JP2004517873A - タキキニン拮抗薬としての1−(2−メトキシベンジル)−3−ベンズヒドリルピペラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規ベンズヒドリル誘導体およびそれらの塩に関する。
【0002】
より詳しくは、本発明は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスP拮抗作用、ニューロキニンA拮抗作用、ニューロキニンB拮抗作用などの薬理活性を有する新規ベンズヒドリル誘導体およびそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての用途に関する。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の一つの目的は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスP拮抗作用、ニューロキニンA拮抗作用、ニューロキニンB拮抗作用などの薬理活性を有する新規で有用なベンズヒドリル誘導体およびそれらの塩を提供することである。
【0004】
本発明の他の目的は、前記のベンズヒドリル誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。
【0005】
本発明のさらに他の目的は、前記のベンズヒドリル誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【0006】
本発明のいま一つの目的は、ヒトまたは動物におけるタキキニン媒介疾患、たとえば喘息、気管支炎、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患;結膜炎、春季カタルなどの眼疾患;接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患;リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患;痛みまたは疼痛(たとえば片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛など);などの治療または予防に有用な、前記のベンズヒドリル誘導体または医薬として許容されるそれらの塩のタキキニン拮抗薬、特に、サブスタンスP拮抗薬、ニューロキニンA拮抗薬またはニューロキニンB拮抗薬としての用途を提供することである。
【0007】
【発明の開示】
本発明の目的化合物は、下記の一般式(I)
【0008】
【化24】
【0009】
[式中、
【0010】
【化25】
【0011】
【化26】
【0012】
(式中、
R4は水素;低級アルカノイル;またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ピリジルまたは低級アルキルピラゾリルで任意に置換された低級アルキル、
R5は水素または低級アルコキシカルボニル,
R6は水素;ハロゲン;オキソ;ヒドロキシ;低級アルカノイルオキシ;シアノ;カルバモイル;または低級アルカノイル、ヒドロキシ(低級)アルカノイルまたはベンジルオキシカルボニルで任意に置換されたアミノ、
R7は水素またはハロゲン、
R8は水素;オキソ;低級アルカノイルオキシ;アジド;または低級アルカノイルで任意に置換されたアミノ、
R9は水素;ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、フェニル(低級)アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシ(低級)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ(低級)アルカノイルアミノ、ジ(低級)アルキルカルバモイルまたはモノ(またはジまたはトリ)ハロゲンで任意に置換された低級アルカノイル;ヒドロキシ(低級)アルキル、アミノまたは低級アルカノイルアミノで任意に置換されたシクロ(低級)アルキルカルボニル;アゼチジニルカルボニル;低級アルキルイミダゾリルカルボニル;ピリジルカルボニル;ピリミジニルカルボニル;ピラジニルカルボニル;イミノ、シクロ(低級)アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはジ(低級)アルキルカルバモイルで任意に置換された低級アルキル;シクロ(低級)アルキル;モノ(またはジ)(低級)アルキルで任意に置換されたカルバモイル;モノ(またはジ)(低級)アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル;ヒドロキシ、低級アルキルスルホニルまたは低級アルカノイルオキシで任意に置換された低級アルキルスルホニル;またはピリジル、
R10は水素または低級アルカノイル、
R11は水素またはオキソ、
をそれぞれ示す。)
R1、R2およびR3は、個別に水素;ハロゲン;低級アルキル;低級アルコキシ;またはモノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルで任意に置換されたテトラゾリル、
を意味する。]
で表すことができる。
【0013】
目的化合物(I)には、不斉炭素原子および二重結合に基づく立体異性体が1個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物のすべてもまた本発明の範囲に含まれる。
【0014】
また、目的化合物(I)の異性化または転移が、光、酸、塩基などの影響により生じることがあるが、前記異性化または転移の結果として得られる化合物もまた本発明の範囲に含まれる。
【0015】
さらに、化合物(I)の溶媒和形態(たとえば水和物など)および化合物(I)の結晶のいかなる形態もまた本発明の範囲に含まれる。
【0016】
本発明に従って、目的化合物(I)またはその塩は、下記の式で示す諸方法によって製造することができる。
製造法1
【0017】
【化27】
【0018】
【化28】
【0019】
製造法2
【0020】
【化29】
【0021】
【化30】
【0022】
製造法3
【0023】
【化31】
【0024】
製造法4
【0025】
【化32】
【0026】
[上記各式中、
【0027】
【化33】
【0028】
とR1、R2、R3およびR9は、それぞれ前記定義の通りであり、
R9aは、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、フェニル(低級)アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシ(低級)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ(低級)アルカノイルアミノ、ジ(低級)アルキルカルバモイルまたはモノ(またはジまたはトリ)ハロゲンで任意に置換された低級アルキル;ヒドロキシ(低級)アルキル、アミノまたは低級アルカノイルアミノで任意に置換されたシクロ(低級)アルキル;アゼチジニル;低級アルキルイミダゾリル;ピリジル;ピリミジニル;またはピラジニル、
W1およびW2は、それぞれ脱離基、
Yは
【0029】
【化34】
【0030】
またはイミノ基におけるその反応性誘導体(式中、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ前記定義の通りである)、および
【0031】
【化35】
【0032】
【化36】
【0033】
(式中、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ前記定義の通りである)、
をそれぞれ意味する。]
出発化合物(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)および(VII)のいくつかは、新規であり、下記の製造例および実施例に記載された方法または同様の方法で製造することができる。
【0034】
出発および目的化合物の好適な塩は、慣用の無毒の医薬として許容される塩であって、有機酸塩(たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など)、無機酸塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など)などの酸付加塩;またはアミノ酸(たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など)との塩;またはアルカリ金属塩(たとえばナトリウム塩、カリウム塩など)およびアルカリ土類金属塩(たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など)などの金属塩;アンモニウム塩;有機塩基塩(たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など)などを挙げることができる。
【0035】
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
【0036】
特記ない限り、「低級」とは、炭素原子数1ないし6、好ましくは1ないし4を意味する。
【0037】
「モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル」における好適な「ハロゲン」および「ハロゲン」部分としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。
【0038】
モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル」、「低級アルキルアミノ」などにおける好適な「低級アルキル」および「低級アルキル」部分としては、炭素原子1ないし6個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、C1−C4アルキルを、最も好ましいものとしては、メチル、エチルまたはイソプロピルを挙げることができる。
【0039】
「シクロ(低級)アルキルカルボニル」における好適な「シクロ(低級)アルキル」および「シクロ(低級)アルキル」部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、シクロ(C3−C6)アルキルを、最も好ましいものとしては、シクロプロピルまたはシクロブチルを挙げることができる。
【0040】
「低級アルコキシカルボニル」における好適な「低級アルコキシ」および「低級アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、C1−C4アルコキシを、最も好ましいものとしては、メトキシを挙げることができる。
【0041】
「低級アルカノイルオキシ」などにおける好適な「低級アルカノイル」および「低級アルカノイル」部分としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、C1−C4アルカノイルを、最も好ましいものとしては、アセチル、プロポキシまたは2−メチルプロパノイルを挙げることができる。
【0042】
好適な「脱離基」としては、低級アルコキシ(たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシなど)、アリールオキシ(たとえばフェノキシ、ナフトキシなど)、酸残基などを挙げることができる。
【0043】
好適な「酸残基」としては、ハロゲン(たとえば塩素、臭素、ヨウ素など)、スルホニルオキシ(たとえばメチタンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなど)などを挙げることができる。
【0044】
目的化合物(I)の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
【0045】
【化37】
【0046】
【化38】
【0047】
(式中、
R4は低級アルカノイル;またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ピリジルまたは低級アルキルピラゾリルで任意に置換された低級アルキル、
R5は水素,
R6はハロゲン;オキソ;ヒドロキシ;低級アルカノイルオキシ;シアノ;カルバモイル;または低級アルカノイル、ヒドロキシ(低級)アルカノイルまたはベンジルオキシカルボニルで任意に置換されたアミノ、
R7は水素、
R8は水素、
R9は、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、フェニル(低級)アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシ(低級)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ(低級)アルカノイルアミノ、ジ(低級)アルキルカルバモイルまたはモノ(またはジまたはトリ)ハロゲンで置換された低級アルカノイル;ヒドロキシ(低級)アルキル、アミノまたは低級アルカノイルアミノで任意に置換されたシクロ(低級)アルキルカルボニル;アゼチジニルカルボニル;低級アルキルイミダゾリルカルボニル;ピリジルカルボニル;ピリミジニルカルボニル;ピラジニルカルボニル;イミノ、シクロ(低級)アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはジ(低級)アルキルカルバモイルで任意に置換された低級アルキル;シクロ(低級)アルキル;モノ(またはジ)(低級)アルキルで任意に置換されたカルバモイル;モノ(またはジ)(低級)アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル;ヒドロキシ、低級アルキルスルホニルまたは低級アルカノイルオキシで任意に置換された低級アルキルスルホニル;またはピリジル、
R10は水素または低級アルカノイル、
R11は水素またはオキソ、
をそれぞれ示す。)
R1、R2およびR3は、個別に水素;ハロゲン;低級アルキル;低級アルコキシ;またはモノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルで任意に置換されたテトラゾリル、
を意味する。
【0048】
目的化合物(I)のより好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
【0049】
【化39】
【0050】
(式中、
R4は低級アルカノイル;またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ピリジルまたは低級アルキルピラゾリルで任意に置換された低級アルキル、
R5は水素,
R6はハロゲン;オキソ;ヒドロキシ;低級アルカノイルオキシ;シアノ;カルバモイル;または低級アルカノイル、ヒドロキシ(低級)アルカノイルまたはベンジルオキシカルボニルで任意に置換されたアミノ、
R7は水素、
R8は水素、
R9は、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、フェニル(低級)アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシ(低級)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ(低級)アルカノイルアミノ、ジ(低級)アルキルカルバモイルまたはモノ(またはジまたはトリ)ハロゲンで置換された低級アルカノイル;ヒドロキシ(低級)アルキル、アミノまたは低級アルカノイルアミノで任意に置換されたシクロ(低級)アルキルカルボニル;アゼチジニルカルボニル;低級アルキルイミダゾリルカルボニル;ピリジルカルボニル;ピリミジニルカルボニル;ピラジニルカルボニル;イミノ、シクロ(低級)アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはジ(低級)アルキルカルバモイルで任意に置換された低級アルキル;シクロ(低級)アルキル;モノ(またはジ)(低級)アルキルで任意に置換されたカルバモイル;モノ(またはジ)(低級)アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル;ヒドロキシ、低級アルキルスルホニルまたは低級アルカノイルオキシで任意に置換された低級アルキルスルホニル;またはピリジル、
をそれぞれ示す。)
R1、R2およびR3は、個別に水素;低級アルコキシ;またはモノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルで任意に置換されたテトラゾリル、
を意味する。
【0051】
本発明の目的化合物(I)の製造法1、2、3および4を次に詳細に説明する。
製造法1
目的化合物(I)またはその塩は、化合物(II)またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物(III)またはその塩と反応させることによって製造することができる。
【0052】
化合物(II)のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物(II)をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体;化合物(II)をビス(トリメチルシリル)アセトアミド、モノ(トリメチルシリル)アセトアミド、ビス(トリメチルシリル)ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体;化合物(II)を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げることができる。
【0053】
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール(たとえばメタノール、エタノールなど)、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
【0054】
この反応は、水素化物(たとえばヨウ化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなど)などの還元剤の存在下で行われてもよい。
【0055】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
製造法2
目的化合物(Ib)またはその塩は、化合物(Ia)またはその塩を化合物(IV)またはその塩と反応させることによって製造することができる。
【0056】
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール(たとえばメタノール、エタノールなど)、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。
【0057】
この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩(たとえば炭酸カリウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩、トリ(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−(低級)アルキル−モルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルエチルアミン(たとえばN,N−ジイソプロピルエチルアミンなど)、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルアミンなどの存在下で行われてもよい。
【0058】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
製造法3
目的化合物(Ic)またはその塩は、化合物(V)またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を環化することによって製造することができる。
【0059】
この反応は、製造例32と実質的に同一の方法で実施することができる。
製造法4
目的化合物(Id)またはその塩は、化合物(VI)またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物(VII)と反応させることによって製造することができる。
【0060】
この反応は、実施例17と実質的に同一の方法で実施することができる。
【0061】
目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスP拮抗作用、ニューロキニンA拮抗作用またはニューロキニンB拮抗作用などの薬理活性を有し、そのため、タキキニン媒介疾患、特に、サブスタンスP媒介疾患、たとえば喘息、気管支炎(たとえば慢性気管支炎、急性気管支炎、びまん性汎呼吸細気管支炎など)、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患;結膜炎、春季カタルなどの眼疾患;接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患;リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患;痛みまたは疼痛(たとえば片頭痛、頭痛、群発性頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛、神経痛など);などの治療または予防に有用である。
【0062】
さらに、本発明の目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩は、緑内障、ブドウ膜炎などの眼疾患;潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食物性アレルギーなどの消化器疾患;腎炎などの炎症性疾患;高血圧、狭心症、心不全、血栓症、レイノー病などの循環器疾患;てんかん;痙攣性麻痺;頻尿;膀胱炎;膀胱排尿反射亢進;尿失禁;パーキンソン病;痴呆;エイズ関連痴呆;アルツハイマー病;ダウン症候群;ハンチングトン舞踏病;カルチノイド症候群;免疫促進または抑制に関連する疾患;ヘリコバクターピロリまたは他の螺旋状ウレアーゼ陽性グラム陰性細菌を要因とする疾患;日焼け;脈管形成または脈管形成を要因とする疾患;などの治療または予防に有用であると期待される。
【0063】
さらに、本発明の目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩は、慢性閉塞性肺疾患、特に慢性肺気腫;虹彩炎;増殖性硝子体網膜症;乾癬;炎症性腸疾患、特にクローン病;肝炎;凍傷、熱傷、帯状疱疹または糖尿病性ニューロパシーによる表在痛;高脂血症に伴う腱痛;術後神経腫、特に乳房切除後の神経腫;膣前庭炎;血液透析関連のそう痒;扁平苔癬;咽頭喉頭炎;気管支拡張症;じん肺症;百日咳;肺結核;嚢胞性線維症;嘔吐(たとえば悪心、むかつき、吐出、急性嘔吐、遅延性嘔吐、事前嘔吐、術後悪心および吐出(PONV)、癌化学療法薬などの薬剤誘発急性および/または遅発性嘔吐など);精神病、特に不安障害、ストレス関連障害、感情障害、心理的発達障害および精神分裂病;多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患;モルヒネ禁断症状(の緩和);熱傷による浮腫などの浮腫;小細胞癌、特に小細胞肺癌(SCLC);つたうるし過敏症などの過敏症;強皮症および好酸性肝蛭症などの線維形成疾患および膠原病;肩手症候群などの反射交感神経ジストロフィー症;アルコール依存症などの耽溺症;ストレス関連身体障害;結合組織炎などのリウマチ性疾患;抗精神病薬任意併用による攻撃性行動;抗精神病薬任意併用による躁病または軽躁病;月経前症候群(PMS)に関連する症状(現在ではPMSは後期黄体期症候群(LLS)とも称される);心身障害;精神免疫学的疾患;活動過剰を伴うまたは伴わない注意欠陥障害(ADD)などの治療または予防に有用であると期待される。
【0064】
さらにまた、本発明の目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩は、中枢神経系(CNS)浸透剤である。
【0065】
治療のためには、本発明の化合物(I)および医薬として許容されるその塩を、前記化合物の一つを有効成分として、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口投与、非経口投与、外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体との混合物として該化合物のいずれかを活性成分として含有する医薬製剤の形態で使用することができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼薬、水剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液であってもよい。必要に応じて、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の一般的に使用される添加剤を前記医薬製剤に配合してもよい。
【0066】
化合物(I)の用量は、患者の年令および症状によっても変動するが、化合物(I)の約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mgおよび1000mgを平均1回量として、喘息などのタキキニン媒介疾患の治療に用いればよい。一般的には、0.1mg/人ないし約1000mg/人の範囲の量を1日当たり投与すればよい。
【0067】
目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩の有用性を示すために、本発明におけるいくつかの代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。
イヌにおける嘔吐
[I]試験方法
個々に収容した成体雌性イヌ(8ないし15kg)に、試験化合物を含有する液剤を静脈注射した。5分後に、アポモルヒネ(0.1mg/0.5ml/kg)の皮下投与により、催吐性反応(むかつきおよび吐出)が誘発され、以後の60分間、この反応が観察された。むかつきおよび吐出の時間および回数を個々の動物に対して記録した。実験と実験の間に少なくとも10日間をおいて、個々の動物を試験した。
[II]試験結果
下記の試験化合物は、用量が1.0mg/kgの場合、イヌにおいて100%の嘔吐抑制率を示した。
【0068】
試験化合物:実施例52−(5)、52−(14)および57−(1)の目的化合物
【0069】
【実施例】
以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。
【0070】
製造例1
1,4−ジオキサン中4N塩化水素(44ml)を、4−第三級ブトキシカルボニル−2−ベンズヒドリル−1−メチルピペラジン(6.5g)のエタノール(33ml)中の溶液に氷冷下で30分かけて加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化して、生じた固形物を濾取して、2−ベンズヒドリルピペラジン二塩酸塩(6.02g)を粉末として得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 2.50−3.95 (6H, m), 3.56 (3H, s), 4.30−5.50 (2H, m), 7.21−7.57 (11H, m)
質量分析 (APCI): 267 (M+H)+(遊離化合物)
【0071】
製造例2
3−ブロモ−1,1−ジフェニル−2−プロパノン(12.7g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.7ml)を、(2S)−2−[(2−メトキシベンジルアミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸・ベンジルエステル(15.6g)のテトラヒドロフラン(156ml)中の溶液に0℃で順次加えた。室温で2時間攪拌後、混合物を氷水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(3:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2S)−2−[[N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)−N−(2−メトキシベンジル)アミノ]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸・ベンジルエステル(1.51g)の無色シロップを得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.30−2.00 (3H, m), 2.23−2.70 (2H, m), 3.11−3.93 (8H, m), 3.74 (3H, s), 5.06 (2H, m), 5.36 (1H, m), 6.82−7.31 (19H, m)
質量分析 (APCI): 563 (M+H)+
【0072】
製造例3
ジメチルスルホキシド(0.219ml)のジクロロメタン(1.1ml)中の溶液を、塩化オキサリル(0.133ml)のジクロロメタン(2.7ml)中の溶液に、ドライアイス−アセトンで−60℃以下に冷却しながら滴下した。5分後、混合物を−10℃まで温度上昇させ、(2S)−1−ベンジル−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン(156.5mg)のジクロロメタン(1.6ml)中の溶液を混合物に加えた。次いで混合物全体を−60℃以下に冷却し、同温で20分間攪拌した。トリエチルアミン(0.64ml)を加えた後、室温で攪拌し、反応混合物を水に注ぎ、1,2−ジクロロエタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、シロップを得た。上記の手順で得られたシロップの1,2−ジクロロエタン(2.5ml)中の溶液に、ベンジルアミン(0.33ml)を氷冷下で加えた。全体を同温で30分間攪拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.323g)を、この混合物に加えた。反応混合物を室温まで温度上昇させ、3時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物(20:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N−ベンジル−[(2S)−1−ベンジルピペリジン−2−イルメチル]アミン(168.5mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.26−1.49 (3H, m), 1.56−1.67 (3H, m), 2.03 (1H, s), 2.04−2.14 (1H, m), 2.42−2.50 (1H, m), 2.66−2.86 (3H, m), 3.25 (1H, d, J=13.6Hz), 3.73 (2H, s), 3.92 (1H, d, J=13.6Hz), 7.19−7.38 (20H, m)
質量分析 (APCI): 295 (M+H)+
【0073】
製造例4
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.11g)を、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.17g)、(2S)−ピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(3.64g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.49g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.1ml)のジクロロメタン(40ml)中の混合物に5分かけて加えた。室温で18時間攪拌後、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(3:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(3.61g)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.45 (9H, s), 2.90−3.20 (5H, m), 3.60−4.20 (6H, m), 4.41 (1H, m), 4.90 (1H, m), 5.06 (1H, d, J=12.4Hz), 5.16 (1H, d, J=12.4Hz), 7.33 (5H, m)
質量分析 (APCI): 308 (M−Boc+H)+
【0074】
製造例5
水素化アルミニウムリチウム(38mg)を、2−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(407mg)のテトラヒドロフラン(5ml)中の氷冷溶液に5℃以下で窒素雰囲気下に少しずつ加えた。混合物を同温で2.5時間攪拌後、2N水酸化ナトリウム(0.2ml)を混合物に加えた。混合物を30分間攪拌後、不溶物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去して、残留物を得た。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(424mg)を、上記の手順で得られた残留物と2−メトキシベンジルアミン(151mg)のジクロロメタン(4ml)中の攪拌混合物に少しずつ加えた。室温で4時間攪拌後、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の3−ブロモ−1,1−ジフェニル−2−プロパノン(347mg)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35ml)を反応混合物に5℃で順次加えた。混合物全体を室温で36時間攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(2R)−2−[[N−(2−メトキシベンジル)−N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]メチル]ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(170mg)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.41−1.57 (9H, m), 2.70−3.00 (5H m), 3.25−4.35 (11H, m), 4.95−5.15 (3H, m), 6.70−7.29 (19H, m)
【0075】
製造例6
塩化メタンスルホニル(0.18ml)を、(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(0.78g)とトリエチルアミン(0.53ml)のジクロロメタン中の氷冷溶液に滴下した。同温で3時間攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。上記の手順で得られたシロップとアジ化ナトリウム(126mg)をジメチルスルホキシド(5ml)に溶解した。全体を75℃で15時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シロップを、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(30:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取して、(4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−(第三級ブトキシカルボニル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−アジド(0.70mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.30−1.40 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.98−2.06 (1H, m), 2.15−2.27 (2H, m), 2.31−2.65 (2H, m), 2.78 (1H, d, J=8.6Hz), 3.00−3.20 (1H, m), 3.63−3.72 (2H, m), 4.04 (1H, d, J=8.7Hz), 7.13−7.43 (10H, m)
質量分析 (APCI): 434 (M+H)+(遊離化合物)
【0076】
製造例7
無水酢酸(25.3μl)を、(4R,7S,8aS)−7−アミノ−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(0.1g)とピリジン(0.096ml)のジクロロメタン(1ml)中の氷冷溶液に加えた。同温で2時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シロップを、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取して、(4R,7S,8aS)−7−(アセチルアミノ)−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(110mg)をシロップとして得た。
質量分析 (APCI): 450 (M+H)+
【0077】
製造例8
1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(デスマーチンペリオジナン)(159mg)を、(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(102.4mg)のジクロロメタン(1.5ml)中の溶液に氷冷下で加えた。同温で1時間攪拌後、反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(5ml)に注ぎ、全体を30分間攪拌した。混合水溶液を、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(1:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取して、(4R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(76.5mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.39 (9H, s), 1.96−2.09 (1H, m), 2.28−2.48 (2H, m), 2.60−2.71 (2H, m), 2.88 (1H, m), 3.12 (1H, d, J=17Hz), 3.41 (1H, m), 3.92−4.14 (3H, m), 7.16−7.39 (10H, m)
質量分析 (APCI): 407 (M+H)+
【0078】
製造例9
三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(124mg)を、(4R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(69.5mg)の1,2−ジクロロエタン(1.5ml)中の溶液に室温で加えた。同温で2日間攪拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(2:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(4R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7,7−ジフルオロヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(37.2mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.39 (9H, s), 2.04−4.18 (11H, m), 6.73−7.78 (10H, m)
質量分析 (APCI): 429 (M+H)+
【0079】
製造例10
トリフェニルホスフィン(860mg)、酢酸(159mg)とアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(670mg)のテトラヒドロフラン(10ml)中の溶液に室温で順次加えた。室温で1時間攪拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。全体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(2:1〜3:2)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(4R,7S,8aS)−7−アセトキシ−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチルを得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.30−l.43 (11H, m), 2.01−2.04 (3H, m), 2.08−2.79 (6H, m), 3.12 (1H, m), 3.77−4.10 (2H, m), 4.89−5.01 (1H, m), 6.71−7.42 (10H, m)
質量分析 (APCI): 451 (M+H)+
【0080】
製造例11
下記の化合物を製造例6と同様の方法にしたがって得た。
【0081】
(4R,7R,8aS)−7−アジド−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.38 (9H, s), 1.64−1.91 (3H, m), 2.40−2.60 (3H, m), 3.05−3.24 (2H, m), 3.82−4.18 (4H, m), 7.15−7.41 (10H, m)
質量分析 (APCI): 433 (M+H)+
【0082】
製造例12
下記の化合物を、(4R,7R,8aS)−7−アミノ−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチルから、製造例7と同様の方法にしたがって得た。
【0083】
(4R,7R,8aS)−7−(アセチルアミノ)−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチルNMR (CDCl3, δ): l.37 (9H, s), 1.71 (5H, m), 2.03 (1H, dd, J=3.3, 7.3Hz), 2.46−2.61 (2H, m), 2.94−3.07 (2H, m), 3.54−3.90 (4H, m), 4.21−4.28 (1H, m), 5.13−5.17 (1H, m), 7.15−7.42 (10H, m)
質量分析 (APCI): 450 (M+H)+
【0084】
製造例13
(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(300mg)のジクロロメタン(2.5ml)中の溶液に、トリエチルアミン(0.154ml)と塩化メシル(68.2μl)を0℃で加えた。0℃で1時間攪拌後、水で混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、355.5mgの固形物を得た。固形物とシアン化ナトリウム(150mg)のジメチルスルホキシド(2.5ml)中の混合物を70℃で5時間攪拌した。次いで混合物にシアン化ナトリウム(396mg)を加えた。90℃で一夜攪拌後、水(100ml)で混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(×4)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を分取TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で精製して、(4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−シアノヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(205mg)を油状物として得た。
IR (KBr): 2241, 1693 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 1.38 (9H, s), 1.60−1.72 (1H, m), 2.04−2.82 (6H, m), 2.98−3.03 (1H, m), 3.10−3.30 (1H, m), 3.65−3.85 (1H, m), 4.04 (1H, d, J=8.3Hz), 4.02−4.25 (1H, m), 7.13−7.43 (10H, m)
質量分析 (APCI+): 418 (M+H)
【0085】
製造例14
(4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−シアノヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(94mg)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(122mg)のジクロロメタン(1ml)中の溶液に、30%過酸化水素(0.41ml)と30%水酸化ナトリウム水溶液(0.41ml)を加えた。室温で一夜攪拌後、混合物をジクロロメタン(×4)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を分取TLC(酢酸エチル)で精製して、2個の画分を得た。上側画分から出発原料を油状物(24.1mg)として得た。下側画分から(4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−カルバモイルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(39.4mg)を白色固形物として得た。
NMR (CDCl3, δ): l.20−l.70 (1H, m), 1.39 (9H, s), 2.04−2.29 (3H, m), 2.40−2.70 (3H, m), 3.08 (1H, d, J=9.7Hz), 3.00−3.20 (1H, m), 3.85−3.95 (1H, m), 4.00−4.30 (1H, m), 4.16 (1H, d, J=7.5Hz), 4.88 (1H, brs), 6.24 (1H, brs), 7.19−7.35 (10H, m)
質量分析 (APCI+): 435 (M+H)
【0086】
製造例15
下記の化合物を実施例15と同様の方法にしたがって得た。
【0087】
(4R,8aS)−7−アミノ−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸・第三級ブチルエステル
質量分析 (ES+): 466.4 (M+1), 488.4 (M+Na)+
【0088】
製造例16
1−ヒドロキシメチル−1−シクロプロパンカルボン酸エチル(134mg)のジクロロメタン(1.5ml)中の溶液に、イミダゾール(82.3mg)と塩化第三級ブチルジメチルシリル(154mg)を室温で加えた。同温で20時間攪拌後、水層を希塩酸でpH3に調整しながら、溶液を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(5:1)を用いるシリカゲル(6g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、1−[(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]−1−シクロプロパンカルボン酸エチル(260mg)を無色油状物として得た。
IR (ニート): 2952, 2860, 1726, 1466, 1255, 1171, 1097 cm−1
NMR (CDCl3, δ): −0.07−0.11 (6H, m), 0.81−0.90 (11H, m), 1.02−1.11 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7.1Hz), 3.79 (2H, s), 4.08 (2H, q, J=7.1Hz)
質量分析 (API−ES): 281 (M+Na)+
【0089】
製造例17
1−[(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]−1−シクロプロパンカルボン酸エチル(250mg)のエタノール(1.5ml)中の溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.97ml)を氷冷下で加えた。室温で20時間攪拌後、反応混合物を希塩酸でpH4に調整し、全体を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと希塩酸との間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(20:1)を用いるシリカゲル(6g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、1−[(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]−1−シクロプロパンカルボン酸(85mg)を無色油状物として得た。
IR (ニート): 2952, 2860, 1693, 1248, 1099 cm−1
NMR (CDCl3, δ): −0.02−0.12 (6H, m), 0.85−1.40 (13H, m), 3.80 (2H, s)
質量分析 (API−ES): 253 (M+Na)+
【0090】
製造例18
(4R,9aR)−8−アセチル−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(5.9g)のジクロロエタン(60ml)中の溶液に、1−クロロエチルクロロホルメート(2.3ml)を室温で加え、攪拌しながら反応混合物を70℃で30分間加熱した。溶媒を留去後、生じた残留物にメタノール(45ml)を加え、溶液を40分間還流した。濃縮後、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化した。生じた沈殿物を濾取し、減圧下に40℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−8−アセチル−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(3.1g)を無色泡状物として得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 1.90−2.00 (3H, m), 2.20−4.70 (13H, m), 7.10−7.50 (10H, m), 9.65 (2H, br)
質量分析 (APCI): 350 (M+H)+(遊離化合物)
【0091】
製造例19
窒素雰囲気下で、(2S)−2−エトキシカルボニルピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(9.35g)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(1.82g)を少しずつ加え、反応混合物を90分間攪拌した。メタノール(2.32ml)を溶液に氷冷下で滴下し、混合物を室温で17時間攪拌した。1N塩酸(80ml)を氷冷下で滴下し、酢酸エチル(100ml)と塩化ナトリウム(6g)をそれに加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、無色油状物を得た。油状物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(3:2)を用いるシリカゲル(90g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(8.40g)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (9H, s), 2.40−4.30 (10H, m), 5.10−5.30 (2H, m), 7.30−7.50 (5H, m)
質量分析 (API−ES): 373 (M+Na)+
【0092】
製造例20
窒素雰囲気下で、塩化オキサリル(1.64ml)のジクロロメタン(34ml)中の溶液に、ジメチルスルホキシド(2.0ml)のジクロロメタン(15ml)中の溶液を−65℃で滴下し、同温で10分間攪拌した。(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(3.29g)のジクロロメタン(24ml)中の溶液を、上記の溶液に−65℃で5分かけて滴下した。反応混合物を同温で15分間攪拌し、次いで−45℃で90分間攪拌した。トリエチルアミン(7.85ml)を溶液に−40℃で加え、混合物を0℃で20分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)に注いだ。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、(2R)−2−ホルミルピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(3.33g)を無色シロップとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.40−1.70 (9H, m), 2.85−3.30 (3H, m), 3.70−4.80 (4H, m), 5.05−5.30 (2H, m), 7.30−7.40 (5H, m), 9.58 (1H, s)
質量分析 (API−ES): 371 (M+Na)+
【0093】
製造例21
窒素雰囲気下で、(2R)−2−ホルミルピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(2.64g)と3−(2−メトキシベンジルアミノ)−1,1−ジフェニルプロパン−2−オン(3.66g)のジクロロメタン(30ml)中の溶液に、酢酸(0.607ml)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(4.82g)を氷冷下で加え、次いで室温で3時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(3:1)を用いるシリカゲル(82g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2S)−2−[[N−(2−メトキシベンジル)−N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]メチル]ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(3.24g)をシロップとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.40−1.65 (9H, m), 2.65−5.40 (19H, m), 6.70−7.40 (19H, m)
質量分析 (APCI): 678 (M+H)+
【0094】
製造例22
下記の化合物を製造例4と同様の方法にしたがって得た。
【0095】
(R)−3−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)チオモルホリン−4−カルボン酸・第三級ブチルエステル
IR (ニート): 1695, 1676, 1454, 1394, 1371, 1317, 1163 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (9H, s), 2.50−2.86 (2H, m), 2.93 (1H, dd, J=14.2, 4.9Hz), 3.05 (1H, dd, J=4.2, 14.2Hz), 3.22 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.77 (1H, brs), 4.18 (1H, brs), 5.25 (1H, brs)
質量分析 (APCI): 190.8 (M−Boc)+
【0096】
製造例23
下記の化合物を製造例5と同様の方法にしたがって得た。
【0097】
(R)−3−ホルミルチオモルホリン−4−カルボン酸・第三級ブチルエステル
IR (ニート): 1693 cm−1
質量分析 (ES−): 230.2 (M−H)+
【0098】
製造例24
下記の化合物を製造例3と同様の方法にしたがって得た。
【0099】
(R)−3−[(2−メトキシベンジル)アミノ]メチル]チオモルホリン−4−カルボン酸・第三級ブチルエステル
IR (ニート): 1691, 1460, 1412, 1367, 1248, 1163 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (9H, s), 2.35 (1H, brd, J=13.0Hz), 2.54−2.68 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J=3.0, 13.0Hz), 2.85−3.15 (4H, m), 3.81 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.24 (1H, brs), 4.48 (1H, brs), 6.80−7.32 (4H, m)
質量分析 (ES+): 353.2 (M+H)+, 375.3 (M+Na)+
【0100】
製造例25
下記の化合物を製造例2と同様の方法にしたがって得た。
【0101】
(R)−3−[[N−(2−メトキシベンジル)−N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]メチル]チオモルホリン−4−カルボン酸・第三級ブチルエステル
IR (ニート): 1723, 1685, 1240, 1159 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 1.41 (9H, s), 2.27 (1H, brd, J=12.9Hz), 2.55 (1H, dd, J=2.9, 12.3Hz), 2.50−2.96 (5H, m), 3.19 (1H, brs), 3.40 (1H, d, J=17.2Hz), 3.53 (1H, d, J=17.2Hz), 3.66 (1H, J=13.7Hz), 3.74 (3H, s), 3.90 (1H, d, J=13.7Hz), 4.12 (1H, brs), 4.36 (1H, brs), 6.74−7.38 (14H, m)
質量分析 (APCI): 561 (M+H)+
【0102】
製造例26
下記の化合物を製造例18と同様の方法にしたがって得た。
【0103】
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]チアジン二塩酸塩
質量分析 (APCI): 324 (M+H)+(遊離化合物)
【0104】
製造例27
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(127mg)を、2−ベンズヒドリルピペラジン二塩酸塩(97.6mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.104ml)と2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)テトラゾール−1−イル]ベンズアルデヒド(61.2mg)の、ジクロロメタン(5ml)と酢酸(1滴)の混合物中の混合物に少しずつ0℃で加え、全体を5℃〜室温で一夜攪拌した。混合物を酢酸エチルと2N水酸化ナトリウムとの間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(70:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル中4N塩化水素溶液で処理して、3−ベンズヒドリル−1−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]ピペラジン二塩酸塩(74mg)を無色粉末として得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 2.60−4.81 (14H, m), 7.17−7.50 (11H, m), 7.22−7.75 (2H, m)
質量分析 (APCI): 509 (M+H)+(遊離化合物)
【0105】
製造例28
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(146mg)を、37%ホルムアルデヒド水溶液(30mg)と3−ベンズヒドリル−1−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]ピペラジン二塩酸塩の、ジクロロメタン(4ml)とメタノール(2滴)の混合物中の混合物に0℃で少しずつ加え、全体を5℃〜室温で一夜攪拌した。混合物を酢酸エチルと2N水酸化ナトリウムとの間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(60:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル中4N塩化水素溶液で処理して、2−ベンズヒドリル−4−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−1−メチルピペラジン二塩酸塩(32.9mg)を無色粉末として得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 2.28−4.73 (16H, m), 7.15−7.40 (9H, m), 7.55 (2H, m), 7.71 (2H, m)
質量分析 (APCI): 523 (M+H)+(遊離化合物)
【0106】
製造例29
水素化アルミニウムリチウム(198mg)を、1,4−ジベンジル−3−ベンズヒドリル−2,5−ピペラジンジオン(800mg)のテトラヒドロフラン(8ml)中の氷冷溶液に窒素雰囲気下で少しずつ加え、混合物を還流下に5時間攪拌した。氷で冷却後、2N水酸化ナトリウム(1ml)を混合物に窒素雰囲気下で加えた。生じた沈殿物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(9:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル中4N塩化水素溶液で処理して、1,4−ジベンジル−2−ベンズヒドリルピペラジン二塩酸塩(846mg)を無色粉末として得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 2.30−6.50 (12H, m), 7.03−7.98 (20H, m)
質量分析 (APCI): 433 (M+H)+(遊離化合物)
【0107】
製造例30
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−(第三級ブトキシカルボニル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジンを1,4−ジオキサン中4N塩化水素で処理して、(6R,9aR)−オクタヒドロ−6−ベンズヒドリルピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン二塩酸塩を黄色粉末として得た。(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン二塩酸塩を、(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン二塩酸塩から、実施例2と同様の方法にしたがって得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 2.07−2.60 (3H, m), 2.75−4.54 (17H, m), 7.18−7.78 (13H, m)
質量分析 (APCI): 565 (M+H)+(遊離化合物)
【0108】
製造例31
塩化アセチル(3滴)を、(6R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(20mg)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6滴)のジクロロメタン(1ml)中の混合物に氷冷下で加えた。同温で2時間攪拌後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(50:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、生じた残留物を酢酸エチル中4N塩化水素で処理して、1−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]エタノン二塩酸塩(9.8mg)を無色粉末として得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 1.90−4.60 (21H, m), 6.95−7.39 (14H, m)
質量分析 (APCI): 470 (M+H)+(遊離化合物)
【0109】
実施例1
下記の化合物を製造例28と同様の方法にしたがって得た。
【0110】
2−[2−ベンズヒドリル−4−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−1−ピペラジニル]酢酸
質量分析 (APCI): 567 (M+H)+
【0111】
上記化合物の二塩酸塩
IR (KBr, FT−IR): 1615, 1440, 1320, 1265, 1235 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.70−5.15 (12H, m), 3.84 (3H, s), 7.10−8.10 (13H, m), 10.36 (1H, br s)
質量分析 (APCI): 567 (M+H)+(遊離化合物)
【0112】
実施例2
塩化チオニル(0.5ml)を、氷冷メタノール(3ml)に15分かけて滴下した。混合物を15分間攪拌し、それに2−[2−ベンズヒドリル−4−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−1−ピペラジニル]酢酸(93mg)を加えた。混合物全体を室温で一夜攪拌し、溶媒を減圧留去した。シロップを炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シロップを、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(20:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、シロップを得た。シロップを酢酸エチル中4N塩化水素(1ml)で処理して、[2−ベンズヒドリル−4−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−1−ピペラジニル]酢酸メチル二塩酸塩(44mg)を得た。
IR (KBr, FT−IR): 1735, 1500, 1440, 1320, 1265 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.93−4.65 (10H, m), 3.32 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.98−8.25 (13H, m)
質量分析 (APCI): 581 (M+H)+(遊離化合物)
【0113】
実施例3
下記の化合物を製造例31と同様の方法にしたがって得た。
【0114】
1−アセチル−2−ベンズヒドリル−4−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]ピペラジン二塩酸塩
IR (KBr, FT−IR): 1655, 1635, 1440, 1415, 1320, 1265 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.81 (3H, s), 2.65−5.60 (10H, m), 3.49 (3H, s), 7.05−8.15 (13H, m)
質量分析 (APCI): 551 (M+H)+(遊離化合物)
【0115】
実施例4
下記の化合物を、(4R,8aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩から、製造例27と同様の方法にしたがって得た。
【0116】
[(4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル]カルバミン酸ベンジル
質量分析 (APCI): 698 (M+H)+
【0117】
上記化合物の二塩酸塩
IR (KBr): 2900−2500, 1716, 1504 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 1.80−2.60 (14H, m), 2.86 (1H, d, J=10.2Hz), 3.20−3.32 (1H, m), 3.44 (1H, d, J=15.1Hz), 3.55 (1H, d, J=15.1Hz), 3.80 (3H, s), 3.95 (1H, d, J=8.5Hz), 4.95 (1H, d, J=8.6Hz), 5.04 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=8.8Hz, 7.06−7.34 (11H, m), 7.42 (1H, d, J=2.6Hz)
質量分析 (APCI): 698 (M+H)+(遊離化合物)
【0118】
実施例5
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(163mg)を、(7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−[(第三級ブチルジメチルシリル)オキシ]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(0.38g)のビス(酢酸)塩と2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンズアルデヒド(210mg)のジクロロメタン中の混合物に加え、全体を室温で3時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シロップを、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。後期溶出画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−[(第三級ブチルジメチルシリル)オキシ]−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(0.18g)の無色油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): −0.20 (3H, s), −0.11 (3H, m), 0.75 (9H, m), 1.58−1.74 (4H, m), 2.18 (1H, dd, J=4.7 および 9.6Hz), 2.26 (1H, dd, J=3.3 および 11.3Hz), 2.31 (1H, d, J =11.3Hz), 2.69 (1H, dd, J=3.0 および 10.6Hz), 2.96 (1H, dd, J=6.7 および 9.5Hz), 3.25 (1H, d, J=14.8Hz), 3.30−3.50 (1H, m), 3.69 (1H, d, J=10.6Hz), 3.87 (3H, s), 4.20−4.25 (1H, m), 4.66 (1H, d, J=10.8Hz), 6.94−7.40 (12H, m), 7.54 (1H, d, J=2.6Hz)
質量分析 (APCI−ES): 679 (M+H)+
【0119】
初期溶出画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(4S,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−[(第三級ブチルジメチルシリル)オキシ]−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(0.15g)の無色油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): −0.20 (3H, s), −0.11 (3H, m), 0.75 (9H, m), 1.56−1.95 (6H, m), 2.47 (1H, d, J=11.2Hz), 2.64−2.92 (2H, m), 3.36−3.60 (3H, m), 2.78 (3H, s), 3.92 (1H, d, J=11.1Hz), 4.07−4.17 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=8.8Hz), 7.05−7.45 (12H, m)
質量分析 (APCI−ES): 679 (M+H)+(遊離化合物)
【0120】
実施例6
下記の化合物を製造例30と同様の方法にしたがって得た。
【0121】
(1) N−[(4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド二塩酸塩
IR (KBr): 3400, 1648, 1504 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.48 (1H, br s), 1.76 (3H, s), 2.30−5.00 (12H, m), 3.76 (3H, s), 7.16−7.77 (13H, m), 8.21 (1H, br s)
質量分析 (APCI): 606 (M+H)+(遊離化合物)
【0122】
(2) (4R,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7(6H)−オン二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.15−4.30 (17H, m), 7.18−8.08 (13H, m), 10.37 (1H, m)質量分析 (APCI): 563 (M+H)+(遊離化合物)
【0123】
(3) (4R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7,7−ジフルオロ−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.15−4.30 (17H, m), 7.20−7.85 (13H, m), 10.5 (1H, br)
質量分析 (APCI): 585 (M+H)+(遊離化合物)
【0124】
(4) N−[(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 1.80−4.55 (23H, m), 7.21−8.14 (13H, m)
質量分析 (APCI): 606 (M+H)+(遊離化合物)
【0125】
(5) (4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−シアノ−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
IR (KBr): 3435, 1506 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.30 (14H, m), 3.78 (3H, s), 7.21−7.84 (13H, m)
質量分析 (APCI−): 327 (M−H)
【0126】
(6) (4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−カルバモイル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
[α]D 25: −17.684 (C, 0.095, MeOH)
IR (KBr): 1684 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.80 (14H, m), 3.77 (3H, s), 7.06−7.74 (13H, m)
質量分析 (APCI): 592 (M+H)
【0127】
(7) (4R,8aS)−N−[4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−ヒドロキシアセトアミド二塩酸塩
mp 155−159℃
[α]D 28.3: −18.852 (c=0.061, MeOH)
IR (KBr): 3396, 1645, 1535, 1514, 1200, 1165 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 1.40−5.50 (19H, m), 6.80−8.10 (13H, m)
質量分析 (ES+): 622.3 (M+H)+, 644.2 (M+Na)+
【0128】
実施例7
無水酢酸(18mg)を、(4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[l,2−a]ピラジン−7−オール二塩酸塩(58.3mg)とピリジン(36.2mg)のジクロロメタン(1ml)中の氷冷溶液に滴下した。同温で2時間攪拌後、トリエチルアミン(27.8mg)を混合物に加え、全体を室温で一夜攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(1:2)を溶離溶媒として用いる分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物を酢酸エチル中4N塩化水素溶液で処理して、(4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル酢酸塩二塩酸塩(57.6mg)を得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 1.40−4.87 (22H, m), 7.21−7.77 (13H, m)
質量分析 (APCI): 606 (M+H)+(遊離化合物)
【0129】
製造例32
(2S)−2−[[N−(2−メトキシベンジル)−N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]メチル]ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−N−ベンジルエステル・1−N−第三級ブチルエステル(3.15g)の酢酸エチル(15ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素溶液(29.6ml)を氷冷下で加えた。同温で3時間攪拌後、反応混合物から溶媒を減圧留去した。残留物のジクロロメタン(30ml)中の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.95g)を氷冷下で少しずつ加え、同温で20時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(2:1)を用いるシリカゲル(5.2g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(4S,9aS)−8−(ベンジルオキシカルボニル)−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[l,2−a]ピラジン(2.0g)をシロップとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.68 (3H, s), 1.75−4.25 (15H, m), 5.08 (2H, s), 6.70−6.90 (2H, m), 7.10−7.40 (17H, m)
質量分析 (APCI): 562 (M+H)+
【0130】
実施例8
下記の化合物を、(4R,8S,8aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[l,2−a]ピラジン−8−オールから、製造例8と同様の方法にしたがって得た。
【0131】
(4R,8aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]ヘキサヒドロピロロ[l,2−a]ピラジン−8(2H)−オン二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 1.98−4.24 (18H, m), 7.21−7.80 (13H, m)
質量分析 (APCI): 563 (M+1)(遊離化合物)
【0132】
実施例9
下記の化合物を、(4R,8S,8aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−オールから、製造例6と同様の方法にしたがって得た。
【0133】
(4R,8R,8aR)−8−アジド−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
質量分析 (APCI): 590 (M+1)
【0134】
実施例10
下記の化合物を、(4R,8R,8aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−アミンから、製造例7と同様の方法にしたがって得た。
【0135】
N−[(4R,8R,8aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−イル]アセトアミド二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 1.23−4.30 (21H, m), 7.21−7.56 (13H, m)
質量分析 (APCI): 606 (M+1)
【0136】
実施例11
下記の化合物を、(4R,8S,8aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−オールから、製造例10と同様の方法にしたがって得た。
【0137】
(4R,8R,8aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−イル酢酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.91−2.23 (5H, m), 2.03 (3H, s), 2.43 (2H, br), 2.63−2.89 (2H, m), 3.24 (1H, br), 3.42−3.64 (2H, d x 2, J=15Hz), 3.78 (3H, s), 4.09 (1H, m), 5.18 (1H, m), 6.90−7.42 (13H, m)
質量分析 (APCI) : 607 (M+l)
【0138】
実施例12
下記の化合物を、(4R,8R,8aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[l,2−a]ピラジン−8−オールから、製造例6と同様の方法にしたがって得た。
【0139】
(4R,8S,8aR)−8−アジド−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
質量分析 (APCI): 590 (M+1)(遊離化合物)
【0140】
実施例13
下記の化合物を、(4R,8S,8aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−アミンから、製造例7と同様の方法にしたがって得た。
【0141】
N−[(4R,8S,8aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−イル]アセトアミド二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 1.14−4.77 (23H, m), 6.82−8.16 (13H, m)
質量分析 (APCI): 606 (M+1)
【0142】
実施例14
下記の化合物を製造例31と同様の方法にしたがって得た。
【0143】
(1) (4R,9aR)−8−アセトキシアセチル−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
mp: 138−153℃
[α]D 26 : −39.70 (C, 0.11, MeOH)
IR (KBr): 1743, 1676, 1653 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.02 および 2.05 (合計 3H, s), 2.20−4.80 (17H, m), 3.80 および 3.85 (合計 3H, s), 7.18−7.80 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 664.1 (M+H)+(遊離化合物)
【0144】
(2) (4R,9aR)−8−(2−アセトキシ−2−メチルプロピオニル)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
mp: 143−148℃
IR (KBr): 1738, 1647 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.42 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.20−4.40 (15H, m), 3.83 (3H, s), 7.18−7.90 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 692.2 (M+H)+(遊離化合物)
【0145】
(3) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−シクロヘキサンカルボニル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
mp: 169−174.5℃
[α]D 28: −36.40 (C, 0.125, MeOH)
IR (KBr): 1647 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.00−1.80 (10H, m), 2.20−4.40 (16H, m), 3.80 (3H, s), 7.14−7.81 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 674.2 (M+H)+(遊離化合物)
【0146】
(4) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−シクロプロパンカルボニル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
mp: 165−168℃
[α]D 30.0: −42.24° (C=0.29, MeOH)
IR (KBr): 3435, 1645, 1504, 1460, 1265, 1201, 1165, 1034 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 0.65−0.82 (4H, m), 1.90−4.50 (16H, m), 3.81 (3H, s), 7.10−7.50 (11H, m), 7.70−7.90 (2H, m)
質量分析 (APCI): 632 (M+H)+(遊離化合物)
【0147】
(5) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(3−ピリジルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
mp: 197−200℃
[α]D 30.0 : −42.46° (C=0.325, MeOH)
IR (KBr): 3404, 1649, 1504, 1458, 1269, 1199, 1165 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−5.00 (15H, m), 3.80 (3H, s), 7.10−7.50 (11H, m), 7.70−7.95 (3H, m), 8.32 (1H, s), 8.86 (1H, dd, J=1.3Hz, J=5.4Hz), 8.92 (1H, s)
質量分析 (APCI): 668(M)+(遊離化合物)
【0148】
(6) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(トリフルオロアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.30−4.25 (20H, m), 7.17−8.14 (13H, m)
質量分析 (APCI): 660 (M+H)+(遊離化合物)
【0149】
(7) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(メトキシアセチル)−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.21−4.28 (23H, m), 7.17−8.14 (13H, m), 10.24−10.27 (2H, m)
質量分析 (APCI): 636 (M+H)+(遊離化合物)
【0150】
(8) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソプロパン酸メチル
IR (KBr): 1741, 1645 cm−1
質量分析 (APCI): 664.07 (M+H)+(遊離化合物)
【0151】
上記化合物の二塩酸塩
IR (KBr): 1741, 1651 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.40 (23H, m), 7.21−7.90 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 664.1 (M+H)+(遊離化合物)
【0152】
実施例15
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(120mg)のジクロロメタン(1.0ml)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.186ml)と塩化アセトキシアセチル(28.8μl)を0℃で加えた。0℃で1時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15ml)で混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン(20ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、固形物(123mg)を得た。固形物のメタノール(2ml)中の溶液に炭酸カリウム(37mg)を加えた。室温で1時間攪拌後、混合物から溶媒を減圧留去した。残留物を食塩水とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を分取TLC(メタノール/クロロホルム=1/19)で精製して、油状物を得た。油状物の酢酸エチル(1ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素(0.5ml)とヘキサン(20ml)を加えた。30分間攪拌後、沈殿物を濾取し、減圧下に50℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−ヒドロキシアセチル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(96.3mg)を白色固形物として得た。
mp: 140−159℃
[α]D 26: −46.03 (C, 0.105, MeOH)
IR (KBr): 1649, 1508 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.50 (17H, m), 3.82 (3H, s), 7.18−7.82 (13H, m)
質量分析 (APCI): 622 (M+H)+, 644 (M+Na)+
【0153】
実施例16
下記の化合物を実施例15と同様の方法にしたがって得た。
【0154】
(1) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(3−ヒドロキシプロピオニル)−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
mp: 147−154℃
[α]D 27: −34.67 (C, 0.125, MeOH)
IR (KBr): 1645 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.10−4.40 (19H, m), 3.82 (3H, s), 7.18−7.82 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 635.9 (M+H)+(遊離化合物)
【0155】
(2) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−[(2S)−2−ヒドロキシプロピオニル]−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
mp: 150−158℃
[α]D 27: −31.33 (C, 0.125, MeOH)
IR (KBr): 1647 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.13 (3H, d, J=6.4Hz), 3.82 (3H, s), 2.00−4.40 (16H, m), 7.18−7.82 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 635.87 (M+H)+(遊離化合物)
【0156】
(3) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオニル)−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
[α]D 27: −35.33 (C, 0.125, MeOH)
IR (KBr): 1647 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.26 (3H, s), 1.28 (3H, s), 2.20−4.40 (15H, m), 3.80 (3H, s), 7.18−7.81 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 650.1 (M+H)+(遊離化合物)
【0157】
実施例17
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(80mg)、シクロペンタンカルボン酸(16.9μl)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(23mg)とトリエチルアミン(79μl)のジクロロメタン(1ml)中の混合物に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を室温で加えた。室温で一夜攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物の反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を分取TLC(メタノール/クロロホルム=1/9)で精製して、油状物を得た。油状物の酢酸エチル(1ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素(0.2ml)とヘキサン(20ml)を加えた。30分間攪拌後、沈殿物を濾取し、減圧下に50℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−シクロペンタンカルボニル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(63.9mg)を粉末として得た。
mp: 170−178℃, 分解
[α]D 27: −37.83 (C, 0.115, MeOH)
IR (KBr) 1647 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.40−1.80 (8H, m), 2.20−4.50 (16H, m), 3.80 および 3.82 (合計 3H, s), 7.15−7.82 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 660.2 (M+H)+(遊離化合物)
【0158】
実施例18
下記の化合物を実施例17と同様の方法にしたがって得た。
【0159】
(1) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−シクロブタンカルボニル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
mp: 155−167℃, 分解
[α]D 27: −41.40 (C, 0.095, MeOH)
IR (KBr): 1647 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.60−4.40 (22H, m), 3.18 および 3.83 (合計 3H, s), 7.18−7.82 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 646.1 (M+H)+(遊離化合物)
【0160】
(2) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(3−メトキシプロピオニル)−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
mp: 132−135℃
[α]D 27: −35.17 (C, 0.1, MeOH)
IR (KBr): 1649 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.40 (19H, m), 3.19 (3H, s), 3.80 および 3.83 (合計 3H, s), 7.15−7.81 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 650.1 (M+H)+(遊離化合物)
【0161】
(3) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(3,3,3−トリフルオロプロピオニル)−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
mp: 155−160℃
[α]D 26: −31.48 (C, 0.135, MeOH)
IR (KBr): 1674 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.40 (17H, m), 3.80 および 3.84 (合計 3H, m), 7.19−7.83 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 674.1 (M+H)+(遊離化合物)
【0162】
実施例19
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(100mg)、3−第三級ブトキシカルボニル−3−アゼチジンカルボン酸(39.3ml)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(28.8mg)とトリエチルアミン(79μl)のジクロロメタン(1ml)中の混合物に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(47.6mg)を加えた。室温で一夜攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物の反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を分取TLC(メタノール/クロロホルム=1/9)で精製して、油状物(101mg)を得た。油状物の、メタノールとジオキサンの混合物中の溶液に、ジオキサン中4N塩化水素(0.27ml)を加えた。室温で一夜攪拌後、混合物から溶媒を留去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタン(×3)で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を分取TLC(メタノール/クロロホルム=1/9)で精製して、油状物(38mg)を得た。油状物の酢酸エチル(1ml)中の溶液に酢酸エチル中4N塩化水素(0.2ml)とヘキサン(20ml)を加えた。30分間攪拌後、沈殿物を濾取し、減圧下に50℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−8−(3−アゼチジンカルボニル)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(39mg)を粉末として得た。
IR (KBr): 1651 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.40 (20H, m), 3.80 および 3.84 (合計 3H, s), 7.10−7.79 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 647.2 (M+H)+(遊離化合物)
【0163】
実施例20
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(100mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.129ml)と塩化ジメチルカルバモイル(27.4μl)を0℃で加えた。室温で3時間攪拌後、水で混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を分取TLC(メタノール/クロロホルム=1/19)で精製して、油状物を得た。油状物の酢酸エチル(1ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素溶液(0.5ml)とヘキサンを加えた。沈殿物を濾取し、減圧下に50℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(ジメチルカルバモイル)−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(78.7mg)を白色固形物として得た。
mp: 158−164℃
[α]D 27: −42.27 (C, 0.125, MeOH)
IR (KBr): 1647 cm−l
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.50 (15H, m), 2.71 (6H, s), 3.80 (3H, s), 6.82−7.81 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 634.9 (M+H)+(遊離化合物)
【0164】
実施例21
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(100mg)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(80.2μl)の酢酸エチル(1ml)中の溶液に、イソシアン酸メチル(2滴)を加えた。室温で1時間攪拌後、水で混合物反応を停止させ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を分取TLC(メタノール/クロロホルム=1/19)で精製して、油状物を得た。油状物の酢酸エチル(1ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素(0.5ml)とヘキサンを加えた。沈殿物を濾取し、減圧下に50℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(メチルカルバモイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(88.7mg)を白色固形物として得た。
mp: 160−170℃
[α]D 28: −30.27 (C, 0.125, MeOH)
IR (KBr): 1647 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.50 (18H, m), 3.81 (3H, s), 7.16−7.81 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 620.9 (M+H)+(遊離化合物)
【0165】
実施例22
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(100mg)の水(1ml)と1N塩酸(0.3ml)中の溶液に、シアン酸ナトリウム(19.3mg)の水中の溶液を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物に、シアン酸ナトリウム(20mg)の水中の溶液と1N塩酸(0.3ml)を室温で加え、混合物を一夜攪拌した。混合物に、シアン酸ナトリウム(20mg)の水中の溶液と1N塩酸(0.3ml)を室温で加え、混合物を2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を分取TLC(メタノール/クロロホルム=1/19)で精製して、油状物を得た。油状物の酢酸エチル(1ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素溶液(0.5ml)とヘキサンを加えた。沈殿物を濾取し、減圧下に50℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−カルバモイル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(80mg)を白色固形物として得た。
mp: 165−190℃
[α]D 28: −38.67 (C, 0.125, MeOH)
IR (KBr): 1653 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.50 (15H, m), 3.81 (3H, s), 7.19−7.81 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 606.9 (M+H)+(遊離化合物)
【0166】
実施例23
下記の化合物を実施例22と同様の方法にしたがって得た。
【0167】
[[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]メチレン]アミン三塩酸塩
IR (KBr): 1707, 1647, 1512 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.40 (19H, m), 7.17−7.85 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 591.0 (M+H)+(遊離化合物)
【0168】
実施例24
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(100mg)のエタノール(1ml)中の溶液に、メチルアセトイミデート塩酸塩(12mg)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(91μl)を室温で加え、混合物を室温で一夜静置させた。混合物に酢酸エチル中4N塩化水素(0.2ml)を加え、混合物から溶媒を減圧留去した。残留物を分取TLC(メタノール/ジクロロメタン=3/17)で精製した。溶出液を酢酸エチル中4N塩化水素に加え、溶媒を減圧留去し、減圧下に50℃で2時間乾燥して、[1−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]エチリデン]アミン三塩酸塩(85.2mg)を白色固形物として得た。
mp: 191−202℃
[α]D 26: −41.67 (C, 0.14, MeOH)
IR (KBr): 1682, 1620 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.21 および 2.27 (合計 3H, s), 3.84(3H, brs), 2.20−4.40 (15H, m), 7.18−7.88 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 605.1 (M+H)+(遊離化合物)
【0169】
実施例25
下記の化合物を製造例28と同様の方法にしたがって得た。
【0170】
(1) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−(シクロプロピルメチル)−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 0.29−0.36 (2H, m), 0.57−0.61 (2H, m), 1.06 (1H, m), 2.40−4.58 (21H, m), 7.16−7.91 (13H, m), 10.99−11.63 (2H, m)
質量分析 (APCI): 618 (M+H)+(遊離化合物)
【0171】
(2) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−シクロブチル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩mp: 184−187℃
[α]D 30.0: −33.50° (C=1.00, MeOH)
IR (KBr): 3404, 1504, 1450, 1265, 1201, 1163 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.50−4.65 (22H, m), 3.82 (3H, s), 7.10−7.50 (11H, m), 7.70−7.95 (2H, m)
質量分析 (API−ES): 618 (M+H)+(遊離化合物)
【0172】
実施例26
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(150mg)、3−ブロモピリジン(42mg)、ナトリウム第三級ブトキシド(36mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(4.9mg)と(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(1.7mg)のトルエン(3ml)中の溶液を室温で10分間攪拌し、次いで80℃で20時間攪拌した。3−ブロモピリジン(0.010ml)とナトリウム第三級ブトキシド(14mg)を溶液に加えた後、全体を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液で水層をpH9に調整しながら酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(35:1)を用いるシリカゲル(8g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、シロップを得た。シロップのジクロロメタン(3ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素溶液(0.25ml)を加え、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。沈殿物を濾取し、減圧下に40℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(3−ピリジル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(62mg)を淡褐色粉末として得た。
mp: 175−178℃
IR (KBr): 3398, 1554, 1510, 1267, 1198, 1163 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.60 (15H, m), 3.81 (3H, s), 7.10−7.50 (11H, m), 7.70−7.90 (3H, m), 8.06 (1H, d, J=8.9Hz), 8.20 (1H, d, J=5.2Hz), 8.44 (1H, s)
質量分析 (APCI): 641 (M+H)+(遊離化合物)
【0173】
実施例27
イソシアン酸クロロスルホニル(37.4μl)のジクロロメタン(1ml)中の溶液に、ベンジルアルコール(44.4μl)を5℃以下で加えた。混合物を同温、5℃以下で90分間攪拌し、それに(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(220mg)とトリエチルアミン(0.11ml)のジクロロメタン(1.5ml)中の溶液を滴下した。混合物全体を室温で20時間攪拌した。溶媒を留去後、生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(40:1)を用いるシリカゲル(8g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、シロップを得た。シロップの、テトラヒドロフラン(3ml)とメタノール(3ml)の混合溶媒中の溶液を10%パラジウム炭(50%湿潤、90mg)で大気圧下に室温で40分間水素化した。触媒を濾去後、濾液から溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(35:1)を用いるシリカゲル(7g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去した。残留物に、酢酸エチル中4N塩化水素溶液(0.10ml)を加え、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。生じた沈殿物を濾取し、減圧下に40℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−スルファモイルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(95mg)を無色粉末として得た。
mp: 174−176℃
[α]D 30.0: −39.15° (C=0.295, MeOH)
IR (KBr): 3398, 1506, 1458, 1369, 1267, 1201, 1165 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.10−4.50 (15H, m), 3.84 (3H, s), 6.77 (2H, s), 7.10−7.50 (11H, m), 7.70−7.90 (2H, m)
質量分析 (API−ES): 643 (M+H)+(遊離化合物)
【0174】
実施例28
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(0.3g)、第三級ブトキシカルボニルグリシン(93mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(72mg)とトリエチルアミン(0.11ml)のジクロロメタン(25ml)中の氷冷溶液に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。混合物を室温で5時間攪拌後、さらに第三級ブトキシカルボニルグリシン(20mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(20mg)と1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(25mg)を混合物に加えた。混合物をさらに15時間攪拌し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シロップを、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(20:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去した。生じたシロップを酢酸エチル(8ml)に溶解し、酢酸エチル中4N塩化水素(1ml)で処理した。室温で2時間攪拌後、ジイソプロピルエーテル(20ml)を混合物に加えた。生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、[2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル−1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエチル]アミン三塩酸塩(0.38g)の白色粉末を得た。
IR (KBr): 3400, 2800−2500, 1533 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.10−4.80 (20H, m), 7.19−7.37 (10H, m), 7.77−7.81 (3H, m), 8.19−8.40 (5H, m)
質量分析 (APCI): 621 (M+H)+, 643 (M+Na)(遊離化合物)
【0175】
実施例29
下記の化合物を製造例7と同様の方法にしたがって得た。
【0176】
(4R,9aR)−8−[(アセチルアミノ)アセチル]−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
IR (KBr): 1651, 1512 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.80 および 1.84 (合計 3H, s), 2.20−4.30 (18H, m), 7.18−7.96 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 662.93 (M+H)+
【0177】
実施例30
下記の化合物を製造例31と同様の方法にしたがって得た。
【0178】
(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−[[(ベンジルオキシアセチル)アミノ]アセチル]−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): l.85−2.20 (4H, m), 2.40−3.57 (10H, m), 3.82 (3H, d, J=3.9Hz), 3.99 (2H, s), 3.98−4.21 (3H, m), 4.59 (2H, s), 6.91−7.53 (18H, m)
質量分析 (ESI+): 769.2 (M+H)+, 791.3 (M+Na)
【0179】
実施例31
(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−[[(ベンジルオキシアセチル)アミノ]アセチル]−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−l−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(39mg)のメタノール(15ml)中の溶液に、パラジウム炭(10mg)と濃塩酸(8ml)を加えた。室温で水素雰囲気下に5時間攪拌後、混合物を濾過した。濾液から溶媒を留去し、分取TLC(メタノール/クロロホルム=1/9)で精製して、油状物を得た。油状物を酢酸エチル中4N塩化水素(0.5ml)に加え、溶媒を留去し、減圧下に50℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−[[(ヒドロキシアセチル)アミノ]アセチル]−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩を白色粉末(26.3mg)として得た。
IR (KBr): 1684, 1649 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.40 (19H, m), 3.81 および 3.83 (合計 3H, s), 7.10−7.78 (13H, m)
質量分析 (ESI+): 679.3 (M+H)+, 701.2 (M+Na)
【0180】
実施例32
(0.5g)とトリエチルアミン(0.31ml)のテトラヒドロフラン(10ml)中の溶液に、ブロモ酢酸メチル(136mg)を氷冷下で10分かけて滴下し、混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]酢酸メチル(0.46g)を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.95−2.25 (5H, m), 2.41 (1H, d, J=11.2Hz), 2.60−2.80 (4H, m), 2.83 (1H, d, J=10.7Hz), 3.11 (2H, s), 3.26−3.40 (1H, m), 3.37 (1H, d, J=15.0Hz), 3.50 (1H, d, J=15.0Hz), 3.68 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.18 (1H, d, J=7.2Hz), 6.92 (1H, d, J=8.7Hz), 7.06−7.30 (11H, m), 7.38 (1H, d, J=2.6Hz)
質量分析 (APCI): 636 (M+H)+
【0181】
上記化合物の三塩酸塩
IR (KBr): 3400, 2800−2500, 1533 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.50−5.00 (17H, m), 3.71 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.24−7.33 (11H, m), 7.80−7.85 (2H, m)
質量分析 (APCI): 636 (M+H)+(遊離化合物)
【0182】
実施例33
[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]酢酸メチル(0.14g)とメタノール中20%アンモニアの混合物を密封容器内で2日間静置させた。溶媒除去後、残留物を酢酸エチル(5ml)に溶解し、それに酢酸エチル中4N塩化水素(1ml)を加えた。ジイソプロピルエーテル(10ml)を混合物に加え、生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]アセトアミド三塩酸塩(0.14g)の白色粉末を得た。
IR (KBr): 3400, 2800−2500, 1533 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.10−4.80 (20H, m), 7.20−8.04 (13H, m), 8.64−9.03 (2H, m)
質量分析 (APCI): 621 (M+H)+ (遊離化合物)
【0183】
実施例34
[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]酢酸メチル(0.14g)と2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン(10ml)中の溶液を密封管内で40℃で2日間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。シロップを、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、濃縮した。生じたシロップを酢酸エチル(8ml)に溶解し、酢酸エチル中4N塩化水素で処理して、2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド三塩酸塩(12mg)を得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 2.10−4.80 (17H, m), 2.87 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.80 (3H, s), 7.23−7.30 (10H, m), 7.77−7.81 (2H, m), 10.0−12.00 (3H, m)
質量分析 (APCI): 649 (M+H)+ (遊離化合物)
【0184】
実施例35
下記の化合物を実施例32と同様の方法にしたがって得た。
【0185】
(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(2−オキソプロピル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
mp: 175−179℃
[α]D 30.0: −43.07° (C=0.70, MeOH)
IR (KBr): 3425, 1728, 1506, 1450, 1267, 1199, 1163 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.14 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.20−4.70 (17H, m), 7.10−7.50 (11H, m), 7.70−7.90 (2H, m)
質量分析 (APCI): 620 (M+H)+(遊離化合物)
【0186】
実施例36
3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソプロパン酸メチル(80mg)と炭酸カリウム(25mg)のメタノール(1ml)中の溶液を、室温で2.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で混合物の反応を停止させ、溶液全体から溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタンに加え、濾過した。濾液から溶媒を留去して、3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソプロパン酸(68mg)を油状物として得た。
質量分析 (APCI): 648.87 (M+H)+
【0187】
実施例37
3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソプロパン酸(68mg)、テトラヒドロフラン中2Mジメチルアミン(78.5μl)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(17mg)とトリエチルアミン(58.4μl)のジクロロメタン(1ml)中の溶液に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(28mg)を室温で加えた。室温で一夜攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を分取TLC(メタノール/クロロホルム=1/9)で精製して、油状物(60mg)を得た。油状物の酢酸エチル中の溶液に酢酸エチル中4N塩化水素(0.5ml)を加えた。混合物から溶媒を留去し、減圧下に50℃で5時間乾燥して、2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソプロパン酸・N,N−ジメチルアミド二塩酸塩(57.1mg)を粉末として得た。
mp: l55−168℃
[α]D 26: −25.90 (C, 0.13, MeOH)
IR (KBr): 1647 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.40 (23H, m), 3.81 (3H, s), 7.10−7.90 (13H, m).質量分析 (APCI+): 677.2 (M+H)+(遊離化合物)
【0188】
実施例38
1−第三級ブトキシカルボニルアミノ−1−シクロプロパンカルボン酸(71.4mg)と(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(200mg)のジクロロメタン(3ml)中の懸濁液に、トリエチルアミン(74.2μl)とヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム(136mg)を室温で加えた。3時間攪拌後、トリエチルアミン(15μl)とヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム(27mg)を溶液に同温で加え、全体を室温で20時間攪拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(40:1)を用いるシリカゲル(6g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、シロップを得た。シロップのジクロロメタン(3ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素溶液(1.5ml)を氷冷下で加えた。混合物を室温で2時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(25:1)を用いるシリカゲル(4g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、シロップを得た。シロップのジクロロメタン(2ml)中の溶液に酢酸エチル中4N塩化水素溶液(0.20ml)を加え、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。沈殿物を濾取し、減圧下に40℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−8−(1−アミノ−1−シクロプロパンカルボニル)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(63mg)を無色粉末として得た。
IR (KBr): 3433, 2925, 1647, 1504, 1450, 1269, 1203, 1165 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.10−1.35 (4H, m), 3.81 (3H, s), 2.20−4.50 (15H, m), 7.10−7.50 (11H, m), 7.70−7.90 (2H, m), 9.06 (3H, s)
質量分析 (APCI): 647 (M+H)+(遊離化合物)
【0189】
実施例39
1−[(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]−1−シクロプロパンカルボン酸(81.8mg)と(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(200mg)のジクロロメタン(3ml)中の懸濁液に、トリエチルアミン(74.2μl)とヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム(136mg)を室温で加えた。20時間攪拌後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(60:1)を用いるシリカゲル(6g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、シロップ(32mg)を得た。シロップのテトラヒドロフラン(1ml)中の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(24μl)を氷冷下で加え、全体を室温で90分間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(20:1)を用いる分取TLCで精製した。目的化合物を含むシリカゲル帯を採取し、ジクロロメタンとメタノール(20:1)で抽出した。抽出物から溶媒を減圧留去して、シロップ(10mg)を得た。シロップのジクロロメタン(1ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素溶液(10μl)を加え、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。沈殿物を濾取し、減圧下に40℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(1−ヒドロキシメチル−1−シクロプロパンカルボニル)−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(11mg)を無色粉末として得た。
IR (KBr): 3398, 1639, 1506, 1460, 1433, 1265, 1199, 1165, 1041 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 0.60−1.30 (4H, m), 3.81 (3H, s), 2.20−4.50 (18H, m), 7.10−7.50 (11H, m), 7.70−7.90 (2H, m)
質量分析 (APCI): 662 (M+H)+(遊離化合物)
【0190】
実施例40
下記の化合物を実施例17と同様の方法にしたがって得た。
【0191】
(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−[(2S)−2−[(第三級ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピオニル]−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.04 (9H, s), 1.28 (3H, d, J=4.7Hz), 1.80−2.05 (2H, m), 2.20−7.70 (12H, m), 3.81 (3H, s), 3.80−4.20 (2H, m), 4.38−4.55 (1H, m), 6.90−8.11 (23H, m)
質量分析 (APCI+): 874.3 (M+H)+, 896.4 (M+Na)
【0192】
実施例41
(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−[(2S)−2−[(第三級ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピオニル]−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(99.6mg)のテトラヒドロフラン(1.2ml)中の溶液に、酢酸(0.02ml)とフッ化テトラブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.34ml)を室温で加えた。室温で6時間攪拌後、混合物から溶媒を留去し、分取TLC(酢酸エチル)で精製して、油状物(78mg)を得た。油状物の酢酸エチル(1ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素(0.5ml)とヘキサン(20ml)を加えた。30分間攪拌後、沈殿物を濾取し、減圧下に50℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−[(2R)−2−ヒドロキシプロピオニル]−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(68.6mg)を白色固形物として得た。
IR(KBr): 1651 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.40 (19H, m), 7.18−7.82 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 636.00 (M+H)+
【0193】
実施例42
1−アセチルアミノ−1−シクロプロパンカルボン酸(31.7mg)のジクロロメタン(3ml)中の懸濁液に、トリエチルアミン(46.4μl)とヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム(85mg)を室温で加えた。30分間攪拌後、(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(125mg)を溶液に同温で加え、全体を室温で14時間攪拌した。溶媒留去後、生じた残留物にN,N−ジメチルホルムアミド(3.5ml)とトリエチルアミン(15μl)を加え、混合物全体を攪拌しながら90℃で3時間加熱した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9に調整しながら、溶液を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。生じた残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒(35:1)を用いるシリカゲル(6g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、シロップを得た。シロップのジクロロメタン(3ml)中の溶液に酢酸エチル中4N塩化水素溶液(50μl)を加え、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。沈殿物を濾取し、減圧下に40℃で5時間乾燥して、(4R,9aR)−8−(1−アセチルアミノ−1−シクロプロパンカルボニル)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(47mg)を無色粉末として得た。
IR (KBr): 3435, 1658, 1649, 1506, 1450, 1265, 1201, 1163 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 0.70−0.90 (2H, m), 1.00−1.20 (2H, m), 1.73 (3H, s), 3.82 (3H, s), 2.10−4.50 (15H, m), 7.10−7.50 (11H, m), 7.70−7.90 (2H, m), 8.51 (1H, s)
質量分析 (APCI): 689 (M+H)+(遊離化合物)
【0194】
製造例33
塩化メタンスルホニル(22.1mg)を、(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[l,2−a]ピラジン三塩酸塩(100mg)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(116μl)のジクロロメタン中の混合物に氷冷下で加えた。同温で2時間攪拌後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生じた油状物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、生じた残留物を酢酸エチル中4N塩化水素で処理して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(メチルスルホニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(52.8mg)を無色粉末として得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 2.49−4.31 (23H, m), 7.17−7.80 (13H, m)
質量分析: (APCI): 642 (M+H)+(遊離化合物)
【0195】
実施例43
下記の化合物を製造例33と同様の方法にしたがって得た。
【0196】
(1) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−ジメチルスルファモイル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
mp: 148−152℃
[α]D 30.0: −47.80° (C=0.41, MeOH)
IR (KBr): 3435, 1506, 1458, 1329, 1267, 1199, 1157 cm−1
NMR (DMS0−d6, δ): 2.20−4.50 (15H, m), 2.72 (6H, s), 3.84 (3H, s), 7.10−7.50 (11H, m), 7.70−7.90 (2H, m)
質量分析 (APCI): 671 (M+H)+(遊離化合物)
【0197】
(2) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−[(メチルスルホニル)メチルスルホニル]−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
mp: 162−168℃
[α]D 30.0: −41.13° (C=0.80, MeOH)
IR (KBr): 1506, 1458, 1362, 1321, 1165 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 3.13 (3H, s), 2.20−4.50 (15H, m), 3.85 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.10−7.50 (11H, m), 7.70−7.90 (2H, m)
質量分析 (API−ES): 720 (M+H)+(遊離化合物)
【0198】
(3) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(2−ヒドロキシエタンスルホニル)−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
質量分析 (APCI+) 671.9 (M+H)+
【0199】
上記化合物の二塩酸塩
IR (KBr): 1512 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.40 (19H, m), 3.84 (3H, s), 7.10−7.85 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 672.0 (M+H)+(遊離化合物)
【0200】
実施例44
(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(2−ヒドロキシエタンスルホニル)−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(16.2mg)のジクロロメタン(1ml)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.4μl)と塩化アセチル(2.6μl)を室温で加えた。1時間攪拌後、0℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン(10ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を分取TLC(メタノール/ジクロロメタン=1/19)で精製して、無色油状物(13.7mg)を得た。油状物の酢酸エチル(1ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素(0.1ml)を加え、混合物から溶媒を減圧留去して、(4R,9aR)−8−(2−アセトキシエタンスルホニル)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[l,2−a]ピラジン二塩酸塩(10mg)を白色固形物として得た。
IR (KBr): 1741 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.96 (3H, s), 2.20−4.40 (19H, m), 3.84 (3H, s), 7.16−7.83 (13H, m)
質量分析 (APCI+): 714.3 (M+H)+, 736.2 (M+Na)(遊離化合物)
【0201】
製造例34
ジイソプロピルエチルアミン(0.236ml)を、1−[3−(ブロモメチル)−4−フルオロフェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールのN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の氷冷溶液に加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シロップを、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(100:1〜40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取して、シロップを得た。シロップを酢酸エチル中4N塩化水素溶液で処理して、(4R,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−フルオロ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[l,2−a]ピラジン二塩酸塩(0.22g)を得た。
IR (KBr): 3400, 2800−2500, 1533 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.50−5.00 (13H, m), 7.15−8.00 (13H, m), 11.50−12.00 (2H, m)
質量分析 (APCI): 537 (M+H)+(遊離化合物)
【0202】
実施例45
下記の化合物を製造例27と同様の方法にしたがって得た。
【0203】
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル)−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]チアジン二塩酸塩
mp 156−166℃
[α]D 28.8: −57.252 (c=0.131, MeOH)
IR (KBr): 3438, 2757−1936, 1508, 1200, 1163 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 1.60−4.70 (18H, m), 6.64−7.90 (13H, m), +D2O
質量分析 (APCI): 581 (M+H)+
【0204】
実施例46
テトラヒドロフラン(10ml)中の3−オキソプロピルカルバミン酸ベンジル(0.72g;純度70〜80%; ref; J. Chem. Soc. Chem. Comm., 8, 568 (1988)) および(2R)−6−ベンズヒドリル−4−(2−メトキシベンジル)−2−ピペラジンカルボン酸メチル(1g)を、ジクロロメタン(10ml)と酢酸(280mg)の混合物に溶解した。全体を室温で2時間攪拌し、それに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.74g)を加え、全体をさらに20時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シロップを、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(3:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。主要画分を採取し、溶媒を減圧留去して、出発原料を含む(2R)−6−ベンズヒドリル−1−[3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]プロピル]−4−(2−メトキシベンジル)−2−ピペラジンカルボン酸メチルを得た。
質量分析 (APCI): 622 (M+H)+, 431
【0205】
実施例47
(2R)−6−ベンズヒドリル−1−[3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]プロピル]−4−(2−メトキシベンジル)−2−ピペラジンカルボン酸メチル(0.59g)、10%パラジウム炭(50%湿潤、40mg)と酢酸(0.12ml)のメタノール(56ml)中の混合物を3気圧で7.5時間水素化した。溶媒を除去後、生じたシロップをジクロロメタン(10ml)に溶解し、次いでトリエチルアミン(0.47ml)と二炭酸ジ第三級ブチル(0.5g)を溶液に氷冷下で加えた。1時間攪拌後、混合物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シロップを、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。主要画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2R)−6−ベンズヒドリル−1−[3−[[(第三級ブトキシ)カルボニル]アミノ]プロピル]−4−(2−メトキシベンジル)−2−ピペラジンカルボン酸メチルを得た。この化合物をジクロロメタンに溶解し、溶液を酢酸エチル中4N塩化水素(5ml)で処理した。溶媒を留去後、生じたシロップをジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シロップを、ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミンの混合溶媒(4:1:0.01)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。主要画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2R)−6−ベンズヒドリル−1−(3−アミノプロピル)−4−(2−メトキシベンジル)−2−ピペラジンカルボン酸メチル(240mg)を得た。この化合物(240mg)をトルエン(10ml)と酢酸(0.2ml)の混合物に溶解し、全体を還流下に3時間攪拌した。溶媒を留去後、生じたシロップを、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(10aR)−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロピラジノ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−10(2H)−オン(170mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.80−4.02 (15H, m), 3.72 (3H, s), 5.67 (1H, t like), 6.76−6.89 (2H, m), 7.09−7.41 (12H, m)
質量分析 (APCI): 456 (M+H)+ (遊離化合物)
【0206】
実施例48
(10aR)−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロピラジノ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−10(2H)−オン(100mg)のテトラヒドロフラン(1ml)中の氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム(12.5mg)を加えた。全体を50〜60℃で1時間攪拌し、その際、水素化アルミニウムリチウム(36mg)をさらに混合物に加え、50〜60℃で5時間攪拌し、最後に水素化アルミニウムリチウム(10mg)をさらに加え、50〜60℃で5時間攪拌した。氷で冷却後、混合物を1N水酸化ナトリウム(5ml)で処理し、次いで、TLCにおいてアミン斑点が消えるまで、混合物全体に塩化アセチルを加えた。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シロップを、クロロホルム:メタノール(10:1)を用いる分取TLCで精製して、(10aR)−9−アセチル−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)デカヒドロピラジノ[1,2−a][1,4]ジアゼピン(62mg)を得た。
質量分析 (APCI): 483 (M+H)+
【0207】
実施例49
(10aR)−9−アセチル−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)デカヒドロピラジノ[1,2−a][1,4]ジアゼピン(60mg)とメタノール中1N塩酸(2ml)の混合物を、10%パラジウム炭(50%湿潤、20mg)で2〜3気圧にて室温で4日間水素化した。触媒を濾去後、濾液から溶媒を減圧留去して、(10aR)−9−アセチル−4−ベンズヒドリルデカヒドロピラジノ[1,2−a][1,4]ジアゼピン二塩酸塩を得た。この化合物、2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンズアルデヒド(33mg)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(63μl)のジクロロメタン(5ml)中の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(46mg)を加えた。全体を一夜攪拌し、2N水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。油状物を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いる分取TLCで精製した。精製原料を酢酸エチル中4N塩化水素で処理して、(10aR)−9−アセチル−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]デカヒドロピラジノ[l,2−a][1,4]ジアゼピン二塩酸塩(18mg)を得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 1.74 (3H, s), 3.87 (3H, s), 2.20−5.20 (17H, m), 7.10−7.84 (13H, m), 10.00−10.50 (2H, m)
質量分析 (APCI): 619 (M+H)+(遊離化合物)
【0208】
実施例50
下記の化合物を製造例21と同様の方法にしたがって得た。
【0209】
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]チアジン
IR (KBr): 1597, 1495, 1456, 1240, 1113, 1030 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 1.94−2.80 (10H, m), 3.24−3.52 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.23 (1H, d J=6.9Hz), 6.70−7.32 (14H, m)
質量分析 (APCI): 445 (M+H)+
【0210】
製造例35
(4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(90mg)を酢酸エチル中4N塩化水素(5.5ml)に溶解し、混合物を室温で1時間攪拌した。揮発物を真空留去した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、(4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン7−オール(71.3mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.86−2.69 (10H, m), 3.01−3.26 (2H, m), 4.03−4.10 (2H, m), 7.13−7.41 (10H, m)
質量分析 (APCI): 309 (M+H)+
【0211】
製造例36
下記の化合物を製造例35と同様の方法にしたがって得た。
【0212】
(1) (4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール
NMR (CDCl3, δ): 1.61−1.74 (4H, m), 1.95 (1H, dd, J=11.3, 4.0Hz), 2.36−2.54 (3H, m), 2.70−3.52 (4H, m), 3.92 (1H, d, J=9.48Hz), 4.13−4.18 (1H, m), 7.12−7.43 (10H, m)
質量分析 (API−ES): 309 (M+H)+
【0213】
(2) (4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボニトリル
NMR (CDCl3, δ): 2.04−2.82 (8H, m), 2.94−3.31 (3H, m), 3.99−4.17 (2H, m), 7.11−7.43 (10H, m)
質量分析 (APCI): 318 (M+H)+
【0214】
製造例37
下記の化合物を製造例1と同様の方法にしたがって得た。
【0215】
(1) N−[(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 1.71 (3H, s), 2.94−4.45 (13H, m), 7.21−7.52 (10H, m), 8.18 (1H, m), 9.72 (2H, m)
質量分析 (APCI): 350 (M+H)(遊離化合物)
【0216】
(2) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(3−ピリジルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
質量分析 (APCI): 413 (M+H)+ (遊離化合物)
【0217】
製造例38
下記の化合物を製造例19と同様の方法にしたがって得た。
【0218】
(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1,4−ピペラジンジカルボン酸4−ベンジル−1−第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (9H, s), 2.52 (1H, br), 2.91−3.00 (3H, m), 3.58 (2H, m), 3.84−4.17 (4H, m), 5.15 (2H, s), 7.35−7.45 (5H, m)
【0219】
製造例39
下記の化合物を製造例20と同様の方法にしたがって得た。
【0220】
(2S)−2−ホルミル−1,4−ピペラジンジカルボン酸4−ベンジル−1−第三級ブチル
質量分析 (ESI 陰性): 347 (M−H)
【0221】
製造例40
下記の化合物を製造例21と同様の方法にしたがって得た。
【0222】
(2R)−2−[[N−(2−メトキシベンジル)−N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]メチル]−1,4−ピペラジンジカルボン酸4−ベンジル−1−第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.41 (9H, s), 2.70−5.52 (19H, m), 6.73−7.29 (19H, m)
質量分析 (ESI): 678 (M+H)+
【0223】
製造例41
下記の化合物を製造例32と同様の方法にしたがって得た。
【0224】
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジル
NMR (CDCl3, δ): 1.88 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.68 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.28−3.42 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.67−3.78 (2H, m), 4.17 (1H, d, J=5.7Hz), 5.07 (2H, s), 6.76−6.85 (2H, m), 7.11−7.37 (17H, m)
質量分析 (APCI): 562 (M+H)+
【0225】
製造例42
下記の化合物を製造例18と同様の方法にしたがって得た。
【0226】
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸塩二塩酸塩
[α]D 23.8: −60.4411 (C=0.34, 2 ml中MeOH 6.8 mg)
mp: 235−236℃
IR (KBr): 3423, 2588, 2467, 2441, 1703, 1423, 1265, 1230, 1163, 1142, 1049 cm−1
NMR (DMSO−d6−D2O, δ): 2.40−3.80 (11H, m), 4.22−4.58 (2H, m), 5.08 (2H, s), 7.14−7.52 (15H, m)
質量分析 (ES+): 442.3 (M+H)+ (遊離化合物)
【0227】
製造例43
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジル二塩酸塩(10.01g)とトリエチルアミン(4.13g)のジクロロメタン(50ml)中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル(4.46g)を室温で加え、同温で1.5時間攪拌した。混合物を水(50ml)に注ぎ、1N塩酸で水層のpHを5に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(1:3)を用いるシリカゲル(120g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボン酸8−ベンジル2−第三級ブチル(10.6g)を無色シロップとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (9H, br), 1.80−4.20 (13H, m), 5.09 (2H, s), 7.10−7.45 (15H, m)
質量分析 (API−ES): 542 (M+H)+
【0228】
製造例44
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボン酸8−ベンジル2−第三級ブチル(11.0g)のメタノール(110ml)中の溶液を、10%パラジウム活性炭(50%湿潤、2.8g)で大気圧にて室温で4時間水素化した。触媒を濾去後、濾液から溶媒を減圧留去して、を得た。(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(8.0g)を油状物として得た。
質量分析 (API−ES): 408 (M+H)+
【0229】
製造例45
下記の化合物を製造例31と同様の方法にしたがって得た。
【0230】
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−[(ベンジルオキシ)アセチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.33 (9H, br s), 1.90−4.30 (15H, m), 4.54−4.57 (2H, m), 7.17−7.34 (15H, m)
質量分析 (ESI): 556 (M+H)+
【0231】
製造例46
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−[(ベンジルオキシ)アセチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(499.6mg)のジクロロメタン(2.5ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5ml)を0℃で加えた。次いで混合物を室温で1.5時間攪拌し、溶媒を留去して、乾燥した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)に加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−[(ベンジルオキシ)アセチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(467.6mg)を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.93−4.22 (15H, m), 4.54 (2H, s), 7.11−7.34 (15H, m)
質量分析 (APCI+): 456 (M+H)+
【0232】
製造例47
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−[(ベンジルオキシ)アセチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(450mg)、20%水酸化パラジウム炭(120mg)と濃塩酸(0.146ml)のメタノール(10ml)中の混合物を、3気圧の水素雰囲気下に室温で2時間水素化した。次いで混合物に20%水酸化パラジウム炭(120mg)をさらに加え、混合物を同一条件で18時間水素化した。混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧留去して、2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩(372.8mg)を固形物として得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 2.30−5.20 (15H, m), 7.18−7.45 (10H, m)
質量分析 (APCI+): 366 (M+H)+(遊離化合物)
【0233】
製造例48
2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩(200mg)を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール(170mg)を油状物として得た。
質量分析 (APCI): 366 (M+H)+
【0234】
製造例49
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(407mg)、トリエチルアミン(0.21ml)とニコチン酸(123mg)のジクロロメタン(20ml)中の氷冷混合物に、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム(255mg)を加え、全体を室温で14時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−(3−ピリジルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(300mg)のシロップを得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.31 (9H, s), 1.50−4.30 (13H, m), 7.10−7.40 (11H, m), 7.70−7.75 (1H, m), 8.61−8.66 (2H, m)
質量分析 (APCI): 535 (M+Na), 513 (M+H)+
【0235】
製造例50
下記の化合物を、実施例42に続いて製造例1と同様の方法にしたがって得た。
【0236】
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(2−ピリジルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.10−5.20 (13H, m), 7.20−7.70 (12H, m), 7.90−8.00 (1H, m), 8.50−8.55 (1H, m), 9.63 (3H, br s)
質量分析 (APCI): 413 (M+H)+ (遊離化合物)
【0237】
製造例51
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(0.95g)とトリエチルアミン(0.49ml)のジクロロメタン(20ml)中の氷冷溶液に、塩化ジメチルカルバミン酸(0.26ml)のジクロロメタン(4ml)中の溶液を30分かけて滴下し、全体を同温で1.5時間攪拌した。さらにトリエチルアミン(0.5ml)と塩化ジメチルカルバミン酸(0.26ml)を混合物に加え、全体を2時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−(第三級ブトキシカルボニル)−N,N−ジメチルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド(1.07g)の油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (9H, s), 1.80−3.80 (12H, m), 2.80 (6H, s), 4.15 (1H, d, J=7.1Hz), 7.12−7.30 (10H, m)
質量分析 (APCI): 478 (M+H)+ , 501 (M+Na)
【0238】
油状物を酢酸エチル中4N塩化水素(2.5ml)で処理し、生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−N,N−ジメチルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド二塩酸塩(0.91g)の粉末を得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.50 (19H, m), 2.80 (6H, s), 7.20−7.46 (10H, m), 9.50 (2H, br s)
質量分析 (APCI): 379 (M+H)+ , 401 (M+Na)(遊離化合物)
【0239】
製造例52
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1.53g)とピリジン(0.3ml)のジクロロメタン(40ml)中の氷冷溶液に、酢酸(1S)−2−クロロ−1−メチル−2−オキソエチル(0.522ml)のジクロロメタン(4ml)中の溶液を30分かけて滴下し、全体を同温で1.5時間攪拌した。さらに酢酸(1S)−2−クロロ−1−メチル−2−オキソエチル(0.06ml)とピリジン(0.1ml)を混合物に加え、全体をさらに2時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(9:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、(4R,9aS)−8−[(2S)−2−(アセチルオキシ)プロパノイル]−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチルの白色粉末(1.62g)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.22−1.42 (12H, m), 2.20−2.31 (3H, m), 2.30−4.20 (13H, m), 5.26−5.30 (1H, m), 7.15−7.35 (10H, m)
質量分析 (APCI): 544 (M+Na)+ , 522 (M+H)+
【0240】
製造例53
(4R,9aS)−8−[(2S)−2−(アセチルオキシ)プロパノイル]−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(1.9g)のメタノール(10ml)中の氷冷溶液に、1N水酸化ナトリウム(5.5ml)を加え、混合物を同温で1.5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル中4N塩化水素(8ml)で処理し、生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、(2S)−1−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−1−オキソ−2−プロパノール二塩酸塩(1.59g)の粉末を得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 1.14 (3H, d, J=6.2Hz), 2.20−4.50 (14H, m), 7.20−7.45 (10H, m), 9.36 (1H, br s)
質量分析 (APCI): 380 (M+H)+ (遊離化合物)
【0241】
製造例54
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(0.5g)の、テトラヒドロフラン(10ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物中の氷冷混合物に、テトラヒドロフラン(2ml)中の酢酸3−クロロ−3−オキソプロピル(0.35ml)を10分かけて加えた。同温で30分攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール(10ml)に溶解し、それに1N水酸化ナトリウム(1.2ml)を加え、全体を1時間攪拌した。溶媒を除去後、残留物を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、(4R,9aS)−8−(3−アセトキシプロパノイル)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチルの中間生成物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (9H, br s), 1.80−4.30 (20H, m), 7.19−7.30 (10H, m)質量分析 (API−ES): 524 (M+Na)+ , 502 (M+H)+
【0242】
中間生成物をジオキサン中4N塩化水素(5ml)で処理し、生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩(0.47g)の粉末を得た。
質量分析 (API−ES): 402 (M+Na)+ , 380 (M+H)+
【0243】
製造例55
下記の化合物を製造例29と同様の方法にしたがって得た。
【0244】
(R)−2−ベンズヒドリル−4−ベンジルピペラジン
mp: 133−135℃
IR (KBr): 1491, 1448, 1138 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 1.86−2.15 (2H, m), 2.57−2.95 (4H, m), 3.28 (1H, d, J=13.0Hz), 3.46−3.68 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=13.0Hz), 3.83 (1H, d, J=10.5Hz), 7.05−7.45 (15H, m)
質量分析 (ES+): 365 (M+Na)+ , 343 (M+H)+
【0245】
製造例56
(R)−2−ベンズヒドリル−4−ベンジルピペラジン(4.57g)の、アセトン(25ml)とテトラヒドロフラン(40ml)の混合物中の溶液に、トリエチルアミン(2.42ml)と水(30ml)を加えた。二炭酸ジ第三級ブチル(3.49g)を反応混合物に水浴冷却下に加え、全体を一夜攪拌した。塩化ナトリウムとイソプロピルエーテルを混合物に加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をヘキサンで粉末化して、(R)−2−ベンズヒドリル−4−ベンジルピペラジン−1−カルボン酸・第三級ブチルエステル(4.545g)を粉末として得た。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離溶媒としてヘキサン:酢酸エチル(1:0〜10:1))で精製して、第二の収量(0.837g)を得た。
mp: 108.5−109℃
IR (KBr): 1687, 1421, 1363, 1172, 1147 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 1.29 および 1.38 (9H, s), 1.90−2.15 (2H, m), 2.55−4.05 (6H, m), 4.70−5.06 (2H, m), 7.02−7.52 (15H, m)
質量分析 (ES+): 466 (M+Na)+ 443 (M+H)+
【0246】
製造例57
(R)−2−ベンズヒドリル−4−ベンジルピペラジン−1−カルボン酸・第三級ブチルエステル(5.30g)の、テトラヒドロフラン(53ml)とメタノール(53ml)の混合物中の溶液に、10%水酸化パラジウム物炭(0.53g)を加え、混合物を3気圧の水素雰囲気下に40℃で20時間水素化した。冷却後、混合物を濾過し、濾液から溶媒を真空留去して、(R)−2−ベンズヒドリルピペラジン−1−カルボン酸・第三級ブチルエステル(4.49g)を得た。
mp: 100−105℃
IR (KBr): 16769, 1412, 1169, 1097 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 1.28 および 1.43 (9H, s), 2.55−4.05 (6H, m), 5.70−5.10 (2H, m), 7.05−7.50 (10H, m)
質量分析 (APCI): 343 (M+H)+
質量分析 (ES+): 375 (M+Na)+ , 353 (M+H)+ , 297 (M−tBu)+
【0247】
製造例58
2,6−ジメトキシ−3−ニトロ安息香酸(156.15g)とヨウ化メチル(66ml)のN,N−ジメチルホルムアミド(460ml)中の溶液に、炭酸カリウム(142g)を水浴冷却下に少しずつ加えた。3時間攪拌後、混合物を氷水(4.51ml)に注ぎ、全体を3時間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、2,6−ジメトキシ−3−ニトロ安息香酸メチル(164.73g)を得た。
mp: 77−78℃
IR (KBr): 1739, 1593, 1522, 1354, 1300, 1263, 1117, 1086 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.76 (1H, d, J=9.3Hz), 8.09 (1H, d, J=9.3Hz)
質量分析 (ES+): 264 (M+Na)+
【0248】
製造例59
下記の化合物を製造例58と同様の方法にしたがって得た。
【0249】
(1) 3−クロロ−2,6−ジメトキシ−5−ニトロ安息香酸メチル
NMR (CDCl3, δ): 3.95 (3H, s), 3.98 (6H, s), 8.06 (1H, s)
質量分析 (ESI+): 298 (M+Na)
【0250】
(2) 2,4−ジクロロニコチン酸メチル
NMR (CDCl3, δ): 4.00 (3H, s), 7.33 (1H, d, J=5.38Hz), 8.35 (1H, d, J=5.36Hz)
【0251】
製造例60
2,6−ジメトキシ−3−ニトロ安息香酸・メチルエステル(5.0g)の、メタノール(25ml)とテトラヒドロフラン(25ml)の混合物中の溶液を10%パラジウム炭(50%湿潤、0.5g)で2日間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を真空留去して、3−アミノ−2,6−ジメトキシ安息香酸・メチルエステル(4.462g)を得た。
mp: 78−80℃
IR (ATR): 3457, 3365, 1712, 1494, 1255, 1081 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 3.75 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.55 (1H, d, J=8.7Hz), 6.74 (1H, d, J=8.7Hz)
質量分析 (ES+): 234 (M+Na)+ , 212 (M+H)+
【0252】
製造例61
下記の化合物を製造例60と同様の方法にしたがって得た。
【0253】
5−アミノ−2,4−ジメトキシニコチン酸メチル
NMR (CDCl3, δ): 3.48 (1H, br s), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.66 (1H, s)
質量分析 (API−ES): 213 (M+H)+
【0254】
製造例62
3−アミノ−2,6−ジメトキシ安息香酸・メチルエステル(4.41g)とトリエチルアミン(3.8ml)の塩化メチレン(45ml)中の溶液に、トリ無水フルオロ酢酸(3.54ml)の塩化メチレン(3.5ml)中の溶液を氷塩浴冷却下で滴下した。0.5時間攪拌後、水を混合物に加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムとシリカゲル(19.2g)で乾燥後、溶媒を真空留去して、2,6−ジメトキシ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル(5.20g)を得た。
mp: 112−113℃
IR (KBr): 1739, 1593, 1522, 1354, 1300, 1263, 1117, 1086 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.71 (1H, d, J=9.1Hz), 8.26 (1H, d, J=9.1Hz), 8.32 (1H, brs)
質量分析 (ES+): 330 (M+Na)+ , 308 (M+H)+
【0255】
製造例63
下記の化合物を製造例62と同様の方法にしたがって得た。
【0256】
(1) 2,4−ジメトキシ−5−[(トリフルオロアセチル)アミノ]ニコチン酸メチル
NMR (CDCl3, δ): 3.95 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.01 (3H, s), 8.15 (1H, br s), 8.98 (1H, s)
質量分析 (API−ES): 309 (M+Na)+
【0257】
(2) 2,6−ジエトキシ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸メチル
NMR (CDCl3, δ): 1.41 (3H, t, J=7.0Hz) 3.93 (6H, s), 4.04 (4H, q, J=7.0Hz), 6.69 (1H, d, J=9.18Hz), 8.23 (1H, d, J=9.10Hz), 8.40 (1H, br s)
質量分析 (API−ES): 358 (M+Na)+
【0258】
(3) 6−メトキシ−2−メチル−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸エチル
NMR (CDCl3, δ): 1.38 (3H, t, J=7.1Hz), 2.16 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 6.81 (1H, d, J=8.9Hz), 7.57 (1H, d, J=8.9Hz)
質量分析 (ESI+): 306.38 (M+H)+
【0259】
(4) 3−クロロ−2,6−ジメトキシ−5−[(トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸メチル
NMR (CDCl3, δ): 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.00 (3H, s), 8.38 (1H, s)
質量分析 (ESI+): 364 (M+Na)
【0260】
製造例64
2,6−ジメトキシ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル(5.09g)の四塩化炭素(60ml)中の溶液を、トリフェニルホスフィン(6.74g)に加え、全体を15時間還流した。冷却後、ジイソプロピルエーテル(60ml)を加え、混合物を氷浴冷却下に1時間攪拌した。生じた沈殿物を濾去し、濾液から溶媒を真空留去した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(37ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(3.23g)を氷浴冷却下に溶液に加えた。1時間攪拌後、混合物を氷水(180ml)と酢酸エチル(100ml)の混合物に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をジイソプロピルエーテル(20ml)で粉末化し、生じた沈殿物を濾去し、濾液から溶媒を真空留去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、溶液をシリカゲルで処理して、2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]安息香酸メチル(5.08g)を得た。
IR (ATR): 1735, 1598, 1494, 1309, 1261, 1163, 1075 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 3.65 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.81 (1H, d, J=8.9Hz), 7.38 (1H, d, J=7.9Hz)
質量分析 (ES+): 355 (M+Na)+ , 333 (M+H)+
【0261】
製造例65
下記の化合物を製造例64と同様の方法にしたがって得た。
【0262】
(1) 2,4−ジメトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ニコチン酸メチル
NMR (CDCl3, δ): 3.85 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.08 (3H, s), 8.13 (1H, s)質量分析 (API−ES): 356 (M+Na)+
【0263】
(2) 2,6−ジエトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3, δ): 1.03 (3H, t, J=7.0Hz), 1.44 (3H, t, J=7.0Hz), 3.80 (2H, q, J=7.0Hz), 3.93 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 6.79 (1H, d, J=8.96Hz), 7.35 (1H, d, J=8.94Hz)
質量分析 (API−ES): 383 (M+Na)+
【0264】
(3) 6−メトキシ−2−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]安息香酸エチル
NMR (CDCl3, δ): 1.40 (3H, t, J=7.2Hz), 1.92 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.43 (2H, q, J=7.2Hz), 6.95 (1H, d, J=8.9Hz), 7.29 (1H, d, J=8.9Hz)
【0265】
(4) 3−クロロ−2,6−ジメトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3, δ): 3.64 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.51 (1H, s)
質量分析 (ESI+): 389.1 (M+Na)
【0266】
製造例66
2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]安息香酸メチル(0.8g)のトルエン(13ml)中の溶液を、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(トルエン中1.01N、6.2ml)に氷塩浴冷却しながら窒素雰囲気下で加え、混合物を20分間攪拌した。混合物を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を石油エーテルとジイソプロピルエーテルの混合物で粉末化して、生じた沈殿物を濾取し、乾燥して、[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]フェニル]メタノール(586mg)を得た。
mp: 74−79℃
IR (KBr): 3477, 1597, 1539, 1498, 1198, 1169, 1088 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 2.35 (1H, br s), 3.64 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=8.9Hz), 7.32 (1H, d, J=8.9Hz)
質量分析 (ES+): 327 (M+Na)+ , 305 (M+H)+
【0267】
製造例67
下記の化合物を製造例66と同様の方法にしたがって得た。
【0268】
(1) [2,4−ジメトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メタノール
NMR (CDCl3, δ): 3.76 (3H, s), 2.31 (1H, t, J=6.82Hz), 4.10 (3H, s), 4.75 (2H, d, J=6.78Hz), 8.12 (1H, s)
質量分析 (API−ES): 328 (M+Na)+
【0269】
(2) [2,6−ジエトキシ−3−[5−(トリフルオロエチル)−1H−テトラゾール−1−イル]フェニル]メタノール
NMR (CDCl3, δ): 1.80 (3H, t, J=7.0Hz), 1.52 (3H, t, J=7.0Hz), 3.77 (2H, q, J=7.0Hz), 4.20 (2H, q, J=7.0Hz), 4.78 (2H, br s), 6.82 (1H, d, J=8.92Hz), 7.30 (1H, d, J=8.82Hz)
質量分析 (API−ES): 355 (M+Na)+
【0270】
(3) [6−メトキシ−2−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]フェニル]メタノール
NMR (CDCl3, δ): 2.01 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=4.4Hz), 7.22 (1H, d, J=4.4Hz)
【0271】
(4) [3−クロロ−2,6−ジメトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]フェニル]メタノール
NMR (CDCl3, δ): 3.62 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.80 (2H, d, J=6.3Hz), 7.45 (1H, s)
【0272】
製造例68
[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]フェニル]メタノールの塩化メチレン(14ml)中の溶液に、4−メチルモルホリン・N−オキサイド(755mg)とモレキュラーシーブ4A(2.8g)を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。過ルテニウムテトラプロピルアンモニウム(97mg)を混合物に加え、全体を1時間攪拌した。混合物をセライトとシリカゲル(45g)で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を真空留去して、粗製2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンズアルデヒド(1.123g)を得た。これをジイソプロピルエーテルで粉末化し、濾取し、乾燥して、精製物(971mg)を得た。
mp: 145−147℃
IR (KBr): 1689, 1599, 1495, 1406, 1184, 1090 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 3.71 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.94 (1H, d, J=9.0Hz), 7.55 (1H, d, J=9.0Hz), 10.48 (1H, s)
質量分析 (ES+): 357 (M+Na+MeOH)+ , 325 (M+Na)+ , 393 (M+H)+
【0273】
製造例69
下記の化合物を製造例68と同様の方法にしたがって得た。
【0274】
(1) 2,4−ジメトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ニコチンアルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 3.86 (3H, s), 4.16 (3H, s), 8.29 (1H, s), 10.41 (1H, s)
【0275】
(2) 6−メトキシ−2−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンズアルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 2.15 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.06 (1H, d, J=8.9Hz), 7.43 (1H, d, J=8.9Hz), 10.65 (1H, s)
【0276】
(3) 3−クロロ−2,6−ジメトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンズアルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 3.70 (3H, s), 4.10 (3H,s), 7.69 (1H, s), 10.40 (1H, s)
質量分析 (ESI+): 391.2 (M+Na+MeOH)
【0277】
製造例70
[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]フェニル]メタノール(329mg)のクロロホルム(5ml)中の氷冷溶液に、ジクロロメタン(1ml)中の三臭化燐(0.111ml)を5分間かけて加え、全体を同温で15分間、次いで室温で10分間攪拌した。混合物を氷冷重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、1−[3−(ブロモメチル)−2,4−ジメトキシフェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール(280mg)の結晶を得た。
mp: 89.5−90.0℃
NMR (DMSO−d6, δ): 3.66 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.9Hz), 7.33 (1H, d, J=8.9Hz)
質量分析 (API−ES): 391 (Na+M+2)+ , 389 (Na+M)+ , 341
【0278】
製造例71
ジイソプロピルアミン(1.21g)のテトラヒドロフラン(9ml)中の溶液に、ヘキサン中1.56Mブチルリチウム溶液(7.0ml)を−65℃以下で滴下し、混合物を−78℃で20分間攪拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン(8ml)中の2,4−ジクロロピリジン(1.47g)を−78℃で滴下し、生じた混合物を同温で20分間攪拌した。ドライアイスとヨードメタンを順次加え、反応混合物を1時間かけて室温まで温度上昇させた。水で反応を停止させた。水相を酢酸エチルで洗浄し、1N塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、2,4−ジクロロニコチン酸(1.45g)を得た。
NMR (CD3OD, δ): 7.56 (1H, d, J=5.46), 8.37 (1H, d, J=5.44Hz)
【0279】
製造例72
2,4−ジクロロニコチン酸メチル(90mg)とナトリウムメトキシド(283mg)のメタノール(1ml)中の混合物を還流下に6時間加熱した。揮発物を減圧留去し、残留物を酢酸エチルと1N塩酸との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、2,4−ジメトキシニコチン酸メチル(76mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.87 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.04 (1H, d, J=6.04Hz), 8.10 (1H, d, J=6.00Hz)
質量分析 (APCI): 198 (M+H)+
【0280】
製造例73
テトラフルオロホウ酸ニトロニウム(343mg)のスルホラン(1ml)中の溶液に、2,4−ジメトキシニコチン酸メチル(34mg)を加え、混合物を80℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン(1:4)を溶離溶媒として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2,4−ジメトキシ−5−ニトロニコチン酸メチル(9.0mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.95 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.04 (3H, s), 8.80 (1H, s)
質量分析 (API−ES): 243 (M+H)+
【0281】
製造例74
2,6−ジエトキシ安息香酸メチル(224mg)のジクロロメタン(2ml)中の溶液に、硫酸(216mg)を−20℃で加え、次いで硝酸(69.2mg)を同温で滴下した。反応混合物を1時間かけて0℃まで温度上昇させた。水を混合物に注意深く加え、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン(1:8)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2,6−ジエトキシ−3−ニトロ安息香酸メチル(113mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.33−1.50 (6H, m), 3.93 (3H, s), 3.99−4.20 (4H, m), 6.71 (1H, d, J=9.34Hz), 8.05 (1H, d, J=9.36Hz)
質量分析 (API−ES): 292 (M+Na)+
【0282】
製造例75
2,6−ジエトキシ−3−ニトロ安息香酸メチル(1.56g)の酢酸エチル(16ml)中の溶液を酸化白金(78.9mg)で室温にて3時間水素化した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して、3−アミノ−2,6−ジエトキシ安息香酸メチル(1.34g)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.22−1.38 (6H, m), 3.91 (3H, s), 3.94−4.13 (4H, m), 6.53 (1H, d, J=8.70Hz), 6.72 (1H, d, J=8.76Hz)
質量分析 (API−ES): 240 (M+H)+
【0283】
製造例76
[2,6−ジエトキシ−3−[5−(トリフルオロエチル)−1H−テトラゾール−1−イル]フェニル]メタノール(88.8mg)のジメチルスルホキシド(1ml)中の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(170mg)とトリエチルアミン(216mg)のジメチルスルホキシド(1ml)中の混合物を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、2,6−ジエトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンズアルデヒド(88.3mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.06 (3H, t, J=7.0Hz), 1.54 (3H, t, J=7.0Hz), 3.90 (2H, q, J=7.0Hz), 4.25 (2H, q, J=7.0Hz), 6.90 (1H, d, J=9.02Hz), 7.53 (1H, d, J=8.98Hz), 10.49 (1H, s)
質量分析 (API−ES): 353 (M+Na)+
【0284】
製造例77
2−メトキシ−6−メチル安息香酸エチル(250mg)の四塩化炭素(10ml)中の溶液に、臭素(66.3μl)を室温で滴下した。室温で一夜攪拌後、混合物を水と酢酸エチルの混合物に注ぎ、分離した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、3−ブロモ−6−メトキシ−2−メチル安息香酸エチル(343.5mg)を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 2.32 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 6.66 (1H, d, J=8.9Hz), 7.50 (1H, d, J=8.9Hz)
質量分析 (ESI+): 295 および 297 (M+Na)+
【0285】
製造例78
3−ブロモ−6−メトキシ−2−メチル安息香酸エチル(2.1g)、ベンゾフェノンイミン(1.55ml)、ナトリウム第三級ブトキシド(1.03g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.76g)と(RS)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(3.59g)のトルエン(20ml)中の混合物を窒素雰囲気下に90℃で一夜攪拌した。水で混合物の反応を停止させ、全体を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(250ml)、酢酸エチル/ヘキサン(1/9))で精製して、2.15gの黄色油状物を得た。油状物のテトラヒドロフラン(35ml)中の溶液に、1N塩酸(30ml)を室温で加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物の反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水の混合物で停止させ、全体を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(150ml)、酢酸エチル/ヘキサン(1:1))で精製して、3−アミノ−6−メトキシ−2−メチル安息香酸エチル(884mg)を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.38 (3H, t, J=7.2Hz), 2.06 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.2Hz), 6.67 (1H, d, J=8.8Hz), 6.69 (1H, d, J=8.8Hz)
質量分析 (ESI+): 210.18 (M+H)+ , 251.2 (M+H+MeCN)+
【0286】
製造例79
3−クロロ−2,6−ジメトキシ−5−ニトロ安息香酸メチル(5.0g)を、鉄粉末(5.37g)と塩化アンモニウム(0.61g)のエタノールと水中の混合物に加え、混合物を還流下に1時間攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、3−アミノ−5−クロロ−2,6−ジメトキシ安息香酸メチル(3.97g)を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.79 (1H, s)質量分析 (ESI+): 268 (M+Na)+
【0287】
実施例51
下記の化合物を製造例34と同様の方法にしたがって得た。
【0288】
(1) (4R,9aR)−8−アセチル−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 1.91−1.96 (3H, m), 2.10−4.50 (21H, m), 7.10−7.85 (12H, m)
質量分析 (APCI): 636 (M+H)+ (遊離化合物)
【0289】
(2) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 3.77 (3H, s), 2.20−4.60 (23H, m), 7.05−7.45 (11H, m), 7.84 (1H, d, J=9.0Hz)
質量分析 (API−ES): 666 (M+H)+ (遊離化合物)
【0290】
実施例52
下記の化合物を製造例27と同様の方法にしたがって得た。
【0291】
(1) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(3−ピリジルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.10−5.00 (21H, m), 7.00−8.15 (16H, m), 8.55 (1H, d, J=2.8Hz)
質量分析 (APCI): 699 (M+H)+ (遊離化合物)
【0292】
(2) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(2−ピリジルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.10−5.00 (21H, m), 7.00−8.15 (16H, m), 8.50−8.55 (1H, m), 9.00−10.50 (3H, m)
質量分析 (APCI): 721 (M+Na), 699 (M+H)+(遊離化合物)
【0293】
(3) (2S)−1−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−1−オキソ−2−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 1.13 (3H, d, J=5.6Hz), 1.90−4.52 (22H, m), 7.08−7.86 (12H, m)
質量分析 (APCI+): 666.13 (M+H)+
【0294】
(4) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 128−132℃
IR (KBr): 3402, 1653, 1599, 1496, 1448, 1238, 1169, 1101 cm−1
NMR (DMSO−d6, δ): 3.31 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.05 (3H, s), 2.20−4.80 (16H, m), 7.05−7.50 (11H, m), 7.84 (1H, d, J=9.0Hz)
質量分析 (API−ES): 652 (M+H)+ (遊離化合物)
【0295】
(5) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−N,N−ジメチルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.30−4.60 (27H, m), 7.07−7.44 (11H, m), 7.84 (1H, d, J=9.0Hz)
質量分析 (APCI+): 665.13 (M+H)+
【0296】
(6) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2,4−ジメトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ)(遊離形): 1.81−1.98 (1H, m), 1.99−2.18 (2H, m), 2.30−2.48 (2H, m), 2.52−2.77 (2H, m), 2.82−3.05 (2H, m), 3.05−3.26 (2H, m), 3.40−3.52 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.82 および 3.86 (合計 3H, 各 s), 3.96−4.26 (4H, m), 7.16−7.30 (10H, m), 8.04 および 8.06 (合計 1H, 各 s)
質量分析 (API−ES): 653 (M+H)+ (遊離化合物)
【0297】
(7) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2,6−ジエトキシ−3−[5−トリフルオロエチル]−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ)(遊離形): 0.94 (3H, t, J=7.0Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0Hz), 1.75−3.20 (11H, m), 3.49−4.20 (11H, m), 6.63−6.70 (1H, m), 7.11−7.29 (11H, m)
質量分析 (API−ES): 680 (M+H)+
【0298】
(8) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[6−メトキシ−2−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 1.91−1.99 (3H, m), 2.20−4.40 (20H, m), 7.09−7.41 (11H, m), 7.75 (1H, d, J=8.9Hz)
質量分析 (APCI+): 636.8 (M+H)+ (遊離化合物)
【0299】
(9) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[3−クロロ−2,6−ジメトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.70 (23H, m), 7.18−7.46 (10H, m), 8.09 (1H, d, J=3.4Hz)
質量分析 (ESI+): 686.3 (M+H)+ , 708.3 (M+Na)(遊離化合物)
【0300】
(10) (4R,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ)(遊離形): 1.22−1.82 (3H, m), 1.88−2.04 (2H, m), 2.18−2.39 (1H, m), 2.47 (1H, br d, J=10.7Hz), 2.56−2.68 (1H, m), 2.92 (1H, br d, J=10.3Hz), 3.23 (1H, br t, J=8.94Hz), 3.50 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.45−3.69 (3H, m), 3.98−4.00 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=8.96Hz), 6.87−7.41 (11H, m)
質量分析 (APCI): 579 (M+H)+
【0301】
(11) (4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール二塩酸塩
【0302】
遊離化合物
NMR (CDCl3, δ): 1.72−2.35 (7H, m), 2.46−2.59 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=10.7Hz), 3.19 (1H, d, J=8.64Hz), 3.50 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.62 (3H, s), 3.94−4.10 (2H, m), 6.67 (1H, d, J=8.92Hz), 7.11−7.38 (11H, m)
質量分析 (APCI): 595 (M+H)+
【0303】
二塩酸塩
質量分析 (APCI): 595 (M+H)+
【0304】
(12) (4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ)(遊離形): 1.41−1.70 (3H, m), 1.80−1.97 (3H, m), 2.43 (1H, br d, J=11.9Hz), 2.72−2.90 (3H, m), 2.98 (1H, dd, J=9.94, 6.0Hz), 3.40−3.57 (3H, m), 3.50 (3H, m), 3.63 (3H, m), 3.88 (1H, d, J=9.82Hz), 4.15 (1H, br s), 6.66 (1H, d, J=8.94Hz), 7.08−7.40 (11H, m)
質量分析 (APCI): 595 (M+H)+ (遊離化合物)
【0305】
(13) (4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボニトリル二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ)(遊離形): 1.69−2.24 (5H, m), 2.39−2.48 (2H, m), 2.62−2.91 (3H, m), 3.21−3.38 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.69 (3H, m), 3.95 (1H, d, J=9.96Hz), 6.68 (1H, d, J=8.94Hz), 7.09−7.40 (11H, m)
質量分析 (API−ES): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【0306】
(14) N−[(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 1.70 (3H, s), 1.80−4.80 (20H, m), 7.05 (1H, d, J=9.1Hz), 7.08−7.53 (10H, m), 7.81 (1H, d, J=9.1Hz)
質量分析 (APCI+): 636.07 (M+H)+
【0307】
(15) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジル
IR (KBr): 3431, 3402, 1705, 1697, 1498, 1456, 1165, 1099 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 1.70−2.14 (3H, m), 2.22−4.24 (12H, m), 3.50 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.67 (1H, d, J=8.9Hz), 7.05−7.44 (16H, m)
質量分析 (ES+): 750 (M+Na)+ , 728 (M+H)+
【0308】
実施例53
下記の化合物を製造例33と同様の方法にしたがって得た。
【0309】
(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(メチルスルホニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.30−4.50 (24H, m), 7.12−7.38 (11H, m), 7.86 (1H, d, J=9.0Hz)
質量分析 (ESI+): 672 (M+H)(遊離化合物)
【0310】
実施例54
下記の化合物を実施例17と同様の方法にしたがって得た。
【0311】
(1) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.50 (20H, m), 3.19 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.51 (2H, t, J=6.5Hz), 7.08−7.41 (11H, m), 7.84 (1H, d, J=9.0Hz)
質量分析 (ESI+): 680 (M+H), 702 (M+Na)(遊離化合物)
【0312】
(2) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(メトキシアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.50 (26H, m), 7.12−7.87 (12H, m)
質量分析 (ESI+): 666.07 (M+H)+ (遊離化合物)
【0313】
(3) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(エトキシアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 1.09 (3H, t, J=6.4Hz), 2.30−4.50 (25H, m), 7.08−7.41 (11H, m), 7.85 (1H, d, J=9.0Hz)
質量分析 (ESI+): 680 (M+H)+ (遊離化合物)
【0314】
(4) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.50 (21H, m), 7.10−7.38 (11H, m), 7.85 (1H, d, J=8.6Hz), 8.63−8.85 (3H, m)
質量分析 (ESI+): 700 (M+H), 722 (M+Na)(遊離化合物)
【0315】
(5) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(5−ピリミジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.50 (21H, m), 7.09−7.40 (11H, m), 7.85 (1H, d, J=9.2Hz), 8.86 (2H, s), 9.27 (1H, s)
質量分析 (ESI+): 700 (M+H), 722 (M+Na)(遊離化合物)
【0316】
(6) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(2−ピリミジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.10−4.30 (21H, m), 7.11−7.45 (11H, m), 7.57−7.61 (1H, m), 7.83−7.89 (1H, m), 8.86 (2H, d, J=4.9Hz)
質量分析 (ESI+): 700 (M+H), 722 (M+Na)(遊離化合物)
【0317】
(7) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−[(1−メチル−1H−イミダゾl−2−イル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.30−4.50 (24H, m), 7.08−7.64 (13H, m), 7.84 (1H, d, J=9.1Hz)
質量分析 (ESI+): 702 (M+H)+ , 724 (M+Na)(遊離化合物)
【0318】
(8) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(4−ピリミジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.40 (21H, m), 7.11−7.41 (11H, m), 7.62−7.69 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=9.2Hz), 8.97 (1H, d, J=5.0Hz), 9.39 (1H, s)
質量分析 (ESI+): 700 (M+H), 722 (M+Na)(遊離化合物)
【0319】
実施例55
下記の化合物を製造例31と同様の方法にしたがって得た。
【0320】
(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(シクロブチルカルボニル)−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 1.60−4.50 (28H, m), 7.09−7.40 (11H, m), 7.85 (1H, d, J=9.0Hz)
質量分析 (ESI+): 676 (M+H)(遊離化合物)
【0321】
実施例56
下記の化合物を実施例32と同様の方法にしたがって得た。
【0322】
1−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]アセトン三塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.15 (3H, s), 2.30−4.60 (23H, m), 7.11−7.31 (11H, m), 7.88 (1H, d, J=9.0Hz)
質量分析 (ESI+): 650 (M+H)(遊離化合物)
【0323】
実施例57
下記の化合物を製造例28と同様の方法にしたがって得た。
【0324】
(1) (2R)−2−ベンズヒドリル−4−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−5.30 (21H, m), 6.80−7.80 (14H, m)
質量分析 (APCI): 633 (M+H)+(遊離化合物)
【0325】
(2) (2R)−2−ベンズヒドリル−4−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−1−(3−ピリジルメチル)ピペラジン三塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−5.00 (18H, m), 7.10−8.60 (16H, m)
質量分析 (APCI): 630 (M+H)+(遊離化合物)
【0326】
実施例58
下記の化合物を製造例8と同様の方法にしたがって得た。
【0327】
(4R,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7(6H)−オン二塩酸塩
【0328】
遊離形
NMR (CDCl3, δ): 1.92−2.59 (6H, m), 2.87−3.05 (3H, m), 3.50 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.87 (1H, d, J=9.52Hz), 6.70 (1H, d, J=8.92Hz), 7.15−7.38 (11H, m)
質量分析 (APCI): 593 (M+H)+
【0329】
二塩酸塩
質量分析 (APCI): 593 (M+H)+
【0330】
実施例59
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジル(2.26g)とトリエチルアミン(0.87ml)のテトラヒドロフラン(34ml)中の溶液を10%パラジウム炭(50%湿潤、0.52g)で大気圧下に室温で2時間水素化した。混合物を濾過し、濾液から溶媒を真空留去した。残留物を、クロロホルム:メタノール:アンモニア(20:1:0.1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(1.738g)を得た。
IR (KBr): 3438, 1597, 1533, 1496, 1198, 1167, 1097 cm−1
NMR (CDCl3, δ): 1.66−3.60 (14H, m), 3.50 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.19 (1H, d, J=7.1Hz), 6.66 (1H, d, J=8.9Hz), 7.05−7.35 (11H, m)
質量分析 (APCI): 594 (M+H)+
【0331】
実施例60
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(31.1mg)を酢酸エチル(1ml)に溶解し、次いで溶液に酢酸エチル中4N塩化水素(0.5ml)を加えた。溶液から溶媒を留去し、50℃で5時間減圧乾燥して、(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(32.5mg)を固形物として得た。
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.50 (21H, m), 7.12−7.32 (11H, m), 7.88 (1H, d, J=9.0Hz)
質量分析 (ESI+): 594 (M+H)+(遊離化合物)
【0332】
実施例61
下記の化合物を、製造例27に続いて製造例1と同様の方法にしたがって得た。
【0333】
(3R)−3−ベンズヒドリル−1−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]ピペラジン二塩酸塩
NMR (DMSO−d6, δ): 2.20−4.80 (10H, m), 3.37 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.07 (1H, d, J=9.0Hz), 7.78 (1H, d, J=9.0Hz), 7.20−7.52 (10H, m), 7.75−7.80 (1H, m), 9.75−10.10 (1H, m)
質量分析 (APCI): 539 (M+H)+
Claims (10)
- 式(I)
R4は水素;低級アルカノイル;またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ピリジルまたは低級アルキルピラゾリルで任意に置換された低級アルキル、
R5は水素または低級アルコキシカルボニル,
R6は水素;ハロゲン;オキソ;ヒドロキシ;低級アルカノイルオキシ;シアノ;カルバモイル;または低級アルカノイル、ヒドロキシ(低級)アルカノイルまたはベンジルオキシカルボニルで任意に置換されたアミノ、
R7は水素またはハロゲン、
R8は水素;オキソ;低級アルカノイルオキシ;アジド;または低級アルカノイルで任意に置換されたアミノ、
R9は水素;ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、フェニル(低級)アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシ(低級)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ(低級)アルカノイルアミノ、ジ(低級)アルキルカルバモイルまたはモノ(またはジまたはトリ)ハロゲンで任意に置換された低級アルカノイル;ヒドロキシ(低級)アルキル、アミノまたは低級アルカノイルアミノで任意に置換されたシクロ(低級)アルキルカルボニル;アゼチジニルカルボニル;低級アルキルイミダゾリルカルボニル;ピリジルカルボニル;ピリミジニルカルボニル;ピラジニルカルボニル;イミノ、シクロ(低級)アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはジ(低級)アルキルカルバモイルで任意に置換された低級アルキル;シクロ(低級)アルキル;モノ(またはジ)(低級)アルキルで任意に置換されたカルバモイル;モノ(またはジ)(低級)アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル;ヒドロキシ、低級アルキルスルホニルまたは低級アルカノイルオキシで任意に置換された低級アルキルスルホニル;またはピリジル、
R10は水素または低級アルカノイル、
R11は水素またはオキソ、
をそれぞれ示す。)
R1、R2およびR3は、個別に水素;ハロゲン;低級アルキル;低級アルコキシ;またはモノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルで任意に置換されたテトラゾリル、
を意味する。]
で表される化合物またはその塩。 -
R4は低級アルカノイル;またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ピリジルまたは低級アルキルピラゾリルで任意に置換された低級アルキル、
R5は水素,
R6はハロゲン;オキソ;ヒドロキシ;低級アルカノイルオキシ;シアノ;カルバモイル;または低級アルカノイル、ヒドロキシ(低級)アルカノイルまたはベンジルオキシカルボニルで任意に置換されたアミノ、
R7は水素、
R8は水素、
R9は、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、フェニル(低級)アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシ(低級)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ(低級)アルカノイルアミノ、ジ(低級)アルキルカルバモイルまたはモノ(またはジまたはトリ)ハロゲンで置換された低級アルカノイル;ヒドロキシ(低級)アルキル、アミノまたは低級アルカノイルアミノで任意に置換されたシクロ(低級)アルキルカルボニル;アゼチジニルカルボニル;低級アルキルイミダゾリルカルボニル;ピリジルカルボニル;ピリミジニルカルボニル;ピラジニルカルボニル;イミノ、シクロ(低級)アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはジ(低級)アルキルカルバモイルで任意に置換された低級アルキル;シクロ(低級)アルキル;モノ(またはジ)(低級)アルキルで任意に置換されたカルバモイル;モノ(またはジ)(低級)アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル;ヒドロキシ、低級アルキルスルホニルまたは低級アルカノイルオキシで任意に置換された低級アルキルスルホニル;またはピリジル、
R10は水素または低級アルカノイル、
R11は水素またはオキソ、
をそれぞれ示す。)
R1、R2およびR3は、個別に水素;ハロゲン;低級アルキル;低級アルコキシ;またはモノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルで任意に置換されたテトラゾリル、
である請求項1に記載の化合物。 -
R4は低級アルカノイル;またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ピリジルまたは低級アルキルピラゾリルで任意に置換された低級アルキル、
R5は水素,
R6はハロゲン;オキソ;ヒドロキシ;低級アルカノイルオキシ;シアノ;カルバモイル;または低級アルカノイル、ヒドロキシ(低級)アルカノイルまたはベンジルオキシカルボニルで任意に置換されたアミノ、
R7は水素、
R8は水素、
R9は、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、フェニル(低級)アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシ(低級)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ(低級)アルカノイルアミノ、ジ(低級)アルキルカルバモイルまたはモノ(またはジまたはトリ)ハロゲンで置換された低級アルカノイル;ヒドロキシ(低級)アルキル、アミノまたは低級アルカノイルアミノで任意に置換されたシクロ(低級)アルキルカルボニル;アゼチジニルカルボニル;低級アルキルイミダゾリルカルボニル;ピリジルカルボニル;ピリミジニルカルボニル;ピラジニルカルボニル;イミノ、シクロ(低級)アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはジ(低級)アルキルカルバモイルで任意に置換された低級アルキル;シクロ(低級)アルキル;モノ(またはジ)(低級)アルキルで任意に置換されたカルバモイル;モノ(またはジ)(低級)アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル;ヒドロキシ、低級アルキルスルホニルまたは低級アルカノイルオキシで任意に置換された低級アルキルスルホニル;またはピリジル、
をそれぞれ示す。)
R1、R2およびR3は、個別に水素;低級アルコキシ;またはモノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルで任意に置換されたテトラゾリル、
である請求項2に記載の化合物。 - (1) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−8−(メトキシアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩、
(2) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール、
(3) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−N,N−ジメチルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド、
(4) N−[(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミドおよび
(5) (2R)−2−ベンズヒドリル−4−[2,6−ジメトキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン
よりなる群から選択される請求項3に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその塩の製造法であって、
(1) 式(II)
で表される化合物またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式(III)
W1は脱離基を意味する。)
で表される化合物またはその塩と反応させて、式(I)
で表される化合物またはその塩を得るか、または
(2) 式(Ia)
で表される化合物またはその塩を、式(IV)
【化13】
W2−R9 (IV)
(式中、R9は請求項1に定義の通りであり、
W2は脱離基を意味する。)
で表される化合物またはその塩と反応させて、式(Ib)
で表される化合物またはその塩を得るか、または
(3) 式(V)
Yは
で表される化合物またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を環化して、式(Ic)
を意味する。]
で表される化合物またはその塩を得るか、または
(4) 式(VI)
で表される化合物またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式(VII)
で表される化合物と反応させて、式(Id)
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。 - 医薬として許容される担体と共に、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の医薬としての用途。
- 請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の有効量をヒトまたは動物に投与することからなる、タキキニン媒介疾患の治療または予防方法。
- 請求項1に記載の化合物のタキキニン拮抗薬としての用途。
- 請求項1に記載の化合物の、タキキニン媒介疾患を治療または予防するための医薬の製造への利用。
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