JP2004513949A - 新規な４’−デメチル−４’−ｏ−置換−１−デオキシポドフィロトキシン誘導体及びその幾何異性体、その製造方法及びそれを含んでなる抗癌剤組成物 - Google Patents
新規な４’−デメチル−４’−ｏ−置換−１−デオキシポドフィロトキシン誘導体及びその幾何異性体、その製造方法及びそれを含んでなる抗癌剤組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、新規な４’−デメチル−４’−Ｏ−置換−１デオキシポドフィロトキシン誘導体及びその幾何異性体、その製造方法及びそれを含む抗癌剤組成物に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記一般式（１）で表される新規な４’−デメチル−４’−Ｏ−置換−１−デオキシポドフィロトキシン誘導体、その幾何異性体、その製造方法及びそれを含んでなる抗癌剤組成物に関する。
【０００２】
【化１１】
【０００３】
［式中、Ｒは、−Ａ−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒ１；非置換又は１〜５個のＣ１−４アルコキシ置換フェニル−Ｃ２−４アルケニル；非置換又はアミノ又はジＣ１−４アルキルアミノ置換ベンジル；直鎖又は分枝状のＣ１−２１アルキル、Ｃ１５−２１アルケニル、Ｃ１５−２１アルカジエニル、Ｃ１５−２１アルカトリエニル、Ｃ１５−２１アルカテトラエニル、又はＣ１５−２１アルカヘキサエニル；レチニル；又はＣ５−１５カルボキシアルキルを示し（但し、Ａは、アミノ酸残基、−（ＣＨ２）ｎ１−；又は−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ６Ｈ５を示し（ｎ１は、２〜８の整数を示し、ｎ２は、１〜４の整数を示す。）、Ｒ１は、非置換又はハロゲン及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状のＣ１−４アルキル；シクロアルキル；ハロアセチル；アリル；ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、非置換又はＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルチオからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいフェニル；ベンジル；ベンゾイル；又はベンゼンスルホニルを示す。］
【０００４】
【従来の技術】
デオキシポドフィロトキシン（ｄｅｏｘｙｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ， ＤＰＴ）は、ポドフィロトキシンと同様に天然から分離されたリグナン（ｌｉｇｎａｎ）系化合物の一種である。ポドフィロトキシンは、特定の癌細胞に対して細胞毒性を示すことが報告されている。ポドフィロトキシンの誘導体であるエトポシドは、現在臨床目的のために広く使われており（例えば、非特許文献１参照。）、特に、ＳＣＬＳ（Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ）、悪性リンパ腫等に対して優れた効能を示すことが知られている（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００５】
しかし、ポドフィロトキシンとは違って、デオキシポドフィロトキシン（ＤＰＴ）及びその誘導体の抗癌剤としての用途に対する研究はまだ遂行されていない。この化合物の抗癌活性に関する研究は、未だに細胞毒性の段階にとどまっている。文献［非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７］によれば、この物質が腫瘍細胞株に対して強い細胞毒性を示していると報告されており、非特許文献７及び非特許文献８は、細胞毒性が微小管形成（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ａｓｓｅｍｂｌｙ）阻害による細胞分裂の抑制（ＩＣ５０；０．６ｍＭ）を惹き起こすと報告している。また、非特許文献９は、マウス白血病細胞株であるＬ１２１０をＣＤＦ１マウスに移植した動物実験でデオキシポドフィロトキシンが陰性対照群に比べて約１２％の寿命延長効果を示したと報告している。
【０００６】
前記報告以後、デオキシポドフィロトキシン誘導体の抗癌活性に対する研究はそれ以上実施されていない。これは、デオキシポドフィロトキシンはバイオアベイラビリティが低いので、動物モデルに対して少しの抗癌活性も示さないという理由からだと思われる。
【０００７】
【非特許文献１】
Ｉ． Ｊａｒｄｉｎｅ； Ｉｎ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｍｏｄｅ
ｌｓ； Ｊ． Ｍ． Ｃａｓｓｉｄｙ ｅｔ ａｌ； Ｅｄｓ．； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ３１９−
３５１， １９８０
【非特許文献２】
Ｔ． Ｕｔｓｕｇｉ ｅｔ ａｌ．；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５６， ２８０９， １９９６
【非特許文献３】
Ｓａｎ Ｆｅｌｉｃｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ， ５９， ２４７， １９９３
【非特許文献４】
Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ．， ３２７， １７５， １９９４
【非特許文献５】
Ｄ．Ｂ．Ｍ． Ｗｉｃｋｒａｍａｒａｔｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ， ６１， ８０， １９９５
【非特許文献６】
Ｊ．Ｊ． Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ ６２， ５２８， １９９６
【非特許文献７】
Ｍ． Ｎｏｖｅｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎａｔ． Ｐｒｏ．， ５６ （ １０ ）， １７２８， １９９３
【非特許文献８】
Ｒ．Ｓ． Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３， ５０５−５１２， １９８３
【非特許文献９】
Ｊ．Ｄ． Ｌｏｉｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３８， ２６８８−２６９３， １９７８
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、前記一般式（１）で表される新規な４’−デメチル−４’−Ｏ−置換−１−デオキシポドフィロトキシン誘導体及びその幾何異性体を提供することである。
【０００９】
また、本発明の他の目的は、一般式（１）で表される化合物及びその幾何異性体の製造方法を提供することである。
【００１０】
本発明の更なる目的は、有効成分として一般式（１）で表される化合物又はその幾何異性体を薬剤学的に許容される担体と共に含んでなる抗癌剤組成物を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上述した問題点を解決するために多種のデオキシポドフィロトキシンの誘導体を製造して抗癌活性を研究した。その結果、本発明に係る化合物が既存のデオキシポドフィロトキシンより生体親和性及び水溶性が高く、且つ強力な抗癌活性を示していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、下記一般式（１）で表される新規な４’−デメチル−４’−Ｏ−置換−１−デオキシポドフィロトキシン誘導体、その幾何異性体、その製造方法及びそれを含む抗癌剤組成物に関する。
【００１３】
【化１２】
【００１４】
［式中、Ｒは、−Ａ−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒ１；非置換又は１〜５個のＣ１−４アルコキシ置換フェニル−Ｃ２−４アルケニル；非置換又はアミノ又はジＣ１−４アルキルアミノ置換ベンジル；直鎖又は分枝状のＣ１−２１アルキル、Ｃ１５−２１アルケニル、Ｃ１５−２１アルカジエニル、Ｃ１５−２１アルカトリエニル、Ｃ１５−２１アルカテトラエニル、又はＣ１５−２１アルカヘキサエニル；レチニル；又はＣ５−１５カルボキシアルキルを示し（但し、Ａは、アミノ酸残基、−（ＣＨ２）ｎ１−；又は−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ６Ｈ５を示し（ｎ１は、２〜８の整数を示し、ｎ２は、１〜４の整数を示す。）、Ｒ１は、非置換又はハロゲン及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状のＣ１−４アルキル；シクロアルキル；ハロアセチル；アリル；ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、非置換又はＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルチオからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいフェニル；ベンジル；ベンゾイル；又はベンゼンスルホニルを示す。］
【００１５】
【発明の実施の形態】
一般式（１）で表される化合物で、置換基Ｒがアルケニル、アルカジエニル、アルカトリエニル、アルカテトラエニルのように二重結合を含む基である場合、それぞれの二重結合はシス又はトランス形態で存在し得る。従って、本発明は一般式（１）の化合物の幾何異性体をその範囲内に含む。
【００１６】
本明細書で、置換基Ａの定義の中の“アミノ酸残基”は、アミノ酸から−ＣＯＯＨ基及び−ＮＨ２基を除いた部分を意味する。好ましい残基は、アラニン、ロイシン、バリン、グリシン、セリン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン及びチロシンの残基である。
【００１７】
本発明に係る一般式（１）で表される化合物の代表例は、以下の通りである。４’−デメチル−４’−Ｏ−アラノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ロイシノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−バリノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−グリシノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−セリノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−メチオノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−フェニルアラノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−トレオノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−チロシノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（３−アミノプロパノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−アミノブタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（５−アミノペンタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（６−アミノヘキサノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（７−アミノヘプタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（８−アミノオクタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−アミノフェニルアセチル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−エチルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−イソプロピルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−クロロエチルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−シクロヘキシルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−アリルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−フェニルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メチルフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メチルチオフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンジルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゾイルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゼンスルホニルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（３，４，５−トリメトキシフェニルシンナモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−ジメチルアミノフェニルアセチル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−アセチル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−プロパノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ブタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（３’−メチルブタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ヘプタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−オクタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−デカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゾイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ドデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−テトラデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ヘキサデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’−ヘキサデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−オクタデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−９’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１１’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−１１’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス，シス−９’，１２’−オクタデカジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス，トランス−９’，１２’−オクタデカジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’，１２’，１５’−オクタデカトリエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−６’，９’，１２’−オクタデカトリエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−エイコサノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１１’−エイコサノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−１１’−エイコサノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス，シス−１１’，１４’−エイコサジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−５’，８’，１１’，１４’−エイコサテトラエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ドコサノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１３’−ドコセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−４’，７’，１０’，１３’，１６’，１９’−ドコサヘキサエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−レチノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（５’−カルボキシ−ペンタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（７’−カルボキシ−ヘプタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（９’−カルボキシ−ノナノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（１１’−カルボキシ−ウンデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（１３’−カルボキシ−トリデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；及び
４’−デメチル−４’−Ｏ−（１５’−カルボキシ−ペンタデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン。
【００１８】
本発明化合物は、次のように置換基Ｒによって三つのグループに分けられる。
【００１９】
（１）Ｒが−Ａ−ＮＨ２の化合物（下記一般式（１ａ）で表される化合物、ここで、Ａは前記と同義である。）；
【００２０】
【化１３】
【００２１】
（２）Ｒが−ＮＨ−Ｒ１の化合物（下記一般式（１ｂ）で表される化合物、ここで、Ｒ１は前記と同義である。）；及び
【００２２】
【化１４】
【００２３】
（３）Ｒが非置換又は１〜５個のＣ１−４アルコキシ置換フェニル−Ｃ２−４アルケニル；非置換、又はアミノ又はジＣ１−４アルキルアミノ置換ベンジル；直鎖又は分枝状のＣ１−２１アルキル、Ｃ１５−２１アルケニル、Ｃ１５−２１アルカジエニル、Ｃ１５−２１アルカトリエニル、Ｃ１５−２１アルカテトラエニル、又はＣ１５−２１アルカヘキサエニル；レチニル；又はＣ５−１５カルボキシアルキルの化合物（下記一般式（１ｃ）で表される化合物）である。
【００２４】
【化１５】
【００２５】
［上記式中、Ａは、アミノ酸残基、−（ＣＨ２）ｎ１−；又は−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ６Ｈ５を示し（ｎ１は、２〜８の整数を示し、ｎ２は、１〜４の整数を示す。）、Ｒ１は、非置換又はハロゲン及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状のＣ１−４アルキル；シクロアルキル；ハロアセチル；アリル；ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、非置換又はＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルチオからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいフェニル；ベンジル；ベンゾイル；又はベンゼンスルホニルを示し、Ｒ２は非置換又は１〜５個のＣ１−４アルコキシ置換フェニル−Ｃ２−４アルケニル；非置換、又はアミノ又はジＣ１−４アルキルアミノ置換ベンジル；直鎖又は分枝状のＣ１−２１アルキル、Ｃ１５−２１アルケニル、Ｃ１５−２１アルカジエニル、Ｃ１５−２１アルカトリエニル、Ｃ１５−２１アルカテトラエニル、又はＣ１５−２１アルカヘキサエニル；レチニル；又はＣ５−１５カルボキシアルキルを示す。］
【００２６】
各化合物の製造方法は次の通りである。
（１）一般式（１ａ）で表される化合物の製造
先ず、公知の方法［Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．； Ｊ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．，４１，４４７５−４４８５，１９９８］によって下記一般式（２）
【００２７】
【化１６】
【００２８】
で表されるデオキシポドフィロトキシン（ＤＰＴ）から下記一般式（３）
【００２９】
【化１７】
【００３０】
で表される４’−デメチル−１−デオキシポドフィロトキシン（ＤＤＰＴ）を製造する（製造例１参照）。
次に、一般式（３）で表されるＤＤＰＴを不活性溶媒中で、要すれば縮合剤及び有機塩基の存在下に下記一般式（４）
【００３１】
【化１８】
【００３２】
で表される化合物とエステル化反応させて下記一般式（５）
【００３３】
【化１９】
【００３４】
（式中、Ａは前記と同義であり、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルである。）
で表される化合物を製造する。
【００３５】
一般式（１ａ）で表される化合物を製造するにあたって、一般式（３）で表されるＤＤＰＴの４’−ＯＨ基を下記一般式（６）
【００３６】
【化２０】
【００３７】
で表される化合物と直接エステル化させることができない。
従って、一般式（４）で表される化合物は、事前に一般式（６）で表される化合物のアミノ基にアミノ保護基、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基を導入して製造する（製造例２〜１７及び反応式１参照）。
【００３８】
前記反応で用いられる有機塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のようなトリアルキルアミン類及びピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン等のようなピリジン類等が挙げられる。これらの中で４−ジメチルアミノピリジンが最も好ましい。
縮合剤は通常の縮合剤が用いられ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）が最も好ましい。
【００３９】
前記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような目的のために、好ましく用いられる溶媒としては、ハロアルカン溶媒、ベンゼン溶媒、ニトリル溶媒又はエーテル溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。これらの中で特に好ましいものはジクロロメタンのようなハロアルカン溶媒である。前記反応で使用する溶媒は無水の形態で用いたとき、反応収率を高めることができる。従って、無水ジクロロメタン溶媒が最も好ましい。
【００４０】
前記反応は、常温や加温下で実施する場合よりもむしろ冷却下で実施する場合の方が収率がより高い。
【００４１】
前記反応で用いられる縮合剤及び有機塩基は出発物質に対してそれぞれ約１〜１０モル当量、好ましくは５モル当量である。
【００４２】
エステル化反応の反応時間は、通常２〜３時間であるが、本反応においては、反応時間が３０分を越える時に副産物が生成によって収率が急激に減少するので、約３０分間程度反応させるのが好ましい。
【００４３】
前記反応で製造された一般式（５）で表される化合物は新規である。
【００４４】
次に、一般式（５）の化合物を溶媒の存在下で脱保護させて目的とする一般式（１ａ）の化合物を製造する（実施例１〜１４参照）。
【００４５】
保護基、例えば、ｔ−ＢＯＣ基は、酸、例えば、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸、トリアルキルシリルハライド、例えば、沃化トリメチルシリル又は塩化トリメチルシリル、又は金属ハロゲン化物、例えば、塩化アルミニウム等を用いて除去することが出来る。
【００４６】
溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない不活性有機溶媒、好ましくはトリフルオロ酢酸を含有したジクロロメタンを使用する。
【００４７】
（２）一般式（１ｂ）で表される化合物の製造
一般式（３）で表されるＤＤＰＴを不活性溶媒中で要すれば有機塩基の存在下に下記一般式（７）
【００４８】
【化２１】
【００４９】
で表されるイソシアネートと反応させて下記一般式（１ｂ）
【化２２】
【００５０】
（式中、Ｒ１は、非置換又はハロゲン及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状のＣ１−４アルキル；シクロアルキル；ハロアセチル；アリル；ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、非置換又はＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルチオからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいフェニル；ベンジル；ベンゾイル；又はベンゼンスルホニルを示す。）
で表される化合物を製造する（実施例１５〜３０参照）。
【００５１】
前記反応で用いられる有機塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のようなトリアルキルアミン類及びピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン等のようなピリジン類である。この中でトリエチルアミン（ＴＥＡ）が最も好ましい。
【００５２】
前記反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施される。このような目的のために、好ましく用いられる溶媒としては、ハロアルカン溶媒、ベンゼン溶媒、ニトリル溶媒、又はエーテル溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。これらの中で特に好ましいのはジクロロメタンのようなハロアルカン溶媒である。前記反応で使用する溶媒は無水の形態で用いたとき、反応収率を高めることができる。従って、無水ジクロロメタン溶媒が最も好ましい。
【００５３】
前記反応は常温や加温下で実施する場合よりもむしろ冷却下で実施する場合の方が収率がより高い。
【００５４】
（３）一般式（１ｃ）で表される化合物の製造
一般式（３）で表されるＤＤＰＴを不活性溶媒中で要すれば縮合剤及び有機塩基の存在下に下記一般式（８）
【００５５】
【化２３】
【００５６】
で表される化合物とエステル化反応させて下記一般式（１ｃ）
【化２４】
【００５７】
（式中、Ｒ２は、非置換又は１〜５個のＣ１−４アルコキシ置換フェニル−Ｃ２ −４アルケニル；非置換、又はアミノ又はジＣ１−４アルキルアミノ置換ベンジル；直鎖又は分枝状のＣ１−２１アルキル、Ｃ１５−２１アルケニル、Ｃ１５−２１アルカジエニル、Ｃ１５−２１アルカトリエニル、Ｃ１５−２１アルカテトラエニル、又はＣ１５−２１アルカヘキサエニル；レチニル；又はＣ５−１５カルボキシアルキルを示す。）
で表される化合物を製造する（実施例３１〜６８参照）。
【００５８】
前記反応の反応条件は、一般式（１ａ）で表される化合物製造における反応と同じである。
【００５９】
前記製造方法（１）、（２）及び（３）で得られた最終生成物は通常の精製方法、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等で更にに精製できる。
【００６０】
前記製造方法を以下の反応スキーム１〜４に示す。
【００６１】
反応スキーム１：一般式（４）の化合物の製造方法
【化２５】
【００６２】
反応スキーム２：一般式（１ａ）の化合物の製造方法
【化２６】
【００６３】
反応スキーム３：一般式（１ｂ）の化合物の製造方法
【化２７】
【００６４】
反応スキーム４：一般式（１ｃ）の化合物の製造方法
【化２８】
【００６５】
式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＢＯＣは前記同義であり、
ＴＭＳＩはトリメチルシリルを意味し、
ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを意味し、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、
Ｍ．Ｃはメチレンクロライドを意味し、
ＴＥＡはトリエチルアミンを意味する。
【００６６】
本発明に係る一般式（１）で表される化合物は、後述する実験例によって立証されたように、強力な抗癌活性を有する。従って、本発明は一般式（１）の化合物を含んでなる抗癌剤組成物を提供する。
【００６７】
本発明の化合物を臨床目的のために投与するとき、一日の用量は体重１ｋｇ当たり０．５〜５ｍｇの範囲であり、好ましくは体重１ｋｇ当たり１．５〜３．５ｍｇである。しかし、患者に対する特定用量水準は用いられる特定化合物、患者の体重、性、対象患者の健康状態、或いは、食事、薬剤の投与時間又は投与方法、薬剤の混合比、治療する疾患の重症度等によって変えられる。
【００６８】
本発明の化合物は注射用又は経口用製剤の形態で投与することが出来る。前記製剤は一般的な方法で製造できる。注射剤、例えば、注射剤用の滅菌水や油性懸濁液は好適な分散剤、湿潤剤又は懸濁剤を使用する公知技術によって製造できる。注射剤製造のために使用し得る溶媒は、水、滅菌固定油等のような一般的な溶媒又は懸濁媒体が挙げられる。
【００６９】
【実施例】
以下、製造例、実施例及び実験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、これらにより何ら限定されるものではない。
【００７０】
製造例１ ４’−デメチル−１−デオキシポドフィロトキシン（ＤＤＰＴ）の製造
公知方法［Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４４７５−４４８５，１９９８］に従って、デオキシポドフィロトキシン（ＤＰＴ）の４−メトキシ基を選択的に脱メチル化してデオキシポドフィロトキシン（ＤＰＴ）を製造した。反応操作を詳細に記述すると、次の通りである。
デオキシポドフィロトキシン ３．９８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解して温度を０℃にした後、１０ｍＬの無水ジクロロメタンに沃化トリメチルシリル４．２５ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を攪拌しながら３０分間を要して滴下した。反応液と２ｇの炭酸バリウムを同量のアセトンと水の混合溶液３００ｍＬ（アセトン：水 ＝ １５０ｍＬ：１５０ｍＬ）に加えて３０分間攪拌した。反応液をジクロロメタン２００ｍＬで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（３×φ２０ｃｍ）（溶離液：シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１，ｖ／ｖ）で精製して標題化合物２．７６ｇを得た。
収率：７２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０−４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５２−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＩＲ （ＫＢｒ， ｃｍ−１） ； ３３９６， １７６４。
【００７１】
製造例２ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニン（４−１）の製造
Ｌ−アラニン４４５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を１７ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ、９ｍＬの蒸留水及び１７ｍＬの１，４−ジオキサンの混合溶液に溶解して温度を０℃にした。１．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカボネートを約５分間を要して少量ずつ加えた。反応液を０℃で約５分間攪拌し、温度を常温まで暖めた後、さらに約２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して１，４−ジオキサンを除去した。残った溶液に１Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨを酸性に調整した。残っている溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物８５０ｍｇを得、それ以上精製しなかった。
収率：９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： １０．５ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
ＩＲ （ＫＢｒ， ｃｍ−１） ； ３３９０， １７５５， １７１０。
【００７２】
製造例３ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ロイシン（４−２）の製造
ＤＬ−ロイシン６５５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．０６ｇを得た。
収率：９３％。
【００７３】
製造例４ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリン（４−３）の製造
Ｌ−バリン５８５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物９６６ｍｇを得た。
収率：８９％。
【００７４】
製造例５ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシン（４−４）の製造
グリシン３７５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物８０５ｍｇを得た。
収率：９２％。
【００７５】
製造例６ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−セリン（４−５）の製造
Ｌ−セリン５２５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物８１０ｍｇを得た。
収率：７９％。
【００７６】
製造例７ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチオニン（４−６）の製造
Ｌ−メチオニン７４５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．１７ｇを得た。
収率：９４％。
【００７７】
製造例８ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニン（４−７）の製造
Ｌ−フェニルアラニン８２５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．１９ｇを得た。
収率：９０％。
【００７８】
製造例９ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−スレオニン（４−８）の製造
Ｌ−スレオニン５９５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物９００ｍｇを得た。
収率：８２％。
【００７９】
製造例１０ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−チロシン（４−９）の製造
ＤＬ−チロシン９０５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物９１３ｍｇを得した。
収率：６５％。
【００８０】
製造例１１ ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロパン酸（４−１０）の製造
３−アミノプロパン酸４４５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物９００ｍｇを得た。
収率：９５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： １０．１ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．１ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ＝５．８， １２．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
ＩＲ （ＫＢｒ， ｃｍ−１） ； ３３９０， １７５０， １７２０。
【００８１】
製造例１２ ４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ブタン酸（４−１１）の製造
４−アミノブタン酸５１５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物９５４ｍｇを得た。
収率：９４％。
【００８２】
製造例１３ ５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（４−１２）の製造
５−アミノペンタン酸５８５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物９９８ｇを得た。
収率：９２％。
【００８３】
製造例１４ ６−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸（４−１３）の製造
６−アミノヘキサン酸６５５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．０４ｇを得た。
収率：９０％。
【００８４】
製造例１５ ７−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ヘプタン酸（４−１４）の製造
７−アミノヘプタン酸７２５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．０９ｇを得た。
収率：８９％。
【００８５】
製造例１６ ８−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−オクタン酸（４−１５）の製造
８−アミノオクタン酸７９５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．１４ｇを得た。
収率：９３％。
【００８６】
製造例１７ ４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−フェニル酢酸（４−１６）の製造
４−アミノフェニル酢酸８３５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．２６ｇを得た。
収率：９４％。
【００８７】
実施例１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−アラノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１）の製造
５０ｍＬの丸底フラスコに４’−デメチル−１−デオキシポドフィロトキシン（ＤＤＰＴ）３８４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１．０３ｇ（５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）３０６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。４℃、窒素ガス存在下にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−アラニン１８９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を１時間攪拌した。反応液に蒸留水１００ｍＬを加えた。混合液をジクロロメタン１００ｍＬで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を精製工程なしに、直ちに無水ジクロロメタン（５０％トリフルオロ酢酸含有）２０ｍＬに溶解して常温で２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラム（１×φ１５ｃｍ）（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９．５：０．５，ｖ／ｖ）で精製して標題化合物３７０ｍｇを得た。
収率：８１．３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．６７ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ＝３．８１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９−３．５８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０２−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝５．７９Ｈｚ， ３Ｈ）。
【００８８】
実施例２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ロイシノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−２）の製造
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルロイシン２３１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物４０３ｍｇを得た。
収率：８１．２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．７６ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ＝３．８８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０−３．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０３−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０−１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝５．８９Ｈｚ， ６Ｈ）。
【００８９】
実施例３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−バリノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−３）の製造
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリン２１７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物４０６ｍｇを得た。
収率：８４％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．７６ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ＝３．８１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝ ６．９９Ｈｚ， ６Ｈ）。
【００９０】
実施例４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−グリシノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−４）の製造
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン１７５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３６６ｍｇを得た。
収率：８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．６８ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ＝３．８８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０７−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）。
【００９１】
実施例５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−セリノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−５）の製造
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルセリン２０５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３３４ｍｇを得た。
収率：７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．６７ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ＝３．８１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ＝１６．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２−３．５８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０８−２．７６ （ｍ， ４Ｈ）。
【００９２】
実施例６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−フェニルアラノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−７）の製造
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニン２６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物４２０ｍｇを得た。
収率：７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．３７−７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２３ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ＝５．６６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）。
【００９３】
実施例７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−チロシノイル−１−デオキシポドフィロキシン（１ａ−９）の製造
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルチロシン２８１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３８３ｍｇを得た。
収率：７０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．８８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝８．８８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０４−２．７０ （ｍ， ６Ｈ）。
【００９４】
実施例８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（３−アミノプロパノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１０）の製造
３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸１８９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３８２ｍｇを得た。
収率：８４％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．６７ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０４−２．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ， ２Ｈ）。
【００９５】
実施例９ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−アミノブタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１１）の製造
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブタン酸２０３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３８５ｍｇを得た。
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ） ： δ ７．７５ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１０−２．６１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）。
【００９６】
実施例１０ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（５−アミノペンタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１２）の製造
５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンタン酸２１７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３８６ｍｇを得た。
収率：８０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．７７ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．６８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０９−２．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．８８ （ｍ， ４Ｈ）。
【００９７】
実施例１１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（６−アミノヘキサノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１３）の製造
６−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸２３１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物４０８ｍｇを得た。
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ） ： δ ７．６８ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．６６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０２−２．５４ （ｍ， ８Ｈ）， １．５４ （ｍ， ６Ｈ）。
【００９８】
実施例１２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（７−アミノヘプタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１４）の製造
７−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘプタン酸２４５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物４０４ｍｇを得た。
収率：７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．７８ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９９−２．５４ （ｍ， ８Ｈ）， １．５８ （ｍ， ８Ｈ）。
【００９９】
実施例１３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（８−アミノオクタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１５）の製造
８−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）オクタン酸２５９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物４０５ｍｇを得た。
収率：７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．６９ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１１−２．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．５７ （ｍ， １０Ｈ）。
【０１００】
実施例１４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−アミノフェニルアセチル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１６）の製造
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）フェニル酢酸２５１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３２０ｍｇを得た。
収率：６４％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．９６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝８．９６Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．８２（ｍ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１０１】
実施例１５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−エチルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１）の製造
５０ｍＬの丸底フラスコに４’−デメチルデオキシポドフィロトキシン３８４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート３５５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７００ｍＬ（５ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。混合物を４℃、窒素ガス存在下に１時間攪拌した。反応液に蒸留水１００ｍＬを加えた。混合液をジクロロメタン８０ｍＬで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（１×φ５ｃｍ）（溶離液：シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）で精製して標題化合物４０５ｍｇを得た。
収率：８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１４−２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．３５Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０１０２】
実施例１６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−イソプロピルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−２）の製造
イソプロピルイソシアネート４２５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物３７０ｍｇを得た。
収率：７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１４−２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．３５Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０１０３】
実施例１７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−クロロエチルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−３）の製造
２−クロロエチルイソシアネート５２５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物３８０ｍｇを得た。
収率：７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．６２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２４−２．７２ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１０４】
実施例１８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−シクロヘキシルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−４）の製造
シクロヘキシルイソシアネート１２５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４６０ｍｇを得た。
収率：９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０９−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．１７ （ｍ， １０Ｈ）。
【０１０５】
実施例１９ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−５）の製造
５０ｍＬの丸底フラスコに４’−デメチルデオキシポドフィロトキシン３８４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、フェノキシアセチルクロライド６２５ｍＬ（５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン７００ｍＬ（５ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。混合溶液を４℃、窒素ガス存在下に１時間攪拌した。反応液に蒸留水１００ｍＬを加えた。得られた混合物をジクロロメタン８０ｍＬで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。合成粗生成物を無水エタノール３０ｍＬに溶解し、エタノールアミン９１．５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を常温で３時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して残留物をシリカゲルカラム（１×φ５ｃｍ）（溶離液：シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ）で精製して標題化合物２４５ｍｇを得た。
収率：５２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．６２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２５−２．６９ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１０６】
実施例２０ ４’−デメチル−４’−Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−６）の製造
クロロアセチルイソシアネート１１９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物３００ｍｇを得た。
収率：６０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２−３．６９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０２−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１０７】
実施例２１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−アリルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−７）の製造
アリルイソシアネート８３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物１６０ｍｇを得た。
収率：３４％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１−５．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．５９ （ｍ， ９Ｈ）， ３．００−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１０８】
実施例２２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−フェニルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−８）の製造
フェニルイソシアネート１１９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４４０ｍｇを得た。
収率：８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．９６−７．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０１−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１０９】
実施例２３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−９）の製造
４−フルオロフェニルイソシアネート１３７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４５０ｍｇを得た。
収率：８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．５８ （ｄ， Ｊ＝９．１２Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝９．１２Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０３−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１０】
実施例２４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メトキシフェニルカルバモイ ル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１０）の製造
４−メトキシフェニルイソシアネート１４９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４５０ｍｇを得た。
収率：８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．７９ （ｄ， Ｊ＝９．３２Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝９．３２Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．７３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０１−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１１】
実施例２５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メチルフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１１）の製造
４−メチルフェニルイソシアネート１３３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４１０ｍｇを得た。
収率：８０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．９３ （ｄ， Ｊ＝９．１９Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝９．１９Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０３−２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１１２】
実施例２６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メチルチオフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１２）の製造
４−メチルチオフェニルイソシアネート１６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４３０ｍｇを得た。
収率：７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．１３ （ｄ， Ｊ＝９．２３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝９．２３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．６９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０３−２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１１３】
実施例２７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１３）の製造
２−メトキシフェニルイソシアネート１４９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４６０ｍｇを得た。
収率：８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６−６．８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９９−２．７６ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１４】
実施例２８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンジルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１４）の製造
ベンジルイソシアネート１３３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４１０ｍｇを得た。
収率：８０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．１４−７．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２−３．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０１−２．７６ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１５】
実施例２９ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゾイルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１５）の製造
ベンゾイルイソシアネート１４７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物３８０ｍｇを得た。
収率：７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．９５−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．７３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０２−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１６】
実施例３０ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゼンスルホニルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１６）の製造
ベンゼンスルホニルイソシアネート１８３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物３０６ｍｇを得た。
収率：５４％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．９３−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．７３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．００−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１７】
実施例３１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（３，４，５−トリメトキシフェニルシンナモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１）の製造
５０ｍＬの丸底フラスコに４’−デメチルデオキシポドフィロトキシン３８４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド２０６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン６１．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。４℃、窒素ガス存在下に３，４，５−トリメトキシ桂皮酸２３８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を１時間攪拌した。反応液に蒸留水１００ｍＬを加えた。混合液をジクロロメタン８０ｍＬで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（１×φ５ｃｍ）（溶離液：シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）で精製して標題化合物５４０ｍｇを得た。
収率：８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．７７ （ｄ， Ｊ＝１５．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝１５．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ９Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０８−２．７４ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１８】
実施例３２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−ジメチルアミノフェニルアセチル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２）の製造
４−ジメチルアミノフェニル酢酸１７９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３１と同様に反応、操作して標題化合物４２５ｍｇを得た。
収率：８０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．２８ （ｄ， Ｊ＝８．７７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．７７Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．８１（ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９−２．６８ （ｍ， １０Ｈ）。
【０１１９】
実施例３３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−アセチル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３）の製造
５０ｍＬの丸底フラスコに４’−デメチルデオキシポドフィロトキシン３８４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド２４７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン４９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、及び酢酸 ７２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。混合液を０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過して蒸留水１００ｍＬを加えた。混合液をジクロロメタン１００ｍＬで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（１×φ１５ｃｍ）（溶離液：シクロヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）で精製して標題化合物３６２ｍｇを得た。
収率：８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２０】
実施例３４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−プロパノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−４）の製造
プロピオン酸８９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物３６５ｍｇを得た。
収率：８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ｑ， Ｊ＝７．６５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ＝７．６５Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２１】
実施例３５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ブタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−５）の製造
酪酸１０６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４０９ｍｇを得た。
収率：９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ｔ， Ｊ＝７．３８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ＝７．３８Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２２】
実施例３６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（３’−メチルブタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−６）の製造
４’−メチルブタン酸１２２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４１２ｍｇを得た。
収率：８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ＝５．６７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２３】
実施例３７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ヘプタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−７）の製造
ヘプタン酸１５６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４５６ｍｇを得た。
収率：９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ｂｒ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝５．９４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２４】
実施例３８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−オクタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−８）の製造
オクタン酸１７３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４３４ｍｇを得た。
収率：８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ｂｒ， ８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝３．４２Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２５】
実施例３９ ４’−デメチル−４’−Ｏ−デカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−９）の製造
デカン酸２０６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４６８ｍｇを得た。
収率：８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ｂｒ， １２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２６】
実施例４０ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゾイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１０）の製造
安息香酸１４６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４０５ｍｇを得た。
収率：８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ８．１５ （ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４−７．６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１２７】
実施例４１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ドデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１１）の製造
ドデカン酸２４０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５１５ｍｇを得た。
収率：９１％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ｂｒ， １２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２８】
実施例４２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−テトラデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１２）の製造
テトラデカン酸２７３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５９４ｍｇを得た。
収率：９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２９】
実施例４３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ヘキサデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１３）の製造
ヘキサデカン酸３０７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５２９ｍｇを得た。
収率：８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ｂｒ， ２４Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３０】
実施例４４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’−ヘキサデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１４）の製造
シス−９’−ヘキサデセン酸３０４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５０８ｍｇを得た。
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ｂｒ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ｂｒ， １８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３１】
実施例４５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−オクタデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１５）の製造
オクタデカン酸３４１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５０７ｍｇを得た。
収率：７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ｂｒ， ２８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３２】
実施例４６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１６）の製造
シス−９’−オクタデセン酸３３９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５１２ｍｇを得た。
収率：７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｔ， Ｊ＝４．６８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ｂｒ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３３】
実施例４７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−９’−オクタデセノイ ル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１７）の製造
トランス−９’−オクタデセン酸 ３３９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４８６ｍｇを得た。
収率：７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３０−５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ｂｒ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３４】
実施例４８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１１’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１８）の製造
シス−１１’−オクタデセン酸３３９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４７３ｍｇを得た。
収率：７３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｔ， Ｊ＝４．６８， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ｂｒ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３５】
実施例４９ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−１１’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１９）の製造
トランス−１１’−オクタデセン酸３３９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４９２ｍｇを得た。
収率：７６％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９０ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３０−５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ｂｒ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３６】
実施例５０ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’，１２’−オクタデカジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２０）の製造
シス−９’，１２’−オクタデカジエン酸３３６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５０４ｍｇを得た。
収率：７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３０−５．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３７】
実施例５１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−９’，１２’−オクタデカジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２１）の製造
トランス−９’，１２’−オクタデカジエン酸３３６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４８５ｍｇを得た。
収率：７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３０−５．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３８】
実施例５２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’，１２’，１５’−オクタデカトリエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２２）の製造
シス−９’，１２’，１５’−オクタデカトリエン酸３３４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４６４ｍｇを得た。
収率：７２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ｂｒ， ６Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３９】
実施例５３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−６’，９’，１２’−オクタデカトリエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２３）の製造
シス−６’，９’，１２’−オクタデカトリエン酸３３４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４５１ｍｇを得た。
収率：７０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．２５−５．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， １０Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４０】
実施例５４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−エイコサノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２４）の製造
エイコサン酸３７５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５３６ｍｇを得た。
収率：７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９０ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ３２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４１】
実施例５５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１１’−エイコセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２５）の製造
シス−１１’−エイコセン酸３７２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５４１ｍｇを得た。
収率：８０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｔ， Ｊ＝４．６８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５−２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ｂｒ， ２８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４２】
実施例５６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−１１’−エイコセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２６）の製造
トランス−１１’−エイコセン酸３７２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５６１ｍｇを得た。
収率：８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９０ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３０−５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４３】
実施例５７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１１’，１４’−エイコサジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２７）の製造
シス−１１’，１４’−エイコサジエン酸３７０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５８０ｍｇを得た。
収率：８６％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３０−５．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４４】
実施例５８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−５’，８’，１１’，１４’−エイコサテトラエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２８）の製造
シス−５’，８’，１１’，１４’−エイコサテトラエン酸３６５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５９０ｍｇを得た。
収率：８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．２−５．６ （ｍ， ８Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５−２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ｂｒ， ２８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４５】
実施例５９ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ドコサノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２９）の製造
ドコサン酸４０８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５５８ｍｇを得た。
収率：７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ， ２Ｈ），１．００−１．４（ｍ， ３６Ｈ），０．８８（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４６】
実施例６０ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１３’−ドコセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３０）の製造
シス−１３’−ドコセン酸４０８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５３０ｍｇを得た。
収率：７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｔ， Ｊ＝４．６８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５−２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ｂｒ， ３２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４７】
実施例６１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−４’，７’，１０’，１３’，１６’，１９’−ドコヘキサエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３１）の製造
シス−４’，７’，１０’，１３’，１６’，１９’−ドコヘキサエン酸３９６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物６３３ｍｇを得た。
収率：９１％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．２８−５．６ （ｍ， １２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， １４Ｈ）， ２．４−２．６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０−２．２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４８】
実施例６２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−レチノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３２）の製造
レチン酸３６０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５００ｍｇを得た。
収率：７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．８−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１−６．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ｂｒ， ５Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４−１．６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ６Ｈ）。
【０１４９】
実施例６３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（５’−カルボキシ−ペンタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３３）の製造
アジピン酸４８０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物３６８ｍｇを得た。
収率：７０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３−２．５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７−１．９（ｍ， ４Ｈ）。
【０１５０】
実施例６４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（７’−カルボキシ−ヘプタノイル）１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３４）の製造
スベリン酸６２６ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物３５１ｍｇを得た。
収率：６５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ｂｒ， ８Ｈ）。
【０１５１】
実施例６５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（９’−カルボキシ−ノナノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３５）の製造
セバシン酸７２７ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物３５８ｍｇを得た。
収率：６３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ｂｒ， １２Ｈ）。
【０１５２】
実施例６６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（１１’−カルボキシ−ウンデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３６）の製造
ドデカン二酸８２８ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物３７０ｍｇを得た。
収率：６２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ｂｒ， １６Ｈ）。
【０１５３】
実施例６７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（１３’−カルボキシ−トリデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３７）の製造
テトラデカン二酸９２９ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物３７４ｍｇを得た。
収率：６０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）。
【０１５４】
実施例６８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（１５’−カルボキシ−ペンタデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３８）の製造
ヘキサデカン二酸１０３０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４１１ｍｇを得た。
収率：６３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ｂｒ， ２４Ｈ）。
【０１５５】
実験例１ Ａ５４９及びＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する細胞毒性実験
本発明化合物の細胞毒性の測定を、人の肺癌細胞株（Ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）であるＡ５４９とマウス皮膚癌細胞であるＳＫ−ＭＥＬ−２を使用し、１９８９年に米国国立癌研究所（ＮＣＩ）において、薬物の生体内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）抗癌活性度を測定するために開発されたスルホローダミン（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ）−Ｂ（ＳＲＢ）法に従って行った。
【０１５６】
実験に用いた細胞は、０．５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液を使用して表面から分離し、５×１０４ｃｅｌｌ／ｍＬの濃度で懸濁した。細胞懸濁液を９６ウェルプレートに各ウェル当たり１８０ｍＬずつ入れて、３７℃で、５％のＣＯ２培養器中、２４時間培養した。試料は実験直前にジメチルスルホキシドに溶解して３回蒸留水で希釈した。４１個の試料の最終濃度は、培養液１ｍＬ当たり０．１，０．０３，０．０１及び０．００３ｍｇ／ｍＬの４種類を準備した。９６ウェルプレートに試料希釈液をウェル当たり２０μＬずつ加えて、３７℃で、ＣＯ２培養器中、４８時間培養した。試料を加えた時点で、Ｔｚ（Ｔｉｍｅ ｚｅｒｏ）プレートを取り出した。培養が完了した後、Ｔｚプレート及び各プレートから培地を除去した。１０％トリフルオロ酢酸（ＴＣＡ）をウェル当たり５０ｍＬずつ加えて、４℃で１時間静置し、細胞をプレートの底面に固定させた。細胞の固定が終わった後、プレートを水で５〜６回洗浄し、残っているＴＣＡ溶液を完全に除去した後、室温で乾燥し、残った水分を完全に除去した。完全に乾燥されたプレートに、１％酢酸溶液に０．４％ＳＲＢを溶解した染色溶液をウェル当たり５０ｍＬ加えた。３０分間細胞を染色して１％酢酸溶液で５〜６回洗浄し、細胞に結合しないＳＲＢを全部除去した。このように染色した後、プレートを再び室温で乾燥した。ここに１０ｍＭトリス溶液１００ｍＬを、染料を溶かすために加えた後、マイクロプレートリーダーにより５２０ｎｍにおける吸光度を測定した。
【０１５７】
癌細胞に対するＥＤ５０値は、次のように算出した。
試料の添加によって培養を始めた時点でのＳＲＢ蛋白質量を測定し、その値をタイムゼロ（Ｔｚ）と命名した。試料で処理しなかった群のＯ．Ｄ値を対照群（Ｃ）とし、試料で処理した群のＯ．Ｄ値を実験群（Ｔ）とした。
【０１５８】
Ｔｚ、Ｃ及びＴから次の数式によって物質の細胞毒性の程度を算出した。
即ち、
Ｔｚ≧Ｔの場合は、（Ｔ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）×１００（％）の数式で計算し、
Ｔｚ＜Ｔの場合は、（Ｔ−Ｔｚ）／Ｔｚ×１００（％）の数式で計算した。
【０１５９】
このように算出された値から、エクセル（Ｅｘｃｅｌ）プログラムの資料回帰（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）機能を利用し、薬物の癌細胞の成長を５０％抑制する濃度であるＥＤ５０値を算出した。下記表１は一般式（１ａ）及び（３）の化合物のＡ５４９細胞に対する実験結果を示し、表２は一般式（１ｃ）の化合物のＡ５４９及びＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する実験結果を示す。
【０１６０】
実験例２ ルイス肺癌細胞（Ｌｅｗｉｓ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、ＬＬＣ）を移植したＢＤ Ｆ１マウスに対する抗癌実験
本発明化合物の抗癌活性を評価するためにマウス肺癌細胞であるＬＬＣをＢＤＦ１マウスの皮下部位に移植して固形癌を誘発した。ここに、テスト物質を腹膜注射して癌サイズの抑制程度を観察した。一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物に対する実験と一般式（１ｃ）の化合物に対する実験は分離して行った。
【０１６１】
実験例２−１ ［一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物］
実験動物としては、ＢＤＦ１雄性マウス（体重１８〜２５ｇ）を、健康なものを大韓実験動物センターから購入して使用した。飼育は２３〜２４℃に温度調節された場所で水と飼料を無制限に供給した。飼料としては、抗生物質無添加のマウス用飼料を使用した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に１４日間培養された細胞を含有した組織を採取した。組織１ｇ当たり５ｍＬの滅菌冷生理食塩水を加えて細胞懸濁液を作った。この細胞懸濁液０．２ｍＬをＢＤＦ１マウスの脇下の皮下部位に移植した。
【０１６２】
各群はマウス５匹を含む。移植から２４時間後、一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物それぞれの試料を４％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０に溶かし、０．０６ｍｍｏｌｅ／ｋｇ／ｄａｙ濃度で ０．２ｍＬずつ腹膜注射した（即ち、各試料 ０．０６ｍｍｏｌｅを４％ツイーン８０ １０ｍＬに溶かした後、マウス一匹当たり０．２ｍＬずつ腹膜注射）。陰性対照群には４％ツイーン８０のみを注射し、陽性対照群にはエトポシドを、同一モル数（３６ｍｇ／ｋｇ）を注射した。注射は癌移植２４時間後から１，２，４，７及び８日間隔で５回実施した。
【０１６３】
抗癌効果は薬物投与１４日〜１６日目に対照群と薬物処置群の癌の体積を測定した後、次のように算出した。
癌の体積（ｍｍ３）＝長さ（ｍｍ）×幅２（ｍｍ２）／２
癌成長の阻止率（％）＝（Ｃ−Ｔ）×１００（％）／Ｃ
式中、
Ｃは対照群の癌の平均体積（ｍｍ３）を示し、
Ｔは実験群の癌の平均体積（ｍｍ３）を示す。
その結果を下記表１に示した。
【０１６４】
実験例２−２ ［一般式（１ｃ）の化合物］
一般式（１ｃ）の化合物はＤＤＰＴの有機酸エステル［一般式（１ｃ−３〜１３），（１５），（２４），（２９）］、炭素数１８の不飽和脂肪酸エステル［一般式（１ｃ−１６〜２３）］、炭素数１６，２０，２２の不飽和脂肪酸エステル［一般式（１ｃ−１４），（２５）〜（２８），（３１）］、ジカルボン酸エステル［一般式（１ｃ−３３〜３８）］に分けた。
実験に用いたマウスとＬＬＣ細胞の移植に用いたマウスは前記実験例２−１と同じである。
各群は５匹のマウスを含む。移植から２４時間後、一般式（１ｃ）の化合物を溶解補助液（５％ＤＭＳＯ，２０％ツイーン８０，７５％生理食塩水）に溶解した。移植（Ｄ１＝１日）から２４時間後、一定量を腹膜注射した。その後の投与時期は、マウスの体重変化を観察しながら調節した。各化合物の投与量と投与時期を表３ａ〜３ｄに示した。陰性対照群には溶解補助液０．２ｍＬのみを、陽性対照群にはエトポシド（３６ｍｇ／ｋｇ）を３回（１日，５日及び９日）注射した。抗癌効果は薬物投与１１日〜１４日目に対照群と実験群の癌の体積を測定後、実験例２−１と同じ方法で算出した。
その結果を下記表３（ＤＤＰＴの有機酸エステルのマウスに対する抗癌効果）、表４（ＤＤＰＴの炭素数１８の不飽和脂肪酸エステルの抗癌効果）、表５（ＤＤＰＴの炭素数１６，２０又は２２の不飽和脂肪酸エステルの抗癌効果）及び表６（ＤＤＰＴのジカルボン酸エステルの抗癌効果）に示した。
【０１６５】
【表１】
【０１６６】
【表２】
【０１６７】
【表３】
【０１６８】
【表４】
【０１６９】
【表５】
【０１７０】
【表６】
【０１７１】
前記結果から分かるように、本発明に係る化合物は全般的にＡ５４９及びＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対して強い細胞毒性を示している。
【０１７２】
一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物の中、４’−デメチル−４’−Ｏ−アラノイル−（１ａ−１）、４’−デメチル−４’−Ｏ−ロイシノイル−（１ａ−２）、４’−デメチル−４’−Ｏ−セリノイル−（１ａ−５）、４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル−（１ｂ−５）、４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−（１ｂ−１３）、４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンジルカルバモイル−（１ｂ−１４）、４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゼンスルホニルカルバモイル−（１ｂ−１６）などの化合物は、ＤＰＴよりも強い細胞毒性を示し、一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物の大部分は７５〜１００ｎＭのＥＤ５０値を有していることが確認された。一般式（１ｃ）の化合物の中、Ａ５４９、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対するＥＤ５０値が０．１μｇ／ｍＬ以下のものがそれぞれ１６種と２２種として算出された。表２にイタリック体及びボールド体で記された化合物である。このような強力な細胞毒性は本発明に係る化合物を臨床分野で有用な抗癌剤として利用できることを意味する。
【０１７３】
また、表１は、一般式（１ａ）及び１ｂの化合物が、ルイス肺癌細胞（Ｌｅｗｉｓ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，ＬＬＣ）を移植したＢＤＦ１マウスに対して、比較物質であるＤＰＴ（６０％）より高い抑制率（％）を有することを示している。特に、４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−ロイシノイル）−（１ａ−２，８８％）、４’−デメチル−４’−Ｏ−（６−アミノヘキサノイル）−（１ａ−１３，８５％）、４’−デメチル−４’−Ｏ−（イソプロピルカルバモイル）−（１ｂ−２，９０％）及び４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−ヒドロエチルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−５，９５．１％）は、現に臨床分野で抗癌剤として用いられているエトポシド（９０％）と同等な抗癌活性を示す。表３から分かるように、エステル結合により有機酸、不飽和脂肪酸或いはジカルボン酸がＤＤＰＴと結合した化合物の場合（表３〜表６）、試験した３６種の物質の中、１２種がエトポシドと比べて優れた抗癌効果を示す。特に、表４，表５から判るように、ＤＤＰＴの大部分の不飽和脂肪酸はエトポシドに比べより優れた抗癌効果を示す。
【０１７４】
前記結果から本発明に係る化合物の化学構造と抗癌活性との間の関係を引き出すことはできないが、本発明に係る化合物が４−デメチル−１−デオキシポドフィロトキシンより優れた抗癌活性を示していることは、これらの物質の水溶性向上による生体利用率の向上に起因すると判断される。特に、不飽和脂肪酸を分子内に含む物質は出発物質であるＤＰＴやＤＤＰＴに比べて、下記長所を示すことが期待される。第１に、不飽和基によって溶解度が増加することである。これは水溶性が極めて少なく過量投与することが難しいＤＰＴやＤＤＰＴの短所を克服することが出来る。第２に、一般的に体内で代謝反応により容易に排泄するものとして知れたメトキシやフェノールの形態を避けることによって体内血中滞留時間を延長させることができる。第３に、正常細胞に比べて速く成長する癌細胞は細胞成長に必要な必須脂肪酸を細胞外から吸収する速度が速いことがある。このような過程で比較的体積が大きい必須脂肪酸を含有した物質を選択的に吸収する可能性を期待することができる。
【０１７５】
実験例４ 薬物投与期間中の体重変化
毒性の一つの指標として薬物投与期間中の体重変化を一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物と比較物質であるエトポシドとを比較した。下記表７（癌移植後８日間のマウスの体重変化（ｇ）を示す。）から分かるように、それらは同様な挙動を示している。
【０１７６】
【表７】
【０１７７】
前記結果は化合物１ａ−１４の場合に対照群に比べてマウス１匹当たり約０．５ｇの体重減少が見られ、残りの化合物の場合に体重減少が観察されなかった。これらの化合物は何れも生体に対して毒性を有しないか、極めて低毒性の可能性が高い。
【０１７８】
以上のように、本発明化合物は陽性対照群として使われたエトポシドに比べて、全般的に抗癌効果がそれと対等であるか、それ以上であり、用量や製剤化の観点から見て、効果的な抗ガン剤として期待される。即ち、本発明化合物は、製造が容易なため安価であり、且つ溶解度が高いために製剤化が容易であるという利点を有している。
【０１７９】
【発明の効果】
上記した如く、本発明に係る一般式（１）で表される化合物は強力な抗癌活性を有しており、特に、Ａ５４９及びＳＫ−ＭＥＬ−２癌細胞に対して強力な細胞毒性を示し、ＬＬＣ細胞をマウスの皮下移植した固形癌に対して強力な抑制率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ）を示す。本発明化合物は、比較的簡単な操作で製造することが出来、且つ溶解性に優れているので、注射剤のような製剤に有効に利用し得る。
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記一般式（１）で表される新規な４’−デメチル−４’−Ｏ−置換−１−デオキシポドフィロトキシン誘導体、その幾何異性体、その製造方法及びそれを含んでなる抗癌剤組成物に関する。
【０００２】
【化１１】
［式中、Ｒは、−Ａ−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒ１；非置換又は１〜５個のＣ１−４アルコキシ置換フェニル−Ｃ２−４アルケニル；非置換又はアミノ又はジＣ１−４アルキルアミノ置換ベンジル；直鎖又は分枝状のＣ１−２１アルキル、Ｃ１５−２１アルケニル、Ｃ１５−２１アルカジエニル、Ｃ１５−２１アルカトリエニル、Ｃ１５−２１アルカテトラエニル、又はＣ１５−２１アルカヘキサエニル；レチニル；又はＣ５−１５カルボキシアルキルを示し（但し、Ａは、アミノ酸残基、−（ＣＨ２）ｎ１−；又は−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ６Ｈ５を示し（ｎ１は、２〜８の整数を示し、ｎ２は、１〜４の整数を示す。）、Ｒ１は、非置換又はハロゲン及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状のＣ１−４アルキル；シクロアルキル；ハロアセチル；アリル；ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、非置換又はＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルチオからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいフェニル；ベンジル；ベンゾイル；又はベンゼンスルホニルを示す。］
【０００４】
【従来の技術】
デオキシポドフィロトキシン（ｄｅｏｘｙｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ， ＤＰＴ）は、ポドフィロトキシンと同様に天然から分離されたリグナン（ｌｉｇｎａｎ）系化合物の一種である。ポドフィロトキシンは、特定の癌細胞に対して細胞毒性を示すことが報告されている。ポドフィロトキシンの誘導体であるエトポシドは、現在臨床目的のために広く使われており（例えば、非特許文献１参照。）、特に、ＳＣＬＳ（Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ）、悪性リンパ腫等に対して優れた効能を示すことが知られている（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００５】
しかし、ポドフィロトキシンとは違って、デオキシポドフィロトキシン（ＤＰＴ）及びその誘導体の抗癌剤としての用途に対する研究はまだ遂行されていない。この化合物の抗癌活性に関する研究は、未だに細胞毒性の段階にとどまっている。文献［非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７］によれば、この物質が腫瘍細胞株に対して強い細胞毒性を示していると報告されており、非特許文献７及び非特許文献８は、細胞毒性が微小管形成（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ａｓｓｅｍｂｌｙ）阻害による細胞分裂の抑制（ＩＣ５０；０．６ｍＭ）を惹き起こすと報告している。また、非特許文献９は、マウス白血病細胞株であるＬ１２１０をＣＤＦ１マウスに移植した動物実験でデオキシポドフィロトキシンが陰性対照群に比べて約１２％の寿命延長効果を示したと報告している。
【０００６】
前記報告以後、デオキシポドフィロトキシン誘導体の抗癌活性に対する研究はそれ以上実施されていない。これは、デオキシポドフィロトキシンはバイオアベイラビリティが低いので、動物モデルに対して少しの抗癌活性も示さないという理由からだと思われる。
【０００７】
【非特許文献１】
Ｉ． Ｊａｒｄｉｎｅ； Ｉｎ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｍｏｄｅ
ｌｓ； Ｊ． Ｍ． Ｃａｓｓｉｄｙ ｅｔ ａｌ； Ｅｄｓ．； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ３１９−
３５１， １９８０
【非特許文献２】
Ｔ． Ｕｔｓｕｇｉ ｅｔ ａｌ．；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５６， ２８０９， １９９６
【非特許文献３】
Ｓａｎ Ｆｅｌｉｃｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ， ５９， ２４７， １９９３
【非特許文献４】
Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ．， ３２７， １７５， １９９４
【非特許文献５】
Ｄ．Ｂ．Ｍ． Ｗｉｃｋｒａｍａｒａｔｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ， ６１， ８０， １９９５
【非特許文献６】
Ｊ．Ｊ． Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ ６２， ５２８， １９９６
【非特許文献７】
Ｍ． Ｎｏｖｅｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎａｔ． Ｐｒｏ．， ５６ （ １０ ）， １７２８， １９９３
【非特許文献８】
Ｒ．Ｓ． Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３， ５０５−５１２， １９８３
【非特許文献９】
Ｊ．Ｄ． Ｌｏｉｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３８， ２６８８−２６９３， １９７８
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、前記一般式（１）で表される新規な４’−デメチル−４’−Ｏ−置換−１−デオキシポドフィロトキシン誘導体及びその幾何異性体を提供することである。
【０００９】
また、本発明の他の目的は、一般式（１）で表される化合物及びその幾何異性体の製造方法を提供することである。
【００１０】
本発明の更なる目的は、有効成分として一般式（１）で表される化合物又はその幾何異性体を薬剤学的に許容される担体と共に含んでなる抗癌剤組成物を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上述した問題点を解決するために多種のデオキシポドフィロトキシンの誘導体を製造して抗癌活性を研究した。その結果、本発明に係る化合物が既存のデオキシポドフィロトキシンより生体親和性及び水溶性が高く、且つ強力な抗癌活性を示していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、下記一般式（１）で表される新規な４’−デメチル−４’−Ｏ−置換−１−デオキシポドフィロトキシン誘導体、その幾何異性体、その製造方法及びそれを含む抗癌剤組成物に関する。
【００１３】
【化１２】
［式中、Ｒは、−Ａ−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒ１；非置換又は１〜５個のＣ１−４アルコキシ置換フェニル−Ｃ２−４アルケニル；非置換又はアミノ又はジＣ１−４アルキルアミノ置換ベンジル；直鎖又は分枝状のＣ１−２１アルキル、Ｃ１５−２１アルケニル、Ｃ１５−２１アルカジエニル、Ｃ１５−２１アルカトリエニル、Ｃ１５−２１アルカテトラエニル、又はＣ１５−２１アルカヘキサエニル；レチニル；又はＣ５−１５カルボキシアルキルを示し（但し、Ａは、アミノ酸残基、−（ＣＨ２）ｎ１−；又は−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ６Ｈ５を示し（ｎ１は、２〜８の整数を示し、ｎ２は、１〜４の整数を示す。）、Ｒ１は、非置換又はハロゲン及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状のＣ１−４アルキル；シクロアルキル；ハロアセチル；アリル；ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、非置換又はＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルチオからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいフェニル；ベンジル；ベンゾイル；又はベンゼンスルホニルを示す。］
【００１５】
【発明の実施の形態】
一般式（１）で表される化合物で、置換基Ｒがアルケニル、アルカジエニル、アルカトリエニル、アルカテトラエニルのように二重結合を含む基である場合、それぞれの二重結合はシス又はトランス形態で存在し得る。従って、本発明は一般式（１）の化合物の幾何異性体をその範囲内に含む。
【００１６】
本明細書で、置換基Ａの定義の中の“アミノ酸残基”は、アミノ酸から−ＣＯＯＨ基及び−ＮＨ２基を除いた部分を意味する。好ましい残基は、アラニン、ロイシン、バリン、グリシン、セリン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン及びチロシンの残基である。
【００１７】
本発明に係る一般式（１）で表される化合物の代表例は、以下の通りである。４’−デメチル−４’−Ｏ−アラノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ロイシノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−バリノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−グリシノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−セリノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−メチオノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−フェニルアラノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−トレオノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−チロシノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（３−アミノプロパノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−アミノブタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（５−アミノペンタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（６−アミノヘキサノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（７−アミノヘプタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（８−アミノオクタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−アミノフェニルアセチル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−エチルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−イソプロピルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−クロロエチルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−シクロヘキシルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−アリルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−フェニルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メチルフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メチルチオフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンジルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゾイルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゼンスルホニルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（３，４，５−トリメトキシフェニルシンナモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−ジメチルアミノフェニルアセチル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−アセチル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−プロパノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ブタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（３’−メチルブタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ヘプタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−オクタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−デカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゾイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ドデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−テトラデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ヘキサデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’−ヘキサデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−オクタデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−９’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１１’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−１１’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス，シス−９’，１２’−オクタデカジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス，トランス−９’，１２’−オクタデカジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’，１２’，１５’−オクタデカトリエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−６’，９’，１２’−オクタデカトリエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−エイコサノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１１’−エイコサノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−１１’−エイコサノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス，シス−１１’，１４’−エイコサジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−５’，８’，１１’，１４’−エイコサテトラエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ドコサノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１３’−ドコセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−４’，７’，１０’，１３’，１６’，１９’−ドコサヘキサエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−レチノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（５’−カルボキシ−ペンタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（７’−カルボキシ−ヘプタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（９’−カルボキシ−ノナノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（１１’−カルボキシ−ウンデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（１３’−カルボキシ−トリデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；及び
４’−デメチル−４’−Ｏ−（１５’−カルボキシ−ペンタデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン。
【００１８】
本発明化合物は、次のように置換基Ｒによって三つのグループに分けられる。
【００１９】
（１）Ｒが−Ａ−ＮＨ２の化合物（下記一般式（１ａ）で表される化合物、ここで、Ａは前記と同義である。）；
【００２０】
【化１３】
（２）Ｒが−ＮＨ−Ｒ１の化合物（下記一般式（１ｂ）で表される化合物、ここで、Ｒ１は前記と同義である。）；及び
【００２２】
【化１４】
（３）Ｒが非置換又は１〜５個のＣ１−４アルコキシ置換フェニル−Ｃ２−４アルケニル；非置換、又はアミノ又はジＣ１−４アルキルアミノ置換ベンジル；直鎖又は分枝状のＣ１−２１アルキル、Ｃ１５−２１アルケニル、Ｃ１５−２１アルカジエニル、Ｃ１５−２１アルカトリエニル、Ｃ１５−２１アルカテトラエニル、又はＣ１５−２１アルカヘキサエニル；レチニル；又はＣ５−１５カルボキシアルキルの化合物（下記一般式（１ｃ）で表される化合物）である。
【００２４】
【化１５】
［上記式中、Ａは、アミノ酸残基、−（ＣＨ２）ｎ１−；又は−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ６Ｈ５を示し（ｎ１は、２〜８の整数を示し、ｎ２は、１〜４の整数を示す。）、Ｒ１は、非置換又はハロゲン及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状のＣ１−４アルキル；シクロアルキル；ハロアセチル；アリル；ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、非置換又はＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルチオからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいフェニル；ベンジル；ベンゾイル；又はベンゼンスルホニルを示し、Ｒ２は非置換又は１〜５個のＣ１−４アルコキシ置換フェニル−Ｃ２−４アルケニル；非置換、又はアミノ又はジＣ１−４アルキルアミノ置換ベンジル；直鎖又は分枝状のＣ１−２１アルキル、Ｃ１５−２１アルケニル、Ｃ１５−２１アルカジエニル、Ｃ１５−２１アルカトリエニル、Ｃ１５−２１アルカテトラエニル、又はＣ１５−２１アルカヘキサエニル；レチニル；又はＣ５−１５カルボキシアルキルを示す。］
【００２６】
各化合物の製造方法は次の通りである。
（１）一般式（１ａ）で表される化合物の製造
先ず、公知の方法［Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．； Ｊ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．，４１，４４７５−４４８５，１９９８］によって下記一般式（２）
【００２７】
【化１６】
で表されるデオキシポドフィロトキシン（ＤＰＴ）から下記一般式（３）
【００２９】
【化１７】
で表される４’−デメチル−１−デオキシポドフィロトキシン（ＤＤＰＴ）を製造する（製造例１参照）。
次に、一般式（３）で表されるＤＤＰＴを不活性溶媒中で、要すれば縮合剤及び有機塩基の存在下に下記一般式（４）
【００３１】
【化１８】
で表される化合物とエステル化反応させて下記一般式（５）
【００３３】
【化１９】
（式中、Ａは前記と同義であり、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルである。）
で表される化合物を製造する。
【００３５】
一般式（１ａ）で表される化合物を製造するにあたって、一般式（３）で表されるＤＤＰＴの４’−ＯＨ基を下記一般式（６）
【００３６】
【化２０】
で表される化合物と直接エステル化させることができない。
従って、一般式（４）で表される化合物は、事前に一般式（６）で表される化合物のアミノ基にアミノ保護基、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基を導入して製造する（製造例２〜１７及び反応式１参照）。
【００３８】
前記反応で用いられる有機塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のようなトリアルキルアミン類及びピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン等のようなピリジン類等が挙げられる。これらの中で４−ジメチルアミノピリジンが最も好ましい。
縮合剤は通常の縮合剤が用いられ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）が最も好ましい。
【００３９】
前記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような目的のために、好ましく用いられる溶媒としては、ハロアルカン溶媒、ベンゼン溶媒、ニトリル溶媒又はエーテル溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。これらの中で特に好ましいものはジクロロメタンのようなハロアルカン溶媒である。前記反応で使用する溶媒は無水の形態で用いたとき、反応収率を高めることができる。従って、無水ジクロロメタン溶媒が最も好ましい。
【００４０】
前記反応は、常温や加温下で実施する場合よりもむしろ冷却下で実施する場合の方が収率がより高い。
【００４１】
前記反応で用いられる縮合剤及び有機塩基は出発物質に対してそれぞれ約１〜１０モル当量、好ましくは５モル当量である。
【００４２】
エステル化反応の反応時間は、通常２〜３時間であるが、本反応においては、反応時間が３０分を越える時に副産物が生成によって収率が急激に減少するので、約３０分間程度反応させるのが好ましい。
【００４３】
前記反応で製造された一般式（５）で表される化合物は新規である。
【００４４】
次に、一般式（５）の化合物を溶媒の存在下で脱保護させて目的とする一般式（１ａ）の化合物を製造する（実施例１〜１４参照）。
【００４５】
保護基、例えば、ｔ−ＢＯＣ基は、酸、例えば、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸、トリアルキルシリルハライド、例えば、沃化トリメチルシリル又は塩化トリメチルシリル、又は金属ハロゲン化物、例えば、塩化アルミニウム等を用いて除去することが出来る。
【００４６】
溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない不活性有機溶媒、好ましくはトリフルオロ酢酸を含有したジクロロメタンを使用する。
【００４７】
（２）一般式（１ｂ）で表される化合物の製造
一般式（３）で表されるＤＤＰＴを不活性溶媒中で要すれば有機塩基の存在下に下記一般式（７）
【００４８】
【化２１】
で表されるイソシアネートと反応させて下記一般式（１ｂ）
【化２２】
（式中、Ｒ１は、非置換又はハロゲン及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状のＣ１−４アルキル；シクロアルキル；ハロアセチル；アリル；ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、非置換又はＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルチオからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいフェニル；ベンジル；ベンゾイル；又はベンゼンスルホニルを示す。）
で表される化合物を製造する（実施例１５〜３０参照）。
【００５１】
前記反応で用いられる有機塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のようなトリアルキルアミン類及びピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン等のようなピリジン類である。この中でトリエチルアミン（ＴＥＡ）が最も好ましい。
【００５２】
前記反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施される。このような目的のために、好ましく用いられる溶媒としては、ハロアルカン溶媒、ベンゼン溶媒、ニトリル溶媒、又はエーテル溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。これらの中で特に好ましいのはジクロロメタンのようなハロアルカン溶媒である。前記反応で使用する溶媒は無水の形態で用いたとき、反応収率を高めることができる。従って、無水ジクロロメタン溶媒が最も好ましい。
【００５３】
前記反応は常温や加温下で実施する場合よりもむしろ冷却下で実施する場合の方が収率がより高い。
【００５４】
（３）一般式（１ｃ）で表される化合物の製造
一般式（３）で表されるＤＤＰＴを不活性溶媒中で要すれば縮合剤及び有機塩基の存在下に下記一般式（８）
【００５５】
【化２３】
で表される化合物とエステル化反応させて下記一般式（１ｃ）
【化２４】
（式中、Ｒ２は、非置換又は１〜５個のＣ１−４アルコキシ置換フェニル−Ｃ２ −４アルケニル；非置換、又はアミノ又はジＣ１−４アルキルアミノ置換ベンジル；直鎖又は分枝状のＣ１−２１アルキル、Ｃ１５−２１アルケニル、Ｃ１５−２１アルカジエニル、Ｃ１５−２１アルカトリエニル、Ｃ１５−２１アルカテトラエニル、又はＣ１５−２１アルカヘキサエニル；レチニル；又はＣ５−１５カルボキシアルキルを示す。）
で表される化合物を製造する（実施例３１〜６８参照）。
【００５８】
前記反応の反応条件は、一般式（１ａ）で表される化合物製造における反応と同じである。
【００５９】
前記製造方法（１）、（２）及び（３）で得られた最終生成物は通常の精製方法、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等で更にに精製できる。
【００６０】
前記製造方法を以下の反応スキーム１〜４に示す。
【００６１】
反応スキーム１：一般式（４）の化合物の製造方法
【化２５】
反応スキーム２：一般式（１ａ）の化合物の製造方法
【化２６】
反応スキーム３：一般式（１ｂ）の化合物の製造方法
【化２７】
反応スキーム４：一般式（１ｃ）の化合物の製造方法
【化２８】
式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＢＯＣは前記同義であり、
ＴＭＳＩはトリメチルシリルを意味し、
ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを意味し、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、
Ｍ．Ｃはメチレンクロライドを意味し、
ＴＥＡはトリエチルアミンを意味する。
【００６６】
本発明に係る一般式（１）で表される化合物は、後述する実験例によって立証されたように、強力な抗癌活性を有する。従って、本発明は一般式（１）の化合物を含んでなる抗癌剤組成物を提供する。
【００６７】
本発明の化合物を臨床目的のために投与するとき、一日の用量は体重１ｋｇ当たり０．５〜５ｍｇの範囲であり、好ましくは体重１ｋｇ当たり１．５〜３．５ｍｇである。しかし、患者に対する特定用量水準は用いられる特定化合物、患者の体重、性、対象患者の健康状態、或いは、食事、薬剤の投与時間又は投与方法、薬剤の混合比、治療する疾患の重症度等によって変えられる。
【００６８】
本発明の化合物は注射用又は経口用製剤の形態で投与することが出来る。前記製剤は一般的な方法で製造できる。注射剤、例えば、注射剤用の滅菌水や油性懸濁液は好適な分散剤、湿潤剤又は懸濁剤を使用する公知技術によって製造できる。注射剤製造のために使用し得る溶媒は、水、滅菌固定油等のような一般的な溶媒又は懸濁媒体が挙げられる。
【００６９】
【実施例】
以下、製造例、実施例及び実験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、これらにより何ら限定されるものではない。
【００７０】
製造例１ ４’−デメチル−１−デオキシポドフィロトキシン（ＤＤＰＴ）の製造
公知方法［Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４４７５−４４８５，１９９８］に従って、デオキシポドフィロトキシン（ＤＰＴ）の４−メトキシ基を選択的に脱メチル化してデオキシポドフィロトキシン（ＤＰＴ）を製造した。反応操作を詳細に記述すると、次の通りである。
デオキシポドフィロトキシン ３．９８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解して温度を０℃にした後、１０ｍＬの無水ジクロロメタンに沃化トリメチルシリル４．２５ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を攪拌しながら３０分間を要して滴下した。反応液と２ｇの炭酸バリウムを同量のアセトンと水の混合溶液３００ｍＬ（アセトン：水 ＝ １５０ｍＬ：１５０ｍＬ）に加えて３０分間攪拌した。反応液をジクロロメタン２００ｍＬで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（３×φ２０ｃｍ）（溶離液：シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１，ｖ／ｖ）で精製して標題化合物２．７６ｇを得た。
収率：７２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０−４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５２−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＩＲ （ＫＢｒ， ｃｍ−１） ； ３３９６， １７６４。
【００７１】
製造例２ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニン（４−１）の製造
Ｌ−アラニン４４５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を１７ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ、９ｍＬの蒸留水及び１７ｍＬの１，４−ジオキサンの混合溶液に溶解して温度を０℃にした。１．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカボネートを約５分間を要して少量ずつ加えた。反応液を０℃で約５分間攪拌し、温度を常温まで暖めた後、さらに約２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して１，４−ジオキサンを除去した。残った溶液に１Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨを酸性に調整した。残っている溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物８５０ｍｇを得、それ以上精製しなかった。
収率：９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： １０．５ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
ＩＲ （ＫＢｒ， ｃｍ−１） ； ３３９０， １７５５， １７１０。
【００７２】
製造例３ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ロイシン（４−２）の製造
ＤＬ−ロイシン６５５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．０６ｇを得た。
収率：９３％。
【００７３】
製造例４ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリン（４−３）の製造
Ｌ−バリン５８５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物９６６ｍｇを得た。
収率：８９％。
【００７４】
製造例５ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシン（４−４）の製造
グリシン３７５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物８０５ｍｇを得た。
収率：９２％。
【００７５】
製造例６ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−セリン（４−５）の製造
Ｌ−セリン５２５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物８１０ｍｇを得た。
収率：７９％。
【００７６】
製造例７ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチオニン（４−６）の製造
Ｌ−メチオニン７４５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．１７ｇを得た。
収率：９４％。
【００７７】
製造例８ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニン（４−７）の製造
Ｌ−フェニルアラニン８２５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．１９ｇを得た。
収率：９０％。
【００７８】
製造例９ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−スレオニン（４−８）の製造
Ｌ−スレオニン５９５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物９００ｍｇを得た。
収率：８２％。
【００７９】
製造例１０ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−チロシン（４−９）の製造
ＤＬ−チロシン９０５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物９１３ｍｇを得した。
収率：６５％。
【００８０】
製造例１１ ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロパン酸（４−１０）の製造
３−アミノプロパン酸４４５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物９００ｍｇを得た。
収率：９５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： １０．１ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．１ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ＝５．８， １２．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
ＩＲ （ＫＢｒ， ｃｍ−１） ； ３３９０， １７５０， １７２０。
【００８１】
製造例１２ ４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ブタン酸（４−１１）の製造
４−アミノブタン酸５１５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物９５４ｍｇを得た。
収率：９４％。
【００８２】
製造例１３ ５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（４−１２）の製造
５−アミノペンタン酸５８５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物９９８ｇを得た。
収率：９２％。
【００８３】
製造例１４ ６−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸（４−１３）の製造
６−アミノヘキサン酸６５５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．０４ｇを得た。
収率：９０％。
【００８４】
製造例１５ ７−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ヘプタン酸（４−１４）の製造
７−アミノヘプタン酸７２５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．０９ｇを得た。
収率：８９％。
【００８５】
製造例１６ ８−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−オクタン酸（４−１５）の製造
８−アミノオクタン酸７９５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．１４ｇを得た。
収率：９３％。
【００８６】
製造例１７ ４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−フェニル酢酸（４−１６）の製造
４−アミノフェニル酢酸８３５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては製造例２と同様に反応、操作して標題化合物１．２６ｇを得た。
収率：９４％。
【００８７】
実施例１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−アラノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１）の製造
５０ｍＬの丸底フラスコに４’−デメチル−１−デオキシポドフィロトキシン（ＤＤＰＴ）３８４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１．０３ｇ（５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）３０６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。４℃、窒素ガス存在下にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−アラニン１８９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を１時間攪拌した。反応液に蒸留水１００ｍＬを加えた。混合液をジクロロメタン１００ｍＬで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を精製工程なしに、直ちに無水ジクロロメタン（５０％トリフルオロ酢酸含有）２０ｍＬに溶解して常温で２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラム（１×φ１５ｃｍ）（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９．５：０．５，ｖ／ｖ）で精製して標題化合物３７０ｍｇを得た。
収率：８１．３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．６７ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ＝３．８１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９−３．５８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０２−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝５．７９Ｈｚ， ３Ｈ）。
【００８８】
実施例２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ロイシノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−２）の製造
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルロイシン２３１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物４０３ｍｇを得た。
収率：８１．２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．７６ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ＝３．８８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０−３．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０３−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０−１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝５．８９Ｈｚ， ６Ｈ）。
【００８９】
実施例３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−バリノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−３）の製造
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリン２１７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物４０６ｍｇを得た。
収率：８４％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．７６ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ＝３．８１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝ ６．９９Ｈｚ， ６Ｈ）。
【００９０】
実施例４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−グリシノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−４）の製造
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン１７５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３６６ｍｇを得た。
収率：８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．６８ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ＝３．８８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０７−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）。
【００９１】
実施例５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−セリノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−５）の製造
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルセリン２０５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３３４ｍｇを得た。
収率：７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．６７ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ＝３．８１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ＝１６．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２−３．５８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０８−２．７６ （ｍ， ４Ｈ）。
【００９２】
実施例６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−フェニルアラノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−７）の製造
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニン２６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物４２０ｍｇを得た。
収率：７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．３７−７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２３ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ＝５．６６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）。
【００９３】
実施例７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−チロシノイル−１−デオキシポドフィロキシン（１ａ−９）の製造
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルチロシン２８１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３８３ｍｇを得た。
収率：７０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．８８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝８．８８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０４−２．７０ （ｍ， ６Ｈ）。
【００９４】
実施例８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（３−アミノプロパノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１０）の製造
３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸１８９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３８２ｍｇを得た。
収率：８４％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．６７ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０４−２．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ， ２Ｈ）。
【００９５】
実施例９ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−アミノブタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１１）の製造
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブタン酸２０３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３８５ｍｇを得た。
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ） ： δ ７．７５ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１０−２．６１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）。
【００９６】
実施例１０ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（５−アミノペンタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１２）の製造
５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンタン酸２１７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３８６ｍｇを得た。
収率：８０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．７７ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．６８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０９−２．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．８８ （ｍ， ４Ｈ）。
【００９７】
実施例１１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（６−アミノヘキサノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１３）の製造
６−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸２３１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物４０８ｍｇを得た。
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ） ： δ ７．６８ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．６６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０２−２．５４ （ｍ， ８Ｈ）， １．５４ （ｍ， ６Ｈ）。
【００９８】
実施例１２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（７−アミノヘプタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１４）の製造
７−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘプタン酸２４５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物４０４ｍｇを得た。
収率：７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．７８ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９９−２．５４ （ｍ， ８Ｈ）， １．５８ （ｍ， ８Ｈ）。
【００９９】
実施例１３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（８−アミノオクタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１５）の製造
８−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）オクタン酸２５９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物４０５ｍｇを得た。
収率：７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．６９ （ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１１−２．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．５７ （ｍ， １０Ｈ）。
【０１００】
実施例１４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−アミノフェニルアセチル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ａ−１６）の製造
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）フェニル酢酸２５１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１と同様に反応、操作して標題化合物３２０ｍｇを得た。
収率：６４％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．９６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝８．９６Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．８２（ｍ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１０１】
実施例１５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−エチルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１）の製造
５０ｍＬの丸底フラスコに４’−デメチルデオキシポドフィロトキシン３８４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート３５５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７００ｍＬ（５ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。混合物を４℃、窒素ガス存在下に１時間攪拌した。反応液に蒸留水１００ｍＬを加えた。混合液をジクロロメタン８０ｍＬで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（１×φ５ｃｍ）（溶離液：シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）で精製して標題化合物４０５ｍｇを得た。
収率：８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１４−２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．３５Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０１０２】
実施例１６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−イソプロピルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−２）の製造
イソプロピルイソシアネート４２５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物３７０ｍｇを得た。
収率：７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１４−２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．３５Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０１０３】
実施例１７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−クロロエチルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−３）の製造
２−クロロエチルイソシアネート５２５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物３８０ｍｇを得た。
収率：７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．６２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２４−２．７２ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１０４】
実施例１８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−シクロヘキシルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−４）の製造
シクロヘキシルイソシアネート１２５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４６０ｍｇを得た。
収率：９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０９−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．１７ （ｍ， １０Ｈ）。
【０１０５】
実施例１９ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−５）の製造
５０ｍＬの丸底フラスコに４’−デメチルデオキシポドフィロトキシン３８４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、フェノキシアセチルクロライド６２５ｍＬ（５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン７００ｍＬ（５ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。混合溶液を４℃、窒素ガス存在下に１時間攪拌した。反応液に蒸留水１００ｍＬを加えた。得られた混合物をジクロロメタン８０ｍＬで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。合成粗生成物を無水エタノール３０ｍＬに溶解し、エタノールアミン９１．５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を常温で３時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して残留物をシリカゲルカラム（１×φ５ｃｍ）（溶離液：シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ）で精製して標題化合物２４５ｍｇを得た。
収率：５２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．６２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２５−２．６９ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１０６】
実施例２０ ４’−デメチル−４’−Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−６）の製造
クロロアセチルイソシアネート１１９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物３００ｍｇを得た。
収率：６０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２−３．６９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０２−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１０７】
実施例２１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−アリルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−７）の製造
アリルイソシアネート８３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物１６０ｍｇを得た。
収率：３４％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１−５．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．５９ （ｍ， ９Ｈ）， ３．００−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１０８】
実施例２２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−フェニルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−８）の製造
フェニルイソシアネート１１９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４４０ｍｇを得た。
収率：８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．９６−７．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０１−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１０９】
実施例２３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−９）の製造
４−フルオロフェニルイソシアネート１３７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４５０ｍｇを得た。
収率：８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．５８ （ｄ， Ｊ＝９．１２Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝９．１２Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０３−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１０】
実施例２４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メトキシフェニルカルバモイ ル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１０）の製造
４−メトキシフェニルイソシアネート１４９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４５０ｍｇを得た。
収率：８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．７９ （ｄ， Ｊ＝９．３２Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝９．３２Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．７３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０１−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１１】
実施例２５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メチルフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１１）の製造
４−メチルフェニルイソシアネート１３３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４１０ｍｇを得た。
収率：８０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．９３ （ｄ， Ｊ＝９．１９Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝９．１９Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０３−２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１１２】
実施例２６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メチルチオフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１２）の製造
４−メチルチオフェニルイソシアネート１６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４３０ｍｇを得た。
収率：７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．１３ （ｄ， Ｊ＝９．２３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝９．２３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．６９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０３−２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１１３】
実施例２７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１３）の製造
２−メトキシフェニルイソシアネート１４９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４６０ｍｇを得た。
収率：８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６−６．８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９９−２．７６ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１４】
実施例２８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンジルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１４）の製造
ベンジルイソシアネート１３３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物４１０ｍｇを得た。
収率：８０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．１４−７．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２−３．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０１−２．７６ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１５】
実施例２９ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゾイルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１５）の製造
ベンゾイルイソシアネート１４７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物３８０ｍｇを得た。
収率：７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．９５−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．７３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０２−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１６】
実施例３０ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゼンスルホニルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−１６）の製造
ベンゼンスルホニルイソシアネート１８３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例１５と同様に反応、操作して標題化合物３０６ｍｇを得た。
収率：５４％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．９３−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．７３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．００−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１７】
実施例３１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（３，４，５−トリメトキシフェニルシンナモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１）の製造
５０ｍＬの丸底フラスコに４’−デメチルデオキシポドフィロトキシン３８４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド２０６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン６１．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。４℃、窒素ガス存在下に３，４，５−トリメトキシ桂皮酸２３８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を１時間攪拌した。反応液に蒸留水１００ｍＬを加えた。混合液をジクロロメタン８０ｍＬで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（１×φ５ｃｍ）（溶離液：シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）で精製して標題化合物５４０ｍｇを得た。
収率：８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．７７ （ｄ， Ｊ＝１５．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝１５．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ９Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０８−２．７４ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１８】
実施例３２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−ジメチルアミノフェニルアセチル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２）の製造
４−ジメチルアミノフェニル酢酸１７９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３１と同様に反応、操作して標題化合物４２５ｍｇを得た。
収率：８０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ７．２８ （ｄ， Ｊ＝８．７７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．７７Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ， １Ｈ， −ＮＨ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．８１（ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９−２．６８ （ｍ， １０Ｈ）。
【０１１９】
実施例３３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−アセチル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３）の製造
５０ｍＬの丸底フラスコに４’−デメチルデオキシポドフィロトキシン３８４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド２４７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン４９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、及び酢酸 ７２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。混合液を０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過して蒸留水１００ｍＬを加えた。混合液をジクロロメタン１００ｍＬで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（１×φ１５ｃｍ）（溶離液：シクロヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）で精製して標題化合物３６２ｍｇを得た。
収率：８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２０】
実施例３４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−プロパノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−４）の製造
プロピオン酸８９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物３６５ｍｇを得た。
収率：８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ｑ， Ｊ＝７．６５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ＝７．６５Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２１】
実施例３５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ブタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−５）の製造
酪酸１０６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４０９ｍｇを得た。
収率：９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ｔ， Ｊ＝７．３８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ＝７．３８Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２２】
実施例３６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（３’−メチルブタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−６）の製造
４’−メチルブタン酸１２２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４１２ｍｇを得た。
収率：８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ＝５．６７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２３】
実施例３７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ヘプタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−７）の製造
ヘプタン酸１５６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４５６ｍｇを得た。
収率：９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ｂｒ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝５．９４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２４】
実施例３８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−オクタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−８）の製造
オクタン酸１７３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４３４ｍｇを得た。
収率：８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ｂｒ， ８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝３．４２Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２５】
実施例３９ ４’−デメチル−４’−Ｏ−デカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−９）の製造
デカン酸２０６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４６８ｍｇを得た。
収率：８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ｂｒ， １２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２６】
実施例４０ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゾイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１０）の製造
安息香酸１４６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４０５ｍｇを得た。
収率：８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ８．１５ （ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４−７．６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１２７】
実施例４１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ドデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１１）の製造
ドデカン酸２４０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５１５ｍｇを得た。
収率：９１％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ｂｒ， １２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２８】
実施例４２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−テトラデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１２）の製造
テトラデカン酸２７３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５９４ｍｇを得た。
収率：９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２９】
実施例４３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ヘキサデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１３）の製造
ヘキサデカン酸３０７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５２９ｍｇを得た。
収率：８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ｂｒ， ２４Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３０】
実施例４４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’−ヘキサデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１４）の製造
シス−９’−ヘキサデセン酸３０４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５０８ｍｇを得た。
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ｂｒ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ｂｒ， １８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３１】
実施例４５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−オクタデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１５）の製造
オクタデカン酸３４１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５０７ｍｇを得た。
収率：７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ｂｒ， ２８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３２】
実施例４６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１６）の製造
シス−９’−オクタデセン酸３３９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５１２ｍｇを得た。
収率：７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｔ， Ｊ＝４．６８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ｂｒ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３３】
実施例４７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−９’−オクタデセノイ ル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１７）の製造
トランス−９’−オクタデセン酸 ３３９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４８６ｍｇを得た。
収率：７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３０−５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ｂｒ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３４】
実施例４８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１１’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１８）の製造
シス−１１’−オクタデセン酸３３９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４７３ｍｇを得た。
収率：７３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｔ， Ｊ＝４．６８， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ｂｒ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３５】
実施例４９ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−１１’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−１９）の製造
トランス−１１’−オクタデセン酸３３９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４９２ｍｇを得た。
収率：７６％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９０ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３０−５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ｂｒ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３６】
実施例５０ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’，１２’−オクタデカジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２０）の製造
シス−９’，１２’−オクタデカジエン酸３３６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５０４ｍｇを得た。
収率：７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３０−５．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３７】
実施例５１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−９’，１２’−オクタデカジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２１）の製造
トランス−９’，１２’−オクタデカジエン酸３３６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４８５ｍｇを得た。
収率：７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３０−５．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３８】
実施例５２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’，１２’，１５’−オクタデカトリエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２２）の製造
シス−９’，１２’，１５’−オクタデカトリエン酸３３４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４６４ｍｇを得た。
収率：７２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ｂｒ， ６Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３９】
実施例５３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−６’，９’，１２’−オクタデカトリエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２３）の製造
シス−６’，９’，１２’−オクタデカトリエン酸３３４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４５１ｍｇを得た。
収率：７０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．２５−５．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， １０Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４０】
実施例５４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−エイコサノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２４）の製造
エイコサン酸３７５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５３６ｍｇを得た。
収率：７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９０ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ３２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４１】
実施例５５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１１’−エイコセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２５）の製造
シス−１１’−エイコセン酸３７２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５４１ｍｇを得た。
収率：８０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｔ， Ｊ＝４．６８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５−２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ｂｒ， ２８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４２】
実施例５６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−１１’−エイコセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２６）の製造
トランス−１１’−エイコセン酸３７２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５６１ｍｇを得た。
収率：８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９０ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３０−５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４３】
実施例５７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１１’，１４’−エイコサジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２７）の製造
シス−１１’，１４’−エイコサジエン酸３７０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５８０ｍｇを得た。
収率：８６％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３０−５．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４４】
実施例５８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−５’，８’，１１’，１４’−エイコサテトラエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２８）の製造
シス−５’，８’，１１’，１４’−エイコサテトラエン酸３６５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５９０ｍｇを得た。
収率：８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．２−５．６ （ｍ， ８Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５−２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ｂｒ， ２８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４５】
実施例５９ ４’−デメチル−４’−Ｏ−ドコサノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−２９）の製造
ドコサン酸４０８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５５８ｍｇを得た。
収率：７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ， ２Ｈ），１．００−１．４（ｍ， ３６Ｈ），０．８８（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４６】
実施例６０ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１３’−ドコセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３０）の製造
シス−１３’−ドコセン酸４０８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５３０ｍｇを得た。
収率：７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｔ， Ｊ＝４．６８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５−２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ｂｒ， ３２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４７】
実施例６１ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−４’，７’，１０’，１３’，１６’，１９’−ドコヘキサエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３１）の製造
シス−４’，７’，１０’，１３’，１６’，１９’−ドコヘキサエン酸３９６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物６３３ｍｇを得た。
収率：９１％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ５．２８−５．６ （ｍ， １２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−２．５４ （ｍ， １４Ｈ）， ２．４−２．６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０−２．２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４８】
実施例６２ ４’−デメチル−４’−Ｏ−レチノイル−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３２）の製造
レチン酸３６０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物５００ｍｇを得た。
収率：７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．８−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１−６．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ｂｒ， ５Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４−１．６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ６Ｈ）。
【０１４９】
実施例６３ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（５’−カルボキシ−ペンタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３３）の製造
アジピン酸４８０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物３６８ｍｇを得た。
収率：７０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３−２．５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７−１．９（ｍ， ４Ｈ）。
【０１５０】
実施例６４ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（７’−カルボキシ−ヘプタノイル）１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３４）の製造
スベリン酸６２６ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物３５１ｍｇを得た。
収率：６５％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ｂｒ， ８Ｈ）。
【０１５１】
実施例６５ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（９’−カルボキシ−ノナノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３５）の製造
セバシン酸７２７ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物３５８ｍｇを得た。
収率：６３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ｂｒ， １２Ｈ）。
【０１５２】
実施例６６ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（１１’−カルボキシ−ウンデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３６）の製造
ドデカン二酸８２８ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物３７０ｍｇを得た。
収率：６２％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ｂｒ， １６Ｈ）。
【０１５３】
実施例６７ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（１３’−カルボキシ−トリデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３７）の製造
テトラデカン二酸９２９ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物３７４ｍｇを得た。
収率：６０％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ｂｒ， ２０Ｈ）。
【０１５４】
実施例６８ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（１５’−カルボキシ−ペンタデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｃ−３８）の製造
ヘキサデカン二酸１０３０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては実施例３３と同様に反応、操作して標題化合物４１１ｍｇを得た。
収率：６３％。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ） ： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２−２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ｂｒ， ２４Ｈ）。
【０１５５】
実験例１ Ａ５４９及びＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する細胞毒性実験
本発明化合物の細胞毒性の測定を、人の肺癌細胞株（Ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）であるＡ５４９とマウス皮膚癌細胞であるＳＫ−ＭＥＬ−２を使用し、１９８９年に米国国立癌研究所（ＮＣＩ）において、薬物の生体内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）抗癌活性度を測定するために開発されたスルホローダミン（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ）−Ｂ（ＳＲＢ）法に従って行った。
【０１５６】
実験に用いた細胞は、０．５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液を使用して表面から分離し、５×１０４ｃｅｌｌ／ｍＬの濃度で懸濁した。細胞懸濁液を９６ウェルプレートに各ウェル当たり１８０ｍＬずつ入れて、３７℃で、５％のＣＯ２培養器中、２４時間培養した。試料は実験直前にジメチルスルホキシドに溶解して３回蒸留水で希釈した。４１個の試料の最終濃度は、培養液１ｍＬ当たり０．１，０．０３，０．０１及び０．００３ｍｇ／ｍＬの４種類を準備した。９６ウェルプレートに試料希釈液をウェル当たり２０μＬずつ加えて、３７℃で、ＣＯ２培養器中、４８時間培養した。試料を加えた時点で、Ｔｚ（Ｔｉｍｅ ｚｅｒｏ）プレートを取り出した。培養が完了した後、Ｔｚプレート及び各プレートから培地を除去した。１０％トリフルオロ酢酸（ＴＣＡ）をウェル当たり５０ｍＬずつ加えて、４℃で１時間静置し、細胞をプレートの底面に固定させた。細胞の固定が終わった後、プレートを水で５〜６回洗浄し、残っているＴＣＡ溶液を完全に除去した後、室温で乾燥し、残った水分を完全に除去した。完全に乾燥されたプレートに、１％酢酸溶液に０．４％ＳＲＢを溶解した染色溶液をウェル当たり５０ｍＬ加えた。３０分間細胞を染色して１％酢酸溶液で５〜６回洗浄し、細胞に結合しないＳＲＢを全部除去した。このように染色した後、プレートを再び室温で乾燥した。ここに１０ｍＭトリス溶液１００ｍＬを、染料を溶かすために加えた後、マイクロプレートリーダーにより５２０ｎｍにおける吸光度を測定した。
【０１５７】
癌細胞に対するＥＤ５０値は、次のように算出した。
試料の添加によって培養を始めた時点でのＳＲＢ蛋白質量を測定し、その値をタイムゼロ（Ｔｚ）と命名した。試料で処理しなかった群のＯ．Ｄ値を対照群（Ｃ）とし、試料で処理した群のＯ．Ｄ値を実験群（Ｔ）とした。
【０１５８】
Ｔｚ、Ｃ及びＴから次の数式によって物質の細胞毒性の程度を算出した。
即ち、
Ｔｚ≧Ｔの場合は、（Ｔ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）×１００（％）の数式で計算し、
Ｔｚ＜Ｔの場合は、（Ｔ−Ｔｚ）／Ｔｚ×１００（％）の数式で計算した。
【０１５９】
このように算出された値から、エクセル（Ｅｘｃｅｌ）プログラムの資料回帰（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）機能を利用し、薬物の癌細胞の成長を５０％抑制する濃度であるＥＤ５０値を算出した。下記表１は一般式（１ａ）及び（３）の化合物のＡ５４９細胞に対する実験結果を示し、表２は一般式（１ｃ）の化合物のＡ５４９及びＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する実験結果を示す。
【０１６０】
実験例２ ルイス肺癌細胞（Ｌｅｗｉｓ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、ＬＬＣ）を移植したＢＤ Ｆ１マウスに対する抗癌実験
本発明化合物の抗癌活性を評価するためにマウス肺癌細胞であるＬＬＣをＢＤＦ１マウスの皮下部位に移植して固形癌を誘発した。ここに、テスト物質を腹膜注射して癌サイズの抑制程度を観察した。一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物に対する実験と一般式（１ｃ）の化合物に対する実験は分離して行った。
【０１６１】
実験例２−１ ［一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物］
実験動物としては、ＢＤＦ１雄性マウス（体重１８〜２５ｇ）を、健康なものを大韓実験動物センターから購入して使用した。飼育は２３〜２４℃に温度調節された場所で水と飼料を無制限に供給した。飼料としては、抗生物質無添加のマウス用飼料を使用した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に１４日間培養された細胞を含有した組織を採取した。組織１ｇ当たり５ｍＬの滅菌冷生理食塩水を加えて細胞懸濁液を作った。この細胞懸濁液０．２ｍＬをＢＤＦ１マウスの脇下の皮下部位に移植した。
【０１６２】
各群はマウス５匹を含む。移植から２４時間後、一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物それぞれの試料を４％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０に溶かし、０．０６ｍｍｏｌｅ／ｋｇ／ｄａｙ濃度で ０．２ｍＬずつ腹膜注射した（即ち、各試料 ０．０６ｍｍｏｌｅを４％ツイーン８０ １０ｍＬに溶かした後、マウス一匹当たり０．２ｍＬずつ腹膜注射）。陰性対照群には４％ツイーン８０のみを注射し、陽性対照群にはエトポシドを、同一モル数（３６ｍｇ／ｋｇ）を注射した。注射は癌移植２４時間後から１，２，４，７及び８日間隔で５回実施した。
【０１６３】
抗癌効果は薬物投与１４日〜１６日目に対照群と薬物処置群の癌の体積を測定した後、次のように算出した。
癌の体積（ｍｍ３）＝長さ（ｍｍ）×幅２（ｍｍ２）／２
癌成長の阻止率（％）＝（Ｃ−Ｔ）×１００（％）／Ｃ
式中、
Ｃは対照群の癌の平均体積（ｍｍ３）を示し、
Ｔは実験群の癌の平均体積（ｍｍ３）を示す。
その結果を下記表１に示した。
【０１６４】
実験例２−２ ［一般式（１ｃ）の化合物］
一般式（１ｃ）の化合物はＤＤＰＴの有機酸エステル［一般式（１ｃ−３〜１３），（１５），（２４），（２９）］、炭素数１８の不飽和脂肪酸エステル［一般式（１ｃ−１６〜２３）］、炭素数１６，２０，２２の不飽和脂肪酸エステル［一般式（１ｃ−１４），（２５）〜（２８），（３１）］、ジカルボン酸エステル［一般式（１ｃ−３３〜３８）］に分けた。
実験に用いたマウスとＬＬＣ細胞の移植に用いたマウスは前記実験例２−１と同じである。
各群は５匹のマウスを含む。移植から２４時間後、一般式（１ｃ）の化合物を溶解補助液（５％ＤＭＳＯ，２０％ツイーン８０，７５％生理食塩水）に溶解した。移植（Ｄ１＝１日）から２４時間後、一定量を腹膜注射した。その後の投与時期は、マウスの体重変化を観察しながら調節した。各化合物の投与量と投与時期を表３ａ〜３ｄに示した。陰性対照群には溶解補助液０．２ｍＬのみを、陽性対照群にはエトポシド（３６ｍｇ／ｋｇ）を３回（１日，５日及び９日）注射した。抗癌効果は薬物投与１１日〜１４日目に対照群と実験群の癌の体積を測定後、実験例２−１と同じ方法で算出した。
その結果を下記表３（ＤＤＰＴの有機酸エステルのマウスに対する抗癌効果）、表４（ＤＤＰＴの炭素数１８の不飽和脂肪酸エステルの抗癌効果）、表５（ＤＤＰＴの炭素数１６，２０又は２２の不飽和脂肪酸エステルの抗癌効果）及び表６（ＤＤＰＴのジカルボン酸エステルの抗癌効果）に示した。
【０１６５】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
前記結果から分かるように、本発明に係る化合物は全般的にＡ５４９及びＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対して強い細胞毒性を示している。
【０１７２】
一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物の中、４’−デメチル−４’−Ｏ−アラノイル−（１ａ−１）、４’−デメチル−４’−Ｏ−ロイシノイル−（１ａ−２）、４’−デメチル−４’−Ｏ−セリノイル−（１ａ−５）、４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル−（１ｂ−５）、４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−（１ｂ−１３）、４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンジルカルバモイル−（１ｂ−１４）、４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゼンスルホニルカルバモイル−（１ｂ−１６）などの化合物は、ＤＰＴよりも強い細胞毒性を示し、一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物の大部分は７５〜１００ｎＭのＥＤ５０値を有していることが確認された。一般式（１ｃ）の化合物の中、Ａ５４９、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対するＥＤ５０値が０．１μｇ／ｍＬ以下のものがそれぞれ１６種と２２種として算出された。表２にイタリック体及びボールド体で記された化合物である。このような強力な細胞毒性は本発明に係る化合物を臨床分野で有用な抗癌剤として利用できることを意味する。
【０１７３】
また、表１は、一般式（１ａ）及び１ｂの化合物が、ルイス肺癌細胞（Ｌｅｗｉｓ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，ＬＬＣ）を移植したＢＤＦ１マウスに対して、比較物質であるＤＰＴ（６０％）より高い抑制率（％）を有することを示している。特に、４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−ロイシノイル）−（１ａ−２，８８％）、４’−デメチル−４’−Ｏ−（６−アミノヘキサノイル）−（１ａ−１３，８５％）、４’−デメチル−４’−Ｏ−（イソプロピルカルバモイル）−（１ｂ−２，９０％）及び４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−ヒドロエチルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン（１ｂ−５，９５．１％）は、現に臨床分野で抗癌剤として用いられているエトポシド（９０％）と同等な抗癌活性を示す。表３から分かるように、エステル結合により有機酸、不飽和脂肪酸或いはジカルボン酸がＤＤＰＴと結合した化合物の場合（表３〜表６）、試験した３６種の物質の中、１２種がエトポシドと比べて優れた抗癌効果を示す。特に、表４，表５から判るように、ＤＤＰＴの大部分の不飽和脂肪酸はエトポシドに比べより優れた抗癌効果を示す。
【０１７４】
前記結果から本発明に係る化合物の化学構造と抗癌活性との間の関係を引き出すことはできないが、本発明に係る化合物が４−デメチル−１−デオキシポドフィロトキシンより優れた抗癌活性を示していることは、これらの物質の水溶性向上による生体利用率の向上に起因すると判断される。特に、不飽和脂肪酸を分子内に含む物質は出発物質であるＤＰＴやＤＤＰＴに比べて、下記長所を示すことが期待される。第１に、不飽和基によって溶解度が増加することである。これは水溶性が極めて少なく過量投与することが難しいＤＰＴやＤＤＰＴの短所を克服することが出来る。第２に、一般的に体内で代謝反応により容易に排泄するものとして知れたメトキシやフェノールの形態を避けることによって体内血中滞留時間を延長させることができる。第３に、正常細胞に比べて速く成長する癌細胞は細胞成長に必要な必須脂肪酸を細胞外から吸収する速度が速いことがある。このような過程で比較的体積が大きい必須脂肪酸を含有した物質を選択的に吸収する可能性を期待することができる。
【０１７５】
実験例４ 薬物投与期間中の体重変化
毒性の一つの指標として薬物投与期間中の体重変化を一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物と比較物質であるエトポシドとを比較した。下記表７（癌移植後８日間のマウスの体重変化（ｇ）を示す。）から分かるように、それらは同様な挙動を示している。
【０１７６】
【表７】
前記結果は化合物１ａ−１４の場合に対照群に比べてマウス１匹当たり約０．５ｇの体重減少が見られ、残りの化合物の場合に体重減少が観察されなかった。これらの化合物は何れも生体に対して毒性を有しないか、極めて低毒性の可能性が高い。
【０１７８】
以上のように、本発明化合物は陽性対照群として使われたエトポシドに比べて、全般的に抗癌効果がそれと対等であるか、それ以上であり、用量や製剤化の観点から見て、効果的な抗ガン剤として期待される。即ち、本発明化合物は、製造が容易なため安価であり、且つ溶解度が高いために製剤化が容易であるという利点を有している。
【０１７９】
【発明の効果】
上記した如く、本発明に係る一般式（１）で表される化合物は強力な抗癌活性を有しており、特に、Ａ５４９及びＳＫ−ＭＥＬ−２癌細胞に対して強力な細胞毒性を示し、ＬＬＣ細胞をマウスの皮下移植した固形癌に対して強力な抑制率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ）を示す。本発明化合物は、比較的簡単な操作で製造することが出来、且つ溶解性に優れているので、注射剤のような製剤に有効に利用し得る。
Claims (6)
- 下記一般式（１）で表される化合物又はその幾何異性体：
- 下記からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
４’−デメチル−４’−Ｏ−アラノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ロイシノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−バリノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−グリシノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−セリノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−メチオノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−フェニルアラノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−トレオノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−チロシノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（３−アミノプロパノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−アミノブタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（５−アミノペンタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（６−アミノヘキサノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（７−アミノヘプタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（８−アミノオクタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−アミノフェニルアセチル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−エチルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−イソプロピルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−クロロエチルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−シクロヘキシルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−アリルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−フェニルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メチルフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−メチルチオフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンジルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゾイルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゼンスルホニルカルバモイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（３，４，５−トリメトキシフェニルシンナモイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（４−ジメチルアミノフェニルアセチル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−アセチル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−プロパノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ブタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（３’−メチルブタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ヘプタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−オクタノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−デカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ベンゾイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ドデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−テトラデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ヘキサデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’−ヘキサデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−オクタデカノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−９’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１１’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−１１’−オクタデセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス，シス−９’，１２’−オクタデカジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス，トランス−９’，１２’−オクタデカジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−９’，１２’，１５’−オクタデカトリエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−６’，９’，１２’−オクタデカトリエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−エイコサノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１１’−エイコサノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（トランス−１１’−エイコサノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス，シス−１１’，１４’−エイコサジエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−５’，８’，１１’，１４’−エイコサテトラエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−ドコサノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−１３’−ドコセノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（シス−４’，７’，１０’，１３’，１６’，１９’−ドコサヘキサエノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−レチノイル−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（５’−カルボキシ−ペンタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（７’−カルボキシ−ヘプタノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（９’−カルボキシ−ノナノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（１１’−カルボキシ−ウンデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；
４’−デメチル−４’−Ｏ−（１３’−カルボキシ−トリデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン；及び
４’−デメチル−４’−Ｏ−（１５’−カルボキシ−ペンタデカノイル）−１−デオキシポドフィロトキシン。 - （１）下式（３）
で表される化合物とエステル化反応させて、下記一般式（５）
で表される化合物を製造し、次いで、この一般式（５）で表される化合物を酸、トリアルキルハロゲン化物又は金属ハロゲン化物存在下に脱保護反応させて下記一般式（１ａ）
で表される化合物を製造するか；
（２）一般式（３）で表されるＤＤＰＴを不活性溶媒の中で、要すれば有機塩基の存在下に下記一般式（７）
で表されるイソシアネートと反応させて、下記一般記式（１ｂ）
で表される化合物を製造するか；又は
（３）一般式（３）で表されるＤＤＰＴを不活性溶媒中で、要すれば縮合剤及び有機塩基の存在下に下記一般式（８）
で表される化合物とエステル化反応させて、下記一般式（１ｃ）
で表される化合物を製造することを特徴とする請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法。 - 溶媒がハロアルカンであり、有機塩基がアミン類又はピリジン類である請求項３に記載の方法。
- 活性成分として請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物を薬剤学的に許容される担体と共に含んでなる抗癌剤組成物。
- 下記一般式（５）
で表される化合物。
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