JP2020519692A - てんかん、神経変性疾患、及び他のcns疾患を治療するための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
−R1は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
−R2は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
−R3は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
−R4は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
−R5は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
ただし、R1、R2、R3、R4、またはR5の少なくとも1つは、水素ではなく;
ただし、この式(I)の化合物は、N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−[(3−フルオロフェニル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミドではない。
−R1は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
−R2は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
−R3は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
−R4は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
−R5は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
ただし、R1、R2、R3、R4、またはR5の少なくとも1つは、水素ではなく;
ただし、この式(I)の化合物は、N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−[(3−フルオロフェニル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミドではない。
式中、R1、R2、R3、及びR4は、請求項1で定義されるのと同一の意味を有する。
・5−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
・N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−[(4−フルオロフェニル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
・5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
・5−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
・N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−[(2−フルオロフェニル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
・5−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;及び
・5−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド。
(i)式(I)の化合物を所望の酸と反応させることによる;
(ii)式(I)の化合物を所望の塩基と反応させることによる;
(iii)式(I)の化合物の適切な前駆体から酸解離性もしくは塩基解離性保護基を外すことによる、または適切な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを、所望の酸を用いて開環させることによる;あるいは
(iv)適切な酸と反応させるまたは適切なイオン交換カラムを用いることにより、式(I)の化合物の1種の塩を、別の塩に変換することによる。
以下に示すスキーム1及びスキーム2に例示される2種類の異なる合成経路に従って、化合物を調製した。
3−ブロモプロパ−1−イン(91mL;845mmol)、重炭酸ナトリウム(71.48g;842mmol)、酢酸エチル(1200mL)、及び水(12mL)の混合物に、室温で、エチル=2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセタート(37.6g、240.66mmol)を酢酸エチル200mLに溶解させた溶液を滴下し、混合物を室温で108時間攪拌した。固体を濾別し、濾液を水で2回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに、勾配をつけた酢酸エチル(5−40%)含有ヘプタンを用いて精製して、エチル=5−(ブロモメチル)イソオキサゾール−3−カルボキシラート46.1g(82%)を白色固体として得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ:6.74(s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.45 (q, 2H), 1.42 (t, 3H)。
25本のマイクロ波バイアルそれぞれに、エチル=5−(ブロモメチル)イソオキサゾール−3−カルボキシラート(1.2g;5.13mmol)、2,5−ジフルオロフェニルボロン酸(0.928g;5.64mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.297g;0.256mmol)、炭酸ナトリウム(1.09g;10.25mmol)を投入し、水(2mL)及び1,2−ジメトキシエタン(8mL)の混合物を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波オーブンに入れて、20分間130℃で加熱した。25本のバイアルの内容物を1つにまとめ、酢酸エチルで希釈し、水で洗った。有機層を減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに、勾配をつけた酢酸エチル(5−40%)含油ヘプタンを用いて精製して、エチル=5−(2,5−ジフルオロベンジル)イソオキサゾール−3−カルボキシラート18.47g(54%)を黄色油状物として得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ:6.90−7.12(m,3H), 6.42 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.40 (t, 3H)。ESI/APCI(+):268(M+H)、290(M+Na)。
エチル=5−(2,5−ジフルオロベンジル)イソオキサゾール−3−カルボキシラート(18.30g;68.48mmol)のエタノール(20mL)溶液に、水酸化ナトリウム1M溶液(206mL;206mmol)を加えた。混合物を、室温で2時間攪拌した。塩酸12N溶液を加えて、溶液をpH1まで酸性にした。沈殿物をろ過して集め、減圧乾燥させて、5−(2,5−ジフルオロベンジル)イソオキサゾール−3−カルボン酸14.60g(89%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ:7.17−7.34(m,3H), 6.59 (s, 1H), 4.27 (s, 2H)。
エチル=2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセタート(14.50g;95.68mmol)及び炭酸水素ナトリウム(16.08g;191.36mmol)を酢酸エチル(400mL)及び水(40mL)に加えた混合物に、プロパルギルアルコール(11.42mL;191.36mmol)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。2相を分離させ、有機層を減圧濃縮した。粗混合物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液は1−10%酢酸エチル含有ジクロロメタン)により精製して、エチル=5−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボキシラート8.67g(53%)を油状物として得た。
エチル=5−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボキシラート(8.67g;50.66mmol)をエタノール(30mL)に加えた混合物に、水酸化ナトリウムの水溶液(2M;50mL)を加え、2時間激しく攪拌した。溶液を減圧濃縮し、水に希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水層を塩酸6NでpH1まで酸性にし、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して、5−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸5.43g(75%)を白色固体として得た。
2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(5.00g;23.29mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスファート(8.86g;23.29mmol)、及び5−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(3.67g;25.62mmol)を乾燥DMF(40mL)に加えた混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.75mL;58.23mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに希釈し、硫酸水素カリウム水溶液(1M)及び炭酸ナトリウム水溶液(1M)で続けて洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液はメタノール0−10%含有ジクロロメタン)により精製して、N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド5.26g(74%)を粘稠な黄色がかった固体として得た。
ペルブロモメタン(8.69g;26.21mmol)及びトリフェニルホスフィン(6.88g;26.21mmol)のTHF(60mL)溶液に、N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(5.30g;17.48mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。得られる溶液を、室温で2.5時間攪拌した。固体をろ別し、溶液を減圧濃縮した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液は酢酸エチル15−100%含有ヘプタン)により精製して、5−(ブロモメチル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド2.64g(41%)を白色固体として得た。ESI/APCI(+):366、368(M+H)。ESI/APCI(−):366、364(M−H)。
実施例1:5−(2,5−ジフルオロベンジル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミドの調製
2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(13.00g;59.35mmol)、5−(2,5−ジフルオロベンジル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(14.19g;59.35mmol)、及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスファート(22.57g;59.35mmol)を乾燥DMF(90mL)に加え、攪拌しながら、この混合物に、N−エチルジイソプロピルアミン(25.65mL;148.37mmol)を加えた。混合物を室温で60時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、溶液を水及びブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに、勾配をつけた酢酸エチル(1−10%)含有ジクロロメタンを用いることにより精製して、黄色がかった固体20.02gを得て、これをジクロロメタン及びn−ヘプタンの混合液から再結晶させて、5−(2,5−ジフルオロベンジル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド19.06g(80%)を白色固体として得た。
あるいは
(2,5−ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.068g;0.430mmol)、炭酸ナトリウム(0.086g;0.430mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.024g;0.020mmol)を含むDME(3mL)及び水(1mL)に、5−(ブロモメチル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド(0.150g;0.409mmol)を溶解させ、一晩90℃で加熱した。RTまで冷却後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗混合物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液は酢酸エチル0−10%含有ジクロロメタン)により精製して、5−(2,5−ジフルオロベンジル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド0.038g(23%)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ: 10.92 (br.s., 1H), 8.82(t, 1H), 7.1−7.38(m, 6H), 6.90 (td, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.48 (q, 2H),2.88 (t, 2H)。ESI/APCI(+):400(M+H)。ESI/APCI(−):398(M−H)。
(2,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.068g;0.430mmol)、炭酸ナトリウム(0.086g;0.430mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.024g;0.020mmol)を加えたDME(3mL)及び水(1mL)に、5−(ブロモメチル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド(0.150g;0.409mmol)を溶解させ、90℃で一晩加熱した。RTに冷却後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗混合物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液は酢酸エチル0−10%含有ジクロロメタン)により精製して、5−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド0.0462g(28%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO−d6): δ 10.92 (br.s., 1H);8.82 (t, 1H);7.39−7.57 (m, 1H);7.21−7.36(m,4H);7.11 (td, 1H);6.90 (td, 1H);6.50 (s, 1H);4.24 (s, 2H);3.49 (q, 2H);2.89(t, 2H)。ESI/APCI(+):400(M+H)。ESI/APCI(−):398(M−H)。
(3,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.068g;0.430mmol)、炭酸ナトリウム(0.086g;0.430mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.024g;0.020mmol)を加えたDME(3mL)及び水(1mL)に、5−(ブロモメチル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド(0.150g;0.409mmol)を溶解させ、90℃で一晩加熱した。RTに冷却後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗混合物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液は酢酸エチル0−10%含有ジクロロメタン)により精製して、5−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド0.065g(40%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ ppm 10.92 (br.s., 1H);8.81 (t, 1H)7.36−7.49 (m, 2H);7.28−7.35(m,2H);7.25 (d, 1H);7.12−7.21 (m, 1H);6.90 (td, 1H);6.54 (s, 1H);4.23 (s, 2H);3.48(q,2H);2.89 (t, 2H)。ESI/APCI(+):400(M+H)。ESI/APCI(−):398(M−H)。
(3,5−ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.068g;0.430mmol)、炭酸ナトリウム(0.086g;0.430mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.024g;0.020mmol)を加えたDME(3mL)及び水(1mL)に、5−(ブロモメチル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド(0.150g;0.409mmol)を溶解させ、90℃で一晩加熱した。RTに冷却後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗混合物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液は酢酸エチル0−10%含有ジクロロメタン)により精製して、5−(3,5−ジフルオロベンジル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド0.068g(41%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ ppm 10.93 (br.s, 1H.);8.83 (t, 1H);7.03−7.42 (m,6H);6.91(td, 6H);6.59 (s, 1H);4.27 (s, 2H);3.50 (q, 2H);2.90 (t, 2H)。ESI/APCI(+):400(M+H)。ESI/APCI(−):398(M−H)。
(4−フルオロフェニル)ボロン酸(0.086g;0.430mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.151mL;0.819mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.033g;0.040mmol)を加えたDME(3mL)及び水(1mL)に、5−(ブロモメチル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド(0.150g;0.409mmol)を溶解させ、90℃で一晩加熱した。RTに冷却後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗混合物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液は酢酸エチル0−10%含有ジクロロメタン)により精製して、N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−(4−フルオロベンジル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド0.088g(57%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.92 (br.s., 1H, );8.80 (t, 1H);7.11−7.42 (m;7H);6.81−6.99(m,1H);6.51 (s, 1H);4.21 (s, 2H);3.48 (q, 2H);2.88 (t, 2H)。ESI/APCI(+):382(M+H)。ESI/APCI(−):380(M−H)。
(2,3−ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.129g;0.819mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.201mL;1.09mmol)、[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.045g;0.056mmol)を加えたDME(3mL)及び水(1mL)に、5−(ブロモメチル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド(0.200g;0.546mmol)を溶解させ、90℃で一晩加熱した。RTに冷却後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗混合物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液は酢酸エチル20−100%含有ヘプタン)により精製して、5−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド0.015g(7%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.85−11.04 (m, 1H);8.82 (t, 1H);7.45−7.30 (1H,m);7.28−7.36(m, 2H);7.17−7.27 (m, 3H);6.90 (td, 1H);6.55 (s;1H);4.33 (s;2H);3.48(d, 2H);2.88(t, 2H)。
ESI/APCI(+):400(M+H)。ESI/APCI(−):398(M−H)。
(2−フルオロフェニル)ボロン酸(0.086g;0.430mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.151mL;0.819mmol)、[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.033g;0.040mmol)を加えたDME(3mL)及び水(1mL)に、5−(ブロモメチル)−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド(0.150g;0.409mmol)を溶解させ、90℃で一晩加熱した。RTに冷却後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗混合物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液は酢酸エチル0−10%含有ジクロロメタン)により精製して、N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−(2−フルオロベンジル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド0.068g(44%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.93 (br.s., 1H);8.66−8.96 (m, 1H);7.13−7.52(m,7H);6.79−7.00 (m, 1H);6.51 (s, 1H);4.26 (s, 2H);3.49 (q, 2H);2.89 (t, 2H)。ESI/APCI(+):382(M+H)。ESI/APCI(−):380(M−H)。
実施例8:TAU遺伝子過剰発現細胞株の構築
ヒトTAU−P301LのcDNA(プロリン301がロイシン残基で置換されたTAUをコードする)を、哺乳類発現ベクターpcDNA3.1にサブクローニングし、プラスミドpcDNA3.1−TAU P301Lを得ることにより、TAU発現プラスミドを構築した。プラスミドpcDNA3.1及びpcDNA3.1−TAU P301Lを、ヒト神経芽細胞腫細胞(BM17;ATCC No.CRL−2267)に形質移入し、ゲノム中に安定して組み込まれたプラスミドを持つ独立クローン株を選出した。この結果得られた細胞株を、M17−3.1及びM17−TAU(P301L)と名付けた(それぞれ、pcDNA3.1及びpcDNA3.1−TAU P301Lで形質移入されている)。細胞株におけるTAU P301L遺伝子の発現は、ウエスタン分析により確認した。
M17−TAU(P301L)細胞におけるTAU P301Lの発現は、野生型TAUを発現する対照細胞(M17−TAUwt)と比べて上昇した毒性を与えることがわかった。
細胞にCa2+用の細胞透過性蛍光プローブであるFura−2 AM(Sigma−Aldrich)を含有する培地を添加して、細胞質カルシウムを測定した。Fura−2−AMを、1:1の比のDMSO+20%プルロン酸(F−127)(Invitrogen)に溶解させ、培地に希釈して、最終濃度を0.5μMにした。この添加用培地に、プロベネシド(Sigma−Aldrich)を添加して、最終濃度を2.5mMにした。次いで、培地を添加することにより培養培地を交換し、37℃で1時間インキュベーション後、細胞を2回洗い、0.2%FBS及び0.02MのHEPESを補充したHBSS(Gibco)に入れ替えた。次に、細胞質カルシウムの変化を、FlexStation 3マイクロプレートリーダー(Molecular Devices)で測定し、Fura−2と結合していないCa2+量(380nmでの蛍光強度)に対するFura−2と結合した細胞質Ca2+量(340nmでの蛍光強度)の変化を計算することにより比率計算で定量した。データは、SoftMax Pro 5.4.6ソフトウェア(Molecular Devices)で処理した。
TAU誘導型細胞毒性の細胞株モデルは、てんかん治療のために遺伝子組換え動物及びヒト患者で使用可能な化合物の同定を可能にする。イスラジピンは、てんかん治療のために十分に確立された標的である電位開口型カルシウムチャネル(VGCC)阻害剤であり、イスラジピンは、てんかんのモデルにおいて活性である。図2は、RAインキュベートした細胞で、電位開口型カルシウムチャネル(VGCC)イスラジピンを用いた処理により毒性が低下することを示す。
M17−TAU P301L細胞株は、新規化合物のTAU細胞毒性に対抗する能力を評価することを可能にした。TAU細胞毒性の活性阻害剤は、実施例9に記載のとおりに処理されたM17−TAU P301L細胞のLDH漏出を阻害することがわかった。化合物の有効性(効力)を、レチノイン酸インキュベートしたM17−TAU P301L細胞のLDH活性を低下させる能力について、無効(すなわち、相対的に低濃度)から有効濃度まで様々な濃度で化合物を試験することにより、測定した。これらの測定値を用いて、EC50値を計算した。
本発明の例示化合物を、オリゴマーアミロイドベータ(Aβo)により誘発された毒性を阻害する能力について試験した。ラット胎仔からニューロンを収穫し、標準方法(例えば、Schlager et al., 2014. Cell reports, 8(5), pp.1248−56で使用された方法など)を用いて培養した。分化したニューロンに、Aβoで負荷を与え、生存度を定量した。Aβo処理は、ニューロン生存を深刻に低下させたが、100ng/mLの化合物6の存在下では、Aβo処理されたニューロンの生存は強く救済された(図4)。これらの結果は、化合物6が、Aβoに駆動されるニューロン細胞死を強力に軽減することを実証する。
単離からin−vitroで19日後、ニューロンを蛍光顕微鏡で可視化する目的で、一次海馬ニューロンにMarcks−GFPで形質移入した。
ADDL(Aβ由来拡散性リガンド)調製(Aβoを表す)は、Klein(Klein, 2002. Neurochemistry international, 41(5)、pp.345−52.)に従って行った。Aβ1−42は、AnaSpec Inc.から購入し、HFIPに溶解させて、ペプチドをホモジナイズした。次いで、HFIPをspeedvacでエバポレートして、Aβフィルムを、デシケーターにて−20℃で一晩乾燥させた。次いで、Aβフィルムを100%DMSOに再溶解させ、さらに、ハムF12培地に希釈した(1/25)。ブランクは、等量のDMSOをハムF12培地に加えることにより調製した。Aβ溶液及びブランク溶液を、4℃で一晩インキュベートした。
in−vitroで21日目、一次ラット海馬ニューロンを、等量のブランク溶液/ADDLが0〜1000nMであるADDL溶液で処理した。培養物は、37℃、5%CO2で24時間維持してから、PFA固定した。生存度は、Thermo Fisherカタログ番号:L3224のLive−Deadアッセイを用いて評価した。
ニューロンを、RTで10分間、4%PFA/スクロースに入れて固定した。細胞を、0.1%Triton−X/0.1%NaCit/PBSを含有するバッファーで透過処理した。洗浄後、ニューロンの入ったカバーガラスを逆さにしてマウント用培地(H1000、Vector Laboratories)(w/oDAPI)の液滴に乗せ、RTで乾燥させ、封印した。
化合物6を、一次ニューロンにおいてVGCC活性を阻害する能力について試験した。マウス胎仔からニューロンを収穫し、標準方法(例えば、Schlager et al., 2014. Cell reports, 8(5), pp.1248−56で使用された方法)を用いて培養した。VGCC活性を刺激するため、ニューロンを45mMのKClで脱分極させて、1.5μm濃度でビヒクルまたは化合物とともにインキュベートした。カルシウム流入を、蛍光細胞質Ca2+検出試薬Fura2を用いて測定した。図5は、化合物処理したニューロンでは、KCl脱分極した際のCa2+流入が有意に低下することを示し、このことは、化合物がVGCC活性を阻害することを示す。
細胞にCa2+用の細胞透過性蛍光プローブであるFura−2 AM(Sigma−Aldrich)を添加した後、細胞質Ca2+濃度の変化を測定した。簡単に述べると、Fura−2−AMを、1:1の比のDMSO+20%プルロン酸(F−127)(Invitrogen)に溶解させ、培地に希釈して、最終濃度を0.5μMにした。この添加用培地に、プロベネシド(Sigma−Aldrich)を添加して、最終濃度を2.5mMにした。次いで、培地を添加することにより培養培地を交換し、37℃で1時間インキュベーション後、細胞を2回洗い、0.2%FBS及び0.02MのHEPESを補充したHBSS(Gibco)に入れ替えた。次に、細胞質カルシウムの変化を、FlexStation3マイクロプレートリーダー(Molecular Devices)で測定し、Fura−2と結合していないCa2+量(380nmでの蛍光強度)に対するFura−2と結合した細胞質Ca2+量(340nmでの蛍光強度)の変化を計算することにより比率計算で定量した。データは、SoftMax Pro 5.4.6ソフトウェア(Molecular Devices)で処理した。
ヒト遺伝子導入5ヶ月齢APP*PS1マウス(The Journal of Neuroscience, September 1, 2000, 20(17):6452−6458)に、20mg/kgの化合物6を2週間毎日皮下投与した。
ヒト遺伝子導入4ヶ月齢APPマウス(THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 274, No. 10, Issue of March 5, pp. 6483−6492, 1999)に、化合物6を20mg/kgで8週間毎日皮下投与した。認知を、モリス水迷路試験を用いて評価した。学習能力を評価する訓練期間中、マウスは、時間とともに、ビヒクル処置されたマウスに比べて探索経路が短くなった(図7、セクションA)。学習期間後、プローブ試行を行った。これは、プールからプラットホームを除去して、プラットホームの位置の空間記憶を評価するものであった。プローブ試行(図7、セクションB)は、ビヒクル処置した動物よりも高い円横断指数(これは、四分円のうち目的範囲のプラットホームのあった場所を泳いで通過する回数を、他の四分円の該当する範囲を泳いで通過した回数で調整した数を表す)を明らかにした。
野生型マウス及びtgAPPマウス由来の脳切片を、DMSOまたは化合物6とともにインキュベートした。電流を増加させてニューロンを刺激し、活動電位の頻度(発火率)を測定した。
イソフルラン麻酔後にマウスを断頭することにより、WTマウスまたはhAPPマウスから急性矢状脳切片を調製した。脳を迅速に取り出し、3〜4分間、氷冷した調製したばかりの切断用人工脳脊髄液(切断用aCSF)に浸漬した。切断用aCSFは、(mM単位)214のスクロース、2.5のKCl、2のCaCl2、2のMgSO4、1.25のNaH2PO2、26のNaHCO3、及び10のグルコースを含有するものであった。そして95%O2/5%CO2で酸素添加した。ビブラトーム(VT 1000S;Leica Microsystems)を用いて矢状350μm切片を作成し、これを標準炭酸化aCSF(mM単位:125のNaCl、2.5のKCl、2のCaCl2、2のMgSO4、1.25のNaH2PO2、26のNaHCO3、及び10のグルコース、モル浸透圧濃度305mOsm)に入れて34℃で20分間インキュベートした。インキュベーションを室温(RT)でさらに1時間続けてから、各切片を液内記録チャンバーに移し、炭酸化aCSFで連続的に灌流した。
細胞体または樹状突起(細胞体から>200μm)電流クランプ記録を、RT(24〜28℃)で行い、切片は、対照または試験品REM0043039を2μMで補充した炭酸化標準aCSFで連続的に灌流した。全細胞記録の場合、パッチピペットに、(mM単位で)140のK−グルコナート、5のNaCl、2のMgCl2、10のHEPES、0.5のEGTA、2のMgATP、0.4のNaGTPを含有し、モル浸透圧濃度305、pHはKOHで7.25に調整した溶液を充填した。巨大CA1錐体ニューロンの細胞体または樹状突起を特定し、赤外光及び微分干渉(DIC)光学系を併用して目視で記録ピペットを近づけてパッチクランプした。パッチ電極は、細胞体または樹状突起記録用に充填した場合に、それぞれ、5及び14MΩ前後の抵抗を有していた。記録は、直列抵抗が40MΩを超えた時点で終了させた。シグナルをデジタル化し、10kHzで低域フィルタリングした。シグナルは、Axopatch 200B増幅器で増幅させ、Digidata 155インターフェースでデジタル化し、Clampex 10(Molecular Devices、CA)で標本抽出した。
化合物を、ラットカイニン酸てんかんモデルで試験した。
A型カリウム電流の改善は、ニューロンの興奮性を低下させたことから、てんかん治療に治療効果を有する可能性がある。
カルシウム恒常性不の細胞モデルで、実施例10に記載のとおりに、化合物が上昇した細胞質Ca2+レベルを低下させるかどうか試験した(図1B)。化合物の有効性(効力)を、Fura−2と結合していないCa2+量(380nmでの蛍光強度)に対するFura−2と結合した細胞質Ca2+レベル(340nmでの蛍光強度)を低下させる能力に関して、無効から有効濃度まで様々な濃度で化合物を試験することにより、測定した。
化合物を、実施例14に記載のとおり、一次ニューロンにおけるCa2+流入を阻害する能力について、10μMで試験した(図5)。化合物が溶解していないビヒクルで処理された一次ニューロンを、無効対照として使用した。ビヒクル処理したニューロンに対するCa2+流入の阻害パーセンテージ(%)を計算した。結果を表3に示す。
Claims (15)
- 式(I)の化合物またはその互変異性体、あるいはそれらの溶媒和物、水和物、塩、またはプロドラッグであって:
−R1は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
−R2は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
−R3は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
−R4は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
−R5は、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択され;
ただし、R1、R2、R3、R4、またはR5の少なくとも1つは、水素ではなく;
ただし、前記式(I)の化合物は、N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−[(3−フルオロフェニル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミドではない、
前記化合物。 - 以下の式(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)のいずれか1つを有し、
式中、R1、R2、R3、及びR4は、請求項1で定義されるのと同一の意味を有する、
請求項1に記載の化合物。 - R2、R3、R4、及びR5は、水素であり、R1は、F、Cl、及びBrからなる群より選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R1、R2、R4、及びR5は、水素であり、R3は、F、Cl、及びBrからなる群より選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R2、R4、及びR5は、水素であり、R1及びR3は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R1、R4、及びR5は、水素であり、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R1、R3、及びR5は、水素であり、R2及びR4は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R3、R4、及びR5は、水素であり、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R2、R3、及びR5は、水素であり、R1及びR4は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、及びBrからなる群より選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物:
・5−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
・N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−[(4−フルオロフェニル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
・5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
・5−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
・N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−[(2−フルオロフェニル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
・5−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;及び
・5−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド。 - 1種または複数の薬学的賦形剤、ならびに治療上有効量の請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物及びその溶媒和物、水和物、塩、またはプロドラッグを含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物または請求項11に記載の医薬組成物。
- てんかん、神経変性疾患、疼痛障害、不安障害、抑うつ、双極性障害、精神病、退薬、禁煙、記憶喪失、認知症、統合失調症、及びパニックの予防及び/または治療用医薬として使用するための、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物または請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記てんかんは、難治性てんかん、ウエスト症候群、Doose症候群、良性ローランドてんかん、ラスムッセン症候群、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、スタージ・ウェーバー症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、小児欠神てんかん、特発性局在関連性てんかん、側頭葉てんかん、部分発作、単純部分発作、強直性痙攣、強直間代発作、間代発作、ミオクローヌス発作、欠神発作及び脱力発作、前頭葉てんかん、大発作痙攣を伴うてんかん、全般性てんかん、突発性てんかん、症候性てんかん、ならびに原因不明性てんかんからなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。
- 前記神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、びまん性レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ハラーホルデン・スパッツ症候群、ダウン症候群、神経軸索ジストロフィー、多系統萎縮症、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症(FTLD)、多系統萎縮症、嚢胞性線維症、及びクロイツフェルト・ヤコブ病からなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。
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