KR100433679B1 - 신규의 4'-데메틸-4'-ｏ-치환-1-데옥시포도필로톡신유도체 및 그의 기하 이성체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 항암제 - Google Patents

신규의 4'-데메틸-4'-ｏ-치환-1-데옥시포도필로톡신유도체 및 그의 기하 이성체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 항암제 Download PDF

Info

Publication number
KR100433679B1
KR100433679B1 KR10-2001-0040806A KR20010040806A KR100433679B1 KR 100433679 B1 KR100433679 B1 KR 100433679B1 KR 20010040806 A KR20010040806 A KR 20010040806A KR 100433679 B1 KR100433679 B1 KR 100433679B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
deoxypodophyllotoxin
demethyl
formula
compound
preparation
Prior art date
Application number
KR10-2001-0040806A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020039222A (ko
Inventor
안병준
김용
김송배
유영제
Original Assignee
김송배
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 김송배 filed Critical 김송배
Priority to PCT/KR2001/001972 priority Critical patent/WO2002040489A1/en
Priority to DK01996542T priority patent/DK1335922T3/da
Priority to AU2002222695A priority patent/AU2002222695A1/en
Priority to DE60123105T priority patent/DE60123105T2/de
Priority to US10/415,366 priority patent/US6894075B2/en
Priority to CNB018189113A priority patent/CN1256336C/zh
Priority to JP2002543497A priority patent/JP4024148B2/ja
Priority to EP01996542A priority patent/EP1335922B1/en
Priority to AT01996542T priority patent/ATE339423T1/de
Priority to ES01996542T priority patent/ES2271120T3/es
Publication of KR20020039222A publication Critical patent/KR20020039222A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100433679B1 publication Critical patent/KR100433679B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 신규의 4'-데메틸-4'-O-치환-1-데옥시포도필로톡신 유도체 및 그의 기하 이성체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제에 관한 것이다.

Description

신규의 4'-데메틸-4'-Ｏ-치환-1-데옥시포도필로톡신 유도체 및 그의 기하 이성체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 {Novel 4'-demethyl-4'-O-substituted-1-deoxypodophyllotoxin derivatives and geometric isomers thereof, process for the preparation thereof and antitumor agents comprising the same}
본 발명은 하기 화학식 1 의 구조를 갖는 신규의 4'-데메틸-4'-O-치환-1-데옥시포도필로톡신 유도체 및 그의 기하 이성체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제에 관한 것이다:
상기 식에서,
R 은 -A-NH2; -NH-R1; 1 내지 5 개의 C1-4알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐-C2-4알케닐; 아미노 또는 디C1-4알킬아미노로 치환되거나 비치환된 벤질; 직쇄 또는 측쇄 C1-21알킬, C15-21알케닐, C15-21알카디에닐, C15-21알카트리에닐, C15-21알카테트라에닐, C15-21알카헥사에닐; 레티닐; 또는 C5-15카복시알킬이고,
여기에서,
A 는 아미노산 잔기, -(CH2)n1- ; 또는 -(CH2)n2-C6H5이며,
n1 은 2 내지 8 의 정수이고,
n2 는 1 내지 4 의 정수이며,
R1은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬; 사이클로알킬; 할로아세틸; 알릴; 할로겐, C1-4알콕시, C1-4알킬 및 C1-4알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 벤질; 벤조일; 또는 벤젠술포닐이다.
데옥시포도필로톡신(deoxypodophyllotoxin, DPT)은 포도필로톡신(podophyllo
-toxin)과 함께 천연에서 분리된 리그난(lignan)계 화합물이다. 이 중 포도필로톡신은 수종의 암세포에 대하여 세포독성을 가지고 있다는 것이 보고되었다. 포도필로톡신의 유도체인 에토포사이드(etoposide)는 현재 임상에서 널리 사용되고 있으며[I. Jardine;In Anticancer Agents based on Natural ProductModels; J. M.Cassidy등; Eds.; Academic Press: New York, 319-351, 1980], 특히 SCLC(Small Cell Lung Cancer), 악성 림프종 등에 특히 유효한 것으로 알려져 있다[T. Utsugi et al.;cancer research, 56, 2809, 1996].
그러나, 포도필로톡신과는 달리 데옥시포도필로톡신(DPT) 및 그 유도체들의 항암제로서의 용도에 대한 연구는 이루어지지 않고 있는 실정이다. 이 물질의 항암 활성에 관한 연구는 모두가 세포독성 수준에 머물러 있다. 문헌[San Feliciano et al.,Planta Medica59, 247, 1993;Arch. Pharm. 327, 175, 1994; D.B.M. Wickramaratne et al.,Planta Medica, 61, 80, 1995; J. J. Chen et al.,Planta Medica62, 528, 1996; M. Novelo et al.,J. Nat. Pro. 56(10), 1728, 1993]은 이 물질이 암세포주에 대하여 강한 세포독성을 보인다고 보고하고 있으며, 문헌[R.S. Gupta et al.,Cancer Research43, 505-512, 1983; J.D. Loike et al.,Cancer Research38, 2688-2693, 1978]은 세포독성의 작용기전으로는 미세관 형성(microtubule assembly) 저해에 의한 세포분열의 억제(IC50; 0.6mM) 라고 보고하였다. 또한, 문헌[T. Terada et al.,Chem. Pharm. Bull., 40, 2720-2727, 1992]은 마우스 백혈병 세포주인 L1210을 CDF1마우스에 이식한 동물실험에서 데옥시포도필로톡신이 음성 대조 군에 비해 약12%의 수명연장효과를 나타내었다고 보고하였다.
위와 같은 보고 이후, 데옥시포도필로톡신 유도체들의 항암활성에 대한 더 이상의 연구는 없었다. 이는 데옥시포도필로톡신의 생체이용률이 작아서 동물모델에 대해서는 항암활성을 보이지 않기 때문인 것으로 판단된다.
이에, 본 발명자는 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 데옥시포도필로톡신의 유도체를 제조하여 항암활성을 연구한 결과, 본 발명에 따른 화합물이 기존의 데옥시포도필로톡신보다 생체친화력이 좋을 뿐만 아니라 수용성이 높기 때문에 강력한 항암활성을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 하기 화학식 1 의 구조를 갖는 신규의 4'-데메틸-4'-O-치환-1-데옥시포도필로톡신 유도체 및 그의 기하 이성체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 식에서,
R 은 -A-NH2; -NH-R1; 1 내지 5 개의 C1-4알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐-C2-4알케닐; 아미노 또는 디C1-4알킬아미노로 치환되거나 비치환된 벤질; 직쇄 또는 측쇄 C1-21알킬, C15-21알케닐, C15-21알카디에닐, C15-21알카트리에닐, C15-21알카테트라에닐, C15-21알카헥사에닐; 레티닐; 또는 C5-15카복시알킬이고,
여기에서,
A 는 아미노산 잔기, -(CH2)n1- 또는 -(CH2)n2-C6H5이며,
n1 은 2 내지 8 의 정수이고,
n2 는 1 내지 4 의 정수이며,
R1은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬; 사이클로알킬; 할로아세틸; 알릴; 할로겐, C1-4알콕시, C1-4알킬 및 C1-4알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 벤질; 벤조일; 또는 벤젠술포닐이다.
상기 화학식 1의 화합물에서 치환기 R이 알케닐, 알카디에닐, 알카트리에닐, 알카테트라에닐, 알카헥사에닐로 이중결합을 포함하고 있는 것일 때, 각각의 이중결합은 독립적으로 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명은 화학식 1의 화합물의 기하 이성체를 그 범위내에 포함한다.
본 명세서에서 치환기 A 의 정의 중 "아미노산 잔기"는 아미노산 중 -COOH 기 및 -NH2기를 제외한 부분을 의미하며, 바람직하게는 알라닌, 류신, 발린, 글리신, 세린, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌 또는 티로신 등의 잔기이다.
본 발명에 따른 화합물은 치환기 R 에 따라 크게
(1) R 이 -A-NH2인 화합물(화학식 1a, 여기에서 A 는 상기 정의한 바와 같다);
(2) R 이 -NH-R1인 화합물(화학식 1b, 여기에서 R1은 상기 정의한 바와 같다); 및
(3) R 이 1 내지 5 개의 C1-4알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐-C2-4알케닐; 아미노 또는 디C1-4알킬아미노로 치환되거나 비치환된 벤질; 직쇄 또는 측쇄 C1-21알킬, C15-21알케닐, C15-21알카디에닐, C15-21알카트리에닐, C15-21알카테트라에닐, C15-21알카헥사에닐; 레티닐; 또는 C5-15카복시알킬(화학식 1c)
의 세 가지로 나누어 볼 수 있다:
상기 식에서,
A 는 아미노산 잔기, -(CH2)n1- 또는 -(CH2)n2-C6H5이며,
여기에서,
n1 은 2 내지 8 의 정수이고,
n2 는 1 내지 4 의 정수이며,
R1은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬; 사이클로알킬; 할로아세틸; 알릴; 할로겐, C1-4알콕시, C1-4알킬 및 C1-4알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 벤질; 벤조일; 또는 벤젠술포닐이고,
R2는 1 내지 5 개의 C1-4알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐-C2-4알케닐; 아미노 또는 디C1-4알킬아미노로 치환되거나 비치환된 벤질; 직쇄 또는 측쇄 C1-21알킬, C15-21알케닐, C15-21알카디에닐, C15-21알카트리에닐, C15-21알카테트라에닐, C15-21알카헥사에닐; 레티닐; 또는 C5-15카복시알킬이다.
각 화합물의 제조방법은 다음과 같다.
(1) 화학식 1a 의 화합물의 제조
먼저, 공지된 방법[Laurent, D. et al.; J. Med. Chem., 41, 4475-4485, 1998]에 따라 하기 화학식 2 의 데옥시포도필로톡신(DPT)으로부터 하기 화학식 3 의 4'-데메틸-1-데옥시포도필로톡신(DDPT)를 제조한다(제조예 1 참조):
이후, 화학식 3의 DDPT를 불활성 용매 중에서 임의로 축합제 및 유기염기 존재하에 화학식 4 의 화합물과 에스테르화 반응시켜 하기 화학식 5 의 화합물을 제조한다:
상기 식에서,
A 는 상기 정의한 바와 같고,
BOC 는t-부톡시카보닐이다.
상기 식에서, A 및 BOC 는 상기 정의한 바와 같다.
한편, 화학식 4의 화합물은 화학식 1a 의 화합물을 제조하는데 있어서 화학식 3 의 DDPT 의 4'-OH 기에 하기 화학식 6 의 화합물을 직접 에스테르화시킬 수 없기 때문에, 먼저 화학식 6 의 화합물의 아미노기에 보호기, 예를 들어,t-부틸옥시카보닐(BOC) 기를 도입하여 제조한 것이다(제조예 2 ∼ 17 및 반응식 1 참조).
상기 반응에서 사용될 수 있는 유기염기에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민 등과 같은 트리알킬아민류 및 피리딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 피리딘류 등이 있으며, 이중 4-디메틸아미노피리딘이 가장 바람직하다. 또한 축합제로는 통상의 축합제가 사용될 수 있으며, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)가 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행하는데, 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 용매로는 할로알칸 용매, 벤젠 용매, 니트릴 용매, 에테르 용매, 예를들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세톤, 다이옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 등이 있다. 이들 중에서 특히 바람직한 것은 디클로로메탄과 같은 할로알칸 용매이다. 상기 반응에서 사용하는 용매는 무수물의 형태로 사용하여야만 수율을 높일 수 있으므로 무수 디클로로메탄 용매가 가장 바람직하게 사용된다.
상기 반응은 상온이나 가온 하에서 수행하는 경우보다 냉각 하에서 수행하는경우에 수율이 훨씬 높았다.
상기 반응에서 사용되는 축합제 및 유기염기는 출발물질에 대해서 약 1 내지 10 몰당량, 바람직하게는 5 몰당량으로 사용한다.
에스테르화 반응의 반응시간은 통상 2 내지 3시간이나, 본 반응에 있어서는, 반응시간이 30분을 넘는 경우 부산물이 생성되어 수율이 급격히 감소되므로, 약 30분간 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 반응으로 만들어진 화학식 5의 화합물은 신규하다.
이후, 화학식 5 의 화합물을 용매의 존재하에서 탈보호기화시켜 목적하는 화학식 1a 의 화합물을 제조한다(실시예 1 내지 14)
보호기, 예를 들어,t-BOC 기를 제거하는데는 일반적으로 산, 예를 들어, 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산이나, 트리알킬실릴할라이드, 예를 들어, 트리메틸실릴요오다이드 또는 트리메틸실릴 클로라이드, 또는 금속할라이드, 예를 들어, 알루미늄클로라이드 등이 사용될 수 있다.
용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 불활성 유기용매가 사용되며, 바람직하게는 트리플루오로아세트산을 함유한 디클로로메탄을 사용한다.
(2) 화학식 1b 의 화합물의 제조
화학식 3의 DDPT를 불활성 용매 중에서 임의로 유기염기 존재하에 화학식 7 의 이소시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 1b 의 화합물을 제조한다(실시예 15 내지 30):
R1-N=C=O
[화학식 1b]
상기 식에서, R1은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬; 사이클로알킬; 할로아세틸; 알릴; 할로겐, C1-4알콕시, C1-4알킬 및 C1-4알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 벤질; 벤조일; 또는 벤젠술포닐이다.
상기 반응에서 사용될 수 있는 유기염기에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민 등과 같은 트리알킬아민류 및 피리딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 피리딘류가 있으며, 이중 트리에틸아민(TEA)이 가장 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행하는데, 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 용매로는 할로알칸 용매, 벤젠 용매, 니트릴 용매, 에테르 용매, 예를들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세톤, 다이옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 등이 있다. 이들 중에서 특히 바람직한 것은 디클로로메탄과 같은 할로알칸 용매이다. 상기 반응에서 사용하는 용매는 무수물의 형태로 사용하여야만 수율을 높일 수 있으므로 무수 디클로로메탄 용매가 가장 바람직하게 사용된다.
상기 반응은 상온이나 가온 하에서 수행하는 경우보다 냉각 하에서 수행하는 경우에 수율이 훨씬 높았다.
(3) 화학식 1c 의 화합물의 제조
화학식 3의 DDPT를 불활성 용매 중에서 임의로 축합제 및 유기염기 존재하에 화학식 8 의 화합물과 에스테르화 반응시켜 하기 화학식 1c 의 화합물을 제조한다(실시예 31 내지 68):
R2-COOH
[화학식 1c]
상기 식에서, R2는 1 내지 5 개의 C1-4알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐-C2-4알케닐; 아미노 또는 디C1-4알킬아미노로 치환되거나 비치환된 벤질; 직쇄 또는 측쇄 C1-21알킬, C15-21알케닐, C15-21알카디에닐, C15-21알카트리에닐, C15-21알카테트라에닐, C15-21알카헥사에닐; 레티닐; 또는 C5-15카복시알킬이다.
상기 반응의 반응조건은 (1) 화학식 1a 의 화합물의 제조 시와 동일하며, 화학식 11 의 화합물의 말단에 아미노기가 없으므로 보호기의 도입없이 직접 에스테르화 반응시킨다.
상기 제조방법 (1), (2) 및 (3)에서 수득한 최종 생성물은 통상의 정제방법, 예를 들어, 재결정, 증류, 크로마토그라피 등으로 정제할 수 있다.
상기 제조방법을 반응식 1 내지 4 에 도식화하였다.
[반응식 1] 화학식 4 의 화합물의 제조방법
[반응식 2] 화학식 1a 의 화합물의 제조방법
[반응식 3] 화학식 1b 의 화합물의 제조방법
[반응식 4] 화학식 1c 의 화합물의 제조방법
상기 식에서,
A, R1, R2및 BOC 는 상기 정의한 바와 같고,
TMSI 는 트리메틸실릴을 나타내며,
DCC 는 디사이클로헥실카보디이미드를 나타내고,
DMAP 는 4-디메틸아미노피리딘을 나타내며,
TFA 는 트리플루오로아세트산을 나타내고,
M.C 는 메틸렌클로라이드를 나타내며,
TEA 는 트리에틸아민을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 후술하는 실험예에 의해 입증되는 바와 같이 강력한 항암효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1 의 화합물을 포함하는 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 환자에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 0.5 내지 5 mg의 범위이며, 바람직하게는 체중 1㎏ 당 1.5 내지 3.5 mg이다. 그러나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 또는 경구용 제제로 투여할 수 있다. 상기 제제는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 주사용 제제를 만들 경우, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 멸균 고정오일 등의 통상적인 용매 또는 현탁 매질이 사용한다.
본 발명은 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
제조예 1
4'-데메틸-1-데옥시포도필로톡신(DDPT)의 제조
공지된 방법[Laurent, D. et al.; J. Med. Chem., 41, 4475-4485, 1998]에따라 데옥시포도필로톡신(DPT)의 4-메톡시기를 선택적으로 탈메틸화하여 데옥시포도필로톡신(DPT)을 제조하였다. 반응과정을 상세히 기술하면 다음과 같다.
데옥시포도필로톡신 3.98g (10밀리몰)을 100㎖의 무수 디클로로메탄에 용해시키고 온도를 0 ℃로 한 후 10㎖의 무수 디클로로메탄에 트리메틸실릴 요오다이드 4.25㎖ (30밀리몰)을 용해시킨 용액을 30분 동안 교반하면서 적가한 후, 반응물과 2g의 바륨카보네이트를 동량의 아세톤과 물이 혼합된 용액 300㎖(아세톤:물=150㎖:150㎖)에 넣고 30분 동안 교반한 후 디클로로메탄 200㎖을 가하여 추출하고 추출용액을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼 (3×'20cm)에서 사이클로핵산:초산에틸=2:1의 혼합용매로 분리하여 표제화합물 2.76g을 얻었다.
수율 : 72%
1H-NMR (ppm) : d 8.24 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.96 (d, J=1.3Hz, 1H), 5.94 (d, J=1.3Hz, 1H), 4.45 (d, J=4.6Hz, 1H), 4.20∼4.44 (m, 1H), 3.72~4.04 (m, 1H), 3.64 (s, 6H), 2.52∼3.20 (m, 4H)
IR (KBr, cm-1) ; 3396, 1764
제조예 2
N- t -부틸옥시카보닐-알라닌의 제조 ( 4-1 )
L-알라닌 445mg(5밀리몰)을 17㎖의 1N NaOH, 9㎖의 증류수 및 17㎖의 1,4-디옥산의 혼합용액에 녹이고 온도를 0℃로 한 후 1.2g(5.5밀리몰)의 디-t-부틸 디카보네이트를 약 5분 동안에 소량씩 가하였다. 반응액을 0℃에서 약 5분간 더 교반하고 온도를 상온으로 올리고 약 2시간동안 더 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 1,4-디옥산을 제거하고 남은 용액에 1N-HCl을 가하여 pH를 산성으로 조절 한 후 초산에틸 30㎖씩으로 3회 추출하고 추출액을 합하여 무수망초로 탈수, 감압농축하여 표제화합물 850mg를 제조하였으며, 더 이상의 정제는 하지 않았다.
수율 : 90%
1H-NMR (ppm) : 10.5 (br, 1H), 5.3 (br, 1H), 4.64 (d, J=7.5Hz, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
IR (KBr, cm-1) ; 3390, 1755, 1710
제조예 3
N- t -부틸옥시카보닐-류신의 제조 ( 4-2 )
DL-류신 655mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 1.06g를 제조하였다.
수율 : 93 %
제조예 4
N- t -부틸옥시카보닐-발린의 제조 ( 4-3 )
L-발린 585mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 966mg를 제조하였다.
수율 : 89 %
제조예 5
N- t -부틸옥시카보닐-글리신의 제조 ( 4-4 )
글리신 375mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 805mg를 제조하였다
수율 : 92 %
제조예 6
N- t -부틸옥시카보닐-세린의 제조 ( 4-5 )
L-세린 525mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 810mg를 제조하였다
수율 : 79 %
제조예 7
N- t -부틸옥시카보닐-메티오닌의 제조 ( 4-6 )
L-메티오닌 745mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 1.17g를 제조하였다
수율 : 94 %
제조예 8
N- t -부틸옥시카보닐-페닐알라닌의 제조 ( 4-7 )
L-페닐알라닌 825mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 1.19g를 제조하였다
수율 : 90 %
제조예 9
N- t -부틸옥시카보닐-트레오닌의 제조 ( 4-8 )
L-트레오닌 595mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 900mg를 제조하였다
수율 : 82 %
제조예 10
N- t -부틸옥시카보닐-티로신의 제조 ( 4-9 )
DL-티로신 905mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 913mg를 제조하였다
수율 : 65 %
제조예 11
3- t -부틸옥시카보닐아미노-프로파노산의 제조 ( 4-10 )
3-아미노프로파노산 445mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 900mg를 제조하였다
수율 : 95 %
1H-NMR (ppm) : 10.1 (br, 1H), 5.1 (br, 1H), 3.29 (dd, J=5.8, 12.7Hz, 2H), 2.56 (t, J=11.7Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
IR (KBr, cm-1) ; 3390, 1750, 1720
제조예 12
4- t -부틸옥시카보닐아미노-부타노산의 제조 ( 4-11 )
4-아미노부타노산 515mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 954mg를 제조하였다
수율 : 94 %
제조예 13
5- t -부틸옥시카보닐아미노-펜타노산의 제조 ( 4-12 )
5-아미노펜타노산 585mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 998g를 제조하였다
수율 : 92 %
제조예 14
6- t -부틸옥시카보닐아미노-헥사노산의 제조 ( 4-13 )
6-아미노헥사노산 655mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 1.04g를 제조하였다
수율 : 90 %
제조예 15
7- t -부틸옥시카보닐아미노-헵타노산의 제조 ( 4-14 )
7-아미노헵타노산 725mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 1.09g를 제조하였다
수율 : 89 %
제조예 16
8- t -부틸옥시카보닐아미노-옥타노산의 제조 ( 4-15 )
8-아미노옥타노산 795mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 1.14g를 제조하였다
수율 : 93 %
제조예 17
4- t -부틸옥시카보닐아미노-페닐아세트산의 제조 ( 4-16 )
4-아미노페닐아세트산 835mg (5밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제화합물 1.26g를 제조하였다
수율 : 94 %
실시예 1
4'-데메틸-4'-O-알라노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 a-1 )
50㎖ 환저 플라스크에 4'-데메틸-1-데옥시포도필로톡신 (DDPT) 384mg (1 밀리몰), 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 1.03g (5밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 (4-DMAP) 306mg (2.5밀리몰)을 넣고 무수 디클로로메탄 20㎖에 넣어 녹였다. 4 ℃, 질소가스 존재하에서 제조한N-t-부톡시카르보닐알라닌 189mg (1 밀리몰)을 넣은 후 1시간 동안 교반 하였다. 반응혼합액에 증류수 100㎖을 가하고 디클로로메탄 100㎖로 3회 추출후 추출액을 합하여 무수망초로 탈수, 감압농축하여 생성되는 조생성물을 정제과정을 거치지 않고 곧 바로 무수 디클로로메탄 (50% 트리플루오로 아세틱에시드 함유) 20㎖에 녹이고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼 (1×'15cm)에서 디클로로메탄:메탄올=9.5:0.5의 혼합용매로 분리하여 표제화합물 370mg을 얻었다.
수율 : 81.3 %
1H-NMR (ppm) : d 7.67 (br, 2H, -NH2), 6.65 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.94 (d, J=1.3Hz, 1H), 5.92 (d, J=1.3Hz, 1H), 4.54 (d, J=3.81Hz, 1H), 4.36 (t, J=16.3Hz, 1H), 3.85 (t, J=16.3Hz, 1H), 3.69∼3.58 (m, 7H), 3.02∼2.70 (m, 4H), 1.59 (d, J=5.79Hz, 3H)
실시예 2
4'-데메틸-4'-O-류시노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 a-2 )
N-t-부틸옥시카보닐류신 231mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제화합물 403mg을 제조하였다.
수율 : 81.2 %
1H-NMR (ppm) : d 7.76 (br, 2H, -NH2), 6.65 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.93 (d, J=1.3Hz, 1H), 5.91 (d, J=1.3Hz, 1H), 4.55 (d, J=3.88Hz, 1H), 4.36 (t, J=16.1Hz, 1H), 3.84 (t, J=16.1Hz, 1H), 3.70∼3.50 (m, 7H), 3.03∼2.71 (m, 4H), 1.90∼1.71 (m, 3H), 1.06 (d, J=5.89Hz, 6H)
실시예 3
4'-데메틸-4'-O-발리노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 a-3 )
N-t-부틸옥시카보닐발린 217mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제화합물 406mg을 제조하였다.
수율 : 84 %
1H-NMR (ppm) : d 7.76 (br, 2H, -NH2), 6.64 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.93 (d, J=1.3Hz, 1H), 5.91 (d, J=1.3Hz, 1H), 4.52 (d, J=3.81Hz, 1H), 4.37 (t, J=16.3Hz, 1H), 3.86 (t, J=16.3Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.48 (m, 1H), 3.03∼2.71 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 1.06 (d, J= 6.99Hz, 6H)
실시예 4
4'-데메틸-4'-O-글리시노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 a-4 )
N-t-부틸옥시카보닐글리신 175mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제화합물 366mg을 제조하였다.
수율 : 83 %
1H-NMR (ppm) : d 7.68 (br, 2H, -NH2), 6.66 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.94 (d, J=1.3Hz, 1H), 5.92 (d, J=1.3Hz, 1H), 4.52 (d, J=3.88Hz, 1H), 4.38 (t, J=16.1Hz, 1H), 3.87 (t, J=16.1Hz, 1H), 3.68∼3.57 (m, 8H), 3.07∼2.75 (m, 4H)
실시예 5
4'-데메틸-4'-O-세리노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 a-5 )
N-t-부틸옥시카보닐세린 205mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제화합물 334mg을 제조하였다.
수율 : 71 %
1H-NMR (ppm) : d 7.67 (br, 2H, -NH2), 6.68 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.94 (d, J=1.3Hz, 1H), 5.92 (d, J=1.3Hz, 1H), 4.49 (d, J=3.81Hz, 1H), 4.34 (t, J=16.9Hz, 1H), 4.02∼3.58 (m, 10H), 3.08∼2.76 (m, 4H)
실시예 6
4'-데메틸-4'-O-페닐알라노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 a-7 )
N-t-부틸옥시카보닐페닐알라닌 265mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제화합물 420mg을 제조하였다.
수율 : 79 %
1H-NMR (ppm) : d 7.37∼7.18 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.23 (br, 2H, -NH2), 5.91 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.37 (d, J=5.66Hz, 2H), 3.02∼2.71 (m, 4H)
실시예 7
4'-데메틸-4'-O-티로시노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 a-9 )
N-t-부틸옥시카보닐티로신 281mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제화합물 383mg을 제조하였다.
수율 : 70 %
1H-NMR (ppm) : d 6.95 (d, J=8.88Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.88Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.24 (br, 2H, -NH2), 5.92 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.95∼3.84 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.04∼2.70 (m, 6H)
실시예 8
4'-데메틸-4'-O-(3-아미노프로파노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1 a-10 )
3-(t-부틸옥시카보닐아미노)프로피온산 189mg (1밀리몰)를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제화합물 382mg을 제조하였다.
수율 : 84 %
1H-NMR (ppm) : d 7.67 (br, 2H, -NH2), 6.67 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.68 (m, 6H), 3.04∼2.88 (m, 6H), 2.49 (t, J=11.7Hz, 2H)
실시예 9
4'-데메틸-4'-O-(4-아미노부타노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 a-11 )
4-(t-부틸옥시카보닐아미노)부타노산 203mg (1밀리몰)를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제화합물 385mg을 제조하였다.
수율 : 82 %
1H-NMR (ppm) : d 7.75 (br, 2H, -NH2), 6.64 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.91∼3.64 (m, 7H), 3.10∼2.61 (m, 8H), 2.04 (m, 2H)
실시예 10
4'-데메틸-4'-O-(5-아미노펜타노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 a-12 )
5-(t-부틸옥시카보닐아미노)펜타노산 217mg (1밀리몰)를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제화합물 386mg을 제조하였다.
수율 : 80 %
1H-NMR (ppm) : d 7.77 (br, 2H, -NH2), 6.65 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.90∼3.68 (m, 7H), 3.09∼2.58 (m, 8H), 1.88 (m, 4H)
실시예 11
4'-데메틸-4'-O-(6-아미노헥사노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 a-13 )
6-(t-부틸옥시카보닐아미노)헥사노산 231mg (1밀리몰)를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제화합물 408mg을 제조하였다.
수율 : 82 %
1H-NMR (ppm) : d 7.68 (br, 2H, -NH2), 6.65 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.90∼3.66 (m, 7H), 3.02∼2.54 (m, 8H), 1.54 (m, 6H)
실시예 12
4'-데메틸-4'-O-(7-아미노헵타노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 a-14 )
7-(t-부틸옥시카보닐아미노)헵타노산 245mg (1밀리몰)를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제화합물 404mg을 제조하였다.
수율 : 79 %
1H-NMR (ppm) : d 7.78 (br, 2H, -NH2), 6.65 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.89∼3.67 (m, 7H), 2.99∼2.54 (m, 8H), 1.58 (m, 8H)
실시예 13
4'-데메틸-4'-O-(8-아미노옥타노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 a-15 )
8-(t-부틸옥시카보닐아미노)옥타노산 259mg (1밀리몰)를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제화합물 405mg을 제조하였다.
수율 : 78 %
1H-NMR (ppm) : d 7.69 (br, 2H, -NH2), 6.64 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.89∼3.67 (m, 7H), 3.11∼2.58 (m, 8H), 1.57 (m, 10H)
실시예 14
4'-데메틸-4'-O-(4-아미노페닐아세틸)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1 a-16 )
4-(t-부틸옥시카보닐아미노)페닐아세트산 251mg (1밀리몰)를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제화합물 320mg을 제조하였다.
수율 : 64 %
1H-NMR (ppm) : d 7.25 (d, J=8.96Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.96Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.91∼3.82(m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.01∼2.73 (m, 4H)
실시예 15
4'-데메틸-4'-O-에틸카바모일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 b-1 )
50㎖ 환저 플라스크에 4'-데메틸데옥시포도필로톡신 384mg (1 밀리몰), 에틸이소시아네이트 355mg (5밀리몰), 트리에틸아민 700㎖ (5밀리몰)을 넣고 무수 디클로로메탄 20㎖에 넣어 녹였다. 4 ℃, 질소가스 존재하에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응혼합액에 증류수 100㎖을 가하고 디클로로메탄 80㎖로 3회 추출후, 추출액을 합하여 무수망초로 탈수, 감압농축하여 생성되는 조생성물을 실리카겔컬럼 (1×'5cm)에서 사이클로핵산:초산에틸=3:1의 혼합용매로 분리하여 표제화합물 405mg을 얻었다.
수율 : 89%
1H-NMR (ppm) : d 6.66 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.96 (br, 1H, -NH), 4.63 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.99∼3.72 (m, 8H), 3.14∼2.72 (m, 4H), 1.21 (d, J=6.35Hz, 6H)
실시예 16
4'-데메틸-4'-O-이소프로필카바모일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 b-2 )
이소프로필이소시아네이트 425mg (5밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 370mg을 제조하였다.
수율 : 79 %
1H-NMR (ppm) : d 6.66 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.96 (br, 1H, -NH), 4.63 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.99∼3.72 (m, 8H), 3.14∼2.72 (m, 4H), 1.21 (d, J=6.35Hz, 6H)
실시예 17
4'-데메틸-4'-O-(2-클로로에틸카바모일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1 b-3 )
2-클로로에틸이소시아네이트 525mg (5밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 380mg을 제조하였다.
수율 : 78 %
1H-NMR (ppm) : d 6.67 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.92 (br, 1H, -NH), 4.66 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.98∼3.62 (m, 9H), 3.24∼2.72 (m, 6H)
실시예 18
4'-데메틸-4'-O-사이클로헥실카바모일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 b-4 )
사이클로헥실이소시아네이트 125mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 460mg을 제조하였다.
수율 : 90 %
1H-NMR (ppm) : d 6.66 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 5.05 (br, 1H, -NH), 4.63 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.98∼3.57 (m, 8H), 3.09∼2.71 (m, 2H), 1.96∼1.17 (m, 10H)
실시예 19
4'-데메틸-4'-O-(2-하이드록시에틸)카바모일-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1 b-5 )
50㎖ 환저 플라스크에 4'-데메틸데옥시포도필로톡신 384mg (1 밀리몰), 페녹시아세틸클로라이드 625㎖ (5밀리몰), 트리에틸아민 700㎖ (5밀리몰)을 넣고 무수 디클로로메탄 20㎖에 넣어 녹였다. 4 ℃, 질소가스 존재하에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응혼합액에 증류수 100㎖을 가하고 디클로로메탄 80㎖로 3회 추출후, 추출액을 합하여 무수망초로 탈수, 감압농축하여 생성되는 조생성물을 무수 에탄올 30㎖에 넣어 녹인 후 에탄올아민 91.5mg (1.5 밀리몰)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후 실리카겔컬럼 (1×'5cm)에서 사이클로핵산:초산에틸=1:1의 혼합용매로 분리하여 표제화합물 245mg을 제조하였다.
수율 : 52 %
1H-NMR (ppm) : d 6.68 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.90 (br, 1H, -NH), 4.60 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.99∼3.62 (m, 9H), 3.25∼2.69 (m, 6H)
실시예 20
4'-데메틸-4'-O-클로로아세틸카바모일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 b-6 )
클로로아세틸이소시아네이트 119mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 300mg을 제조하였다.
수율 : 60 %
1H-NMR (ppm) : d 6.66 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 5.12 (br, 1H, -NH), 4.60 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.92∼3.69 (m, 7H), 3.02∼2.73 (m, 4H)
실시예 21
4'-데메틸-4'-O-알릴카바모일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 b-7 )
알릴이소시아네이트 83mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 160mg을 제조하였다.
수율 : 34 %
1H-NMR (ppm) : d 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.91∼5.80 (m, 3H), 4.91 (br, 1H, -NH), 5.32 (d, J=16.5Hz, 1H), 5.21 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.92∼3.59 (m, 9H), 3.00∼2.77 (m, 4H)
실시예 22
4'-데메틸-4'-O-페닐카바모일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 b-8 )
페닐이소시아네이트 119mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 440mg을 제조하였다.
수율 : 88 %
1H-NMR (ppm) : d 6.96∼7.60 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.09 (br, 1H, -NH), 4.59 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.93∼3.71 (m, 7H), 3.01∼2.73 (m, 4H)
실시예 23
4'-데메틸-4'-O-(4-플루오로페닐카바모일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1 b-9 )
4-플루오로페닐이소시아네이트 137mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 450mg을 제조하였다.
수율 :87 %
1H-NMR (ppm) : d 7.58 (d, J=9.12Hz, 2H), 6.91 (d, J=9.12Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 5.06 (br, 1H, -NH), 4.58 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.91∼3.70 (m, 7H), 3.03∼2.77 (m, 4H)
실시예 24
4'-데메틸-4'-O-(4-메톡시페닐카바모일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1 b-10 )
4-메톡시페닐이소시아네이트 149mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 450mg을 제조하였다.
수율 : 85 %
1H-NMR (ppm) : d 6.79 (d, J=9.32Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.56 (d, J=9.32Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.09 (br, 1H, -NH), 4.52 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.98∼3.73 (m, 10H), 3.01∼2.77 (m, 4H)
실시예 25
4'-데메틸-4'-O-(4-메틸페닐카바모일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1 b-11 )
4-메틸이소시아네이트 133mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 410mg을 제조하였다.
수율 : 80 %
1H-NMR (ppm) : d 6.93 (d, J=9.19Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.56 (d, J=9.19Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 5.11 (br, 1H, -NH), 4.50 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.93∼3.71 (m, 7H), 3.03∼2.78 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)
실시예 26
4'-데메틸-4'-O-(4-메틸티오페닐카바모일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1 b-12 )
4-메틸티오페닐이소시아네이트 165mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 430mg을 제조하였다.
수율 : 78 %
1H-NMR (ppm) : d 7.13 (d, J=9.23Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.57 (d, J=9.23Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 5.13 (br, 1H, -NH), 4.49 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.91∼3.69 (m, 7H), 3.03∼2.79 (m, 4H), 2.4 (s, 3H)
실시예 27
4'-데메틸-4'-O-(2-메톡시페닐카바모일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1 b-13 )
2-메톡시페닐이소시아네이트 149mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 460mg을 제조하였다.
수율 : 87 %
1H-NMR (ppm) : d 6.6∼6.8 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 5.10 (br, 1H, -NH), 4.51 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.91∼3.71 (m, 7H), 2.99∼2.76 (m, 4H)
실시예 28
4'-데메틸-4'-O-벤질카바모일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 b-14 )
벤질이소시아네이트 133mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 410mg을 제조하였다.
수율 : 80 %
1H-NMR (ppm) : d 7.14∼7.02 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.11 (br, 1H, -NH), 4.52 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.92∼3.71 (m, 7H), 3.01∼2.76 (m, 4H)
실시예 29
4'-데메틸-4'-O-벤조일카바모일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 b-15 )
벤조일이소시아네이트 147mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 380mg을 제조하였다.
수율 : 71 %
1H-NMR (ppm) : d 7.95∼7.44 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.91∼3.73 (m, 7H), 3.02∼2.77 (m, 4H)
실시예 30
4'-데메틸-4'-O-벤젠술포닐카바모일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1 b-16 )
벤젠술포닐이소시아네이트 183mg (1밀리몰)을 사용하여 실시예 15와 같은 방법으로 하여 표제화합물 306mg을 제조하였다.
수율 : 54 %
1H-NMR (ppm) : d 7.93∼7.30 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.92∼3.73 (m, 7H), 3.00∼2.77 (m, 4H)
실시예 31
4'-데메틸-4'-O-(3,4,5-트리메톡시페닐신나모일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-1)
50㎖ 환저 플라스크에 4'-데메틸데옥시포도필로톡신 384mg (1 밀리몰), 디사이클로헥실카르보디이미드 206mg (1밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 61.1mg (0.5밀리몰)을 넣고 무수 디클로로메탄 20㎖에 넣어 녹였다. 4 ℃, 질소가스 존재하에서 3,4,5-트리메톡시신나믹에시드 238mg (1 밀리몰)을 넣은 후 1시간 동안 교반 하였다. 반응혼합액에 증류수 100㎖을 가하고 디클로로메탄 80㎖로 3회 추출후 추출액을 합하여 무수망초로 탈수, 감압농축하여 생성되는 조생성물을 실리카겔컬럼 (1×'5cm)에서 사이클로헥산:초산에틸=3:1의 혼합용매로 분리하여 표제화합물 540mg을 얻었다.
수율 : 89 %
1H-NMR (ppm) : d 7.77 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.16∼3.99 (m, 1H), 3.83 (s, 9H), 3.66 (s, 6H), 3.08∼2.74 (m, 4H)
실시예 32
4'-데메틸-4'-O-(4-디메틸아미노페닐아세틸)-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-2)
4-디메틸아미노페닐아세트산 179mg (1밀리몰)를 사용하여 실시예 31과 같은 방법으로 하여 표제화합물 425mg을 제조하였다.
수율 : 80 %
1H-NMR (ppm) : d 7.28 (d, J=8.77Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.77Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 5.09 (br, 1H, -NH), 4.63 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.90∼3.81(m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.19∼2.68 (m, 10H)
실시예 33
4'-데메틸-4'-O-아세틸-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-3)
50㎖ 환저 플라스크에 4'-데메틸데옥시포도필로톡신 384mg (1밀리몰), 디사이클로헥실카르보디이미드 247mg (1.2밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 49mg (0.4밀리몰), 아세틱에시드 72mg (1.2밀리몰)을 넣고 무수 디클로로메탄 20㎖에 넣어 녹이고, 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합액을 여과한 후, 증류수 100㎖을 가하고, 디클로로메탄 100㎖로 3회 추출후 추출액을 합하여 무수망초로 탈수, 감압농축하여 생성되는 조생성물을 실리카겔컬럼 (1×'15cm) 에서 사이클로헥산:초산에틸=4:1의 혼합용매로 분리하여 표제화합물 362mg을 얻었다.
수율 : 85 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)
실시예 34
4'-데메틸-4'-O-프로파노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-4)
프로피오닉에시드 89mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 365mg을 제조하였다.
수율 : 83 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.29 (s, q, J=7.65Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.65Hz, 3H)
실시예 35
4'-데메틸-4'-O-부타노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-5)
부티릭에시드 106mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 409mg을 제조하였다.
수율 : 90 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.55 (s, t, J=7.38Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.38Hz, 3H)
실시예 36
4'-데메틸-4'-O-(3'-메틸부타노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-6)
4'-메틸부타노익에시드 122mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 412mg을 제조하였다.
수율 : 88 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.24 (d, J=5.67Hz, 2H), 2.10∼2.22 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)
실시예 37
4'-데메틸-4'-O-헵타노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-7)
헵타노익에시드 156mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 456mg을 합성하였다.
수율 : 92 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.55 (t, J=7.1Hz, 2H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.30 (s, br, 4H), 0.88 (t, J=5.94Hz, 3H)
실시예 38
4'-데메틸-4'-O-옥타노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-8)
옥타노익에시드 173mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 434mg을 합성하였다.
수율 : 85 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.38Hz, 2H), 1.56∼1.73 (m, 2H), 1.30 (s, br, 8H), 0.87 (t, J=3.42Hz, 3H)
실시예 39
4'-데메틸-4'-O-데카노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-9)
데카노익에시드 206mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 468mg을 합성하였다.
수율 : 87 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.23 (s, br, 12H), 0.92 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 40
4'-데메틸-4'-O-벤조일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-10)
벤조익에시드 146mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 405mg을 합성하였다.
수율 : 83 %
1H-NMR (ppm) : d 8.15 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.4∼7.6 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H)
실시예 41
4'-데메틸-4'-O-도데카노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-11)
도데카노익에시드 240mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 515mg을 합성하였다.
수율 : 91 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.23 (s, br, 12H), 0.88 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 42
4'-데메틸-4'-O-테트라데카노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-12)
테트라데카노익에시드 273mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 594mg을 합성하였다.
수율 : 90 %
1H-NMR (ppm) : d 6.66 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.25 (s, br, 20H), 0.88 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 43
4'-데메틸-4'-O-헥사데카노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-13)
헥사데카노익에시드 307mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 529mg을 합성하였다.
수율 : 85 %
1H-NMR (ppm) : d 6.63 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.25 (s, br, 24H), 0.87 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 44
4'-데메틸-4'-O-(시스-9'-헥사데세노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1c-14)
시스-9'-헥사데세노익에시드 304mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 508mg을 합성하였다.
수율 : 82 %
1H-NMR (ppm) : d 6.63 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 5.28 (m, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.99 (s, br, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.30 (s, br, 18H), 0.87 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 45
4'-데메틸-4'-O-옥타데카노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조 (1c-15)
옥타데카노익에시드 341mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 507mg을 합성하였다.
수율 : 78 %
1H-NMR (ppm) : d 6.66 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 6H),3.22∼2.54 (m, 4H), 2.57 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.25 (s, br, 28H), 0.87 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 46
4'-데메틸-4'-O-(시스-9'-옥타데세노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1c-16)
시스-9'-옥타데세노익에시드 339mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 512mg을 합성하였다.
수율 : 79 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.34 (t, J=4.68Hz, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.98 (s, br, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.27 (s, br, 20H), 0.87 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 47
4'-데메틸-4'-O-(트랜스-9'-옥타데세노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1c-17)
트랜스-9'-옥타데세노익에시드 339mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 486mg을 합성하였다.
수율 : 75 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 5.30∼5.45 (m, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.98 (s, br, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.26 (s, br, 20H), 0.87 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 48
4'-데메틸-4'-O-(시스-11'-옥타데세노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1c-18)
시스-11'-옥타데세노익에시드 339mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 473mg을 합성하였다.
수율 : 73 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 5.34 (t, J=4.68, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.98 (s, br, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.27 (s, br, 20H), 0.87 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 49
4'-데메틸-4'-O-(트랜스-11'-옥타데세노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1c-19)
트랜스-11'-옥타데세노익에시드 339mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 492mg을 합성하였다.
수율 : 76 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.90 (s, br, 2H), 5.30∼5.45 (m, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.98 (s, br, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.26 (s, br, 20H), 0.87 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 50
4'-데메틸-4'-O-(시스-9',12'-옥타데카디에노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조(1c-20)
시스-9', 12'-옥타데카디에노익에시드 336mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 504mg을 합성하였다.
수율 : 78 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 5.30∼5.41 (m, 4H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 6H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.00∼2.15 (m, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.26 (s, br, 20H), 0.87 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 51
4'-데메틸-4'-O-(트랜스-9',12'-옥타데카디에노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조(1c-21)
트랜스-9', 12'-옥타데카디에노익에시드 336mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 485mg을 합성하였다.
수율 : 75 %
1H-NMR (ppm) : d 6.66 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.92 (s, br, 2H), 5.30∼5.45 (m, 4H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.02∼2.54 (m, 6H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.00∼2.15 (m, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.26 (s, br, 20H), 0.88 (t, J=6.1Hz, 3H)
실시예 52
4'-데메틸-4'-O-(시스-9', 12', 15'-옥타데카트리에노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조(1c-22)
시스-9', 12', 15'-옥타데카트리에노익에시드 334mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 464mg을 합성하였다.
수율 : 72 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 5.35 (s, br, 6H), 4.62 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m,1H), 3.67 (s, 6H), 3.02∼2.54 (m, 8H), 2.56 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.00∼2.15 (m, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.26 (s, br, 20H), 0.96 (t, J=7.1Hz, 3H)
실시예 53
4'-데메틸-4'-O-(시스-6', 9', 12'-옥타데카트리에노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조(1c-23)
시스-6', 9', 12'-옥타데카트리에노익에시드 334mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 451mg을 합성하였다.
수율 : 70%
1H-NMR (ppm) : d 6.66 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.93 (s, br, 2H), 5.25∼5.39 (m, 6H), 4.62 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.02∼2.54 (m, 8H), 2.59 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.00∼2.15 (m, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.26 (s, br, 10H), 0.96 (t, J=7.1Hz, 3H)
실시예 54
4'-데메틸-4'-O-에이코사노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조(1c-24)
에이코사노익에시드 375mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 536mg을 합성하였다.
수율 : 79 %
1H-NMR (ppm) : d 6.64 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.90 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.26 (s, br, 32H), 0.87 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 55
4'-데메틸-4'-O-(시스-11'-에이코세노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1c-25)
시스-11'-에이코세노익에시드 372mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 541mg을 합성하였다.
수율 : 80 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.92 (s, br, 2H), 5.34 (t, J=4.68Hz, 2H), 4.63 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.57 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.95∼2.05 (m, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.29 (s, br, 28H), 0.87 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 56
4'-데메틸-4'-O-(트랜스-11'-에이코세노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1c-26)
트랜스-11'-에이코세노익에시드 372mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 561mg을 합성하였다.
수율 : 83 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.90 (s, br, 2H), 5.30∼5.45 (m, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 6H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.00∼2.15 (m, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.26 (s, br, 24H), 0.88 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 57
4'-데메틸-4'-O-(시스-11',14'-에이코사디에노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조(1c-27)
시스-11', 14'-에이코사디에노익에시드 370mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 580mg을 합성하였다.
수율 : 86 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 5.30∼5.41 (m, 4H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 6H), 2.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.00∼2.15 (m, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.26 (s, br, 24H), 0.88 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 58
4'-데메틸-4'-O-(시스-5', 8', 11', 14'-에이코사테트라에노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조(1c-28)
시스-5', 8', 11', 14'-에이코사테트라에노익에시드 365mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 590mg을 합성하였다.
수율 : 88 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.92 (s, br, 2H), 5.2∼5.6 (m, 8H), 4.63 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 10H), 2.59 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.95∼2.25 (m, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.29 (s, br, 28H), 0.88 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 59
4'-데메틸-4'-O-도코사노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조(1c-29)
도코사노익에시드 408mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 558mg을 합성하였다.
수율 : 79 %
1H-NMR (ppm) : d 6.66 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.93 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.57 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.00∼1.4 (m,36H), 0.88 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 60
4'-데메틸-4'-O-(시스-13'-도코세노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조(1c-30)
시스-13'-도코세노익에시드 408mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 530mg을 합성하였다.
수율 : 75 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.92 (s, br, 2H), 5.34 (t, J=4.68Hz, 2H), 4.63 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 4H), 2.57 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.95∼2.05 (m, 4H), 1.55∼1.72 (m, 2H), 1.29 (s, br, 32H), 0.87 (t, J=5.4Hz, 3H)
실시예 61
4'-데메틸-4'-O-(시스-4', 7', 10', 13', 16', 19'-도코헥사에노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조(1c-31)
시스-4', 7', 10', 13', 16', 19'-도코헥사에노익에시드 396mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 633mg을 합성하였다.
수율 : 91 %
1H-NMR (ppm) : d 6.67 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.93 (s, br,2H), 5.28∼5.6 (m, 12H), 4.63 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.22∼2.54 (m, 14H), 2.4∼2.6 (m, 2H), 2.0∼2.2 (m, 2H), 1.80∼2.00 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.1Hz, 3H)
실시예 62
4'-데메틸-4'-O-레티노일-1-데옥시포도필로톡신의 제조(1c-32)
레티노익에시드 360mg (1.2밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 500mg을 합성하였다.
수율 : 75 %
1H-NMR (ppm) : d 6.8∼7.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.1∼6.45 (m, 5H), 5.92 (s, br, 2H), 4.63 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.02∼2.5 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.01 (s, br, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.4∼1.6 (m, 2H), 1.26 (s, br, 2H), 1.03 (s, 6H)
실시예 63
4'-데메틸-4'-O-(5'-카복시-펜타노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조(1c-33)
아디픽에시드 480mg (3.6밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 368mg을 합성하였다.
수율 : 70 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.93 (s, br, 2H), 4.63 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.02∼2.5 (m, 6H), 2.3∼2.5 (m, 2H), 1.7∼1.9 (m, 4H)
실시예 64
4'-데메틸-4'-O-(7'-카복시-헵타노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조(1c-34)
수베릭에시드 626mg (3.6밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 351mg을 합성하였다.
수율 : 65 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.92 (s, br, 2H), 4.59 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.02∼2.5 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.33 (t, J=7.1Hz, 2H), 1.55∼1.8 (m, 2H), 1.31 (s, br, 8H)
실시예 65
4'-데메틸-4'-O-(9'-카복시-노나노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1c-35)
세바식에시드 727mg (3.6밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 358mg을 합성하였다.
수율 : 63 %
1H-NMR (ppm) : d 6.65 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.92 (s, br, 2H), 4.59 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.02∼2.5 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.33 (t, J=7.1Hz, 2H), 1.55∼1.8 (m, 2H), 1.31 (s, br, 12H)
실시예 66
4'-데메틸-4'-O-(11'-카복시-운데카노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1c-36)
도데칸다이오익에시드 828mg (3.6밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 370mg을 합성하였다.
수율 : 62 %
1H-NMR (ppm) : d 6.66 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.92 (s, br, 2H), 4.60 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.02∼2.5 (m, 4H), 2.57 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.34 (t, J=7.1Hz, 2H), 1.55∼1.8 (m, 2H), 1.31 (s, br, 16H)
실시예 67
4'-데메틸-4'-O-(13'-카복시-트리데카노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1c-37)
테트라데칸다이오익에시드 929mg (3.6밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 374mg을 합성하였다.
수율 : 60 %
1H-NMR (ppm) : d 6.66 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.93 (s, br, 2H), 4.60 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.02∼2.5 (m, 4H), 2.57 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.34 (t, J=7.1Hz, 2H), 1.55∼1.8 (m, 2H), 1.31 (s, br, 20H)
실시예 68
4'-데메틸-4'-O-(15'-카복시-펜타데카노일)-1-데옥시포도필로톡신의 제조
(1c-38)
헥사데칸다이오익에시드 1030mg (3.6밀리몰)을 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 하여 표제화합물 411mg을 합성하였다.
수율 : 63 %
1H-NMR (ppm) : d 6.66 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.93 (s, br, 2H), 4.63 (s, br, 1H), 4.56∼4.32 (m, 1H), 3.72∼4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.02∼2.5 (m, 4H), 2.57 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.33 (t, J=7.1Hz, 2H), 1.55∼1.8 (m, 2H), 1.31 (s, br, 24H)
실험예 1
A549 및 SK-MEL-2 세포에 대한 세포독성실험
세포독성 관찰에 사용한 암세포주는 사람의 폐암 세포주인 A549(human lung carcinoma)와 SK-MEL-2 세포를 사용하였고, 그들에 대한 세포독성은 1989년에 미국국립암연구소 (NCI) 에서 약물의 생체내(in vitro)항암 활성도를 측정하기 위하여 개발된 설프로드아민(Sulfrhodamine)-B(SRB)법을 사용하여 하였다.
실험에 사용할 세포들은 0.5% 트립신(Trypsin)-EDTA 용액으로 부착면으로부터 분리시키고 5×104cell/㎖의 세포현탁액을 만든 다음 96 웰 플레이트에 각 웰 당 180㎖씩 가하여 37℃, 5% CO2배양기에서 24시간 배양하였다. 시료는 실험직전에 디메틸설폭사이드에 녹여 3차 증류수로 희석하여 사용하였으며, 41개 시료의 최종 농도는 배양액 1㎖당 0.1, 0.03, 0.01, 0.003mg/㎖의 4가지 농도로 사용하였다. 96 웰 플레이트에 시료 희석액을 20㎕씩 가한 후에 37℃, CO2배양기에서 48시간 배양하였다. 시료를 가한 시점에서 Tz (Time zero) 플레이트를 수집하였다. Tz 플레이트 및 배양이 끝난 후 각 플레이트의 배지를 제거하고 10% 트리클로로아세트산(TCA)을 웰 당 50㎖씩 가하여 4℃에서 1시간 동안 방치하여 세포들을 플레이트의 바닥면에 고정시켰다. 세포의 고정이 끝난 후 플레이트를 물로 5∼6회 세척하여 남아있는 TCA용액을 완전히 제거하고 실온에서 남은 물기가 없도록 건조시켰다. 완전히 건조된 플레이트를 웰 당 50㎖의 1% 아세트산 용액에 0.4%SRB를 녹인 염색용액을 가하여 30분간 세포를 염색하고 다시 1% 아세트산 용액으로 5∼6회 세척하여 세포에 결합하지 않은 SRB를 모두 제거시켰다. 이렇게 염색한 후 플레이트를 다시 실온에서 건조시켰다. 여기에 10mM 트리스(Tris) 용액 100㎖를 가해 염료를 녹여 마이크로플레이트(microplate) 리더(reader)로 520nm에서 O.D(광학밀도, optical density) 값을 측정하였다.
암세포에 대한 ED50값은 다음과 같이 계산하였다. 시료를 가하여 배양을 시작하는 시간에 수집하여 SRB 단백질양을 측정하여 그 값을 time zero (Tz) 으로 정했다. 시료를 처리하지 않고 배양한 O.D 값을 대조군(C)으로 하고 시료를 처리하고 배양한 웰의 O.D값을 약물처리된 실험값으로 하였다.
Tz, C 및 T로부터 다음의 수식에 의해 물질들의 세포독성 정도를 측정한다.
즉, Tz ≥ T 인 경우는
(T - Tz) / (C - Tz) × 100(%) 의 수식으로 계산하고,
Tz < T인 경우는
(T - Tz) / Tz × 100(%) 의 수식으로 계산한다.
이렇게 계산된 값들로부터 엑셀 프로그램의 자료 회귀(regression) 기능을 이용하여 약물의 암세포의 성장을 50% 억제하는 농도인 ED50값을 계산하였다. 하기 표 1은 화학식 1a 및 3 화합물의 A549 세포에 대한 실험 결과이고, 표 2는 화학식 1c 화합물의 A549 및 SK-MEL-2 세포에 대한 실험 결과이다.
실험예 2
루이스 폐암 세포(Lewis Lung Cancer Cell, LLC) 세포를 이식한 BDF1 마우스에 대한 항암실험
본 발명의 화합물의 항암 효과를 실험하기 위해 마우스 폐암세포인 LLC를 BDF1 마우스의 피하로 이식하여 고형암을 유발시키고, 여기에 물질을 복강 주사하여 암 크기의 억제 정도를 살펴보았다. 화학식 1a 및 1b 화합물과 화학식 1c 화합물에 대한 실험을 나누어 하였다.
실험예 2-1(화학식 1a 및 1b의 화합물)
실험에 사용한 마우스 종은 대한실험동물 센터에서 구입한 BDF1 마우스로 수컷중 체중 18 ∼ 25g에 속하는 건강한 것을 사용하였다.
사육은 23 ∼ 24℃로 온도조절이 된 곳에서 물과 먹이를 제한 없이 공급하였고 사료는 항생제 무첨가 마우스용을 사용하였다. C57BL/6 마우스의 피하에 14일간 배양된 세포를 함유한 조직을 취한 후, 조직 1g당 5㎖의 멸균된 냉생리식염수에 가하여 세포 현탁액을 만들었다. 이 세포 현탁액 0.2㎖를 BDF1마우스의 겨드랑이에 피하로 이식하였다.
이식 후 24시간부터 각군을 5마리로 나눈 후, 화학식 1a 및 1b 화합물 각각의 시료를 4% 트윈(Tween) 80에 용해시킨 후, 0.06mmole/kg/day 농도로 하여 0.2㎖씩 복강으로 주사하였다(즉, 각 시료 0.06밀리몰을 4% 트윈 80 10㎖에 녹인 후 마우스 한 마리당 0.2㎖씩 복강으로 주사). 음성 대조군에는 4% 트윈 80만을 주사하였고, 양성대조군에는 에토포사이드를 동일몰수(36mg/kg)를 주사하였다. 주사일정은 암이식 24시간 후부터 1, 2, 4, 7, 8일 간격으로 5회 주사하였다.
항암효과는 약물투여 14일 ∼ 16일에 대조군과 약물처치군의 암부피를 측정한 후 다음과 같이 계산하였다.
암의 부피(mm3) = 길이(mm) × 폭2(mm2) / 2
암성장 저지율(%)=(C - T) × 100(%) /C
상기 식에서,
C는 대조군의 평균 암부피(mm3)를 나타내고,
T는 시료투약군의 평균 암부피(mm3)를 나타낸다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실험예 2-2(화학식 1c의 화합물)
화학식 1c의 화합물은 DDPT의 유기산 에스테르(화학식 1c-3∼13, 15, 24, 29), 불포화 지방산 에스테르 중 탄소수가 18개인 것(화학식 1c-16∼23), 불포화 지방산 에스테르 중 탄소수가 16, 20, 22개인 것(화학식 1c-14, 25∼28, 31), 디카르복식 에시드 에스테르(화학식 1c-33∼38)로 나누어 실험하였다.
실험에 사용한 마우스와 LLC 세포의 이식은 상기 실험예 2-1과 동일하다.
이식 후 24시간부터 각군을 5 마리로 나눈 후, 화학식 1c의 화합물을 용해보조액 (5% DMSO, 20% 트윈80, 75% 생리식염수)에 용해시킨 후, 이식 후 24시간 (d1= day1)에 일정량을 복강으로 주사하였다. 이 후 투여시기는 마우스의 체중 변화를 관찰하면서 조절하였다. 각 화합물의 투여량과 투여시기를 표 3a∼3d 에 나타내었다. 음성 대조군에는 용해보조액 0.2ml 만을, 양성 대조군에는 에토포사이드(36mg/Kg)를 3회(1일, 5일, 9일)주사하였다. 항암효과는 약물투여 11일 ∼ 14일에 대조군과 약물 처치군의 암부피를 측정 후 실험예 2-1과 같은 방법으로 계산하였다.
그 결과를 하기 표 3a∼3d 에 나타내었다.
화학식 1a 및 1b 화합물의 A549 세포에 대한 세포독성 및 마우스에 대한 항암효과 실험 결과
화합물 번호 A549 에 대한 ED50(nM) LLC에 대한 억제율
1a-1 21.9 -
1a-2 68 88
1a-3 88.2 -
1a-4 102 -
1a-5 55 -
1a-7 86.6 -
1a-9 104 -
1a-10 96.7 78
1a-11 91.6 82
1a-12 90.3 82
1a-13 88.5 85.5
1a-14 79.6 90
1a-15 74.2 34.5
1a-16 114 -
1b-1 132 -
1b-2 153 90.1
1b-3 92 75
1b-4 163 88
1b-5 61.5 95.1
1b-6 80.3 -
1b-7 90.5 -
1b-8 177 -
1b-9 86.3 -
1b-10 95.6 -
1b-11 99.3 -
1b-12 106 -
1b-13 66.2 -
1b-14 72 -
1b-15 77 -
1b-16 50.6 -
DPT 75.5 60.2
에토포사이드 1988.1 90.8
- : 시험하지 않은 것
A549 : 인간 폐암
LLC : 마우스 폐암
SK-MEL-2 : 마우스 피부암 세포
DDPT의 유기산 에스테르의 마우스에 대한 항암 효과 실험 결과
화합물번호 투여량(mg/kg) 투여시기 d12 d13
TV SD IR TV SD IR
에토포사이드 36 d1, d5, d9 0.62 0.19 62 0.76 0.26 68
1c-3 60 d1 1.38 0.67 15 2.15 1.13 11
1c-4 60 d1, d8 0.35 0.08 79 0.73 0.29 70
1c-5 60 d1, d9 1.38 0.21 16 1.89 0.43 21
1c-6 60 d1 1.04 0.15 36 1.79 0.91 25
1c-7 60 d1 0.39 0.31 76 0.67 0.39 72
1c-8 60 d1 0.99 0.96 39 1.33 0.60 45
1c-9 60 d1 0.70 0.19 57 0.90 0.60 63
1c-10 60 d1, d8 1.03 0.30 37 1.61 0.56 33
1c-11 60 d1 0.64 0.24 61 1.02 0.48 57
1c-12 60 d1, d8 1.08 0.09 34 1.53 0.43 36
1c-13 60 d1, d5 0.99 0.29 39 1.45 0.15 40
1c-15 60 d1, d5, d9 1.53 0.28 6 2.44 0.53 -2
1c-24 60 d1, d5, d9 1.51 0.43 8 2.13 0.82 11
1c-29 60 d1, d5, d9 1.83 0.45 -12 2.59 0.52 -8
Con 1.63 0.11 0 2.40 0.35 0
DDPT의 탄소수 18인 불포화 지방산 에스테르의 항암효과
화합물번호 투여량(mg/kg) 투여시기 d12 d13
TV SD IR TV SD IR
에토포사이드 36 d1, d5, d9 0.29 0.09 77 0.61 0.14 75
1c-16 60 d1, d5, d9 0.19 0.14 85 0.41 0.27 84
1c-17 60 d1, d5, d9 0.12 0.04 90 0.26 0.01 89
1c-18 60 d1, d5 0.11 0.08 91 0.25 0.04 90
1c-19 60 d1, d5, d9 0.15 0.05 88 0.47 0.14 81
1c-20 45 d1, d7 0.47 0.10 63 1.13 0.25 54
1c-21 60 d1, d9 0.25 0.09 80 0.45 0.19 82
1c-22 60 d1, d7 0.34 0.09 73 0.95 0.52 62
1c-23 60 d1, d7 0.53 0.11 57 0.78 0.24 69
Con 1.24 0.50 0 2.48 1.16 0
DDPT의 탄소수 16, 20, 22인 불포화 지방산 에스테르의 항암효과
화합물번호 투여량(mg/kg) 투여시기 d12 d13
TV SD IR TV SD IR
에토포사이드 36 d1, d5, d9 0.57 0.15 60 0.80 0.18 59
1c-14 60 d1, d5 0.25 0.25 83 0.70 0.35 64
1c-25 60 d1, d5, d9 0.53 0.34 63 0.75 0.25 62
1c-26 60 d1, d5, d9 1.29 0.32 10 1.41 0.27 28
1c-27 60 d1, d5, d9 0.24 0.16 83 0.44 0.13 77
1c-28 60 d1, d5, d9 0.25 0.22 82 0.48 0.45 76
1c-30 60 d1, d5, d9 1.28 0.25 11 1.67 0.63 15
1c-31 45 d1, d5, d9 0.42 0.12 71 0.82 0.19 58
Con 1.44 0.30 0 1.96 0.30 0
DDPT의 디카르복식 에시드 에스테르의 항암효과
화합물번호 투여량(mg/kg) 투여시기 d12 d13
TV SD IR TV SD IR
에토포사이드 36 d1, d5, d9 0.34 0.04 78 0.43 0.06 84
1c-33 60 d1, d5 0.77 0.07 51 1.32 0.45 50
1c-34 60 d1, d5, d9 1.45 0.24 6 1.86 0.51 30
1c-35 60 d1, d5, d9 1.30 0.28 17 1.70 0.24 36
1c-36 60 d1, d5, d9 0.98 0.35 37 2.00 0.44 25
1c-37 60 d1, d8 0.34 0.17 78 0.37 0.13 86
1c-38 60 d1, d8 0.51 0.22 67 0.74 0.51 72
Con 1.55 0.33 0 2.66 1.09 0
Con : 용해보조액
d1∼d13 : 암세포 이식 후 경과 시간
TV : 암의 부피(mm3)
SD : 표준편차
IR: 암성장 저지율 (%)
상기 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 전반적으로 A549 및 SK-MEL-2 세포에 대하여 강한 세포독성을 보이고 있다.
화학식 1a 및 1b의 화합물 중 4'-데메틸-4'-O-알라노일- (1a-1), 4'-데메틸-4'-O-류시노일- (1a-2), 4'-데메틸-4'-O-세리노일- (1a-5), 4'-데메틸-4'-O-(2-하이드록시에틸)카바모일- (1b-5), 4'-데메틸-4'-O-(2-메톡시페닐카바모일)- (1b-13), 4'-데메틸-4'-O-벤질카바모일- (1b-14), 4'-데메틸-4'-O-벤젠술포닐카바모일- (1b-16) 등의 화합물은 DPT 보다도 강한 세포독성을 나타내었으며, 화학식 1a 및1b의 화합물 대부분의 ED50값이 75 ∼ 100 nM 사이에 있었다. 화학식 1c의 화합물 중 A549, SK-MEL-2 세포에 대한 ED50값이 0.1 μg/ml 이하인 것이 각각 16개와 22개로 표 2에 이탤릭체로 표시한 화합물들이다. 이러한 강력한 세포독성은 본 발명에 따른 화합물들이 임상적으로 유용한 항암제로서 사용될 수 있음을 의미한다.
또한, 표 1에서와 같이 화학식 1a 및 1b의 화합물들은 루이스 폐암 세포(Lewis Lung Cancer Cell, LLC)을 이식한 BDF1 마우스에 대하여 비교물질인 DPT(60%)보다 높은 억제율(inhibition rate, %)을 나타내었다. 특히, 4'-데메틸-4'-O-(2-류시노일)- (1a-2, 88%), 4'-데메틸-4'-O-(6-아미노헥사노일)- (1a-13, 85%), 4'-데메틸-4'-O-(이소프로필카바모일)- (1b-2, 90%) 및 4'-데메틸-4'-O-(2-하이드로에틸카바모일)-1-데옥시포도필로톡신 (1b-5, 95.1%)는 임상항암제인 에토포사이드(90%)와 동등한 항암성을 보이고 있다. 표 3로부터 DDPT에 유기산, 불포화 지방산 및 디카르복식 에시드를 에스터 결합시킨 약물의 경우, 시험한 36종의 물질 중 12종이 에토포사이드에 비해 우수한 항암효과를 나타냄을 알 수 있다. 특히, 표 3b, 3c에서와 같이 DDPT의 불포화 지방산은 대부분의 화합물에 있어서 에토포사이드보다 높은 항암효과를 나타내었다.
상기 결과로부터 본 발명에 따른 화합물의 화학구조와 항암성과의 관계를 도출할 수는 없으나, 본 발명에 따른 화합물이 4-데메틸-1-데옥시포도필로톡신 보다 높은 항암성을 보이는 것은 이들 물질의 수용성 향상으로 인한 생체 이용률의 향상에 의한 것으로 판단된다. 특히, 불포화 지방산을 분자 내에 포함하는 물질은 출발물질인 DPT나 DDPT에 비해 다음의 장점들이 있을 것으로 기대된다. 첫째, 불포화기에 의해 용해도가 증가할 것이다. 이것은 수용성이 극히 적어 과량의 투여를 하기 힘든 DPT나 DDPT의 단점을 극복할 수 있을 것이다. 둘째, 일반적으로 체내에서 대사반응에 의해 쉽게 배설되는 것으로 알려진 메톡시나 페놀의 형태를 피함으로써 체내 혈중 체류시간을 연장시킬 수 있을 것이다. 셋째, 정상세포에 비해 빨리 성장하는 암세포는 세포성장에 필요한 필수 지방산을 세포 외로부터 흡수하는 속도가 빠를 것이다. 이러한 과정에서 비교적 부피가 큰 필수 지방산을 함유한 물질을 선택적으로 흡수할 가능성을 기대할 수 있다.
실험예 4
약물 투여 기간 중의 체중 변화
독성의 한 지표로서 약물 투여 기간 동안 체중 변화를 화학식 1a 및 1b의 화합물과 비교물질인 에토포사이드에 대해 기록한 결과, 하기 표 4에서와 같이 유사한 양상을 보였다.
암 이식후 8일간 마우스의 체중변화(g)
Day 1 2 3 4 5 6 7 8
con. 23 24 25.2 25.6 26 25.4 25.8 26
1a-2 23.3 24.3 25 26.1 26 25 25.3 26.1
1a-10 22.9 24.1 25 25.1 25.5 25.3 25 25.3
1a-11 22.8 24 24.2 25 24.4 25.4 25.4 25.5
1a-12 22.8 24.2 25 25.4 24.8 26 25.8 26.2
1a-13 23 24.2 25 25.2 25 25.5 26 26.2
1a-14 23 23.8 21.6 26 22.3 22.8 22.8 22.5
1b-2 22.8 23.6 23.2 25 25 26.1 26 26
1b-3 23.3 23 23.6 24.5 26 25 26 25.8
1b-4 23 23.9 25 26 25 26 26 25.5
1b-5 23.4 23.8 22.2 23.8 23.4 23.8 23 23.2
DPT 23.1 23.9 24 24 24.4 25 25 24.9
Eto. 23 24 25.1 26 25.9 26.3 25.6 26.6
con.: 음성 대조군, DPT.: 데옥시포도필로톡신, Eto: 양성 대조군(에토포사이드), Day: 암이식후 경과일
상기 결과에서 화합물 1a-14의 경우에만 대조군에 비해 마우스 1 마리당 약 0.5g의 체중감소가 일어났고, 나머지 화합물의 경우에는 체중감소가 일어나지 않았으므로, 이들 화합물들은 모두 생체에 대해 독성을 보이지 않거나 저독성일 가능성이 크다는 것을 알 수 있다.
이상과 같이, 양성 대조군으로 사용된 에토포사이드에 비해, 본 발명의 화합물들은 전반적으로 항암효과가 그와 대등하거나 일부 화합물은 더 우수하고, 투여용량, 제제학적 측면에서 훨씬 더 우수한 항암효과를 갖는 물질이 될 가능성이 있으며, 합성이 용이하여 경제적으로 유리하고, 대다수 화합물이 용해도가 좋으므로 제제화가 유리한 장점을 갖고 있다.
상기 결과로부터, 본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 강력한 항암효과를 나타냄을 알 수 있다. 특히, A549 및 SK-MEL-2 암세포에 대해 강력한 세포독성을 나타내며, LLC 세포를 마우스의 피하로 이식한 고형암에 대하여 강력한 억제율(Inhibition Ratio)을 나타내었다. 이들 화합물은 그 제조가 비교적 간단하며, 용해도가 좋아서 주사제등 제제화가 보다 더 쉬운 장점을 갖고 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1 의 화합물 및 그의 기하 이성체:
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    R 은 -A-NH2; -NH-R1; 1 내지 5 개의 C1-4알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐-C2-4알케닐; 아미노 또는 디C1-4알킬아미노로 치환되거나 비치환된 벤질; C15-21알케닐, C15-21알카디에닐, C15-21알카트리에닐, C15-21알카테트라에닐, C15-21알카헥사에닐; 레티닐; 또는 C5-15카복시알킬이고,
    여기에서,
    A 는 아미노산 잔기, -(CH2)n1- ; 또는 -(CH2)n2-C6H5이며,
    n1 은 2 내지 8 의 정수이고,
    n2 는 1 내지 4 의 정수이며,
    R1은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬; 사이클로알킬; 할로아세틸; 알릴; 할로겐, C1-4알콕시, C1-4알킬 및 C1-4알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 벤질; 벤조일; 또는 벤젠술포닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    4'-데메틸-4'-O-알라노일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-류시노일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-발리노일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-글리시노일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-세리노일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-메티오노일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-페닐알라노일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-트레오노일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-티로시노일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(3-아미노프로파노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(4-아미노부타노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(5-아미노펜타노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(6-아미노헥사노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(7-아미노헵타노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(8-아미노옥타노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(4-아미노페닐아세틸)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-에틸카바모일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-이소프로필카바모일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(2-클로로에틸카바모일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-사이클로헥실카바모일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(2-하이드록시에틸)카바모일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-클로로아세틸카바모일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-알릴카바모일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-페닐카바모일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(4-플루오로페닐카바모일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(4-메톡시페닐카바모일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(4-메틸페닐카바모일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(4-메틸치오페닐카바모일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(2-메톡시페닐카바모일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-벤질카바모일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-벤조일카바모일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-벤젠술포닐카바모일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(3,4,5-트리메톡시페닐신나모일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(4-디메틸아미노페닐아세틸)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-벤조일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(시스-9'-헥사데세노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(시스-9'-옥타데세노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(트랜스-9'-옥타데세노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(시스-11'-옥타데세노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(트랜스-11'-옥타데세노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(시스,시스-9',12'-옥타데카디에노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(트랜스,트랜스-9',12'-옥타데카디에노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(시스-9', 12', 15'-옥타데칸트리에노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(시스-6', 9', 12'-옥타데칸트리에노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(시스-11'-에이코세노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(트랜스-11'-에이코세노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(시스, 시스-11', 14'-에이코사디에노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(시스-5', 8', 11', 14'-에이코사테트라에노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(시스-13'-도코세노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(시스-4', 7', 10', 13', 16', 19'-도코사헥사에노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-레티노일-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(5'-카복시-펜타노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(7'-카복시-헵타노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(9'-카복시-노나노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(11'-카복시-운데카노일)-1-데옥시포도필로톡신
    4'-데메틸-4'-O-(13'-카복시-트리데카노일)-1-데옥시포도필로톡신;
    4'-데메틸-4'-O-(15'-카복시-펜타데카노일)-1-데옥시포도필로톡신
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. (1) 화학식 3의 DDPT를 불활성 용매 중에서 임의로 축합제 및 유기염기 존재하에 화학식 4 의 화합물과 에스테르화 반응시켜 화학식 5 의 화합물을 제조한 후, 이 화합물을 산, 트리알킬할라이드 또는 금속할라이드 존재하에 탈보호기화시켜 화학식 1a 의 화합물을 제조하거나;
    (2) 화학식 3의 DDPT를 불활성 용매 중에서 임의로 유기염기 존재하에 화학식 7 의 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 1b 의 화합물을 제조하거나;
    (3) 화학식 3의 DDPT를 불활성 용매 중에서 임의로 축합제 및 유기염기 존재하에 화학식 8 의 화합물과 에스테르화 반응시켜 화학식 1c 의 화합물을 제조하여
    제 1 항에 따른 화학식 1 의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    [화학식 1a]
    [화학식 7]
    R1-N=C=O
    [화학식 1b]
    [화학식 8]
    R2-COOH
    [화학식 1c]
    상기 식에서,
    A 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R2는 1 내지 5 개의 C1-4알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐-C2-4알케닐; 아미노 또는 디C1-4알킬아미노로 치환되거나 비치환된 벤질; C15-21알케닐, C15-21알카디에닐, C15-21알카트리에닐, C15-21알카테트라에닐, C15-21알카헥사에닐; 레티닐; 또는 C5-15카복시알킬이며,
    BOC 는t-부톡시카보닐이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 용매가 할로알칸이고, 유기염기가 아민류 또는 피리딘류인 방법.
  5. 활성성분으로서 제 1 항에 따른 화학식 1 의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 항암제 조성물.
  6. 화학식 5 의 화합물:
    [화학식 5]
    상기 식에서, A 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    BOC 는t-부톡시카보닐이다.
KR10-2001-0040806A 2000-11-20 2001-07-09 신규의 4'-데메틸-4'-ｏ-치환-1-데옥시포도필로톡신유도체 및 그의 기하 이성체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 항암제 KR100433679B1 (ko)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK01996542T DK1335922T3 (da) 2000-11-20 2001-11-19 Fremgangsmåde til fremstilling af 4'-demethyl-4'-O-substituerede 1-deoxypodophyllotoxinderivater og geometriske isomerer deraf og anticancersammensætninger, der indeholder samme
AU2002222695A AU2002222695A1 (en) 2000-11-20 2001-11-19 Novel 4'-demethyl-4'-o-substituted-1-deoxypodophyllotoxin derivative and geometric isomer thereof, process for the preparation thereof and anti-cancer composition comprising the same
DE60123105T DE60123105T2 (de) 2000-11-20 2001-11-19 Verfahren zur Herstellung von 4'-O-substituierten 4'-Demethyl-1 desoxypodophyllotoxinderivaten und geometrischen Isomeren davon ,und Antikrebspräparat, das diese enthält
US10/415,366 US6894075B2 (en) 2000-11-20 2001-11-19 4′-demethyl-4′-O-substituted-1-deoxypodophyllotoxin derivative and geometric isomer thereof, process for the preparation thereof and anti-cancer composition comprising the same
PCT/KR2001/001972 WO2002040489A1 (en) 2000-11-20 2001-11-19 Novel 4'-demethyl-4'-o-substituted-1-deoxypodophyllotoxin derivative and geometric isomer thereof, process for the preparation thereof and anti-cancer composition comprising the same
CNB018189113A CN1256336C (zh) 2000-11-20 2001-11-19 新的4′－脱甲基－4′－o－取代的－1－脱氧鬼臼毒衍生物及其几何异构体,制备方法和包含它的抗癌组合物
JP2002543497A JP4024148B2 (ja) 2000-11-20 2001-11-19 新規な４’−デメチル−４’−ｏ−置換−１−デオキシポドフィロトキシン誘導体及びその幾何異性体、その製造方法及びそれを含んでなる抗癌剤組成物
EP01996542A EP1335922B1 (en) 2000-11-20 2001-11-19 Process for preparing 4'-demethyl-4'-O-substituted-1-deoxypodophyllotoxin derivatives and geometric isomers thereof and anti-cancer composition comprising the same
AT01996542T ATE339423T1 (de) 2000-11-20 2001-11-19 Verfahren zur herstellung von 4'-o-substituierten 4'-demethyl-1 desoxypodophyllotoxinderivaten und geometrischen isomeren davon ,und antikrebspräparat, das diese enthält
ES01996542T ES2271120T3 (es) 2000-11-20 2001-11-19 Procedimiento para preparar derivados de 4'-desmetil-4'-o-sustituido-1- desoxipodofilotoxina y sus isomeros geometricos y composicion anticaancerosa que los comprende.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20000069004 2000-11-20
KR1020000069004 2000-11-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020039222A KR20020039222A (ko) 2002-05-25
KR100433679B1 true KR100433679B1 (ko) 2004-06-09

Family

ID=19700096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-0040806A KR100433679B1 (ko) 2000-11-20 2001-07-09 신규의 4'-데메틸-4'-ｏ-치환-1-데옥시포도필로톡신유도체 및 그의 기하 이성체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 항암제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100433679B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008102932A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Biobud Co., Ltd. Compositions for treating hyperproliferative vascular disorders and cancers

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09174386A (ja) * 1995-12-25 1997-07-08 Nishikawa Kasei Co Ltd 組立ラインシステム
US5739114A (en) * 1994-11-14 1998-04-14 Universidad De Salamanca Immunosuppressive cyclolignan derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739114A (en) * 1994-11-14 1998-04-14 Universidad De Salamanca Immunosuppressive cyclolignan derivatives
JPH09174386A (ja) * 1995-12-25 1997-07-08 Nishikawa Kasei Co Ltd 組立ラインシステム

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hansen HF,Acta Chem Scand,1993 Dec, 47(12), 1190-1200,1~2쪽 *
J. Med. Chem. 1996. 39, 2865-2868 *
Marina Gordaliza,J.Med.Chem,1996, 39, 2865-2868,1~2쪽 *
Zhang YL,Nat Prod,1992 Aug, 55(8),1쪽 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008102932A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Biobud Co., Ltd. Compositions for treating hyperproliferative vascular disorders and cancers

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020039222A (ko) 2002-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6825166B2 (en) Molecular conjugates for use in treatment of cancer
US5880131A (en) High molecular weight polymer-based prodrugs
US5614549A (en) High molecular weight polymer-based prodrugs
AU2002254400A1 (en) Molecular conjugates for use in treatment of cancer
JPH0662634B2 (ja) 治療上活性な化合物
RU2163241C2 (ru) Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе
JP2022502510A (ja) ニトロキソリンプロドラッグ及びその使用
EA004459B1 (ru) Сложные эфиры l-карнитина или алканоил l-карнитинов, полезные в качестве катионных липидов для внутриклеточной доставки фармакологически активных соединений
KR19990044409A (ko) 가수분해를 촉진시키는 소수성 탁산 유도체
EP1335922B1 (en) Process for preparing 4&#39;-demethyl-4&#39;-O-substituted-1-deoxypodophyllotoxin derivatives and geometric isomers thereof and anti-cancer composition comprising the same
KR100433679B1 (ko) 신규의 4&#39;-데메틸-4&#39;-ｏ-치환-1-데옥시포도필로톡신유도체 및 그의 기하 이성체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 항암제
US7019132B2 (en) Porphyrin derivatives
RU2168513C2 (ru) Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5883255A (en) Substituted indolizino 1,2-b!quinolinones
CN113698415A (zh) 一种新型的冬凌草甲素类似物及衍生物、其制备方法及医药用途
CA2429539A1 (en) Dibenzosberanyl piperazine derivatives and drug-resistance overcoming agents containing the derivatives
CN114380780B (zh) 一种新型的长栲利素a衍生物、其制备方法及医药用途
KR102162351B1 (ko) 약물-결합 화합물 및 이의 용도
CN109824642B (zh) 一种具有抗肺癌活性的白杨素苯丙氨酸衍生物
FI81802B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin.
CN113788810A (zh) 一类色原酮氮芥衍生物与抗肿瘤应用
CN114478566A (zh) 消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物及用途
JPH07506099A (ja) 置換インドリジノ［１，２−ｂ］キノリノン
JPH0629236B2 (ja) ２，６―ジメトキシヒドロキノン―３―メルカプトプロピオン酸および２，６―ジメトキシヒドロキノン―３―メルカプト酢酸およびその抗癌用途
CN105859742A (zh) 新型羟基双氢青蒿素含硫酯类衍生物的制备及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130819

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140519

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150508

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160512

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170517

Year of fee payment: 14

LAPS Lapse due to unpaid annual fee