JP2004526501A - 移植可能な補綴デバイスまたは組織拡張デバイス - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
(発明の分野)
本発明は、一般的に、軟組織の増強、組織拡大または置換のための医療用補綴デバイスまたはインプラントに関し、乳房インプラントおよび椎骨の円板、核および輪(vertebral disc,nucleus and annulus)の置換物を含む。特に、本発明は、ケラチンヒドロゲルで充填したインプラントに関する。
【背景技術】
【0002】
(発明の背景)
医療用手順による豊胸および乳房の復元は、何十年も医師によって実施されている。エンベロープに入れることをせずに、充填材料のみを使用する初期の試みは、見た目および健康に対して、最適な長期間の効果を決して及ぼしていない。シリコーンゲルを充填したシリコーンエンベロープの使用は、長い期間にわたって見た目を向上させるが、シリコーンゲルがエンベロープから体内に漏れる可能性に起因して、製造者、外科医および患者に懸念を与える。これらの懸念は、アメリカ合衆国のような、いくつかの市場からシリコーンゲル充填乳房インプラントを排除した。生理食塩水充填乳房インプラントが、シリコーン充填インプラントの代わりに使用されている。生理食塩水の使用は、懸念をより少なくするが、生理食塩水充填シリコーンインプラントは、自然な形状および硬さをあまり持たないと報告されている。
【0003】
乳房の復元の分野および開放創の治癒における別の問題は、組織拡張器(tissue expander)の使用である。組織拡張器は、典型的には、生理食塩水のような液体を保持する嚢またはエンベロープを備える。この拡張器は、創傷上に配置されるかまたは外科的に除去された乳房の下の筋肉の下のような、組織下に移植され得る。乳房の復元に使用される間、所望のサイズに達するまで、少量の生理食塩水が、周期的にエンベロープに追加される。数週間または数ヶ月の期間にわたって液体をゆっくりと加えることによって、覆っている組織が、そのサイズに適応するまで拡大することができる。組織拡張器はまた、開放創を覆い、そして創傷を覆う新しい皮膚の成長のためのプラットホームとして働かせるために使用され得る。残念なことに、組織拡張器の容積を変化させるために、針がエンベロープ中に挿入されなければならず、従って、組織の穿通を必要とし、そして痛みを引き起こし、かつ感染の可能性を増加させる。
【0004】
元々のヒト軟組織の硬さにより近い硬さを有するインプラントに使用するために、安全で、非毒性であり、非抗原性の材料が所望される。潜在的に最小の侵襲性外科手順を使用して移植され得るインプラントであることがさらに有利である。移植後に患者から流体を吸収し得、その結果拡張器が押し出し手順を繰り返すことなく所望のサイズに達し得る、組織拡張器が所望される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0005】
(発明の要旨)
本開示は、ヒト乳房、あるいは椎骨の円板、核、または輪組織、および陰茎組織、精巣組織、臀部組織、または顔面組織のような他の組織を補強または復元するための、安全でより自然な見た目のインプラントを提供することによって、先行技術の欠点を克服する。好ましいインプラントは、シリコーンまたは生体適合性ポリマーから作製される外部エンベロープを含み、そしてケラチンヒドロゲルを含む内部を有する。このヒドロゲルは、生物学的供給源(特に、哺乳動物動物の毛、羽根、蹄、脚、くちばし、皮膚、爪から得られるケラチン)から得られるケラチン材料から作製され得る。このケラチンは、好ましくは、毛から、より好ましくはヒトの毛から得られる。ヒトの毛は、床屋および美容院から散髪されたものとして容易に入手可能であるという理由、ヒト毛は、ヒト被験体にほとんど抗原性を持たないという理由、および毛は意図される移植レシピエントから採取され得るという理由により、特に望ましい。特定の実施形態において、インプラントは、同一出願人による米国特許出願番号09/394,782(本明細書中に参考として援用される)に記載されるように調製されるケラチン材料の水和から形成されるヒドロゲルを含む。特定の実施形態において、インプラントは、米国特許第5,932,552号および同第6,159,496号および同一出願人による米国特許出願番号09/736,957(これらの全ては、本明細書中で参考として援用される)に記載されるような代替の方法を使用して形成されるケラチンヒドロゲルを含む。
【0006】
より詳細には、本明細書中に記載される補綴デバイスに使用するためのケラチンヒドロゲルは、水和可能なケラチン材料に水のような水性溶媒を加えることによって形成され得る。この水和可能な材料は、ジスルフィド結合を有するケラチンを含むケラチン物質を提供し、スルホン酸残基を形成するように、そのケラチンジスルフィド結合を部分的に酸化することから始まる第1のプロセスによって作製され得る。このスルホン酸含有ケラチン材料は、引き続いて、カチオン、好ましくは一価のカチオンを含む溶媒中に配置され得る。特定の好ましい実施形態において、酸化ケラチン材料を含む溶液は、中性化されるかまたは酸化溶液よりも酸性でないpHまでpHを上げられる。特定の実施形態において、特定の機構にこの特許を制限することなく、そして使用される溶媒に依存して、pHは、スルホン酸基のpKaを超えるレベルまで上昇され得、アニオン状態であるかまたは負の電荷を持つスルホン酸基を得る。アニオン性のスルホン酸基は、カチオンによるイオン的会合またはイオン結合でさえもより簡単に形成し得る。液体の本質的部分がケラチン/カチオン性溶液から除去される場合、ケラチンおよびカチオンを含む塩または固体塩が単離され得る。この固体は、水和可能でありかつ高度に吸収性であり、再水和によってヒドロゲルを形成する。この固体を繊維状または粉末形態で使用して、補綴インプラント充填剤として使用するために適切な粘弾性ヒドロゲルを形成する。
【0007】
このケラチンは、任意の哺乳動物動物を含む動物の毛または羽根から、指の爪または足の爪材料からもしくは蹄から、または鳥のくちばし、脚もしくは羽根から得られ得るが、ケラチン物質の好ましい供給源は、ヒト毛である。ヒト毛は、床屋および美容院で散髪したものから容易に入手可能であるために、任意の漏れを生じる場合、ヒトにおける望まれない免疫反応またはアレルギー反応を引き起こす傾向がほとんどないことを予想されるという理由、およびケラチン調製物は、その調製物が使用される被験体の毛から作製され得るという理由により、ケラチンの好ましい供給源である。この最後の利点は、皮下インプラントを含む実施形態において、特に重要であり得る。
【0008】
ケラチンは高度にスルホン化される、すなわち、ケラチンのアミノ酸配列が、一般的なタンパク質と比較して、システイン残基を高い割合で含むことが当該分野において周知である。これらのシステイン各々は、別のシステイン残基由来の別のスルフヒドリル部分と結合し得るスルフヒドリル部分を含み、システイン残基として知られているジスルフィド結合を形成する。第2のシステインは、同じケラチン分子内に存在し得るかまたは別のケラチン分子に存在し得る。これらのジスルフィド結合は、このクラスのタンパク質の多くの3次構造および/または4次構造大部分の原因である。適切な酸化剤はこのジスルフィド結合を切断し得、そしてスルフィド部分のひとつまたは両方を酸化し、その結果これらはもはやジスルフィドを形成し得ない。このような酸化は、本発明の開示のケラチン生成物を形成するプロセスの一部である。好ましい酸化剤としては以下が上げられるがこれらに限定されない:過酢酸、過酸化水素、過ホウ酸塩、ペルカーボネート、ベンゾイルペルオキシド、または硫酸アンモニウムペルオキシド。しかし、当該分野で公知の任意の適切な酸化剤が、本発明の実施に使用され得る。酸化後、この液体酸化剤は、酸化されたケラチン固体から濾過され得、そしてこの固体は洗浄され得、例えば、残存酸化剤を除去する。
【0009】
次いで、得られた固体を、非水性溶媒中に懸濁し得、pHを、塩基を用いて高いpHに、都合の良いことには、少なくとも中性pHに調整し得る。この第2の溶液のために好ましい溶媒は、水が処理の間にペプチド骨格を加水分解し得るので、有意な水を含有しない。好ましい溶媒としては、例えばアルコール(例えば、メタノール、エタノール、またはプロパノール)が挙げられ、例えば非水性溶媒(例えば、アセトンおよびテトラヒドロフラン)もまた挙げられる。効果的な溶媒は、塩基を溶媒和し得るはずで、塩基カチオンとケラチン中のアニオン性スルホン酸基との間のイオン性結合または相互作用を可能にするように、ケラチンを十分に開放状態に保つことが可能な媒体もまた提供し得るはずである。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウムが挙げられるがこれらに限定されず、当該分野で公知であるように、これらの塩基は、溶液に入る際に、それぞれ、ナトリウムイオン、カリウムイオンおよびアンモニウムイオンを生じるかまたは生成する。
【0010】
ケラチン懸濁物を、加熱し得、そして好ましくは、ケラチンが膨張するために十分な時間、沸騰状態に加熱する。このケラチン懸濁物を、より長時間、加熱せずに攪拌し、スルホン酸基と塩基カチオンとの間のより完全な結合または反応を可能にし得る。攪拌しながら、室温でまたは室温近辺あるいは室温未満でさえも続けられた反応時間は、ケラチンアニオン性部位への、塩基カチオンの接近および結合を可能にし、連続的な沸騰と共に生じ得るペプチド骨格の分解が低発生率であるように、発明者らによって企図される。従って、本発明の使用のためのカチオンは、ケラチン物質中のアニオン性システイン酸基と相互作用することができなければならない。本発明の開示および特許請求の範囲における用語「カチオン」または「一価カチオン」の使用は、このような相互作用を形成し得るこれらのカチオンを示す。十分な反応時間の後、ケラチンの固体を、例えば、濾過によって懸濁物から除去し、乾燥し、ケラチンスルホン酸基またはシステイン酸基と塩基カチオンから形成される固体塩を除去し得る。この固体は、繊維状形態に切り刻まれ、そして/または細かく砕かれた粉末へとすりつぶされ得る。この固体を特定の実施形態で使用し得るか、例えば、水およびヒドロゲルを添加することによって水和し得るか、またはそれによって形成された粘弾性ヒドロゲルを、特定の実施形態で使用し得る。
【0011】
そのようにして形成されたケラチンヒドロゲルは、インプラント充填物としての使用に適切であり、このインプラント充填物は、例えば、豊胸インプラントを充填するために、または美容的理由、再構成的理由もしくは審美的理由で軟組織を増強するために使用されるか、あるいは組織増量剤に使用され得る。特定の実施形態において、乾燥ケラチンヒドロゲル前駆体を、例えば、半透性シリコーンシェル中に配置し、新規の組織増殖を必要とする場合、体腔、創傷、または瘢痕に移植し得る。この技術は、乳房再建において、男性型禿頭の処置において、創傷、出生時欠損などの処置に対して有用であることが当該分野で公知である。この技術を、椎間円板、核および/または輪を作製するためにもまた使用し得る。
【0012】
従って、本発明は、人工器官デバイスまたは人工器官インプラント、あるいはさらに組織増量剤デバイスとして、特定の局面において記載され得、ここでこのデバイスは、デバイス用の充填剤として使用される水和可能なケラチン固体を含有する組成物を含み、ここでこの固体は、ケラチンのシステイン基の少なくとも一部がイオン的にカチオンと会合するかまたはイオン的にカチオンと結合し得るケラチンを含有する。本明細書中で使用される場合、イオン的に結合するまたはイオン的に会合するは、当該分野で公知であるこれらの通常の意味を有し、アニオンとカチオンとの間の静電的引力を包含し、例えば、そのような直接の相互作用(例えば、イオン結合の形成を介する)および中継の二極性部分を介する相互作用を包含する。システイン基は、システインならびにシステインおよびシステイン酸を含むシステインの誘導体を含む。本明細書中に使用される場合、システイン酸およびスルホン酸は、システイン側鎖を示し、このシステイン側鎖における末端の硫黄は、3個の酸素原子と結合し、スルホン酸イオン(SO3−)またはその酸形態(SO3H)を生じる。特定の実施形態において、システイン基の一部は、システイン酸基へと酸化される。システイン酸基は、全システイン基の主要な部分を包含し得る。酸化の程度を、酸化反応の特定のパラメーター(例えば、温度、酸化剤の濃度、および反応の時間)を調整することによって調整し得、特定の所望の特性(例えば、吸収性または弾力性)を有する生成物を完成する。
【0013】
従って、特定の実施形態において、水和可能なケラチン固体は、ケラチンのジスルフィド基の一部を酸化し、酸化されたシステイン基を有するケラチンを得る工程、および酸化されたシステイン基を有するケラチンを、酸化されたシステイン基の少なくとも一部とカチオンとの間のイオン性会合またはイオン結合を効率的に形成する条件下で、一価カチオンと接触させる工程を包含するプロセスによって作製される。
【0014】
いくつかの実施形態において、水和可能なケラチン固体は、ケラチンのジスルフィド基の少なくとも一部を酸化し、酸化されたシステイン基を有するケラチンを得る工程、およびこの酸化されたシステイン基を有するケラチンを、この酸化されたシステイン基の実質的な部分と上記カチオンとの間のイオン性会合またはイオン結合を効率的に形成する条件下で、一価カチオンと接触させる工程を包含するプロセスによって作製される。酸化は、ジスルフィド基の一部を酸化するのに有効な濃度の酸化剤を含有する溶液中にケラチンを配置する工程を包含し得る。酸化されたジスルフィド基の一部は、全システイン酸基の主要な部分であり得る。
【0015】
本発明の特定の実施形態において、酸化は、ジスルフィド基の一部を酸化するのに有効な濃度の過酸化水素、過酢酸、過ホウ酸、過炭酸、過酸化ベンゾイル、または硫酸アンモニウム過酸化物を含有する溶液中にケラチンを配置する工程を包含する。
【0016】
本発明のプロセスは、溶解された塩基を含有する溶媒溶液中で、酸化されたシステイン基を含むケラチン固体を加熱する工程をさらに包含し得る。溶媒溶液は、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン(THF)、およびアセトンから選択される溶媒を含有し得る。特定の実施形態において、プロセスは、熱から溶液を取り除く工程、およびシステイン酸基と塩基によって生成されたカチオンとの間のイオン結合を形成するために効果的な時間、この溶液を攪拌する工程をさらに包含する。このプロセスはまた、ケラチン固体を乾燥する工程(例えば、減圧下で固体または液体を乾燥させることによって)をさらに包含し得る。
【0017】
本発明の別の局面は、ケラチンヒドロゲルを含有する人工器官インプラントを包含し、ここでこのヒドロゲルは、水を水和可能なケラチン固体を含有する組成物に添加することによって作製され、ここでこの固体は、ケラチンのシステイン酸基の少なくとも一部が、イオン的にカチオンに結合されるケラチンを含有する。いくつかの実施形態において、このヒドロゲルは、水を水和可能なケラチン固体を含有する組成物に添加することによって生成されるケラチン粘弾性ヒドロゲルであり、ここでこの固体は、ケラチンのシステイン酸基の一部が、カチオンとイオン的に結合または会合する、ケラチンを含有する。
【0018】
本発明の別の局面は、以下の工程によって作製された水和可能なケラチン固体の人工器官インプラントにおける使用である:(1)可溶性酸化剤を含有する第1の溶液中でケラチンを酸化し、その結果、ケラチンのジスルフィド結合の一部を酸化し、システイン酸残基を形成し、酸化された固体画分を得る工程;(2)この第1の溶液から酸化された固体画分を分離する工程;(3)この酸化された固体画分を、溶媒に溶解された一価カチオンを含有する、第2の塩基性溶液と接触させる工程;(4)システイン酸残基と一価カチオンとの間の相互作用を引き起こすのに効率的な時間および温度で、酸化されたカチオン画分および一価カチオンを含有する第2の溶液を維持し、このケラチンおよびこの一価イオンの塩溶液を得る工程;ならびに(5)この塩溶液から溶媒を実質的に除去し、水和可能なケラチン固体を得る工程。
【0019】
このプロセスはまた、第2の溶液のpHを調整し、実質的に中性の溶液を得る工程をさらに包含し得る。いくつかの実施形態において、ケラチンは、毛または柔皮から得られ、好ましくは、ヒトの毛から得られる。
【0020】
いくつかの実施形態において、約1重量/体積%と約35重量/体積%との間の濃度の適切な酸化剤(例えば、過酸化水素、過酢酸、過ホウ酸、過炭酸、過酸化ベンゾイル、および硫酸アンモニウム過酸化物からなる群から選択される酸化剤)の溶液中に、ケラチンを懸濁することによって、このケラチンを酸化する。種々の実施形態において、約1重量/体積%、約2重量/体積%、約3重量/体積%、約4重量/体積%、約10重量/体積%、約15重量/体積%、約20重量/体積%、約30重量/体積%、約32重量/体積%、または約35重量/体積%の濃度の酸化剤(過酸化水素、過酢酸、過ホウ酸、過炭酸、過酸化ベンゾイル、および硫酸アンモニウム過酸化物からなる群から選択される酸化剤)の溶液中に、ケラチンを懸濁することによって、このケラチンを酸化する。本明細書中で使用される場合、用語重量/体積%は、その濃度が、重量%で決定される溶液をいい、従って、この溶液を、特定の体積中に希釈すると、重量/体積%になる。例えば、本明細書中に記載される酸化溶液にするために、僅かに高い濃度の「ストック溶液」を、水に希釈する。例として、過酸化水素を、30重量%溶液(溶液100gあたり30gの過酸化物)として購入し得る。2%の過酸化水素溶液を1l作製するために、933.7mLの水に30重量%のストック溶液66.7mLを希釈する。正味の効果は、ストック溶液を15倍下げる(30%から2%まで下げる)ことである。この比は、体積に対する重量の比であり、そのようにして得られた溶液は、2重量/体積%として記載される。
【0021】
いくつかの実施形態において、約0℃と約100℃との間の温度で、約1重量/体積%と約35重量/体積%との間の濃度の適切な酸化剤(例えば、過酸化水素、過酢酸、過ホウ酸、過炭酸、過酸化ベンゾイル、および硫酸アンモニウム過酸化物からなる群から選択される酸化剤)の溶液中に、ケラチンを懸濁することによって、このケラチンを酸化する。他の実施形態において、温度は、約4℃と約90℃との間、または約20℃と約100℃との間、または約80℃と約100℃との間である。他の実施形態において、温度は、約4℃、または約90℃、または約100℃である。
【0022】
本発明はまた、約0℃と約100℃との間の温度で、0.5時間と約24時間との間の期間、約1重量/体積%と約35重量/体積%との間の濃度の酸化剤(例えば、過酸化水素、過酢酸、過ホウ酸、過炭酸、過酸化ベンゾイル、および硫酸アンモニウム過酸化物からなる群から選択される酸化剤)の溶液中にか、または約0℃と約100℃との間の温度で、1時間と約2時間との間の期間、もしくは約2時間と約4時間との間、もしくは約1時間と約4時間との間、もしくは約10時間の間、約1重量/体積%と約35重量/体積%との間の濃度の酸化剤の溶液中に、ケラチンを懸濁することによって、このケラチンを酸化する工程を包含し得る。
【0023】
より具体的には、ケラチン固体を作製するプロセスは、約0℃と約100℃との間の温度で、0.5時間と約24時間との間の期間、約1%と約32%との間の過酢酸の溶液中にケラチンを懸濁することによってか、または約0℃と約100℃との間の温度で、0.5時間と約24時間との間の期間、約1%の過酢酸の溶液中にケラチンを懸濁することによってか、または約4℃の温度で、24時間、約4%の過酢酸の溶液中にケラチンを懸濁することによってか、または室温で、24時間、約4%の過酢酸の溶液中にケラチンを懸濁することによってか、または約90℃で、10時間、約4%の過酢酸の溶液中にケラチンを懸濁することによってか、または約20℃と約100℃との間の温度で、約1時間と約4時間との間の期間、約4%の過酢酸の溶液中にケラチンを懸濁することによってか、または約80℃と約100℃との間の温度で、約1時間と約2時間との間の期間、約4%の過酢酸の溶液中にケラチンを懸濁することによってか、またはさらに約0℃と約100℃との間の温度で、約2時間の期間、約2%の過酢酸の溶液中にケラチンを懸濁することによって、ケラチンを酸化する工程を包含し得る。
【0024】
酸化された固体画分および一価カチオンを包含する、開示されたケラチン組成物を作製するプロセスにおける第2の溶液を、加熱し得、また約0.5時間と約12時間との間の期間、約0.5時間と約3時間との間の期間、または約1時間の期間煮沸し得る。この溶液が煮沸される場合、この溶液は、熱を取り除いた後、攪拌しながら、反応の継続を可能にし得る。あるいは、この溶液を攪拌し、熱または沸騰温度を適用することなしに反応を可能にし得る。特定の実施形態において、この溶液を、約15℃と約30℃との間の温度で約1時間と約24時間との間の期間、または約20℃と約25℃との間の温度で約1時間と約5時間との間の期間、または室温で約5時間の期間、反応させる。
【0025】
水和可能なケラチン固体を用いて作製されたインプラントは、特に多量の材料(例えば、豊胸インプラント、殿部パッドインプラント)を含むインプラントにおいて、他のインプラントにまさる特定の利点を提供する。好ましい使用方法において、粉末形態または繊維形態の水和可能なケラチン固体は、挿入の前にエンベロープ(envelope)内部へと添加され得、移植後、水を、エンベロープに注入し得、それによって、インサイチュでヒドロゲルを形成する。この実施形態の実施において、乾燥固体を包含するインプラントエンベロープは、最終インプラントのサイズと比較して小さな体積を有し、それによって、インプラントの挿入に対して比較的小さな切開を可能にする。特定の適用において、空のエンベロープを移植することはより有利であり得、比較的小さな切開をさらに可能にし、体の外側にヒドロゲルを形成し、次いで、例えば、大きな内径の針を通して、ヒドロゲルをエンベロープへと注入する。移植の前に、インプラントを、エンベロープ中の適所のヒドロゲルを用いて形成し得ることが理解される。このようなインプラントは、椎間円板、核および輪の置換または修復の場合、有利である。
【0026】
水和可能なケラチン固体を用いて作製される組織増量剤は、他の組織増量剤、特に外部充填チューブを通してなされる体積調整を必要とする組織増量剤にまさる特定の利点を提供する。外部充填の使用は、患者にとってしばしば不快かつ不都合であり、感染発生率の増加を導き得る。使用の好ましい方法において、粉末形態または繊維形態の水和可能なケラチン固体を、組織増量剤エンベロープ内部へと添加し得る。体液のエンベロープを通した透過を、特定の物質の使用および当業者に周知の操作原理によって制御し得る。拡散速度の制御は、ケラチン固体の水和速度を制御する効果を有し、従って、ヒドロゲルの膨張速度を形成する。従って、この膨張速度を、外部充填チューブを使用せずに、インサイチュで制御し得る。この使用方法は、感染発生率のより低い、より快適かつ都合の良い組織増量剤をもたらす。あるいは、ケラチン固体の水和速度を、本明細書中に記載されるような製造の間、ケラチン固体の吸収性を制御することによって制御し得る。制御された吸収速度を有する吸収性ケラチン固体から形成される固体組織増量剤は、インサイチュで制御された速度で、体積を膨張する利点を有し、従って、以前に記述した同じ利点を提供する。
【0027】
特定の実施形態において、インプラントを、水和可能なケラチン固体状態を含まない方法を使用して形成されたケラチンヒドロゲルを使用して、作製し得る。移植可能なケラチンヒドロゲルを、生物学的供給源(例えば、毛、柔皮、羽、蹄足または爪、最も好ましくはヒトの毛)由来のケラチン状材料を提供する工程および毛または他のケラチン材料を酸化する工程で開始されるプロセスによって作製し得る。酸化された毛を、塩基溶液(例えば、水酸化アンモニウム溶液)中に懸濁し得、例えば、ここでこの溶液は、チオグリコレートを含有する。次いで、この溶液を加熱し、例えば、N2環境のような不活性環境下で攪拌し得る。窒素環境を使用することは、特定の実施形態について好ましくあり得るが、例えば、任意の酸化的に不活性な気体(例えば、アルゴンまたはヘリウムのような)もまた使用し得る。膨張したケラチンゲルの画分を、懸濁物から分離し得、例えば、過酸化水素または過酢酸のような酸化剤に添加し得る。あるいは、膨張した画分を、周囲空気へと曝露し得る。このゲルを、酸化的環境中に静止し得、それによって、架橋されたヒドロゲルを形成する。架橋されたゲルを形成するこの方法は、参考として本明細書中に援用される米国特許第5,932,552号中により完全に記載される。
【0028】
インプラントを、移植の前または移植の後のいずれかに、エンベロープ内部を充填することによって作製し得る。移植の後に充填されたインプラントにおいて、インプラントを、巻いて小さな断面の形状にし、小さな切開部を通して、インプラントを受容する乳房または他の器官もしくは領域の内部へと挿入し得る。当該分野で周知であるように、乳置換術(breast replacement)のための切開は、例えば、臍にまたは乳房切除瘢痕端の近辺に作製され得、増大のための切開は、乳房の底部の襞または乳房の乳輪領域のまわりの襞にもまた作製され得る。次いで、エンベロープを広げ、エンベロープを挿入するために使用した同じ切開部を使用して、ヒドロゲルを大きな内径の針を通して注入し得る。注入は、エンベロープ中に提供された自己密封性ポート中になされ得る。そのような実施形態は、椎間円板、核および輪の置換および修復にもまた適切である。
【0029】
毛は、本発明に対するケラチンの好ましい供給源である。特に、ヒトの毛は、好ましい供給源である。1つの方法において、毛は、意図されるインプラントレシピエントから回収される。任意のヒトの毛が供給源として適切であると考えられるのに対して、企図されるレシピエントからの毛の使用は、他の供給源由来の毛と比較して、心理学的利点およびアレルゲン性利点を提供し得る。
【0030】
本発明の目的は、椎間円板置換および修復を達成するインプラントを提供することである。そのような置換および修復は、この円板に関連する、円板全体または核または輪に対してであり得る。置換および修復は、本発明のケラチンベースの生成物の使用を通した、これらケラチンベースの生成物自体および単一または複数のエンベロープ配列との組合わせによって、達成され得る。初期修復および/または置換はまた、合成ポリマーからなる非織物フェルトを有する本発明のケラチンベースの生成物およびそれを有さない本発明のケラチンベースの生成物ならびに/または本発明のケラチンベースの生成物の単一層または多重層を用いて達成され得る。使用され得る非織物材料の例は、参考として本明細書中に援用される、米国特許出願第09/587,157号に記載される。
【0031】
置換インプラントおよび修復インプラントは、置換される輪の一部に適合するように形成され得る。さらに、これらのインプラントはまた、損傷を受けた構造の回復を刺激し得る、薬物、生細胞、補因子および/または他の物質を輸送し得る。本発明の他の特徴および利点は、本明細書および特許請求の範囲に示される。
【0032】
(発明の詳細な説明)
本発明は、人工器官インプラント、または体内(特に、人体内)の軟組織を置換もしくは増大するためのインプラントを、ケラチン材料、そして最も好ましい実施形態において、ヒトの毛から作製し得る本発明者らによる発見から生じる。本明細書中に記載されるインプラントは、他のインプラント(特にシリコーン、生理食塩水、または自己脂肪細胞でさえも)を超える多数の利点を提供する。これらの利点は、ケラチンゲルインプラントが、漏出が生じるはずのシリコーンインプラントより毒性が低く、ケラチンゲルインプラントが、生理食塩水インプラントよりも、より自然な外観および感触を有し、ケラチンインプラントが、インプラントの部位のみの切開または注入しか必要とせず、そして例えば、脂肪細胞のような組織を回収するための、第2の侵襲的手順を必要としないことを含む。
【実施例】
【0033】
(実施例1)
(固体前駆体からのケラチンヒドロゲルを使用するインプラント)
これらの実施例は、エンベロープ内に包含されるケラチンヒドロゲルを有するインプラントを記載する。ここで、このケラチンヒドロゲルは、水を加えた際に、ケラチンヒドロゲルを形成する固形のケラチンヒドロゲル前駆体から形成される。インプラント材料に由来するケラチンの固体前駆体形態は、開業医の必要性に依存して、数日で使用され得る。例えば、この固体を、ケラチン充填物をインプラントエンベロープへと配置する前に水和し得る。本方法の実施において、インプラントのエンベロープへと充填物を配置する前に、インプラント充填物の体積を正確に決定し得る。次いで、この水和したゲルを、エンベロープが移植される前またはその後のいずれかに、エンベロープへと注入し得る。本発明が、前もってパッケージングされ、滅菌され、前もって充填され、密封されたインプラントならびに種々の大きさのエンベロープおよび別々にパッケージされたヒドロゲル、またはヒドロゲル前駆体を含むパッケージを含むことが理解される。
【0034】
特定の実施形態において、固体前駆体は、インプラントエンベロープへと直接添加され得、続いて、エンベロープが移植される前またはその後のいずれかに、エンベロープ中で水和され得る。さらに、移植後のケラチンの水和、または移植後にヒドロゲルをエンベロープへと注入することの両方によって、かなりより小さな切開を作製することを可能にし、同一の切開部を通した、水またはヒドロゲルの注入を可能にする。本発明のこの実施形態は、未測定量の固体ヒドロゲル前駆体を有するパッケージされたインプラントを含むかまたは、エンベロープおよび固体前駆体の別々のパッケージを含む。
【0035】
本実施形態において、固体ヒドロゲル前駆体は、イオン化可能なペンダント基(例えば、スルホン酸、またはシステイン酸)を有するタンパク質を含み得、酸化されたタンパク質ジスルフィド結合に由来し得る。タンパク質の好ましい供給源は、ケラチンであり、好ましくは、ケラチンは毛から得られ、最も好ましくは、ケラチンは人毛から得られる。毛は、ケラチン状物質の好ましい供給源であり、他のケラチン状物質もまた、本発明での使用に適していると考えられる。他の供給源の例としては、動物の毛または柔皮、皮膚、蹄足、羽、嘴、足および角が挙げられる。患者またはヒトドナーは、毛のいくらか好ましい供給源である。なぜならば、これらの供給源からの毛は、非アレルギー性生成物を最も生じるようであるが、動物の毛は、多くの個体にとって受容可能であり得るからである。本発明に従う1つの方法において、好ましくは清潔で漂白されていない毛が提供される。別の方法において、毛は、VersaClean TM(Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)、または他の洗浄剤を用いて洗浄され、脱イオン水でリンスされ、乾燥される。
【0036】
固体ヒドロゲル前駆体を調製する好ましい方法において、洗浄された毛は、過酢酸または別の適切な試薬(例えば、H2O2)中で酸化され得る。1つの方法は、約1%〜32%の間の過酢酸を、約0℃〜100℃の間の温度で0.5〜24時間、使用する。1つの方法において、約1重量/体積%の過酢酸を使用する。1つの方法は、30gの毛を500mLの4%過酢酸で4℃で21時間処理する。別の方法は、毛を室温で24時間処理する。さらに別の方法は、毛を、約90℃で約10時間処理する。好ましい方法において、毛は、この毛を、約20〜100℃の間の温度で約1〜4時間の間、酸化剤中で加熱する工程によって処理される。より好ましい方法において、毛を、約80〜100℃の間の温度で約1〜2時間の間、酸化剤中で加熱する工程によって処理する。最も好ましい方法において、毛を、約100℃の温度で約2時間、2重量/体積%の酸化剤中で加熱する工程によって処理する。酸化剤は、システイン酸残基を形成するケラチンジスルフィド結合の重要な部分を切断すると考えられる。スルホン酸基は、事実上親水性であると考えられ、後のプロセスにおいて、カチオンにイオン的に結合し、ケラチンおよびカチオンの塩を形成する。
【0037】
酸化の後、ケラチン固体を、濾過または他の適切な方法(例えば、遠心分離またはデカンテーション)を使用して、酸化液体から回収し得る。回収された酸化された固体を、例えば、水または任意の他の適切な液体(例えば、メタノールまたはエタノールを含むアルコール)を用いて洗浄し、過剰の酸化剤を除去し得る。
【0038】
固体画分は、適切な溶媒中に懸濁され得る。溶媒は、少なくとも毛またはケラチン固体を懸濁することおよび、続いての反応のために十分膨張した固体を保持することが可能であるはずである。好ましくは、溶媒は、非水性溶媒である。なぜならば、水の存在は、タンパク質生成物のペプチド骨格結合の加水分解に寄与し得、粗生成物を生じ得るからである。溶媒はまた、後に添加されたカチオンを可溶化し得るはずである。1つの群の適切な溶媒は、メタノールおよびエタノールのようなアルコールを含む。他の溶媒(例えば、エーテル、テトラヒドロフラン(THF)、およびアセトン)は、溶媒としてもまた適切であり得る。使用される溶媒は、好ましくは、最終の固体生成物からエバポレーションを推進するために揮発性である。
【0039】
次いで、毛溶媒懸濁物またはケラチン溶媒懸濁物は、pHが少なくとも7を超えるようにpH滴定されるか、または好ましくはタンパク質のスルホン酸基のpKaのpHもしくはそれを超えるpHに滴定される。この上昇したpHは、スルホン酸基を、イオン化または脱プロトン化するように作用し、カチオンとイオン性相互作用をする。カチオンは、好ましくは、溶液中の塩基、好ましくは一価塩基、または溶液中の一価カチオンを提供する塩基を含むことによって提供される。好ましい塩基としては、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられるがこれらに限定されない。
【0040】
ケラチン懸濁物を、ケラチン構造を膨張し、そして提供されたカチオンを使用してスルホン酸部位の中和を促進するのに十分な時間および温度で、加熱し得る。好ましい方法において、ケラチンは、エタノール中に懸濁され、カチオンの存在下で、約0.5時間〜12時間の間、煮沸される。より好ましくは、ケラチンは、エタノール中に懸濁され、カチオンの存在下で、約0.5時間〜3時間の間、煮沸される。1つの方法において、ケラチンは、エタノール中に懸濁され、カチオンの存在下で、約1時間の間、煮沸される。非常に長時間の煮沸によって、ペプチド骨格の分解に起因し得る、最終的なケラチン、部分的に可溶化されたケラチン、または柔らかなケラチンを生じると考えられる。部分的に可溶化されたケラチン生成物は、ケラチンをすりつぶすことがより困難であることに起因して、あまり好ましくはない。
【0041】
煮沸後、ケラチンを、好ましくは、攪拌しながら、提供された塩基カチオンと低温度で反応し続ける。低温反応を、好ましくは、約15〜30℃の間の温度で約1〜24時間の間、行う。より好ましくは、低温反応を、約20〜25℃の間の温度で約1〜5時間の間、行う。1つの方法において、ケラチン懸濁物を、室温で5時間、攪拌しながら反応させる。
【0042】
低温でのイオン交換反応の後、固体塩は、任意の適切な方法(例えば、濾過)を使用して、溶媒から分離され得る。固体は、好ましくは、溶媒で洗浄される。この溶媒は、反応において使用される溶媒と同じ溶媒であり得る。ケラチンの洗浄によって、過剰の塩基を除去し、好ましくは、この過剰の塩基は、ケラチン固体を中性にするために除去される。
【0043】
濾過および洗浄後、ケラチンは、減圧下のエバポレーションのような方法によって、乾燥され得る。1つの方法において、ケラチンは、約5mm Hg真空下で、室温で約2時間乾燥される。この乾燥されたケラチンは、好ましくは、いくらか傷つきやすく、すりつぶした後に、より良好な生成物を生じ得る。この乾燥されたケラチンは、繊維に切り刻まれるか、または粉末へとさらにすりつぶされ得る。この乾燥されたケラチンは、モーターおよび乳棒、ボールミル(ball mill)、または乾燥ケラチンを粒子へと破壊するもしくは粉砕する他の手段を使用して、直接粉末へとすりつぶされ得る。固体ケラチンヒドロゲル前駆体は、インプラントでの使用のために繊維状形態または粉末形態のいずれかで提供され得る。
【0044】
固体ケラチンヒドロゲル前駆体は、それ自体の重量の水を何回も吸収し得る。ある試験において、繊維は、21.5度においてその重量の水を平均13回吸収し得、そして20回まで吸収し得ることを示した。この吸収された水は、水素結合のような酸−塩基相互作用を介してケラチンに化学的に結合している。これにより、安定な粘弾性ヒドロゲルが生じ、このヒドロゲルからは、遠心分離または圧縮のような通常の機械的手段によって水を分離することができない。
【0045】
患者(意図したレシピエント)は、手術の準備をされ、そして小さな切開が、胸部または他の領域(例えば、例示のみとして、(椎間板)領域)に、インプラントを受容するために作製される。エンベロープは、輪郭を小さくするように円筒形または他の小さな形状へと巻かれ、そしてこの小型化されたエンベロープは、切開を通して挿入される。このエンベロープは、半月形または軟らかい円板形状のような当業者に周知の束縛の少ない形状を達成することを可能にされ得る。エンベロープを空のままにするかまたは固体ヒドロゲル前駆体のみを含有することにより、挿入の間のエンベロープの体積を大いに減少させ得る。この体積を減少させることにより、インプラントの輪郭および必要な切開サイズを大いに減少させ得る。移植後までインプラントへの任意の流体の注入を待つことにより、侵襲性がより最少の手順を行い得る。1つの方法において、このエンベロープは、自己密閉型注入ポートをエンベロープ壁に備える。大きな皮下注射器を使用して、この自己密閉型ポート中に流体を注入し得る。この大きな皮下注射器は、さらなる穿孔の必要性を回避するために、好ましくは、胸部または他の組織に既に形成された切開を通して挿入される。エンベロープ中にケラチンヒドロゲル前駆体を有する実施形態において、注入される流体は、水であり得、従って、インサイチュでヒドロゲルを形成する。予め形成されたヒドロゲルを使用する実施形態において、このヒドロゲルは、好ましくは大きな口径の針を通してエンベロープ内部に注入され得る。このヒドロゲルは非常に粘性であり得るが、針の口径は、いくつかの実施形態において、切開のサイズに近付き得る。移植後、この切開は、閉じられ、そして治癒され得る。
【0046】
このようなインプラントは、体液に対して、不浸透性であり得、半浸透性であり得、そして浸透性であり得る。従って、半浸透性のインプラントおよび浸透性のインプラントについては、そのインプラントは、時間が経つにつれて所望の形状およびサイズになり得る。
【0047】
(実施例2)
(固体前駆体由来のケラチンヒドロゲルを利用する組織拡張器(expander))
この実施例は、エンベロープ内に含有されるケラチンヒドロゲルを有する組織拡張器を記載し、ここでこのケラチンヒドロゲルは、体液を吸収する際にケラチンヒドロゲルを形成する、固体のケラチンヒドロゲル前駆体から形成される。種々の異なるサイズの組織拡張器が、エンベロープのサイズおよびケラチンヒドロゲル前駆体の量を変化させることにより提供され得る。さらに、この組織拡張器がその最終体積に達する速度を、本明細書中に記載されるように、この組織拡張器への体液の拡散速度を制御するか、または乾燥ケラチン固体の吸収性を変化させることにより、変化させ得る。
【0048】
患者(意図したレシピエント)は、手術の準備をされ得、そして小さな切開が、組織拡張器を受容するために胸部もしくは他の領域において、または胸部もしくは他の領域付近に作製され得る。この組織拡張器をその脱水形態で配置することは、インプラントが、制御された速度でエンベロープを通して体液を吸収し、従って制御された速度で体積を増加させることを可能にする。この体積膨張は、切開が閉じられた後にインサイチュで起こり、そして従来の処置と比較した場合により快適でかつ都合の良いインプラントを提供する。より少ない感染の発生数は、従来の組織拡張器製品のような外部充填管を必要としない閉鎖した切開を有することから生じる。
【0049】
(実施例3)
(親水性基を付加され、そして架橋を再形成されたケラチンから形成されるケラチンヒドロゲルを使用するインプラント)
この実施例において、代替の実施形態が記載され、ケラチンヒドロゲルは、固体ケラチンヒドロゲル前駆体に水を添加することを包含しない方法を使用して提供される。ケラチン材料は、実施例1に記載される供給源と同じ供給源から得られ得、そしてケラチンの好ましい供給源は、ヒトの毛である。1つの方法において、毛は、好ましくは洗浄され、そして未漂白で提供される。この毛は、ヒトまたは動物の供給源から採取される。患者または別のヒトドナーは、毛の好ましい供給源である。なぜなら、これらの供給源からの毛は、非抗原性産物を生じる可能性が高いが、動物の毛は、動物産物アレルギーの問題を有していない特定の個体に受容可能であり得るからである。1つの方法において、この毛は、Versa−Clean TM(Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)または他の適切な洗浄剤で洗浄され、脱イオン水でリンスされ、そして空気乾燥される。
【0050】
この毛は、過酢酸または別の適切な試薬(例えば、H2O2)中で酸化され得る。好ましい処理は、1%〜32%の過酢酸を、約0℃と100℃との間の温度で、0.5時間と24時間との間利用する。1つの方法は、30グラムの毛を、500mLの32%過酢酸で、4℃にて24時間処理する。過酢酸を用いる処理は、天然に存在するジスルフィド結合を部分的に酸化して、システイン酸(−CH2SO3H)残基を有するタンパク質を生成すると考えられる。
【0051】
この毛は、好ましくは、粗いフリットガラスフィルターを通す濾過を用いて回収され、そしてリンス液が6.0以上のpHを有するまで、脱イオン水で何回もリンスされる。次いで、この毛は、真空オーブン中で、20℃と50℃との間の温度で0.5日と5日の期間乾燥され得る。1つの方法は、毛を真空オーブン中で40℃にて数日間乾燥する。次いで、乾燥された毛は、微粉末へと粉砕およびグラインディングされ得る。毛をグラインディングする1つの方法は、セラミックモーターおよび連木(pestle)を使用する。
【0052】
ケラチン粉末は、例えば、チオグリコール酸アンモニウム溶液のようなスルフヒドリル溶液中に懸濁され得る。1つの方法において、粉砕されたケラチン粉末(上記のように毛から誘導される)は、チオグリコレートを含有する約3Nの水酸化アンモニウム通に懸濁される。75mLの3N水酸化アンモニウム溶液について、約6グラムのケラチン粉末が添加され得る。水酸化アンモニウムの強度は、好ましくは約3Nであり、そしてチオグリコール酸アンモニウムの好ましい濃度は、75mlの水酸化アンモニウムあたり約2〜約20mL(チオグリコール酸として)であるか、または特定の実施形態では75mlの水酸化アンモニウムあたり約11mlのチオグリコレートである。次いで、この懸濁液は、毛の可溶性フラクションを可溶化するのに十分な時間加熱され得る。1つの方法においてこの懸濁液は、50℃と90℃との間で、1時間と24時間との間加熱され、次いで冷却される。好ましい方法において、この懸濁液は、約60℃で約4時間加熱され、そして室温まで冷却される。
【0053】
出願人らは、この処理が、残りのジスルフィド結合を切断して、タンパク質構造におけるシステイン残基を生成すると考えている。この時点では、ケラチンタンパク質は、スルホン酸、スルフヒドリルおよびシスチン−チオグリコレートを含有する残基を含むと考えられる。スルホン酸残基とスルフヒドリル残基との比率は、以前に記載した過酢酸処理工程における時間、温度および酸化剤の濃度を変化させることにより制御され得る。スルホン酸残基の存在は、毛および最終ヒドロゲル製品に親水性特性を付与する。
【0054】
上記の処理の後、処理に耐性のケラチンフラクションが残り、これは、主にβケラチンからなる。このフラクションは、懸濁液に不溶であり、そして1つの方法では、約10,000gにて約10分間の遠心分離により取り出される。この不溶性フラクションは、別に取って置かれ、他の用途に利用可能である。可溶性ケラチンフラクションを含む濃いゼリー様の上清が残る。この上清を収集し、そして本明細書中に記載されるインプラント材料を作製するために使用される。
【0055】
この上清は、好ましくは、透析のような方法を使用して精製される。好ましい方法は、約8000MWのカットオフを有する透析膜(Spectra/Por TM)を使用する流水に対する透析を使用する。得られる溶液は、好ましくは1mLあたり約0.1グラムの濃度まで濃縮される。
【0056】
溶液中のケラチンは、ここで、架橋してヒドロゲルを形成する準備ができる。好ましい方法において、酸化剤が添加されてケラチンタンパク質を架橋する。好ましい酸化剤としては、酸素、過酸化水素、有機過酸、ペルオキシカーボネート、アンモニウムスルフェートペルオキシド、過酸化ベンゾイルおよび過ホウ酸が挙げられる。過酸化水素は、好ましくは、約0.5%〜約1.0%(w/v)でケラチン溶液に添加され、十分に混合され、そして数日間室温に放置される。好ましい放置時間は、約3日である。自由に流動する溶液は、ゆっくりと粘性になり、そして約72時間後に架橋したヒドロゲルに変換する。
【0057】
毛由来の不溶性ケラチンフラクションは、従って、ジスルフィド結合で相互接続され、そしてスルホン酸残基を有するタンパク質骨格を有するように部分的に酸化される。この部分的に酸化されたケラチンは、残りのジスルフィド結合の一部または全部を切断してチオール基およびシスチン−チオグリコレート基を形成するため、そしてケラチンタンパク質をより可溶化するために、還元剤で処理される。不溶性フラクションを除去した後、ケラチンを酸化して、ジスルフィド架橋の形成を可能にする。このようにしてスルフィド架橋は、再形成される。本明細書中で使用される場合、用語「再形成される」とは、分解され、そして適切な時期に形成される架橋をいい、この場合、後に形成される個々の結合は、必ずではないが、同じアミノ酸システイン対の間であり得る。
【0058】
架橋された純粋なケラチンヒドロゲルが結果として生じる。このヒドロゲルは、親水性でありかつヒドロゲル内の水に結合するスルホン酸基を有する。スルホン酸基の数は、部分酸化工程におけるケラチン酸化の程度に対応する。
【0059】
エンベロープを移植するための1つの方法において、ヒドロゲルは、エンベロープの外側のケラチン上清に酸化剤を添加し、次いで混合することにより形成される。一定期間後、混合されたヒドロゲルおよび酸化剤または他の架橋剤は、インプラントのエンベロープに注入され得る。いくつかの手順において、これらのエンベロープは、インプラントをパッケージングする前にケラチンヒドロゲルを予め充填される。いくつかの手順において、エンベロープは、エンベロープの移植後のみ注入することによりケラチンヒドロゲルを充填される。いくつかの手順において、酸化剤およびケラチン上清は、手術手順の間近に混合され、そしてこの混合物は、非常に粘性になる。これらの手順において、この混合物は、インサイチュで増粘され得る。
【0060】
本発明は、胸部インプラントに通常使用されるエンベロープよりも厚いエンベロープ壁を有し得る中空のインプラントを含む。ケラチンヒドロゲルを使用して、当該分野で公知の任意の中空インプラントエンベロープを充填し得る。これらの中空インプラントとしては、陰茎インプラント、精巣インプラント、おとがいインプラント、椎骨間インプラント(、核および輪のインプラントを含むがこれらに限定されない)、および殿部パッドインプラントが挙げられる。
【0061】
本開示により網羅される本発明の多数の利点は、前述の記載において述べられた。しかし、本開示は、多数の局面において、例示のみであることが理解される。変更は、本発明の範囲を超えることなく、詳細に、特に化学的もしくは生物学的に等価な物質の置換の点において、または特定の方法における工程の順番においてなされ得る。本発明の範囲は、当然のことながら、添付の特許請求の範囲が表現されている文言で規定される。
【0062】
(実施例4)
(空隙修復インプラントおよび置換インプラント)
この実施形態は、空隙の修復インプラントおよび置換インプラントに関する。より詳細には、例示のみとして、円板、核および輪の置換インプラントおよび修復インプラントが考察される。本明細書の残りの教示は、この実施例4で示される実施形態に等しく十分に適用されると理解されるべきである。
【0063】
背部痛、円板突出、または神経衝突に罹患している多くの患者において、存在する場合、輪の支持を提供することが望ましくあり得る。一般的に、輪は、核を含み、この核が、圧縮負荷に対する垂直方向の支持を提供し、そして円板の高さを維持する。円板の核が変質する場合、水を失い、弱くなり、それにより体重に対する垂直方向の十分な支持を提供しない。この輪は、正常な円板核および弱くなった円板核に対するいくらかの側方の支持を提供し得る。しかし、垂直方向の負荷は、それほど十分には支持しない。核が弱くなりすぎる場合、または輪が外傷または疾患により損傷する場合、輪は、体重に対する十分な構造的支持を提供せず、そして円板核の一部は、椎骨間空隙内から突出し得、椎間板ヘルニアを形成する。
【0064】
従って、椎間板ヘルニア、侵食された円板、および欠失した円板の外科的修復、再構築または置換は、しばしば取り組み甲斐のある問題である。輪修復はまた、ほとんどまたは全く注目されなかった解決手段である。しかし、本明細書の全体にわたって記載されるように、ケラチンベースの材料およびこれらの材料のカプセル化を使用して、円板、核および/または輪機能の有意な改善が提供され得る。従って、本発明は、ケラチンベースの材料を中に有する移植可能な円板置換物および修復物を含む。円板置換物は、核置換物、輪置換物、または両方を備え得る。被験体の必要性に依存して、輪全体、核またはその一部は、置換され得るかまたは修復され得る。
【0065】
(核置換または修復−一般)
核置換物としては、可撓性容器中のゲル(単数または複数)が挙げられ得る。天然の円板の一部が機能的である特定の実施形態において、元の核の損傷した部分または無能な部分は、置換される必要がある。本発明の他の実施形態において、核の実質的な部分が無効である場合、核のより多くの部分を置換することが望ましくあり得る。さらなる実施形態において、元の核全体を、人工の円板置換物と置換する必要があり得る。本発明の核置換物は、ケラチン産物を含み得る。ケラチン産物としては、不織ケラチン、ケラチンゲル、およびケラチンペプチドを含有するケラチン産物が挙げられる。含まれ得るケラチンペプチドの例は、米国特許出願第09/330,550号(本明細書に参考として援用される)に記載される。
【0066】
核置換の部位に依存して、この材料は、望ましくはその部位において遭遇される圧力に耐えるように選択され得る。例えば、下部腰椎は、典型的に、頚椎よりも大きな垂直方向の圧力に曝されている。これは、一般的に、体重および筋力が、頚椎よりも腰椎において大きいからであり、頚椎は、典型的に、頭部の重量を支持するだけでよい。さらに、屈曲の間、後方輪上の負荷は、前方輪よりも大きい。
【0067】
従って、特定の実施形態において、核の一部が、完全に圧縮される可能性を最少にし得る圧力−ひずみの関係を有する核置換材料を提供することが望ましくあり得る。特定の実施形態において、増加した圧縮圧力で比較的少ない圧縮がある圧力−ひずみの関係を有する材料は、より濃密な材料を提供すること、または比較的剛性の閉じ込めデバイスもしくはカプセル中のヒドロゲルのような非圧縮性の材料を提供することにより作製され得る。あるいは、比較的少ない圧力が、支持されるために必要とされる状況において、より比較的可撓性の閉じ込めデバイス中のより濃密でない不織材料またはゲルが使用され得る。
【0068】
(A.不織ケラチンの核置換物または修復物)
本発明の実施形態の不織ケラチン核置換物は、繊維状ネットワークまたはフェルトの形状であり得る。不織製品は、単層材料または多層シートのいずれかとして形成され得る。いくつかの実施形態において、ケラチン材料の異なる層が使用され得る。例えば、選択された繊維サイズ、密度および/またはスルホン化もしくは他の電荷保有部分の程度を有する一枚のシートが形成され得る。異なる繊維サイズ、密度、およびスルホン化および/もしくは他の特性の程度を有する第2のシートが形成され得る。従って、このような積層体は、一方の面上での特定の選択された特性および他方の面上での他の特性を有し得る。他の実施形態において、多層のケラチン材料が使用され得、ここで異なる層は、異なる選択された電荷、電荷密度、密度、繊維長または他の特性を有し得る。
【0069】
代替の実施形態において、このケラチン不織核の修復物または置換物はまた、積層体および/または不織共沈物として天然ポリマー材料または合成ポリマー材料を有し得る。積層体は、ポリマー材料の別々の層を調製し、次いでそれらを一緒に接着することにより作製され得る。積層体はまた、既に形成された層の上面上に続きの層を形成することにより作製され得る。特定の実施形態において、ポリマー材料の3つ以上の層を有する積層体が作製され得る。例えば、ケラチンの上層、合成ポリマーの中間層、およびケラチンの下層を有する積層体が調製され得る。このような3層の積層体は、修復物または置換物の表面上のケラチンの利点を提供し得、一方で、円板置換体に対して機械的強度および可撓性のような所望の特性を提供する。同様の様式で、多層積層体は、各層において種々の特性を有するように製造され得る。さらに、合成ポリマーの多層において、各層は、増大した強度および他の特性のような特定の機械的機能性を達成するために、異なる配向を有し得る。
【0070】
図1a〜1eは、本発明の実施形態を示す。図1aは、均一な厚さを有する不織ケラチンシート100を示す。図1bは、ケラチンの層102および別のポリマーの層104を有する二層の核置換物を示す。図1cは、ケラチン層106およびポリマー層108を含む多層核置換物を示す。図1dは、共沈した核置換物110を示す。図1eは、異なる特性を有するケラチン材料の複数の層112、114、116を有する多層核置換物を示す。
【0071】
共沈物は、ケラチン材料の溶液および他のポリマー材料の溶液を別々に調製し、これらの溶液を一緒に混合し、次いで得られた混合物を乾燥して、ケラチンおよび他のポリマーの両方を含有するフェルトを形成することにより、作製され得る。従って、得られた不織産物は、ケラチンの所望の特徴(比較的不活性であることを含む)、および非ケラチンポリマーの所望の特徴を含む。本明細書において言及されるこのような非ケラチンポリマーとしては、例のみとして、ポリエステル、ポリエチレン、ポリ(テトラフルオロ)エチレン、ポリプロピレン、シリコーンおよび当該分野で公知の他のポリマーが挙げられる。
【0072】
(不織ケラチン核置換物または修復物の使用)
特定の実施形態において、所望の椎骨間空隙に適合するように、予め形成され得るか、たは手術部位において調製され得る形状を有するケラチンを含むフェルトが、提供され得る。円板置換物は、均一な厚さのシートとして提供され得、上面および下面は、実質的に平行であり、そして隣接する椎骨体の面が実質的に平行である状況において有利に使用され得る。代替の実施形態において、不織材料は、隣接する椎骨体の平行でない表面に適応するように等しくない厚さを有するように提供され得る。
【0073】
例えば、腰椎棘および仙骨棘において、椎骨体の背側面は、一般的に腹側面よりも互いに接近している。従って、椎骨体の背側面の付近に位置付けられた円板置換物のより薄い面を供えたくさび形の核置換物が、使用され得、そしてより厚い面は、腹側面付近に位置付けられ得る。したがって、使用される場合、下部腰椎棘の正常な湾曲は、この円板置換物により十分に支持され得る。
【0074】
他の位置において、例えば、胸椎において、腹側面は、背側面よりも互いに接近し得る。これらの状況において、円板置換物のより薄い部分が腹側面付近にあり、そしてより厚い部分が背側面付近に位置付けられるくさび形核置換物を位置付けることが望ましくあり得る。
【0075】
椎骨間空隙が厚さにおいてより均一である、さらに他の実施形態において、より均一な厚さを有する核置換物を提供することが望ましくあり得る。
【0076】
椎骨間空隙が、不規則な形状である特定の状況において、外科医は、予め形成された核置換物を、患者の特定の必要性に合わせるように適合させ得る。したがって、椎骨体欠損が、椎骨体の1つの領域において以上に大きな陥没を生じる場合、外科医は、比較的厚い置換物を選択し得、そして挿入された置換物が患者の対骨間空隙内でよりよく適合し得るように置換物の部分を除去し得る。
【0077】
(置換物B層状シート材料の例示実施形態)
図2a〜2dは、不織ケラチン材料が、負荷を支持するように設計される本発明の実施形態を示す。
【0078】
図2aは、本発明の均一な不織核置換物200を示す。この核材料は、2つの隣接する対骨体間のクッション支持提供するように設計されたほぼ円形の領域および厚さを有する。
【0079】
図2bは、不織核置換物202が、均一でない厚さを有する代替の実施形態を示す。
【0080】
図2cは、不織核置換物204が、一様でない椎骨間空隙に適応するように不規則な厚さを有する、本発明の別の実施形態を示す。
【0081】
ケラチンベースの材料の個々のシートは、重ねられ、そして線維輪(annulus fibrosis)206の形状に成形される。ケラチンベースのシート材料の同心状層は、およそ1〜2cmの厚さを達成するまで、中央の垂直軸の周りに互いに適用される。これらの層は、外部層と内部層が存在するように形成される。約10〜20の個々の層が使用される。従って、内部層および外部層の各々は、ケラチンベースの材料の1つまたは複数の個々の層またはシートとして形成され得る。各シートまたは層は、本明細書中に記載されるように間にケラチンベースの材料が堆積された不織または織物状(woven type)のものから構成され得る。強度のために、交互の層が、不織材料または織物材料の配向およびそれが形成される方法に依存して、方向によって異なる構造強度を有し得る。したがって、材料の要素または繊維は、方向性を有し、これらのシートは、各シートの方向性が次のシートと異なるように合わせられ得る。これらのシートは、1つに形成され得、次のシートが、最初のシートの上に形成され得、これらの層またはシートを、当該分野で公知の接着剤を用いて一緒に接着し得る。
【0082】
内部層および外部層の構造が形成される場合、この内部層は、以下に記載されるケラチンベースのヒドロゲル208とより都合よく適合し、一方、外部層は、外部層を構成するシートの強度および数に起因して、構造上、より多くの負荷に耐え得る。また、全体または部分的な円板置換インプラントであることが意図されるような実施形態については、この円板インプラントは、上部部分および下部部分を有し得る。図2cには、下部部分を示す。上部部分は、同様である。図2cにおいて、下部部分は、不織材料もしくは織物材料またはその両方のシートを含み、それらの一部または全ては、上にケラチンベースの材料を堆積されている。さらに、輪の場合、個々のシートは、方向によって異なる構造特性を有し得る。以下に示すように、シートおよびヒドロゲルのいずれかまたは両方が、細胞および/または成長因子の一方または両方を含み得る。層状材料の内部容積は、ケラチンベースのヒドロゲル208で満たされる。プロテーゼは、切除された変性の代わりに位置付けられ、そして繊維状の内に伸びたもの(ingrowth)を介して終板に結合される。層状のケラチンベースの材料およびケラチンベースのヒドロゲルは、細胞および/または成長因子を含んでも含まなくてもよい。成長因子は、宿主細胞を遊走または分化させ、そして層状ケラチンと終板との間に繊維状の内に伸びるものを産生し、そして親水性プロテオグリカンを産生するように誘導してもしなくてもよい。さらに、受精細胞または宿主細胞は、ケラチンベースの層を終板に固定するために結合タンパク質を産生し得る。また、受精細胞または宿主細胞は、親水性プロテオグリカンを産生し得る。
【0083】
得られる椎骨間円板プロテーゼは、以下の運動要件を満たすべきである:+/−3度の屈曲、+/−5度の屈曲/伸長、+/−3度の側方湾曲。さらに、この円板は、1200Nの圧縮および2.5MPaの内圧に耐えることができなければならない。プロテーゼの適切な寸法は、高さ6〜20mm、幅30〜70mm、および深さ30〜50mmである。
【0084】
(ケラチン材料の付属物)
特定の実施形態において、他の非ポリマー材料をケラチン材料と共に含むことが望ましくあり得る。例えば薬物、細胞、補因子、および/または損傷した構造の治癒を刺激し得る他の材料を含むことが望ましくあり得る。特定の実施形態において、望ましくない炎症性細胞の椎骨間空隙への浸潤を減少させるために、抗炎症剤(例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID))を含むことが望ましくあり得る。他の実施形態において、特定のサイトカイン(例えば、インターロイキン、骨成長を促進するペプチド、ケラチンペプチド、ビタミン類、酵素インヒビターおよび/または当該分野で公知の他の材料)を含むことが望ましくあり得る。
【0085】
(生存細胞を含有するケラチン核置換物および修復物)
さらに他の実施形態において、核置換物または修復物中に生存細胞を含むことが望ましくあり得る。円板のコラーゲンが損傷した状況において、軟骨細胞が、新しい軟骨細胞の供給源を提供するために核置換物材料内に提供され得る。軟骨細胞が、成長し、そして新しいコラーゲンを産生するように刺激される場合、椎骨間空隙は、天然に存在するコラーゲンで補強され得る。
【0086】
椎骨体の骨の一部が外傷または疾患に起因して損傷されている他の実施形態において、骨芽細胞または骨細胞を、単独または骨形成性材料(例えば、骨形態発生タンパク質(BMP)と共に含有するケラチン核置換物を提供することが望ましい。この骨形成性材料は、細胞成長および細胞分裂または分化および欠損した組織の再成長に必要な細胞外物質の分泌を促進し得る。
【0087】
これらの実施形態において、移植後、ケラチン材料は、軟骨細胞、繊維状軟骨細胞(fibrochondrocyte)、線維芽細胞、骨芽細胞および/または骨細胞の適切な成長のための成長足場を提供し得る。一旦、椎骨間空隙が適切な細胞で再び占められると、これらの細胞は、分化させられ、軟骨、骨または他の構造組織を産生するようにされ得る。
【0088】
特定の実施形態において、線維芽細胞、繊維状軟骨細胞、軟骨細胞、骨芽細胞および骨細胞の使用は、損傷したか負傷した椎骨体および核の治癒および再成長を促進するために望ましくあり得る。
【0089】
これらの状況において、ケラチン材料が、軟骨の置換に適合する生物学的寿命を有することが望ましくあり得る。したがって、新しい軟骨が成長する場合、ケラチンは、生分解され得、そして除去され得、新しく形成される軟骨のための、対骨間空隙におけるさらなる空間を作製する。
【0090】
(E.ケラチンゲル核置換物および修復物)
ケラチンゲルは、比較的剛性の核置換物が所望でない状況において望ましくあり得る。このような状況は、可撓性が所望である場合の脊柱の一部(例えば、頚椎)、または垂直方向の圧力が、例えば、体位変化の間に広く変化する領域中の部分を含む。
【0091】
ケラチンゲルベースの核置換物は、異なる形態を有し得る。例えば、特定の実施形態において、ゲル自体が使用され得る。タンパク質であるので、ケラチンは、いくつかの固有強度を有し、したがって圧縮に耐性である。不織ケラチン材料と共にケラチンゲルを使用して、ある程度の可撓性および円板置換物に対する可撓性を提供し得る。特定の実施形態において、ケラチンゲルは、さらなる不織ケラチン材料なしで使用され得る。他の実施形態において、ケラチンゲルは、カプセルまたはエンベロープ内に入れられ得る。
【0092】
ケラチンゲル含有カプセルの負荷耐性能力は、ゲルによる圧縮負荷耐性およびカプセルまたはエンベロープがその負荷により発生するカプセルまたはエンベロープ内の圧力を収容する能力に関連する。ゲルの組成ならびにカプセルのサイズおよび構成を変化させることにより、異なる負荷および可撓性が、円板置換物に提供され得る。例えば、固いケラチンヒドロゲルは、比較的弱いカプセルと共に使用されて、より弱いケラチンヒドロゲルおよび比較的強いカプセルと等価な負荷耐性能力を提供し得る。
【0093】
(1.一般にカプセルを含まないゲル)
本発明の特定の実施形態は、閉じ込めデバイスを有さない核置換または核修復としてのケラチンヒドロゲルを含む。これらの実施形態において、置換後に、ゲルが、任意のさらなる構造的支持なしに、椎骨間の(interveterbral)空間内に残るように、このゲルが十分に低い生物吸収性(bioresorbability)および十分な安定性を有することが、所望され得る。この方法で使用されるケラチンゲルは、インサイチュでこれらの適切な体積に水和される場合、このゲルが水圧出(water expression)およびこのゲルの圧縮に耐性の傾向があり、これによって、椎間板の置換または修復の厚さを減少して、そして、椎体表面の接近を生じるのに十分な物理的および化学的な特性を、望ましくは有する。
【0094】
このような水圧出およびゲル圧縮に耐えるために、特定の実施形態において、本発明のゲルは、ファンデルワールス力、イオン性相互作用または双極性−双極性相互作用を介して、水を保持するのに十分な多数の電荷を有し得る。ケラチンゲルは、アミノ酸からなるタンパク質を含むので、極性および/または荷電アミノ酸は、水和化ゲルを形成する際に関与し得る。さらに、ケラチンは、酸化されてスルホン酸残基を形成し得る多数のシステイン酸残基を有するので、スルホン化の程度が、ヒドロゲルの水を保持する能力に影響し得る。ケラチン鎖におけるスルホン酸残基の数を増加させることで、より負の荷電部分が存在し得る。荷電されるスルホン酸基は、水分子、溶解された無機イオン(例えば、Na+(ナトリウム)、K+(カリウム)および他のカチオン)に結合し得る。
【0095】
水およびイオンの溶液(例えば、細胞外環境を含む生理学的媒体)において、カチオンは、代表的に、ファンデルワールス力、イオン性相互作用および/または双極性相互作用を介して、水和される。水分子は、1つの酸素原子および2つの水素原子から構成される。この2つの水素原子は、互いに対して約109°の結合角で、この酸素原子に共有結合される。酸素は、水素よりも電気陰性なので、水素−酸素原子は、この酸素−水素共有結合を作る電子を等しく共有(Ashare@)していない。むしろ、酸素が、その核のより近くに電子をひきつける傾向があり、そして、正味の双極性を有する分子を生じ、この酸素原子は、正味の部分的に負電荷を有して、そして、2つの酸素原子は、それぞれは、正味の部分的に正荷電を有する。従って、カチオンを有する液体媒体において,水分子は、このカチオンの正荷電により近い電気陰性の酸素原子と、この水分子自信を整列する傾向があり、従って、イオンと水分子の間の電荷分離を中和する傾向がある。単一のイオンは、ハブ(Ahub@)のようであり、そして、水分子は、ホイールのスパーク(Aspokes@)のようである。これは、溶媒和化(Asolvated@)カチオンを取り囲む水分子の電子核(Ashell@)を生じる。結果として、水素原子は、その相対的な電気陽性度によって、遠心的にか、または溶媒和化カチオンから離れて方向付けられる傾向がある。従って、水の第1の電子核は、正味の正荷電を有する傾向がある。
【0096】
水分子の第2の電子核は、その第1の電子核の周りに配置され得る。この第2の電子核において、上記されるように、酸素原子は比較的電子陰性であり、そして、第1の電子核の水素原子の近くに残る傾向がある。従って、この第2の電子核は、スポークとして溶媒和化イオンとはより近く、そして、水素原子とはより遠く酸素原子と配置される水分子を有する。水の続く電子核は、形成され得るが、より多くの電子核が存在するので、水分子の方向は整えられなくなり、その結果、溶媒和化カチオンから少し離れると、水分子は、カチオンが存在していない遊離溶液中にあるように、一緒に引き付けられる。
【0097】
各々の溶媒和化イオンは、異なる正味電荷およびサイズを有する。従って、カリウムよりも小さいナトリウム原子は、水分子を引き付け得、そして、カリウムイオン(より大きい)よりもその核の近くで水分子を結合し得る。従って、溶媒和化イオン/水複合体(水和半径(Ahydrated radius@))のサイズは、カリウムについてよりもナトリウムの方が大きい。
【0098】
類似の様式において、アニオン(負に荷電したイオン)は、イオンの電荷に依存し得る水和化半径を有する。従って、硫黄原子に結合される3つの酸素原子を有するスルホン酸残基には、部分的に負電荷が存在し得る3つの位置が存在する。従って、水和電子核(hydration shell)は、酸素原子のそれぞれの周りに形成され得る。
【0099】
イオン効果および他の電荷関連効果に加えて、膠質浸透効果が、ゲルの水和に寄与し得る。より大きい分子量の材料(例えば、タンパク質)は、溶液中で膠質を形成し得、そして、溶媒和化されることによって、膠質浸透圧に寄与し、この膠質浸透圧は、材料の圧縮される傾向に耐え得る。
【0100】
従って、水が、ケラチンに強固に結合される場合、体重による椎間板置換の圧縮を生じる静水圧によって、押出される可能性が少ない。反対に、水がケラチンまたは他の材料に強固に結合されない場合、水は、椎間板置換から容易に圧出され得、そして、この椎間板材料は、より薄くなり得る。
【0101】
電荷/水和効果に加えて、電荷の総数およびケラチン分子の数は、圧縮ストレスに持ちこたえるための椎間板置換の能力に影響し得る。従って、ケラチンの量の増加および/またはケラチン上のシステイン酸残基のスルホン化の増加は、ケラチンの椎骨の空間内に所望の形を保持する能力を増大し得る。
【0102】
実施において、当該分野で公知の標準的方法を使用して、本発明のケラチンベースのゲルの膠質浸透圧を測定し得る。一般に、ケラチンベースのゲルが、使用中の間、椎間板置換の負荷に対応する圧力にて水和され続け得ることが所望され得る。
【0103】
図3は、非カプセル化ケラチンヒドロゲル(椎骨の空間内に位置付けられ得る)が堆積される、本発明の実施形態を示す。
【0104】
図3は、比較的高ポリマー含量を有し、そして、比較的大量の水と結合するケラチンヒドロゲル300を示す。この実施形態において、ゲル層は、2つの隣接する椎体の満足な分離を提供する厚みを有する。負荷を受けて、このゲルは、いくらかの水の押し出しによって圧縮される。しかし、十分な水は、隣接する椎体が互いに作用しないように、保持される。負荷が減少された後、このゲルは、隣接する椎体の満足な分離を維持するために、再水和され得る。押し出しおよび再水和は、細胞に栄養を提供して、そして、老廃物を除去する。
【0105】
(エンベロープを有さない髄核(Nucleus Pulposis)移植片の実施形態)
この移植片は、変性髄核により以前に占められていた空間に配置されたケラチンベースのヒドロゲル302からなる。変性髄核が除去された後、ヒドロゲル材料は、シリンジおよび針、または、トレフィンおよびタンプもしくは当業者に使用される他の方法を介して、空間に送達され得る。代表的に、0.5〜6ccの材料が、排出された空間を満たすのに必要とされる。ヒドロゲル材料は、脱水状態、部分的に水和された状態、または完全に水和された状態で配置され得る。このヒドロゲルは、増殖因子304および/または細胞306のためのキャリアとして使用され得る。圧縮強度は、約1MPaであるが、好ましくは、4MPaに近い。ヒドロゲル材料は、75重量%〜90重量%の間の平衡水分含量、および約0.28meq/ml Bの固定電荷密度を有するべきであり、これらの両方は、酸化プロセスによって変更され得る。酸化プロセスおよび研磨プロセスは、それぞれ、ヒドロゲル材料の固定電荷密度および表面積を変更する。酸化レベルが増大するにつれて、この材料の固定電荷密度が増大する。しかし、このプロセスに対して閾値が存在し、その後、固定電荷密度は減少する。また、この材料が、細かい粉末まで研磨されるにつれて、表面積は増大して、そして、より水に結合され得る。この場合も、粒子サイズに対する最小の閾値が存在し、その後材料が、水に強く結合しない。
【0106】
ヒドロゲルは、椎間板の高さを元に戻して、線維輪を緊張させて、そして、椎間板細胞に栄養を供給して、この椎間板から老廃物を除去するために使用される拡散/ポンピング機構を元に戻すことが意図される。ヒドロゲルが、細胞とともに播種される場合、元に戻されたポンピング機構は、これらの細胞に栄養を提供して、その老廃物を除去する。増殖因子とともに播種される場合、存在する細胞は増殖して、そして、栄養供給は、この元に戻されたポンピング機構によって維持される。同様に、老廃物は、新しく元に戻されたポンピング機構を介して除去される。
【0107】
ヒドロゲルに添加され得る細胞は、線維輪または髄核、軟骨細胞もしくは線維芽細胞から培養される線維軟骨細胞(fibrochondrocyte)を含み得る。さらに、前駆体間葉幹細胞が、このヒドロゲルに添加され得る。全ての細胞は、髄核内でのマトリクス生成を促進するように、ヒドロゲルに添加される。ヒドロゲルに添加される増殖因子としては、TGF−βファミリー、VEGF、FGF、任意のケラチンベースの増殖因子由来の任意の因子、または、核空間中で細胞分化、細胞移動および/もしくはグリコサミノグリカン生成を誘導し得る任意の他の因子が挙げられる。増殖因子は、マトリクスタンパク質の誘導、移動および/または細胞生成を介して、核マトリクス生成を促進するように、ヒドロゲルに添加される。
【0108】
(2.カプセル化ゲル)
本発明の別の実施形態において、ゲルは、負荷保持条件下で、それらの統合性を維持するためにカプセル化され得る。このようなカプセル化は、ポリペプチドベースの材料(例えば、シリコーンか、またはケラチンベースの材料(例えば、不織ケラチン材料)であり得る))を用いてもたらされ得る。
【0109】
適切なカプセル化ポリマーとしては、例示のみの目的で、以下が挙げられる:ポリエチレン、ポリ(テトラフルオロ)エチレン、ポリスチレン、ポリエステル、、シリコーン、および当該分野で公知の他の合成ポリマー。さらに、いくつかの実施形態において、ケラチンカプセル(例えば、不織カプセル)内でケラチンヒドロゲルをカプセル化することが所望され得る。特定の実施形態において、非多孔性であるカプセル(すなわちカプセル内でケラチン、イオンおよび水を保持するようなカプセル)を所望し得る。あるいは、カプセルの中にまたは外へと水および/または小さいイオン(例えば、ナトリウム、塩化物など)の移動を可能にするような孔を有するカプセルを提供することが所望され得る。様々な大きさの孔を有する合成または合成でないポリマーが、当該分野で公知である。孔は、(1)カプセル内で水、イオンおよびケラチンを保持するため:(2)カプセル内でイオンおよびケラチンを保持するため;または(3)カプセル内でケラチンおよび/または他の高分子量材料のみを保持するために十分な所望の大きさに作製され得る。
【0110】
(1.一般的な非多孔性カプセルおよびエンベロープ)
本発明の特定の実施形態において、カプセル内で水およびイオンを保持することが所望され得る。このような実施形態について、カプセルは、水分子を通過させないような十分に小さい孔を有する。それらの実施形態において、核置換は、厚さの実質的な損失なしで、高い負荷に持ちこたえ得る。
【0111】
水和可能なケラチンが、このようなカプセル内に配置される場合、水およびイオンは、ケラチン材料と接触され得る。水和の際、ケラチン材料は膨張して、ヒドロゲルを形成する。従って、多孔性カプセルの1つの役割は、椎骨間の空間に配置されたケラチン材料を保持し、脊椎に支持体を提供することである。核置換上の圧力が、増加する負荷で増加する場合、水および/またはイオンのいくつかは、ヒドロゲルから押出され得、カプセルを離れ、そして椎骨間の空間を離れ得、従って、カプセルの圧縮の程度を可能にする。
【0112】
(2.一般的な水−浸透可能、イオン−不浸透性カプセルおよびエンベロープ)
他の実施形態において、溶媒和化イオンが、カプセル内で保持されるような実質的に小さく、そして水に対して離れ得る孔の大きさが所望され得る。それらの実施形態について、核置換の圧縮の程度は、イオンならびに水が押出され得る実施形態よりも少なくあり得る。カプセル内にイオンを保持することによって、より浸透圧的に活性な粒子は、イオンがカプセルから押出される実施形態よりもカプセル内で保持され得る。
【0113】
図4は、ケラチンヒドロゲル402が椎骨間の空間内での位置決めのためにカプセル化される本発明の実施形態を示す。
【0114】
図4は、材料400をカプセル化する前駆体またはヒドロゲルが非多孔性である実施形態を示す。負荷の際、椎間板置換は、加圧されない。
【0115】
あるいは、材料400をカプセル化する前駆体またはヒドロゲルは、多孔性であり得、そして水の通過を可能にするが、イオンまたはケラチンポリマーは通過しないような大きさの孔を有し得る。この実施形態において、カプセル上の負荷は、水の小部分を押出すのに十分であるが、カプセル内でケラチン材料は、十分な水を保持し、隣接する椎体の所望の分離を維持するのに十分な核置換の厚さを保持する。
【0116】
(3.一般的な水およびイオンに対して浸透性のカプセル)
図4は、材料400をカプセル化する前駆体またはヒドロゲルが多孔性であり、そして水および溶媒和化イオンの通過を可能にするが、ケラチン材料の通過を可能にするのに充分に大きくない大きさの孔を有する実施形態を示す。この実施形態において、カプセル上の負荷は、水および溶媒和化イオンのいくつかを押出すのに十分であるが、カプセル内のケラチン材料は、十分な水を維持し、屈曲下の一部の脊椎の隣接する椎体の間の所望の分離を維持するのに十分な椎間板の厚さを保持する。
【0117】
このような椎間板置換は、負荷で変動される核置換の寸法を所望する状況において有用である。1つの例は、屈曲の程度が所望される状況においてである。
【0118】
なお他の実施形態において、カプセルは、多少の可撓性を有して作製され得る。相対的に可撓性であるカプセルを提供することによって、カプセルが損傷を受けることなく、ヒドロゲルは、被験体の移動に対する応答において、周囲を動き得る。相対的に中程度の損傷を有する被験体において、このような可撓性のカプセル化されたケラチン椎間板置換は、骨髄の移動を最大化するために特に有用であり得る。
【0119】
カプセル化したケラチンヒドロゲルは、異なる大きさで作製され得る。1つのシリーズの実施形態において、カプセルは、椎体の間の全領域を実質的に占有するように十分に大きく作製され得る。ゲルをカプセル化したこのような単位(Aunitary@)は、元の椎間板の全体が置換され得る被験体に特に有用であり得る。このような単位ゲルがカプセル材料から引き離す傾向がある壁の張力を持ちこたえるのに十分に強いカプセル化材料を有することが所望される。シリンダーに対して公知であるように、含有されるシリンダー内の圧力を保持するのに必要な静水圧、シリンダーの半径および壁の張力の間の関係が存在する。この関係は、シリンダーに対するLaPlace=s法則として公知であり、そして以下の関係によって表され得る:
ここで、ΔPは、シリンダーのカプセルの壁を横切る圧力であり(経壁圧(Atransmural pressure@)=内側の圧力−外側の圧力)、rは半径であり、そしてTは壁の張力である。壁の張力に持ちこたえるような材料の能力は、材料の内因性の強さおよび壁の厚さに依存することが明らかである。従って、大きな内因性の強さを有する材料について、壁の厚さは、弱い材料よりもより薄くあり得る。
【0120】
(核の髄性移植片Bの単一エンベロープについての例示的実施形態)
本明細書中に記載されるケラチンベースのヒドロゲル402は、カラチンに基づく材料
または代替の適切な非ケラチンベースの材料からなるエンベロープ400に配置され得る。このエンベロープ材料は、シート材料の形態であり、このシート材料は、2つの外側のポリエステル層および内側のケラチンベースの材料を含んでもよく、含まなくてもよい。このシート材料は、近接する連続のカプセルの形でプロセスされ得る。エンベロープは、細胞、増殖因子および/または流体に浸透性であり得るかまたは不浸透性であり得る。浸透性は、エンベロープバリヤーを自由に通過するような上記の項目の能力に基づく。ヒドロゲルは、核の腔における移植前に、または移植後にエンベロープ内に配置され得る。ヒドロゲルは、エンベロープへと注入され得るか、注がれ得るか、または詰められ得る。ヒドロゲルは、脱水され得るか、部分的に水和され得るか、または完全に水和され得る。エンベロープは、ケラチンヒドロゲルが配置される前または後にシールされ得る。
【0121】
エンベロープを、細胞および/または増殖因子で含浸し得、そして椎骨終板および/または線維輪に結合するように設計し得る。ヒドロゲルに添加され得る細胞は、線維輪または髄核、軟骨細胞もしくは線維芽細胞から培養された線維軟骨細胞を含み得る。さらに、前駆体間葉幹細胞を、ヒドロゲルに添加し得る。全細胞を髄核内でのマトリックス生成を促進する目的でヒドロゲルに添加する。ヒドロゲルに添加され得る増殖因子としては、TGF−βファミリーの任意の因子、VEGF、FGF、任意のケラチンベースの増殖因子、または核の空間中での細胞分化、移動、および/またはグリコサミノグリカン生産を誘導し得る任意の他の因子を含む。エンベロープと宿主組織との間の結合は、線維内殖(fibrous ingrowth)の形であり得る。この線維内殖は、線維輪および/または軟骨終板とエンベロープとの間の線維軟骨形成を含み得る。新しく生産された線維細胞は、孔および/またはエンベロープの表面上に形成し得、そして終板および/または輪組織(annulus tissue)に橋架けし得る。結合をまた、接着剤の使用によって容易にし得る。このような接着剤は、当該分野で公知である。
【0122】
エンベロープは、可撓性または伸長可能であってもなくてもよく、そして体積が変化してもしなくてもよい。可撓性は、負荷の適用の際の、形(必ずしも体積ではない)を変えるような材料の能力として定義される。伸長性(expandibility)および圧縮性は、負荷の適用の際の、形を変えるような材料の能力として定義される。体積における変化は、エンベロープ内でのヒドロゲルからの水の添加または減少の直接的な結果である。ヒドロゲルが流体を吸収する場合、体積は増加し、そして流体が放出される場合、体積は減少する。エンベロープの体積および寸法は、排除された髄核の空間の体積と同じかまたはそれよりも小さい。
【0123】
(4.マルチチャンバーの実施形態)
他の実施形態において、より小さいカプセル化細胞を提供することが所望され得る。例えば、相対的に小さいゲルカプセルのグループが、椎骨間の空間内に配置され得る。このようなグループの各々は、いくつかの負荷保持機能を提供し得る。同じ壁の張力およびより小さい半径を有するシリンダーは、より大きな半径を有するシリンダーよりもより大きな経壁圧に持ちこたえ得ることが容易に理解される。従って、LaPlace=sの関係に従って、小さいカプセルは、大きなカプセルよりも大きな経壁圧および負荷に持ちこたえ得る。相対的に大きなカプセルでさえも、カプセル内でケラチン、イオンおよび/または水の量を増加することによって、より大きな負荷保持の可能性を提供し得ることもまた容易に理解され得る。負荷の一部が、カプセル内のケラチン材料によって耐えられる場合、より小さい負荷の必要が、カプセル材料によって耐えられる。
【0124】
図5a〜5cは、カプセルのグループが椎骨間の空間内に配置される本発明の実施形態を示す。
【0125】
図5aは、4つのカプセル502が、置換された全ての元の椎間板を有する被験体の椎骨間の空間内に配置するために提供される実施形態500を示す。
【0126】
(髄核移植片Bの個々のエンベロープ)
上記のヒドロゲルは、個々のエンベロープ504に配置され、そして複数のエンベロープは、排除された核の空間に配置される。エンベロープは前記のこれらに類似する;これらは、浸透性であっても、不浸透性であってもよく、これらは増殖因子および/または細胞に不浸透性であり得、そしてこれらは変形の間、体積を保存してもしなくてもよい。複数の個々のエンベロープは、椎間板に配置され得、そしてより小さいエンベロープの全てを含む1つ以上のより大きなエンベロープに配置されてもされなくてもよい。
【0127】
図5bは、7つのカプセル506が完全に椎間板置換を有する被験体の椎骨間の空間内に配置されるために提供される実施形態504を示す。外壁506を使用して、内側のカプセルに入るように設計され得る。
【0128】
(髄核の移植片B連続、マルチチャンバーエンベロープ)
上記のエンベロープは、マルチチャンバーエンベロープ508であり得る。マルチチャンバーを連結する経路は、1つのチャンバーから他方へのヒドロゲルの流速を制限するように設計され得る。さらに、個々のチャンバーは、動作の間、1つの解剖学的領域から別の領域へ、ヒドロゲルを方向付けるように配置され得る。
【0129】
特定の他の実施形態において、ケラチンヒドロゲルが移動し得るチューブを使用して、一緒に連結された小さいカプセルのネットワークを提供することが所望され得る。図5cは、種々の小さいカプセルが、連結する細管を通って、グループ中の他のカプセルと流体中で連結する、本発明の実施形態508を示す。このような実施形態において、1つのカプセルでの増加した負荷は、細管を通って他のカプセルに流れるようなヒドロゲルを生じ得る。このような状況は、脊髄の屈曲の間に生じ得る。例えば、このような実施形態を有する被験体が前屈する場合、隣接する椎骨のプロセスの椎骨部分上に置かれた負荷は、増加する。次いで、これは、椎骨の腹側の近くのこれらのカプセルに置かれた負荷を増加する。増加した負荷は、より背側へとヒドロゲル押出される。図5a〜5cの実施形態はまた、椎間板の部分的置換に使用されることが理解されるべきである。
【0130】
(一般的な輪の置換)
特定の被験体において、核は、インタクトおよび相対的に健康であり得るが、輪は、外傷または疾患を被り得、ヘルニア形成、突出または破壊を十分に防止するように核を支持し得ない点で輪を弱める。これらの被験体において、外来性の材料で輪の一部を置換することが所望される。不織ケラチン材料は、ソトレッチングに耐えるような十分に強さを有し、それによって、損傷した輪の材料を増強または置換するために使用され得る。ストレッチングに耐えるために必要な強さは、本明細書中の上記のシリンダーに対するLaPlace=s法則によって近似され得る。輪によって持ちこたえられる外側の負荷は、半径に影響され得るので、材料の厚さおよび輪(nnulus)置換の内因性の強さは、選択され得、その結果、使用の間の、全ての壁の張力は、輪置換の強さを超えない。
【0131】
1つのシリーズの実施形態において、不織ケラチン材料は、単一層シートとして使用され得る。別の実施形態において、多層のケラチン材料を、使用し得る。別の実施形態において、輪置換は、ケラチンおよび他のポリマー(例えば、ポリエステル、ポリプロピレン、シリコーンおよび核置換のための上記のような当該分野で公知の他のもの)の層を有する多層構造を含み得る。さらに、なお他の実施形態において、輪置換は、共沈殿ポリマーを含み、ここで、ケラチンおよび別の型のポリマーは、上記のような様式で形成される。
【0132】
核置換を用いた場合、特定の実施形態において、輪置換において補助剤を含むことが所望され得る。このような補助剤としては、NSAIDS、サイトカイン、増殖因子または本明細書中で記載されるか、または当該分野で公知の他の分子が挙げられる。また、核置換を用いた場合、輪置換において細胞を含むことが所望され得る。このような細胞としては、骨芽細胞、軟骨細胞、線維芽細胞または他の細胞が挙げられ、これらの存在は、輪の治癒または外科手術後の機能を改善し得る。特に、線維芽細胞は、コラーゲン(組織を強化し得る細胞外線維性タンパク質)を合成し得る。骨芽細胞は、ヒドロキシアパタイト(骨のマトリックス材料)を合成し得、それによって、骨組織の近くの輪置換の部分を強化し得る。軟骨細胞は、コンドロイチン硫酸および軟骨の他の細胞外成分を合成し得、それによって、核の材料および結合組織のインサイチュ置換を提供する。
【0133】
部分的な輪置換また支持が提供される状況において、縫合、癒着および当業者に公知の他の方法で、残りの輪、椎体または影響した椎骨間の空間の近くの他の組織に輪置換を付着することが所望され得る。このような組織としては、骨、骨膜、靱帯、終板および残りの輪が挙げられる。このような付着は、有利な機能を有し得るこれらの部位に輪置換を局在化することを助け得る。また、所望される場合、このような付着は、負荷保持能力を提供し得る。例えば、前記のLaPlace関係に起因する輪に適用された壁の張力に起因して、椎体の上部および下部に輪を付着することは、存在する損傷した輪と輪置換の間の負荷の減少を助ける。
【0134】
(髄核修復Bシート材料の例示的実施形態)
髄核の浸透、欠損または損傷は、ケラチンベースの材料を使用して修復し得る。この材料は、損傷した領域に配置され得、周囲の組織からの修復応答を誘導し、そして修復応答が起こるための足場を提供する。この材料は、損傷した輪602の内側および/または外側の壁に配置されるシート604の形態であり得る。材料606はまた、反対側の輪の壁608にしっかりと係留され得、そして繋がれ得る。各々の実施形態の目的は、修復プロセス(損傷した線維輪を修復し、そして輪の血圧特性を回復するプロセス)の間、その内部の配置位置を維持することである。修復プロセスが、起こった後、輪は、負荷の間、髄核中に生産された静水圧に制限を提供し得る(すなわち、輪は、圧力容器として作用する)。
【0135】
本発明の1つの局面は、輪修復における使用のための合成ポリマーおよびケラチン材料を含む不織フィルム組成物である。この合成ポリマーは、限定されないが、α−オレフィン、アクリレート、ウレタン、アセテート、ナイロン、エステルおよびそれらのコポリマーであり得る。α−オレフィンは、α二重結合を含む任意のモノマーであるとみなされる。不織組成物はまた、天然の材料(限定されないがコットンであり得る)をさらに含み得る。本発明のいくつかの実施形態において、不織組成物は、積層体(限定されないが、合成ポリマーの2つの外層およびケラチン材料の中間層を含む三積層体であり得る)である。中間層のケラチン材料は、2つの外側の不織合成ポリマー層中の開口部によって部分的に曝露され得る。本発明のいくつかの実施形態において、合成ポリマー層は、ポリマー繊維の不織繊維である。
【0136】
図6d〜6eはまた、本発明の輪置換を示す。図6dは、部分的な輪置換を示し、ここで、損傷した元の輪の一部は、除去され、そしてケラチンベースの不織または織られたシート600で置き換えられる。図6eは、完全な輪置換600を示し、ここでケラチン材料のシートは、接着剤を使用して、椎体の上部および下部に付着される。
【0137】
輪置換は、予め作製され、様々な異なる大きさ、厚さ、組成物および物理学的特性を有し得る。医師は、特定の患者の必要性を評価し得、そして手術の間、適当な大きさの輪置換を提供し得る。
【図面の簡単な説明】
【0138】
【図1a】図1aは、椎間円板置換または修復のために使用され得る1つ以上の層を含む本発明の実施形態を示す。
【図1b】図1bは、椎間円板置換または修復のために使用され得る1つ以上の層を含む本発明の実施形態を示す。
【図1c】図1cは、椎間円板置換または修復のために使用され得る1つ以上の層を含む本発明の実施形態を示す。
【図1d】図1dは、椎間円板置換または修復のために使用され得る1つ以上の層を含む本発明の実施形態を示す。
【図1e】図1eは、椎間円板置換または修復のために使用され得る1つ以上の層を含む、本発明の実施形態を示す。
【図2a】図2aは、非織物ケラチン材料が、脊柱上にかけられる負荷のような負荷を支持するように設計されている、本発明の実施形態を示す。
【図2b】図2bは、非織物ケラチン材料が、脊柱上にかけられる負荷のような負荷を支持するように設計されている、本発明の実施形態を示す。
【図2c】図2cは、非織物ケラチン材料が、脊柱上にかけられる負荷のような負荷を支持するように設計されている、本発明の実施形態を示す。
【図2d】図2dは、非織物ケラチン材料が、脊柱上にかけられる負荷のような負荷を支持するように設計されている、本発明の実施形態を示す。
【図3】図3は、椎間空間中に配置され得るケラチンヒドロゲルを使用する、本発明の実施形態を示す。
【図4】図4は、ケラチンヒドロゲルが、椎間空間中に配置するためにカプセル化される、本発明の実施形態を示す。
【図5a】図5aは、椎間空間中に配置するためのカプセルまたはエンベロープの群を包含する、本発明の実施形態を示す。
【図5b】図5bは、椎間空間中に配置するためのカプセルまたはエンベロープの群を包含する、本発明の実施形態を示す。
【図5c】図5cは、椎間空間中に配置するためのカプセルまたはエンベロープの群を包含する、本発明の実施形態を示す。
【図6a】図6aは、輪および置換に関連する、本発明の実施形態を示す。
【図6b】図6bは、輪および置換に関連する、本発明の実施形態を示す。
【図6c】図6cは、輪および置換に関連する、本発明の実施形態を示す。
【図6d】図6dは、輪および置換に関連する、本発明の実施形態を示す。
【図6e】図6eは、輪および置換に関連する、本発明の実施形態を示す。
Claims (65)
- 椎間板インプラントであって、該椎間板インプラントは、以下:
隣接する椎体間に挿入されるように適合されるケラチン材料の層
を備える、椎間板インプラント。 - 別のポリマー層を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- 別の合成ポリマー層を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- 請求項1に記載の椎間板インプラントであって、該インプラントは、ポリエチレン、ポリ(テトラフルオロ)エチレン、ポリスチレン、ポリエステル、シリコーン、および他の合成ポリマーのうちの1つにカプセル化される、前記層を含む。
- ケラチンヒドロゲルを含む前記ケラチン材料の層を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- 不織材料上に沈着したケラチン材料を含む前記層を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- 織られた材料上に沈着したケラチン材料を含む前記層を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- ポリマーである前記不織材料を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- ポリマーである前記織られた材料を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- ケラチン材料の別の層を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- 複数の層を含む請求項1に記載の椎間板インプラントであって、該複数の層のうちの少なくとも1つは、ケラチン材料の別の層であり、かつ少なくとも1つは、ポリマー層である、椎間板インプラント。
- ポリマー材料の層間に挟まれる、前記ケラチン材料の層を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- 隣接する椎体間にフィットするように適合させるために楔形状に形作られる、前記ケラチン材料の層を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- 隣接する椎体間に合うように適合されるために不規則に形作られる、前記ケラチン材料の層を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- 椎骨円板の核を部分的に置換するための前記層を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- 椎骨円板の核全体を置換するための前記層を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- 椎骨円板の核および輪を少なくとも部分的に置換するための前記層を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- 成長因子、および生存細胞のうちの少なくとも1つを含む前記層を含む、請求項1に記載の椎間板インプラント。
- 椎間板インプラントであって、該椎間板インプラントは、以下:
円板環の形状に形成されるケラチンベースの材料の1つ以上の層;および
円板環の形状を満たすケラチンベースのヒドロゲル、
を含む、椎間板インプラント。 - 前記層が、ケラチンベースの材料の同心円層である、請求項19に記載の椎間板インプラント。
- 前記層のうちの少なくとも1つが、不織材料上に沈着したケラチンベースの材料を含む、請求項19に記載の椎間板インプラント。
- 前記層のうちの少なくとも1つが、織られた材料上に沈着したケラチンベースの材料を含む、請求項19に記載の椎間板インプラント。
- 前記不織材料がポリマーである、請求項21に記載の椎間板インプラント。
- 前記織られた材料がポリマーである、請求項22に記載の椎間板インプラント。
- 前記層が多孔性である、請求項19に記載の椎間板インプラント。
- 前記層が非多孔性である、請求項19に記載の椎間板インプラント。
- 椎間板インプラントであって、該椎間板インプラントは、以下:
ケラチンヒドロゲルで満たされる複数のエンベロープ;および
1つのエンベロープ中に入れられた、該複数のエンベロープ、
を含む、椎間板インプラント。 - 椎間板インプラントであって、該椎間板インプラントは、以下:
ケラチンヒドロゲルで満たされる複数のエンベロープ;および
該ケラチンヒドロゲルが、あるエンベロープから別のエンベロープへ進められ得るような経路によって接続された、該複数のエンベロープ、
を含む、椎間板インプラント。 - 円板環を修復するために適合されたケラチンベースの材料のシートを含む、輪修復物。
- 円板環を修復するために適合されたケラチンベースの材料のプラグを含む、輪修復物。
- 織られた材料および不織材料の1つの上に沈着されるケラチンベースの材料を含む、輪修復物。
- 前記層が、軟骨細胞、線維軟骨細胞、線維芽細胞、骨芽細胞および/または骨細胞のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載のインプラント。
- 前記層が、骨形態発生タンパク質(BMP)を含む、請求項1に記載のインプラント。
- 軟骨細胞、線維軟骨細胞、線維芽細胞、骨芽細胞および/または骨細胞のうちの少なくとも1つを含む、請求項19に記載のインプラント。
- 骨形態発生タンパク質(BMP)を含む、請求項19に記載のインプラント。
- 前記シートが、軟骨細胞、線維軟骨細胞、線維芽細胞、骨芽細胞および/または骨細胞のうちの少なくとも1つを含む、請求項29に記載のインプラント。
- 前記シートが、骨形態発生タンパク質(BMP)を含む、請求項29に記載のインプラント。
- 前記プラグが、軟骨細胞、線維軟骨細胞、線維芽細胞、骨芽細胞および/または骨細胞のうちの少なくとも1つを含む、請求項30に記載のインプラント。
- 前記プラグが、骨形態発生タンパク質(BMP)を含む、請求項30に記載のインプラント。
- 各層がケラチンベースの材料で形成され、かつ各層が方向性の異なる構造特性を有する、複数の層を含む、請求項19に記載のインプラント。
- 上層および下層のうちの少なくとも1つが、円板環に隣接して配置され、ここで、上層および下層のうちの少なくとも1つは、ケラチンベースの材料から形成される、請求項19に記載のインプラント。
- 少なくとも1つの層が、ケラチンベースの材料のシートから形成される、請求項19に記載のインプラント。
- 上層および下層のうちの少なくとも1つが、ケラチンベースの材料のシートから形成される、請求項41に記載のインプラント。
- 前記エンベロープのうちの少なくとも1つが、ケラチンベースの材料からなる、請求項27に記載のインプラント。
- 前記エンベロープのうちの少なくとも1つが、ケラチンベースの材料からなり、該材料は、不織材料の一部である、請求項27に記載のインプラント。
- 前記エンベロープのうちの少なくとも1つが、ケラチンベースの材料からなり、該材料は、織られている材料の一部である、請求項27に記載のインプラント。
- 前記エンベロープのうちの少なくとも1つが、ケラチンベースの材料の複数のシートからなる、請求項27に記載のインプラント。
- 前記エンベロープのうちの少なくとも1つが、ケラチンベースの材料の複数のシートからなり、各シートは、方向性の異なる構造特性を有する、請求項27に記載のインプラント。
- 前記エンベロープのうちの少なくとも1つが、その中に細胞および増殖因子のうちの少なくとも1つを含む、請求項27に記載のインプラント。
- 前記エンベロープのうちの少なくとも1つが、ケラチンベースの材料からなる、請求項28に記載のインプラント。
- 前記エンベロープのうちの少なくとも1つが、ケラチンベースの材料からなり、該ケラチンベースの材料は、不織材料の一部である、請求項28に記載のインプラント。
- 前記エンベロープのうちの少なくとも1つが、ケラチンベースの材料からなり、該ケラチンベースの材料は、織られている材料の一部である、請求項28に記載のインプラント。
- 前記エンベロープのうちの少なくとも1つが、ケラチンベースの材料の複数のシートからなる、請求項28に記載のインプラント。
- 前記エンベロープのうちの少なくとも1つが、ケラチンベースの材料の複数のシートからなり、各シートは、方向性の異なる構造特性を有する、請求項28に記載のインプラント。
- 円板環を修復するために適応されるケラチンベースの材料の複数のシートを含む、請求項29に記載のインプラント。
- 椎間板を修復または置換するための方法であって、該方法は、以下の工程:
患者の円板空間を評価する工程;
必要に応じて患者の円板物質を除去する工程;
ケラチン材料からなるインプラントを選択する工程;
該インプラントを円板空間に配置する工程;および
閉じる工程、
を包含する、方法。 - 椎間板を修復または置換するための方法であって、該方法は、以下の工程:
患者の円板空間を評価する工程;
必要に応じて患者の円板材料を除去する工程;
円板環の形状に形成されたケラチンベースの材料の1つ以上の層および該円板環の空間を満たしているケラチンベースのヒドロゲル物質からなるインプラントを選択する工程;
該インプラントを円板空間に配置する工程;および
閉じる工程、
を包含する、方法。 - 少なくとも部分的に円板環の形状に形成される、ケラチンベースの材料の複数の層を含む、椎間板インプラント。
- 内部空洞を規定する前記層を含む、請求項58に記載のインプラントであって、該空洞は、その中に細胞および増殖因子のうちの少なくとも1つを有する、インプラント。
- 椎間板を修復または置換するための方法であって、該方法は、以下の工程:
患者の円板空間を評価する工程;
必要に応じて患者の円板物質を除去する工程;
ケラチンヒドロゲルで満たされた複数のエンベロープおよび1つのエンベロープに入れられた複数のエンベロープからなるインプラントを選択する工程;
該インプラントを該円板空間に配置する工程;および
閉じる工程、
を包含する、方法。 - 椎間板を修復または置換するための方法であって、該方法は、以下の工程:
患者の円板空間を評価する工程;
必要に応じて患者の円板物質を除去する工程;
ケラチンヒドロゲルで満たされる複数のエンベロープおよび該ケラチンヒドロゲルが、あるエンベロープから別のエンベロープへ進められ得るような経路によって接続された、該複数のエンベロープからなるインプラントを選択する工程;
該インプラントを円板空間に配置する工程;および
閉じる工程、
を包含する、方法。 - 輪を修復する方法であって、該方法は、以下の工程:
患者の椎間環を評価する工程;
ケラチンベースの材料を選択する工程;
ケラチンベースの材料を該輪修復の位置に挿入する工程;
ケラチンベースの材料を該位置に固定する工程;および
閉じる工程、
を包含する、方法。 - 前記固定する工程が、ケラチンベースの材料を患者の輪の一部に装着するための継ぎ手を使用する工程を包含する、請求項62に記載の方法。
- 前記固定する工程が、ケラチンベースの材料を患者の輪に縫合する工程を包含する、請求項62に記載の方法。
- 請求項62に記載の方法であって、前記ケラチンベースの材料は、プラグの形状であり、ここで、前記固定する工程が、患者の輪中の開口部を通してケラチンベースの材料の一部を押し出し、そして核の力によって患者の輪に対してケラチンベースの材料を保持させる工程を包含する、方法。
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