter dimetilglicólico, ou hidrocarbonetos como o benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou fracções do petróleo, ou hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno ou clorobenzeno ou acetato de etilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida (DMF) ou acetonitrilo. É igualmente possível utilizar misturas dos solventes referidos. 0 preferido é o DMF.

As bases consideradas para serem empregues no processo [A] de acordo com a invenção podem ser, de uma forma geral, bases inorgânicas ou orgânicas. Estas incluem, de um modo preferido, aminas orgânicas (trialquil(C1-C6)aminas como a trietilamina, ou heterociclos como o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) , piridina, diaminopiridina, N-metilmorfolina ou N-metilpiperidina ou morfolina. É preferida a trietilamina.

Os auxiliares considerados adequados são reagentes de acoplamento ou de desidratação conhecidos, como por exemplo carbodiimidas, como a diisopropilcarbodiimida, diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etil- carbodiimida (EDC), ou compostos carbonilo como carbonildiimidazole (CDI) ou cloroformato de isobutilo, ou compostos de 1,2-oxazólio como 3-sulfonato de 2-etil-5-fenil- 1,2-oxazólio, ou compostos de fósforo como anidrido propanofosfónico, azida de éster difenílico de ácido fosfórico, benzotriazolil-N-oxi-tris(dimetilamino)-hexa-fluorofosfato de fosfónio (BOP), ou compostos de urónio como hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurónio (HBTU), ou cloreto do ácido metanossulfónico, opcionalmente na presença de compostos auxiliares como N-hidroxissuccinimida ou 38 N-hidroxibenzotriazole.

De uma forma geral a base é empregue numa quantidade de 0,05 mole até 10 mole, de um modo preferido de 1 mole até 2 mole referido a 1 mole do composto da fórmula (III).

Os processos de acordo com a invenção são geralmente realizados numa gama de temperaturas de -50 °C até +100 °C, de um modo preferido de -30 °C até +60 °C.

Os processos de acordo com a invenção são geralmente realizados à pressão normal. É contudo também possível realizar o processo à sobrepressão ou à pressão reduzida (p. ex. numa gama de 0,5 até 5 bar).

Os compostos da fórmula geral (II) podem, por exemplo, ser preparados por reacção de compostos da fórmula geral (VI)

R (VI), em que R1 tem o significado acima indicado, com o sistema ácido clorossulfónico/SOCl2 nos compostos da fórmula geral (VII) 39 (VII) Cl

S02CI em que R1 tem o significado acima indicado, preparando subsequentemente com aminas da fórmula geral (V) HNR2R3 (V) em que R2 e R3 têm o significado acima indicado, em solventes inertes, os compostos da fórmula geral (VIII)

Cl

so2-nr2r3 (VIII) em que R1, R2 e R3 têm o significado acima indicado, e realizando, num último passo, uma reacção com aminas da fórmula geral (IX) HN2-R4' (IX) em que 40 R4 tem o significado acima indicado de R4 e sendo este igual ou diferente, mas não sendo hidrogénio, em solventes inertes e na presença de uma base. A reacção com ácido clorossulfónico/S02Cl realiza-se inicialmente à temperatura ambiente e subsequentemente sob a temperatura de refluxo do respectivo éter. A reacção realiza-se geralmente à pressão normal. É contudo também possível realizar o processo à sobrepressão ou à pressão reduzida (p. ex. numa gama de 0,5 até 5 bar).

Os solventes adequados considerados para a reacção com as aminas da fórmula geral (V) são álcoois como por exemplo o metanol, etanol, propanol e isopropanol. É preferido o metanol. A reacção com as aminas da fórmula geral (V) realiza-se inicialmente à temperatura ambiente e subsequentemente sob a temperatura de refluxo do respectivo éter. A reacção realiza-se geralmente à pressão normal. É contudo também possível realizar o processo à sobrepressão ou à pressão reduzida (p. ex. numa gama de 0,5 até 5 bar). A reacção com os compostos da fórmula geral (IX) realiza-se em éteres como, por exemplo, éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano ou éter dimetilglicólico. É preferido o metanol.

As bases consideradas para aplicação podem ser de uma forma geral bases inorgânicas ou orgânicas. Estas incluem, de um modo 41 preferido, aminas (trialquil(Ci-C6)aminas como a trietilamina), ou heterociclos como o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina ou morfolina. É preferida a trietilamina.

De uma forma geral, a base é empregue numa quantidade de 0,05 mole até 10 mole, de um modo preferido de 1 mole até 2 mole referido a 1 mole do composto da fórmula (VIII).

Os compostos da fórmula geral (VI) são em parte conhecidos ou passíveis de serem preparados por métodos correntes [comparar Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].

Os compostos da fórmula geral (VII) e (VIII) são novos e podem ser preparados como descrito acima.

As aminas das fórmulas gerais (V) e (IX) são conhecidas.

Os compostos das fórmulas gerais (III) são conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos na literatura.

Os derivados do ácido bifenilmetilcarboxílico ou bifenilacético da fórmula (III) podem ser preparados por forma conhecida por reacções de acoplamento catalisadas por metais de transição, por exemplo catalisadas por paládio, como p. ex. o acoplamento de Suzuki ou de Stille. Os derivados de ácido piridilfenilmetilcarboxílico da fórmula (III) são conhecidos na literatura (ver, p. ex., M. Ártico et al. em Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 219-228) ou podem ser preparados por processos conhecidos. Os esquemas reaccionais A, B, C e D seguintes ilustram exemplificadamente a síntese de derivados de ácido 42 bifenilacético a partir dos respectivos ácidos bóricos, assim como a síntese de derivados do ácido piridilfenilacético a partir dos respectivos compostos estanilo: A:

Br

43 C:

D:

Os compostos da fórmula (III), em que R5 e R7 é, por exemplo, flúor, podem ser preparados pelo processo ilustrado pelo esquema reaccional sequinte: 44

A fluoraçao com DAST (trifluoreto de N,N-dietil-aminoenxofre) realiza-se neste caso de acordo com J. Fluor. Cheia. 61, 1993, 117. A presente invenção refere-se por conseguinte a tiazolil-amidas substituídas para aplicação tópica. Numa forma de realização adicional, a presente invenção refere-se à aplicação tópica cutânea, oftálmica ou vaginal. As preparações anidras provaram ser bem adequadas, em particular preparações anidras e não gordurosas. São particularmente preferidos os "isogeles PEG" posteriormente qualificados em maior detalhe. Verificou-se que com estas preparações também é possível atingir uma profilaxia de herpes genital.

Formulação dos princípios activos

Aplicação tópica oftalmológica

Os princípios activos são misturados, para a obtenção de gotas oftálmicas de suspensão a 2% em peso, com Liquifilm® (Allergan, Ettlingen, Alemanha) (1 mL contendo 14 mg de álcool 45 polivinílico, assim como auxiliar 5,25 mg de clorobutano P2 H2O, cloreto de sódio) e submetidos à sonificação num tubinho de vidro durante 15 min., num banho de ultra-sons a 15 °C.

Aplicação tópica dermatológica

Os exemplos de preparações que contêm os isogeles PEG não são abrangidos pelo domínio de protecção das presentes reivindicações 1) Suspensão alcoólica

Os princípios activos são misturados, para a formação de uma suspensão a 2% em peso, com 30% em peso de miristato de isopropilo/70 % em peso de etanol e submetidos à sonificação num tubinho de vidro durante 15 min., num banho de ultra-sons a 15 °C. 2) Preparações espalháveis

Para a preparação da preparação em pomada é empregue pomada de álcool de cera de lã segundo a FARMACOPEIA ALEMÃ 9. O princípio activo é suspenso numa mistura fundida de 0,5 partes em peso de álcool cetilestearílico (qualidade segundo a FARMACOPEIA ALEMÃ 9), 6 partes em peso de álcool de cera de lã (qualidade segundo a FARMACOPEIA ALEMÃ 9) e 93,5 partes em peso de vaselina branca (qualidade segundo a FARMACOPEIA ALEMÃ 9). A mistura é agitada até arrefecer até à temperatura ambiente (aproximadamente 21 °C). 46

Para a preparação de uma denominada preparaçao de "isogel PEG", o princípio activo é suspenso ou dissolvido num fundido de uma mistura de polietilenoglicol de baixo peso molecular (PEG) e de PEG de elevado peso molecular.

Após suspensão ou dissolução do princípio activo no fundido, a preparação é arrefecida com agitação até à temperatura ambiente. 0 PEG de baixo peso molecular é líquido à temperatura ambiente (cerca de 21 °C), o PEG de elevado peso molecular é sólido à temperatura ambiente (passível de ser cortado, ceroso).

As proporções de mistura de ambos os tipos de PEG orientam-se pela viscosidade da preparação requerida e pelos pesos moleculares médios dos tipos de PEG empregues.

Os exemplos utilizados podem ser preparações de 6,5 partes em peso de PEG 400 e 1 parte em peso de PEG 4000 ou 7 partes em peso de PEG 400 e 2 partes em peso de PEG 6000. As gamas de mistura situam-se entre 1:1 até 10:1 (respectivamente partes em peso de PEG de baixo peso molecular para PEG de elevado peso molecular) . É preferida a gama de 2:1 até 8:1, de um modo particularmente preferido a gama de 3:1 até 7:1. A preparação em gel adicional empregue é um gel de poliacrilato (o denominado "carbogel"), que é constituído por 1 parte em peso de Carbopol 974 P NF (fabricante firma BF Goodrich, EUA) 5 partes em peso de álcool isopropílico, 5 partes em peso de lixívia de soda a 5% em peso (m/m) e 89 partes em peso de água. Para preparar a preparação o Carbopol é triturado 47 activo adicionado soda é adicionada e a mistura gradualmente com o isopropanol, o princípio dispersa em água. A lixívia de sob agitação. Forma-se um gel.

Actividade in vivo

Modelo de herpes ocular

Murganhos fêmeas de 6 semanas de idade, estirpe BALB/cABom (peso 19 g) são adquiridos num um criador comercial (M&B A/S, Dinamarca) e após uma semana infectados com VHS. Os animais são anestesiados com éter dietílico (Merck) num recipiente de vidro hermético. Para a infecção ocular, é efectuada uma ligeira tripla incisão na horizontal e outra na vertical com uma cânula estéril (0,4 x 20 mm) na córnea do olho direito. A córnea previamente tratada desta forma é inoculada com 5 pL de suspensão virai (5 x 107 pfu de VHS-2G, 7,5 x IO7 pfu de VHS lwalki). Os animais infectados são controlados diariamente e é realizada uma pesquisa de sinais de infecção por VHS (blefarite, queratite, cefalite). Para os animais afectados é aplicado o índice patológico 1, para os animais isentos de sintomas o índice patológico 0. Cada índice patológico do grupo no respectivo dia é determinado pelo somatório de todos os animais do grupo. O índice patológico cumulativo é calculado por adição dos índices patológicos de cada dia. A infecção em 90-100% dos animais não tratados por uma infecção generalizada com sintomas proeminentes do sistema nervoso central conduz em média à morte entre 5 e 8 dias. Aos animais moribundos é aplicada uma eutanásia. O tratamento realiza-se a iniciar 3 horas após a infecção 5 vezes por dia durante 5 dias instilando 5 pL de uma suspensão de princípio activo a 2% em peso de gotas oftálmicas 48 de Liquifilm® (Allergan, Ettlingen, Alemanha) (1 mL contendo 14 mg de álcool polivinílico, assim como de auxiliar 5,25 mg de clorobutanol 1/2 H2O, cloreto de sódio) sobre o olho direito infectado do animal.

Modelo de espalhamento zoniforme

Murganhos fêmeas glabros de 6 semanas de idade (C3H/TifBom-hr) são adquiridos num um criador comercial (M&B A/S, Dinamarca) e após uma semana infectados com VHS. Os animais são anestesiados com éter dietílico (Merck) num recipiente de vidro hermético. Para a infecção cutânea é efectuada uma incisão cruzada 10 vezes na derme do flanco direito ou da zona da nuca do animal com uma cânula estéril (0,6 x 25 mm). A derme previamente tratada desta forma é inoculada com 10 yL de suspensão virai (1 x 106 pfu de VHS-2G, 1,5 x 106 pfu de VHS-lwalki). Os animais são controlados diariamente e o indice patológico é determinado pela escala seguinte: 0: não há sinais de infecção visíveis, 1: formação de pequenas bolhas, 2: ligeira extensão no dermatoma (herpes zoster), 3: grande superfície atingida (herpes zoster), 4: banda de herpes zoster confluente, 5: paralisia das extremidades, 6: morte. Cada índice patológico do grupo no respectivo dia é determinado pelo valor médio de todos os animais do grupo. O índice patológico cumulativo é calculado pelo somatório dos índices patológicos de cada dia. A infecção em 90-100% dos animais não tratados por uma infecção generalizada com sintomas proeminentes do sistema nervoso central conduz em média à morte entre 5 e 8 dias. Aos animais moribundos é aplicada uma eutanásia. O tratamento é realizado a iniciar 6 horas após a infecção 3 vezes por dia durante 5 dias friccionando a região do corpo infectada com uma formulação 49 contendo princípio activo.

Exemplos

Exemplo 1:

Eficácia no tratamento tópico no modelo de herpes ocular (aplicação oftalmológica) 0 tratamento tópico (gotas oftálmicas) de animais com infecção ocular por VHS mostra surpreendentemente uma eficácia profunda das tiazolil-amidas (exemplificadamente representadas por N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]-acetamida e N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2'5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida. Por comparação com o padrão terapêutico actual

Zovirax® é evidente uma nítida superioridade. Isto é válido tanto para o aparecimento de sintomas patológicos no próprio olho (blefarite, queratite) como também para impedir o alastramento de uma infecção por herpes generalizada no animal infectado (encefalite e morte). A eficácia é determinada para infecções por VHS-1 e VHS-2. A Tabela 1 mostra o número de animais sobreviventes, de 10 animais infectados, ao dia 16 após a infecção, no caso de uma aplicação oftálmica tópica diária por 5 vezes (do dia 0 até ao dia 4 após a infecção) com suspensões a 2% em peso das substâncias indicadas. 50

Tabela 1:

Substância VHS-1 VHS-2 Placebo 0 0 Aciclovir© 7 1 N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida 10 9 N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2'5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida 10 4 A Tabela 2 mostra o índice patológico cumulativo do dia 0 até ao dia 16 após a infecção de 10 animais no caso de uma aplicação oftálmica tópica diária por 5 vezes (do dia O até ao dia 4 após a infecção) com suspensões a 2% em peso das substâncias indicadas.

Tabela 2:

Substância índice índice patológico patológico Infecção Infecção por VHS-1 por VHS-2 Placebo 120 132 Aciclovir 33 90 51 (continuação)

Substância índice patológico Infecção por VHS-1 índice patológico Infecção por VHS-2 N-[5-(aminossulfonil)-4-meti1-1,3-tiazol-2 — i1]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida 0 7 N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]-2-(2'5'-difluoro-l,l'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida. 0 42

Exemplo 2:

Eficácia no tratamento tópico com o modelo de espalhamento zoniforme 0 tratamento tópico (2% em peso de suspensão de principio activo em 30% em peso de miristato de isopropilo, 70% em peso de etanol) de animais infectados por via percutânea com VHS-2 no flanco direito mostra surpreendentemente uma eficácia profunda das tiazolil-amidas (exemplificadamente representadas por - N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-[1,1' -bifenil]-4-il-N-metilacetamida - N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il-N-metilacetamida - N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida - N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida

Por comparaçao com o padrão terapêutico actual Zovirax® é evidente uma nítida superioridade. A Tabela 3 apresenta o índice patológico cumulativo do dia 0 até ao dia 21 após a infecção de 10 animais no caso de uma aplicação tópica 2 vezes por dia sobre a derme (do dia 0 até ao dia 4 após a infecção) com suspensões a 2 peso das referidas substâncias indicadas.

Tabela 3:

Substância índice patológico Placebo 101, 4 Aciclovir 37, 5 N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]- 2-[l,l'-bifenil]-4-il-N-metilacetamida 7,9 N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida 0,2 N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida 0,3 (N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida 0,3 53

Exemplo 3:

Eficácia no tratamento tópico com formulações diversas São empregues as preparações: • 3% em peso (m/m) de princípio activo em pomada de álcool de cera de lã FARMACOPEIA ALEMÃ 9 (composição e preparação, ver "preparações espalháveis"). • 3% em peso (m/m) de princípio activo em isogel PEG (a partir de 6,5 partes em peso de PEG 400 e 1 parte em peso de PEG 4000, preparação, ver "preparações espalháveis"). • 3% em peso (m/m) de princípio activo em gel de poliacrilato (o denominado carbogel) (preparação, ver "preparações espalháveis"). • um isogel PEG isento de princípio activo (a partir de 6,5 partes em peso de PEG 400 e 1 parte em peso de PEG 4000, preparação, ver "preparações espalháveis", não é contudo incorporado qualquer princípio activo) serve como controlo de placebo. O tratamento tópico (diversas formulações com 3% em peso de teor de princípio activo) em animais infectados por via percutânea com VHS-2G na região da nuca (em isolamento) mostra surpreendentemente uma eficácia profunda das tiazolil-amidas (exemplificadamente representadas por N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida com todas as formulações testadas. A formulação de N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4—(2 — 54 piridinil)fenil]acetamida de isogel PEG assim como a formulação com álcool de cera de lã é superior à pomada oftálmica Zovirax© (Glaxo Wellcome ). A Tabela 4 apresenta o índice patológico cumulativo do dia 0 até ao dia 21 após a infecção de 10 animais no caso de uma aplicação tópica 2 vezes por dia sobre a derme (do dia 0 até ao dia 4 após a infecção) com formulações de 3% em peso das substâncias indicadas.

Tabela 4:

Substância índice patológico Não tratado 99 Placebo de isogel PEG 101 N- [ 5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]N-matil-2- [4-(2-piridinil)fenil]-acetamida Álcool de cera de lã 1,1 N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]N-metil)-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida Isogel PEG 0,4 N- [5-(aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida Carbogel 10 Zovirax© pomada oftálmica (Aciclovir) 3,6 55

Exemplo 4:

Eficácia no tratamento tópico de 2 dias São empregues as preparações: • 2% em peso (m/m) de princípio activo de isogel PEG (a partir de 6,5 partes em peso de PEG 400 e 1 parte em peso de PEG 4000, preparação, ver "preparações espalháveis"). • um isogel PEG isento de princípio activo (a partir de 6,5 partes em peso de PEG 400 e 1 parte em peso de PEG 4000, preparação, ver "preparações espalháveis", não é contudo incorporado qualquer princípio activo), serve como controlo de placebo. O tratamento tópico (2% em peso de teor de princípio activo, isogel PEG) de animais infectados por via percutânea com VHS-2G na nuca (em isolamento) mostra surpreendentemente, apenas com um tratamento realizado 4 vezes (2 dias 2 x por dia) , uma eficácia profunda das tiazolil-amidas (exemplificadamente representadas por N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida. Este ensaio ilustra novamente de uma forma nítida a eficácia tópica extraordinária das substâncias. Uma infecção, que sem tratamento conduz à morte de todas as cobaias, é totalmente suprimida por um tratamento apenas realizado por 4 vezes. A Tabela 5 representa o índice patológico cumulativo do dia 0 até ao dia 21 após a infecção de 10 animais no caso de uma aplicação tópica 2 x por dia sobre a derme(do dia 0 até ao dia 1 após a infecção) com formulações a 2% em peso da substância indicada. 56

Tabela 5:

Substância índice patológico Placebo 96,9 N-[5-(aminossulfonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]acetamida. 0,3

Compostos de partida Exemplo I

Cloreto de 2—cloro-4-metil-l,3-tiazol-5-sulfonilo

Adiciona-se, gota a gota, 150 g (1,12 mole) de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazole a uma solução de 331 g (2,81 mmole) de cloreto de tionilo em 653 g (5,61 mmole) de ácido clorossulfónico à temperatura ambiente. A solução é aquecida durante 48 h em refluxo. Subsequentemente a mistura é vertida sobre 3 L de água gelada e extraída com 4 x 400 mL de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 2,5 L de água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. Após destilação do produto em bruto são obtidos 233,7 g de produto sob forma de um óleo. (Ponto de ebulição 87-96 °C, 0,7 mbar, GC 98,1%, rendimento 89,6%). 57

Exemplo II 2-Cloro-4-metil-l,3-tiazol-5-sulfonamida

Cl

S^/^NH2 o

Adiciona-se, gota a gota, 117,7 g (1,8 mole) de uma solução aquosa de amoniaco a 26% a uma solução de 208 g (a 95%, 0,9 mole) de cloreto de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonilo em 1000 mL de tetra-hidrofurano a -10 °C. Agita-se durante 2 h sem arrefecimento adicional e concentra-se subsequentemente a mistura reaccional no evaporador rotativo. O produto em bruto é empregue no passo seguinte sem purificação adicional.

Exemplo III 4-Metil-2-(metilamino)-1,3-tiazol-5-sulfonamida

O

Dispõe-se 144 g (0,576 mole) de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida em 600 mL de acetonitrilo à temperatura ambiente e adiciona-se 147 g (1,9 mole) de uma solução aquosa de metilamina

a 40% à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada durante 6 h a 50 °C e subsequentemente concentrada no evaporador rotativo. O resíduo é misturado com água, filtrado e seco. Rendimento: 78 g (66%) Pf: 194 °C

Exemplo IV Ácido 2-fluorofenilbórico

Dispõe-se 155 g (0,86 mole) de 2-fluorobromo-benzeno sob árgon em 732 mL de tetra-hidrofurano absoluto e mistura-se lentamente com 600 mL de n-butil-lítio 1,6 M em hexano a -78 °C. De seguida, agita-se durante 2 h a -78 °C. Subsequentemente adiciona-se, gota a gota, 298 mL (1,28 mole) de éster trimetílico de ácido bórico a -78 °C. Após 1 h, o arrefecimento é removido e a mistura reaccional é agitada e aquecida até à temperatura ambiente durante a noite. Para o processamento, mistura-se 346 mL de solução saturada de cloreto de amónio com a mistura reaccional a 0 °C, o pH é ajustado a 6 com HC1 IN e a fase aquosa é extraída 3 vezes com 250 mL de cloreto de metileno respectivamente. As fases orgânicas reunidas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secas com sulfato de magnésio. Obtém-se o Exemplo IV sob forma de uma substância sólida bege.

Rendimento: 60,0 g (48%) EM(EI, m/z) : 140 (80%, [M]+) , 96 (100%, [C6H5F]+) 59

Exemplo V Éster metilico de ácido (2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-acético

Dispõe-se 47,6 g (0,21 mole) de éster metílico de ácido 4-bromofenilacético sob árgon em 400 mL de tetra-hidrofurano absoluto e mistura-se com 320 mL de solução de soda 1M e 40 g (0,28 mole) de ácido 2-fluorofenilbórico à temperatura ambiente. Após adição de 7,0 g (0,01 mole) de cloreto de bis (trifenilfosfano)paládio(II) aguece-se em refluxo durante 18 h. Após arrefecimento, dilui-se com 500 mL de água e extrai-se três vezes com 300 mL de acetato de etilo respectivamente. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 400 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio, água e uma solução saturada de cloreto de sódio respectivamente, secas sobre sulfato de

magnésio e o solvente é removido sob vácuo. Obtém-se o Exemplo V após filtração por sílica gel (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) como óleo incolor. Rendimento: 46,0 g (94%) RMN de 2H (500 MHz, CDC13, δ/ppm) : 3,71 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 7,18-7,46 (m, 4H) , 7,40 (d, J= 8,3 Hz; 2H) , 7,56 (dd, Ji= 8,3 Hz, J2= 1,7 Hz; 2H) 60

Exemplo VI Ácido (2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)acético

Dispõe-se 26,5 g (0,11 mole) de éster metilico de ácido (2’-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)acético em 50 mL de etanol e mistura-se, à temperatura ambiente, com uma solução de 12,8 g (0,19 mole) de pastilhas de hidróxido de potássio em 25 mL de água. De seguida, aquece-se em refluxo durante 4 h. Após arrefecimento, a mistura em bruto é concentrada sob vácuo, o resíduo dissolvido com 100 mL de água e acidificado com ácido clorídrico concentrado. O precipitado é filtrado, lavado várias vezes com água e a substância sólida é seca. Obtém-se o Exemplo vi sob forma de cristais brancos . Rendimento : 22,7 g (91%) Pf: 102 °C RMN de ΤΗ (500 MHz, CDC13, δ/ppm): 3, 74 (s, 2H) , 7,18-7,47 (m, 4H), 7, 41 (d, J= 8,2 Hz; 2H ), 7,57 (dd, Ji= 8,2 Hz, J2= 1,6 Hz; 2H) 61

Exemplo VII Éster metálico de ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético

CH 3

Dispõe-se 7,85 g (34,3 mmole) de éster metilico de ácido 4-bromofenilacético em 95 mL de tolueno sob árgon e mistura-se, à temperatura ambiente, com 7,97 g (61,7 mmole) de diisopropiletilamina, 9,50 g (37,7 mmole) de 2-trimetil- estanilpiridina e 0,4 g (0,3 mmole) de tetraquis-(trifenil-fosfano)paládio (0). De seguida, aquece-se em refluxo durante 18 h. Após arrefecimento, lava-se com 100 mL de ácido clorídrico IN e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio respectivamente. A fase orgânica foi eliminada. A fase ácida e a fase básica foram ajustadas à neutralidade, extraídas com 100 mL de diclorometano respectivamente e as fases orgânicas reunidas secas sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob vácuo. Obtém-se o Exemplo VII após cromatografia sobre sílica gel (tolueno/acetato de etilo gradiente 5:1 - 1:1) como óleo incolor. Rendimento: 1,6 g (19%) RMN de λΕ (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm) : 3,64 (s, 3H) , 3,76 (s, 2H) , 7, 33-7, 40 (m, 1H), 7,39 (d, J= 8,2 Hz; 2H) , 7, 86-7, 90 (m, 1H) , 7,96 (d, J= 8,0 Hz; 1H) , 8,05 (d, J= 8,2 Hz; 2H) , 8,67 (d, J= 4,2 Hz, largo; 1H). 62

Exemplo VIII Ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético

OH

Dispõe-se 700 mg (3,11 mole) de éster metilico de ácido [ 4-(2-piridinil)fenil]acético em 5 mL de tetra-hidrofurano e mistura-se com 6,2 mL de uma solução de hidróxido de potássio 1M em água à temperatura ambiente. Em seguida agita-se à temperatura ambiente durante 18 h, subsequentemente o solvente é extensamente removido no vácuo, o resíduo retomado com 10 mL de água e ajustado a um pH de cerca de 5 com ácido clorídrico 2N. Após duas extracções da fase aquosa com 10 mL de diclorometano respectivamente e após secagem das fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e remoção do solvente sob vácuo é obtido o composto do Exemplo VIII sob forma de uma substância sólida. Rendimento: 300 mg (46%) RMN de (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm) : 3, 76 (s, 2H), 7, 45-7,51 (m, 1H) , 7, 50 (d, J= 8, ,3 Hz; 2H), 8,00 (td, Ji= 7,7 Hz, J2= 1,9 Hz; 1H) , 8, 07 (d, J= 7, 9 Hz; 1H), 8,15 (d, j= 8,3 Hz; 2H) , 8,78 (dt, Jl = 4,0 Hz , J2= : 0,9 Hz; 1H). 63

Exemplos preparativos

Exemplo 15 N-[5-(Aminossulfonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]-2-[l,l'-bifenil]-4-il-N-metil-acetamida

Dispõe-se 138,2 mg (0,65 mmole) de ácido 4-bifenilacético e 99,7 mg (0,65 mmole) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazole em 5 mL de dimetilformamida à temperatura ambiente. Adiciona-se 150 mg (0,72 mmole) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida e 138,7 mg (0,72 mmole) de cloridrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida e a mistura reaccional é agitada durante 72 h à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura reaccional é filtrada por sucção e o resíduo recristalizado com 2-propanol. Obtém-se uma substância sólida branca. Rendimento: 240 mg (83,0%) Pf: 191 °C RMN de XH (300 MHz, d6-DMSO, δ/ppm) : 2,47 (s, 3H; parcialmente sob sinal DMSO), 3,71 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 7,32-7,70 (m, 11H). 64

Exemplo 38 N-[5-(Aminossulfonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida

Dispõe-se 300 mg (1,41 mmole) de ácido [ 4-(2-piridinil)fenil]acético e 190 mg (1,41 mmole) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazole em 4 mL de dimetilformamida à temperatura ambiente. Adiciona-se 307 mg (1,48 mmole) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida e 284 mg (1,48 mmole) de cloridrato de Ν'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida e a mistura reaccional é agitada durante 18 h à temperatura ambiente. Subsequentemente o solvente é removido sob vácuo, o resíduo retomado com tolueno e o solvente novamente removido sob vácuo. O resíduo é agitado com 15 mL de água e 3 mL de metanol, subsequentemente separado por filtração e o filtrado extraído com 20 mL de diclorometano. A substância sólida e a fase de diclorometano são reunidas e o solvente removido sob vácuo. Obtém-se o composto do Exemplo 38 sob forma de uma substância sólida branca.

Rendimento: 440 mg (74,0%)

Pf: 188-192 °C EM (ESI,m/z) : 403 (100%, [M+H]+) RMN de 2Η (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm) : 2,38 (s, 3H; sob sinal 65 DMSO) , 3,64 (s, 3H ), 4,15 (s, 2 H), 7, 28-7,26 (m, 1H), 7,32 (d, J= 8Hz; 2H) , 7,58 (s, 2H), 7,82-7,96 (m,2H), 7,98 (d, j 8,0 Hz; 2H), 8, 61 (m; 1H) .

Exemplo 57 N-[5-(Aminossulfonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]-2-(2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metilacetamida

Dispõe-se 17,33 g (73,3 inmole) de ácido (2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)acético e 9,9 g (73,3 mmole) de hidrato de 1- hidroxi-lH-benzotriazole em 600 mL de dimetilformamida à temperatura ambiente. Adiciona-se 16,84 g (81,4 mmole) de 2- metilamino-4-metil-l,3-tiazol-5-sulfonamida e 15,58 g (81,4 mmole) de cloridrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodiimida e a mistura reaccional é agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A dimetilformamida é extensamente removida no alto vácuo a 50 °C, o resíduo retomado com 400 mL de diclorometano e subsequentemente lavado com 350 mL de água e de solução de ácido cítrico a 10% respectivamente. Após secagem sobre sulfato de magnésio e remoção do solvente sob vácuo é obtido o composto do Exemplo 57 sob forma de uma substância sólida branca. 66

Rendimento: 23,2 g (76,0%) Pf: 211 °C 3H) 3,73 (s, 3H) , 4H), 7,34 (d, J= RMN de 1R (40 0 MHz, 4,07 (s, 2H), 5,91 8,1 Hz; 2H), 7,56 (d, CDC13, δ/ppm) : 2,58 (s, (s, 2H), 7,13-7,46 (m, largo, J= 8,1 Hz; 2H) .

Exemplo 87 N-[5-(Aminossulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2 ', 5 '-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida

Dispõe-se 1,00 g (4,0 mmole) de ácido (2',5'-difluoro[1,1 bifenil]-4-il)acético e 0,54 g (4,0 mmole) de hidrato de 1- hidroxi-lH-benzotriazole em 15 mL de dimetilformamida à temperatura ambiente. Adiciona-se 0,84 g (4,0 mmole) de 2- metilamino-4-metil-l,3-tiazol-5-sulfonamida e 0,77 g (4,0 mmole) de cloridrato de Ν'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida e a mistura reaccional é agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A dimetilformamida é extensamente removida no alto vácuo a 50 °C, o resíduo retomado 3 vezes com 50 mL de água respectivamente, filtrado, agitado com 50 mL de isopropanol e novamente filtrado. Após remoção do solvente sob vácuo é obtido o composto do Exemplo 87 sob forma de uma substância 6 7 sólida ligeiramente amarelada.

Rendimento: 0,83 g (47,3%)

Pf: 184 °C RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO, δ/ppm) : 2,49 (s, 3H) 3,71 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,22-7, 46 (m, 3H) , 7,38 (d, J= 8,2 Hz; 2H) , 7,56 (d, J= 8,2 Hz; 2H), 7,65 (s, 2H).

Exemplo 126 N- [5-(Aminossulfonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]-N-metil-[4-(lH-pirazol-l-il)fenil]acetamida

Dissolve-se 0,100 g (0,48 mmole) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida em 10 mL de N,N-dimetilformamida e mistura-se com 0,110 g (0,53 mmole) de ácido [4-(lH-pirazol-1-il)fenil]acético, 0,070 g (0,53 mmole) de 1-hidroxi-lH-benzotriazole e 0,70 g (0,53 mmole) de N,N'-diisopropilcarbodiimida à temperatura ambiente. A solução é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Subsequentemente a mistura é vertida sobre água e a fase aquosa extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas com sulfato de sódio e concentradas. O produto em bruto é 68 purificado por HPLC preparativa (coluna RP18; solvente: gradiente acetonitrilo-água).

Rendimento: 0,11 g (59%) CL-EM (método: SMKL-Nl-l-"low" vol HC1): tempo de retenção: 3,65 EM (ESI ) : 783 C 2Mz+H ) , 392 (Mz+H) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO, δ/ppm): 2 ,48 (s, 3H) 3, 72 (s, 3H) , 4,20 (s, 2H) , 6,55 (t, J= 2Hz; 1H) , 7, 38 (d, J= 7Hz ; 2H) , 7,65 (s, 2H) , 7, , 75 (d, J= 2Hz; 1H), 7, 82 (d, J= = 7 H z ; 2H) , 8, 49 (d, J= 2Hz; 1H) .

Exemplo 127

Método SMKL-N1

Tipo de Finnigan MAT 900S equipamento EM: Ionização: ESI positivo

Tipo de TSP:P40 0 0, AS3000, UV3000HR equipamento HPLC: Cabeça de bomba: normal 69

Coluna: Symetry C 18 150 mm x 2,1 mm 5 pm Fornecedor: Waters

Detector UV DAD: Temp. do forno: 210 nm 40 °C Gradiente: Tempo A: % B: % C: % D:% Fluxo 0 10, 0 45 45 CQ O 1 4 90 5 5 O 1 9 90 5 5 O 1 9,5 10, 0 45 45 1 O co 11,5 10, 0 45 45 1 o co 12 10, 0 45 45 o 1 A: CH3CN B: HC1 0,01n C: h2o D: -

Lisboa, 4 de Maio de 2010 70

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Preparações aplicáveis topicamente, contendo 0,1 até 99% em peso de um composto da fórmula geral (I),

   em que R1 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo(Ci-C6), alcoxilo (Ci-C6) , amino-alquilo (Ch-Cg) ou halogeno- alquilo (Ci—C6) , R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alcoxilo(Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-C8) ou bifenilaminocarbonilo, ou representam alquilo(Ci-Cê), que opcionalmente está substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por cicloalquilo (C3-C6) , alcoxilo(Ci-Cê) , halogéneo, hidroxilo, amino, trialquil (Ci-Ce) sililoxilo, resíduos da fórmula

   1 em que R2’ representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) , um heterociclo aromático com 5 até 6 membros com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, em que um heterociclo contendo azoto também pode estar ligado pelo átomo de azoto, um heterociclo não aromático, saturado ou insaturado com 3 até 8 membros, com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, e arilo (Ci-Cõ) , que, por sua vez, pode estar substituído com hidroxilo ou alcoxilo (Ci-Cõ) , ou representam um grupo da fórmula 8 —P—OR • 9 OR9 em que R8 e R9 sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio e alquilo(C1-C4) , ou representam um grupo da fórmula O II H 10 —c—c—R NH, em que R10 representa o grupo lateral de um cx-aminoácido de origem natural, ou 2 representa um grupo da fórmula I -c—H I ,2 CO-R12 em que R11 representa alquilo (C1-C4) , e R representa hidrogénio, alquilo(Ci-C4) ou um grupo da fórmula I nh2 em que R10 representa o grupo lateral de um α-aminoácido de origem natural, ou R2 e R3 conjuntamente com o átomo de azoto formam um heterociclo saturado com 5 até 6 membros, que opcionalmente pode ainda apresentar um átomo de oxigénio, R4 representa hidrogénio, acilo(Οχ-Οε) r alcenilo (C2-Ce) , cicloalquilo (C3-Cs) , ou R4 representa alquilo (Ci-Ce) , que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, cicloalquilo (C3-Cg) ? acilo(Ci-Cô) , alcoxilo (Ci-C6) , carboxilo, 3

   em que R4’ representa hidrogénio, - (OCH2CH2) nOCH2CH3, em que n é 0 ou 1, fenoxilo, arilo (Ce-Cio) e -NR13R14, em que R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, acilo (C1-C6) , alquilo(Ci-C6) , carbamoílo, mono ou dialquil (Ci-Cô) aminoalquilo (Ci-Cô) , mono ou dialquil (Ci-C6) aminocarbonilo, arilo (C6-Cio) ou alcoxi (Ci-Cê) carbonilo, ou R13 e R14 conjuntamente com o átomo de azoto formam um heterociclo saturado com 5 até 6 membros, que opcionalmente pode ainda conter um heteroátomo adicional da série S ou 0 ou um residuo da fórmula -NR15, e que pode estar substituído com oxo, em que R15 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4), ou R4 representa alquilo (Ci~Ce) , que está substituído com um heterociclo aromático com 5 até 6 membros opcionalmente benzocondensado com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, em que um heterociclo contendo azoto também pode estar ligado pelo átomo de azoto, ou está substituído com 4 resíduos das fórmulas ,16 O O N

   O ou -o-c-nr17r18 II o em que R16 representa hidrogénio ou R17 e R18 são iguais ou hidrogénio, alquilo(Ci-C6) alquilo(Ci-C6) e arilo(C6-Cn podem estar opcionalmente substituintes seleccionados hidroxilo, alcoxilo (Ci-C6) e R5 representa hidrogénio, amino, mono ou alcanoil (Ci-C6) amino, R6 representa fenilo, que substituído com um até três do grupo constituído por - halogéneo, arilo (Cê-Cio) , que substituído com 1 5 alquilo (Ci-Ce) , diferentes e representam ou arilo (C6-Cio) , em que o ,) anteriormente mencionados substituídos com 1 até 3 do grupo constituído por halogéneo, alquilo(Ci-C6), halogéneo, dialquil (Ci-C6) amino ou opcionalmente pode estar substituintes seleccionados opcionalmente pode estar até 3 substituintes seleccionados de alcanoílo(Οχ-Οε), alcoxilo(Οχ-Οε) , alquilo (Ci-C6) , halogéneo, alcoxi (Οχ-Οε) carbonilo, nitro, halogeno-alquilo (Οχ-Οε) , halogeno- alcoxilo (ϋχ-ϋε) , amino, alquil (ϋχ-ϋε) tio, hidroxilo, carboxilo, carbamoilo, mono ou dialquil (Οχ-Οε) aminocarbonilo, mono ou dialcanoil (Οχ-Οε) amino, alcoxi (Οχ-Οε) carbonilamino, alquil (Cx-Οε) sulfoxilo, alquil (Cx-Οε) sulfonilo, trialquil(Οχ-Οε)sililoxilo, um heterociclo mono ou biciclico com 3 até 8 membros, saturado ou insaturado, não aromático com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, e/ou ciano, - alcoxilo (Οχ-Οε) , - alcoxi (Οχ-Οε) carbonilo, - alquil (Οχ-Οε) tio, - hidroxilo, - carboxilo, - alcoxilo (0χ-0ε) parcialmente fluorado com até 6 átomos de flúor, alquilo (Cx-C6) , que opcionalmente pode estar substituído com um resíduo da fórmula

   um heterociclo aromático com 5 até 6 membros com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0 opcionalmente ligado por um átomo de azoto, que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados de alcanoílo(Cx-C6) , 6 alcoxilo (Ci-C6) f alquilo (Ci-C6) , halogéneo, alcoxi (Ci-C6) carbonilo, nitro, halogeno- alquilo(Ci-Ce) , halogeno-alcoxilo (Ci-Ce) , amino, alquil(Ci-C6)tio, hidroxilo, carboxilo, carbamoilo, aminocarbonilo, mono ou dialquil (Ci-Cê) aminocarbonilo, mono ou dialcanoil (Ci-Cê) amino, alcoxi (C1-C6) carbo- nilamino, alquil (C1-C6) sulfoxilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, um heterociclo mono ou bicíclico com 3 até 8 membros, saturado ou insaturado, não aromático com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, , opcionalmente ligado por um átomo de azoto e/ou ciano, - um heterociclo, mono ou bicíclico com 3 até 8 membros, saturado ou insaturado, não aromático com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, opcionalmente ligado por um átomo de azoto, que opcionalmente pode estar substituído com 1 até 3 substituintes seleccionados de oxo, halogéneo, hidroxilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilamino, alquilo(Ci-C6), halogeno-alquilo(Ci-C6) e hidroxi-alquilo(Ci-C6) , - (C2-C6) -alcenilo e grupos das fórmulas - OR19, - NR20R21 ou -CO-NR22R23, Carbazole, dibenzofurano ou dibenzotiofeno, - Xanteno ou 9,1O-di-hidroacridina, 7 em que R19 representa fenilo, que, por sua vez, está opcionalmente substituído com um grupo da fórmula -NR24R25, em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo (C1-C6) ou acilo (C1-C6) , ou R19 representa alquilo (Ci-C6) , que está opcionalmente substituído uma até três vezes por hidroxilo e/ou halogéneo, R20 e R21 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, carbamoílo, mono ou dialquil (Ci-Cô) aminocarbonilo, fenilo, acilo (Ci-C6) ou alquilo (Ci-Cô) , em que o alquilo (Ci-Cê) anteriormente mencionado está opcionalmente substituído com alcoxilo(Ci-Cô), acilo (Ci-C6) , com fenilo ou por um heterociclo aromático com 5 até 6 membros, com até 3 heteroátomos da série S, N e/ou 0, em que o fenilo anteriormente mencionado e o heterociclo aromático anteriormente mencionado estão opcionalmente substituídos uma até três vezes de forma igual ou diferente com halogéneo e/ou hidroxilo, e R22 e R23 são iguais ou diferentes e representam 8 hidrogénio ou alquilo(Ci-Cô) , e R7 pode ter o significado de R1 e pode ser igual ou diferente deste, e seus sais, em que a preparação apresenta ainda, pelo menos, um ingrediente adicional, que é seleccionado do grupo constituído por gotas oftálmicas contendo 14 mg de álcool polivinílico e 5,25 mg de clorobutanol 1/2 H2O por cada 1 mL, assim como cloreto de sódio, uma mistura de 30% em peso de miristato de isopropilo e 70% em peso de etanol, uma pomada de álcool de cera de lã constituída por 0,5 partes em peso de álcool cetilestearílico, 6 partes em peso de álcool de cera de lã e 93,5 partes em peso de vaselina branca e um gel de poliacrilato, em que no caso das gotas oftálmicas, assim como da mistura de isopropilmiristol e etanol, estão contidos 2% em peso do composto.
2. 2. Preparações de acordo com a reivindicação 1, contendo 0,1 até 99% em peso de um composto da fórmula geral (I).
3. 3. Preparações de acordo com a reivindicação 1, contendo 0,5 até 20% em peso de um composto da fórmula geral (I).
4. 4. Preparações de acordo com a reivindicação 1, contendo 1 até 5% em peso de um composto da fórmula geral (I). 9 1 Preparações de acordo com a reivindicação 1, contendo 2 até 3% em peso de um composto da fórmula geral (I).
5. 6. Preparações de acordo com a reivindicação 1, contendo um composto da fórmula geral (I) na forma de uma suspensão ou pomada.
6. 7. Preparações de acordo com a reivindicação 1, contendo um composto da fórmula geral (I) na forma de soluções, sprays, loções, geles, cremes, pastas, emulsões ou batons.
7. 8. Preparações de acordo com a reivindicação 1 para o combate de doenças.
8. 9. Utilização de preparações de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento de doenças virais. Lisboa, 4 de Maio de 2010 10