JP2004509922A - ヒト及び脊椎動物における全身感染の食物繊維による抑制 - Google Patents
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Abstract
ヒト及び脊椎動物において病原性細菌により起こされる全身感染の防止、抑制及び／又は治療のための組成物、例えば医薬組成物、機能性食品及び機能性飼料を製造するための食物繊維又は食物繊維の混合物の使用が開示される。ヒト及び脊椎動物における病原菌の全身増殖の防止及び／又は抑制方法ならびにヒト及び脊椎動物において病原菌により起こされる全身感染の防止、抑制及び／又は治療方法であって、食物繊維又は食物繊維の混合物の有効量を含有する組成物を、上記生物に投与することを含む上記方法も開示される。食物繊維は好ましくはフルクタン、典型的にはイヌリン及び／又はオリゴフルクトースであり、最も好ましくは、平均重合度
が少なくとも２０のチコリーイヌリンである。この組成物及び方法は、とくに養魚場において養殖中の魚類の全身感染を防止、抑制及び／又は治療するために有用である。
が少なくとも２０のチコリーイヌリンである。この組成物及び方法は、とくに養魚場において養殖中の魚類の全身感染を防止、抑制及び／又は治療するために有用である。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ヒト及び脊椎動物における病原性細菌の全身的増殖を防止及び／又は阻止するための組成物の製造のための、食物繊維、特にフルクタンの使用に関する。本発明はまた、ヒト及び脊椎動物における病原性細菌の全身性増殖を防止及び／又は阻止する方法、ならびに食物繊維、とくにフルクタンを含有する組成物を投与することによってヒト及び脊椎動物における全身性感染を防止、阻止及び／又は処置する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
食物繊維は、ヒト及び脊椎動物の消化性分泌物による加水分解に対し耐性のある（本明細書中では省略して単に、耐性のある（レジスタント）という語により言及する。）食物成分を表すために用いられる一般的な用語である。歴史的に、食物繊維はリグニン、セルロース、ヘミセルロース又はペクチンから主になると考えられてきた。しかし、最近の関心は、例えばレジスタントスターチ、及びレバン、イヌリン及びオリゴ等を包含するレジスタントフルクタン等の他の食物繊維に集中している。
【０００３】
食物繊維の源は多様で、それらには樹木（セルロース）、砂糖大根からのビートパルプ、植物からのエキス、植物部分及び果実（例えばアラビアゴム、オオアワガエリ（Ｐｈｌｅｕｍ ｐｒａｔｅｎｓｅ）のレバン、ならびにチコリーの根及びダリア（Ｄａｈｌｉａ）及びキクイモ（Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ ａｒｔｉｃｈｏｋｅ）の塊茎由来のイヌリン及びフルクト−オリゴ糖（オリゴフルクトースとも呼ばれる）、を含むフルクタン；果実からの柑橘類ペクチン；海草からのカラゲナン；及びナッツの殻（例えば落花生の外皮）が包含される。レジスタントオリゴ糖は旧来食物繊維とはみなされなかったが、それらは必要な基準に合致し、現在では一般的に食物繊維として受け入れられている。レジスタントオリゴ糖及び多糖はまた細菌の活性に起源を有することも可能であり（例えばフルクト−オリゴ糖、レバン及びイヌリン）また、例えばスクロースからのフルクト−オリゴ糖のように酵素合成により得ることも可能である。レジスタントオリゴ糖はまたレジスタント多糖の部分加水分解によっても、例えばフルクタンの部分的な酸性又は酵素加水分解によるフルクト−オリゴ糖のように得られる。フルクト−オリゴ糖とオリゴフルクトースの語は本明細書中では同義語として用いられる。
【０００４】
フラクタン、すなわちレバン及びイヌリンは一般的に、大部分フルクトース単位からなり、そのフルクトシル−フルクトース結合がその結合の大部分を構成する炭水化物鎖の多分散系混合物として存在する。実際、１０個未満のサッカリド単位を有する分子からなるフルクタンであるフルクト−オリゴ糖又はオリゴフルクトースは、植物材料からの抽出により、フルクタンとくにイヌリンの部分的加水分解（酸性加水分解又は酵素加水分解のいずれか）によりならびにスクロースからの酵素合成により得ることができる。これらの型のフルクタンはすべて、本明細書中ではフルクタンの語に包含される。
【０００５】
レバン、イヌリン及びオリゴフルクトースを含むフルクタンは本技術分野においては周知であり、食物繊維とみなされている。レバンは大部分又はすべてが互いにβ（２−６）結合によって結合しているフルクトース単位の鎖から構成されている。末端のグルコース単位はあってもなくてもよい。イヌリンは大部分又はすべてが互いにβ（２−１）結合によって結合しているフルクトース単位の鎖から構成されている。大部分のイヌリン鎖は１個のグルコース単位で終結するがこのグルコース単位は必須ではない。レバンは、大部分が分岐状のフルクトース鎖として存在する。一方、イヌリンは、フルクトース単位の直線状の鎖から構成されるが、多かれ少なかれ分岐状のフルクトース単位としても存在する。上述のフルクタンすなわちレバン、イヌリン及びオリゴフルクトースは、すべて本発明に適している。
【０００６】
イヌリンは、チコリー、ダリア塊茎及びキクイモの中に新鮮重に基づいて約１０〜２０％の濃度で存在し、これらから既知の技術によって工業的規模で単離し、精製し、所望により不純物及び望ましくない炭水化物分画を除去して、純化することができる。
【０００７】
イヌリンは一般式ＧＦｎ及びＦｍ（式中Ｇはグルコース単位を表し、Ｆはフルクトース単位を表し、ｎは末端グルコース単位に結合したフルクトース単位の数を表し、ｍは炭化水素鎖中で互いに結合したフルクトース単位の数を表す）によって表すことができる。フルクタン１分子中のサッカリド単位（フルクトース及びグルコース単位）の数、すなわち上記式における値ｎ＋１及びｍは一般に重合度と呼ばれ、（ＤＰ）によって表される。イヌリンの更なる特徴には
によって表される（数）平均重合度があり、これは多糖（イヌリン）分子あたりの平均サッカリド単位数である。
【０００８】
チコリーからのイヌリンはＯＲＡＦＴＩ（Ｔｉｅｎｅｎ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）からラフティリン（ＲＡＦＴＩＬＩＮＥ、商標）として市販されていて、様々な等級例えばＳＴ（約１０の
を有し、総計約８重量％のグルコース、フルクトース及びスクロースを含有する）、ＬＳ（約１０の
を有するが、総計１重量％未満のグルコース、フルクトース及びスクロースを含有する）とＨＰ（≧２３の、通常は約２５の
を有し、総計１重量％未満のグルコース、フルクトース及びスクロースを含有する）がある。
【０００９】
フルクト−オリゴ糖（オリゴフルクトース）は、大部分又はすべてがβ（２−６）結合又はβ（２−１）結合によって互いに連結する１０個未満のフルクトース鎖から構成され、末端グルコース単位が存在し得る。
【００１０】
オリゴフルクトースは、例えば、ＯＲＡＦＴＩ（Ｔｉｅｎｅｎ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）からラフティロース（ＲＡＦＴＩＬＯＳＥ、商標）として、市販されていて、様々な等級例えば約９５重量％のオリゴフルクトースを含有し、２〜約７の範囲の重合度、通常３．５〜４．５の
を有し、総計約５重量％のグルコース、フルクトース及びスクロースを含有するラフティロース（ＲＡＦＴＩＬＯＳＥ、商標）Ｐ９５がある。
【００１１】
食物繊維は、それらの水に対する溶解度に基づいて分類することができるが、また食物繊維が胃腸管の細菌によってエネルギー源として用いられ、その際食物繊維が代謝（発酵）されるか否かによって分類することもできる。胃腸管の細菌によって使用できる繊維は、発酵可能であるとみなされる。発酵可能な繊維と食物繊維の語はここでは同義語として用いられる。
【００１２】
食物繊維はヒト及び動物の健康の改善に関連するように思われる。ヒト及び脊椎動物の胃腸管には多くの種の細菌が含まれ、共通して存在するその一部は有益であると考えられ、一方、細菌感染時に典型的に胃腸管に存在する他の細菌は病原体とみなされている。病原体細菌の語には典型的な病原体細菌に加え腐敗菌が包含される。
【００１３】
有益な細菌には、乳酸、他の短鎖脂肪酸、代謝物、及び他の化学的化合物を産生する能力が包含され、これらはある種の生体機能に有益な作用を有し、阻害と呼ばれる過程によって胃腸管内の病原性細菌種の増殖を抑制することが知られている。食物繊維、特にイヌリン及びジレスタントオリゴ糖、例えばオリゴフルクトースの摂取による、上記有益細菌、例えばビフィドバクテリア及びラクトバチルスの増殖の促進は、ヒトを包含する宿主における便の重量及び排便頻度の増加と便秘の軽減、血糖の応答の低下作用、血中コレステロール及びＨＤＬ／ ＬＤＬ比に対する作用ならびに血清脂質に対する作用を含め、様々な有益作用を生じる。更なる作用には、中でもヒト及び哺乳動物における癌、とくに乳癌及び結腸癌に対する保護、阻害及び／又は治癒作用を与える、免疫調節作用が包含される。胃腸管内の有益な細菌には典型的には、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（Ｂｉｆｉｄｕｓ）及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｓ属の細菌が包含される。
【００１４】
病原性細菌は、宿主に、下痢及び感染性疾患、例えば全腸炎、胃腸の潰瘍及びクローン病、を含む様々な疾患を起こす。
【００１５】
有益な細菌、特にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｓ属のバクテリアは食物繊維、典型的にはフルクタン及びレジスタントオリゴ糖を病原性腸内細菌よりも効果的に発酵する能力を有する。すなわち食物繊維、特にフルクタン及び／又はレジスタントオリゴ糖の摂取は、胃腸管内の乳酸産生細菌の密度を増大させ、望ましくない腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃａｅ）の数を低下させる。後者には大部分の病原体、例えばＣｌｏｓｔｒｉｄｉａ， Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ， Ｌｉｓｔｅｒｉａ， Ｃａｎｄｉｄａ及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａ属の細菌が包含される。したがって、食物繊維、例えばフルクタン及び／又はオリゴフルクトースの摂取は、胃腸管内における有益な細菌の増殖を選択的に刺激するために使用することができる。有益な細菌／病原性細菌の比の改善は一方、宿主に対して有益な健康上の作用を生じる。
【００１６】
病原性細菌により直接又は間接的に生じるヒト及び脊椎動物の胃腸管障害及び疾患の防止、抑制及び／又は治療のためには、現在では幾つかのアプローチが使用されている。第一のアプローチは、標的である属の細菌を選択的に除去できる抗生物質の摂取である。第二のアプローチは胃腸管フロラの組成、従って代謝を変化させることができ、そうして宿主の健康に有益な影響を与えることができる生存する有益な細菌、例えばｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ及びｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ等のようなプロバイオティックの摂取である。第三のアプローチはプレバイオティック、すなわち食物繊維の摂取に関し、それは胃腸管内の有益な細菌／病原性細菌の比を増大させると同時に、望ましくない病原性及び腐敗菌を減少させ、宿主への健康に有益な作用、例えば粘膜物質及び消化能力の速やかな回復ならびに胃腸の機能不全及び疾患の阻害及び／又は緩解をもたらすものである。第四のアプローチにおいてはまた、レクチン、ある種の単糖例えばマンノース、及びある種の有機酸、例えばモノ、ジ及びトリカルボン酸が一部の病原性細菌の密度を選択的に低下させるために使用されてきた。
【００１７】
胃腸管の機能不全及び疾患、例えば重症の下痢及び腸炎は、粘膜障壁の破壊を招くことが多く、これは細菌の胃腸管から腸間膜リンパ節及び血流中への移動の危険を増大させ、ついで宿主に敗血症を発症させることが多い。しかしながら、血流又は他の体液中への細菌の透過は破壊された胃腸管の粘膜を通してのみ起こるものではなく、障壁例えば魚類の鰓又は皮膚の破壊、脆弱化又は機能異常を介しても起こり、ついで宿主に敗血症を発症させる。宿主の障壁を通過した細菌によって生じる敗血症は慣用的に、本明細書中以下、全身感染と呼ぶ。
【００１８】
現在では、上記敗血症は一般に、感染宿主に投与される抗生物質によって抑制及び治療されている。加えて、病原性細菌の増殖及び胃腸管への感染の抑制のため、ならびに上記病原性細菌による以後の脊椎動物における全身感染の予防のためには、抗生物質は飼料に添加されることが多い。
【００１９】
しかしながら、抗生物質の使用については、抗生物質に対し耐性を示す菌株の発生、またそれらが環境に与える影響の可能性から、懸念が高まりつつある。一部の抗生物質による治療の他の害は正常な胃腸管内の最近フロラの破壊である。
【００２０】
したがって、全身細菌感染の防止、抑制及び治療のための化合物及び方法であって、現在この関連で使用されている化合物又は方法が示す１又は２以上の欠点をもたない化合物及び方法の探索が進行中である。
【００２１】
（発明の開示）
発酵可能な繊維の摂取によるヒト及び脊椎動物に対する効果の研究中に、本発明者らは、食物繊維、特にイヌリン及びオリゴフルクトースの経口投与（チューブによる投与を含む）及び／又は経直腸的投与は、有益な細菌の増殖を刺激し、有益な細菌／病原性細菌の比を改善することによって胃腸管内のフロラに影響するのみでなく、驚くべきことに病原性細菌による全身感染に対する宿主の応答にも有益な効果をもたらすことを発見した。
【００２２】
上記発見により本発明は導かれ、その第一の態様においては、病原性細菌により起こされるヒト及び脊椎動物における全身感染の防止、抑制及び／又は治療のための組成物、例えば医薬組成物、機能性食品組成物又は機能性飼料組成物の製造のための食物繊維又は食物繊維の混合物の使用に関する。上記組成物は慣用技術に従って製造することができる。
【００２３】
第二の態様においては、本発明は、ヒト及び脊椎動物における病原性細菌の全身的増殖を防止及び／又は抑制するための方法に関し、病原性細菌によるヒト及び脊椎動物における全身感染を防止、抑制及び／又は治療する方法であって、ヒト又は脊椎動物に、有効量の食物繊維又は食物繊維の混合物を含有する組成物、すなわち機能性食品組成物、機能性飼料組成物又は医薬組成物を、経口的に、チューブにより、又は経直腸的に投与することを含む上記方法に関する。
【００２４】
（図面の簡単な説明）
図１はマウスモデルからのデータを示す。リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）を全身的に感染させ、（ａ）セルロース、（ｂ）オリゴフルクトース、及び（ｃ）イヌリンを含む食餌を与えたマウスについての１４日間の期間にわたる生存率を示す。
図２はマウスモデルからのデータを示す。サルモネラ・チフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）を全身的に感染させ、（ａ）セルロース、（ｂ）オリゴフルクトース、及び（ｃ）イヌリンを含む食餌を与えたマウスについての１４日間の期間にわたる生存率を示す。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明によれば、食物繊維、本明細書では発酵可能な繊維としても呼ばれる、の語はリグニン、ヒト及び脊椎動物の消化管の酵素による加水分解に耐性を示すオリゴマー性炭水化物及びポリマー性炭水化物を包含する可食化合物を示す。食物繊維の語は、リグニン、セルロース、ヘミセルロース、ペクチン、ゴム例えばアラビアゴム、カラゲナン、ワックス、レジスタントオリゴ糖例えばオリゴフルクトース（この語はフルクト−オリゴ糖と同義語として用いられる）、及びレジスタント多糖、例えばフルクタン、レバン及びイヌリンを包含するレジスタントスターチを包含する。好ましい食物繊維にはイヌリン、オリゴフルクトース、及びそれらの混合物が包含される。さらに好ましい繊維は
が少なくとも２０のチコリーイヌリンであり、最も好ましい繊維は
が少なくとも２５のチコリーイヌリンである。
【００２６】
本発明によれば、ヒト及び脊椎動物において病原性細菌によって生じる全身感染は、食物繊維の経口的摂取及び／又は経直腸的摂取によって防止、抑制及び／又は治療することができる。
【００２７】
本明細書中で用いられる経口投与／経口的摂取の語には一般にチューブによる投与が包含される。
【００２８】
上記繊維は医薬的に許容される賦形剤、及び任意により、１又は２種以上の付加的な、生理学的に活性な物質とともに医薬組成物（医薬）中に存在することができる。上記医薬はそれが経口投与、チューブによる投与又は経直腸的投与に適することを確保する一般に慣用の製剤学的な形態、例えば錠剤、ロゼンジ、カプセル、シロップ、懸濁剤、乳化剤、溶液及び坐剤の形態にある。
【００２９】
上記繊維はまた、機能性食品組成物又は機能性飼料組成物中の機能性成分として存在することができ、それは、含有する旧来の栄養を超える健康上の利益を与える食品又は飼料製品である。
【００３０】
適当な組成物の形態にある、有効量の食物繊維は、好ましくは、毎日単一用量として又は１もしくは２回以上に分けて投与される。食物繊維の１日の総用量は、広範囲に変動し、中でも食物繊維もしくは食物繊維の混合物の性質、宿主、目的とする効果例えば予防、抑制又は治療効果に依存する。至適の１日用量は一般に宿主が、通常は食物繊維の過量摂取に伴う有意な望ましくない副作用、例えば鼓腸及び下痢に苦しむことがなく宿主が消費できる最大量に相当する。至適用量は先行技術文献に見出されるか、及び／又は本技術分野の熟練者によりルーチンの実験によって決定することができる。ヒト成人に対するイヌリン及び／又はオリゴフルクトースの１日用量は一般に５〜４０ ｇ／日の範囲であり、典型的には至適用量は５〜２５ ｇ／日である。
【００３１】
本発明に従い、食物繊維又は２ないしそれ以上の食物繊維の混合物、とくにイヌリン及び／又はオリゴフルクトースをヒト又は脊椎動物に投与した場合、病原性細菌の全身的増殖に対して有意な防止又は抑制作用が観察された。
【００３２】
病原性細菌による全身感染に高い感受性を示す代表的な脊椎動物には、魚類が包含される。その結果として、養魚場で養殖中の魚類では８０％まで、あるいはさらに高い死亡率が観察される。したがって、本発明の組成物及び方法は、魚類における病原性細菌の全身的増殖の防止及び抑制、ならびにとくに養魚場で養殖時の魚類、例えばサケ（ｓａｌｍｏｎ）、サメ（ｓｔｕｒｇｅｏｎ）、ナマズ（ｃａｔｆｉｓｈ）、カレイ（ｔｕｒｂｏｔ）及びコイ（ｃａｒｐ）における全身感染の防止、抑制及び／又は治療にきわめて有用である。典型的なアプローチにおいては、魚類を、食物繊維又は食物繊維の混合物、とくにイヌリン及び／又はオリゴフルクトース、からなる又はを含有する本発明の組成物を含む飼料で飼育する。
【００３３】
さらに、食物繊維には宿主に対する毒性作用はなく、耐性細菌株を発生することもない。さらに繊維は宿主の有益な胃腸管内細菌によって発酵され、上述のような様々な有益な効果を生じ、したがって環境への有害な作用もない。その上、食物繊維は再生可能な資源から経済的な様式で得られる。したがって、ヒト及び脊椎動物における全身感染の防止、抑制及び／又は治療のための本発明による食物繊維の使用は、従来技術における化合物例えば抗生物質に比較してかなりの利点を提供するものである。
【００３４】
本発明を以下に例によって例示する。
例 １
例１は代表的なリステリア科の病原性細菌種、リステリア・モノサイトゲネスによって引き起こされるリステリア症と呼ばれる障害の原因である全身感染に関する。最も重篤な場合、リステリア症に発現する症状は敗血症、髄膜炎（又は髄膜脳炎）、脳炎、及び妊婦の子宮内又は頸部感染であり、これらは自然流産又は死産を生じる。上記障害の発症には通常、頭痛及び持続する発熱を含むインフルエンザ様症状が先行する。さらに、胃腸障害の症状例えば悪心、嘔吐及び下痢がリステリア症の重篤な形態に先行して現れるか、又はそれらが唯一の症状である。
【００３５】
リステリア症は生物リステリア・モノサイトゲネスが血液、脳脊髄液又は他の正常時には無菌の部位例えば胎盤から単離された場合に臨床的にそれと定義される。システリア・モノサイトゲネスは胃腸管の上皮に侵入し得る。この細菌はいったん宿主の単球、マクロファージ又は多形核白血球に入ると、血中を運ばれ（敗血症性）、増殖することができる。貪食細胞内に存在する場合には脳へのアクセスが可能であり、妊婦では多分胎盤を通過して胎児に移動することが可能である。リステリア・モノサイトゲネスの重篤な感染ではほぼ４例中１例が死亡する。
【００３６】
リステリア・モノサイトゲネスの病原性は、それの宿主の貪食細胞内で生存し、増殖する能力に基づくものである。
【００３７】
リステリア・モノサイトゲネスの培養
リステリア・モノサイトゲネスのビルレントなＥＧＤ株（Ｅｒｄｅｎｌｉｇ， Ａｉｎｓｗｏｒｔｈ ａｎｄ Ａｕｓｔｉｎ， Ｊ． Ｆｏｏｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ６３， ６１３−６１９ （２０００））を血液アガープレート上、３７℃において２４時間増殖させた。細菌を収穫し、０．９％の食塩水に懸濁し、遠心分離（３，２００×ｇ； ５分間）により２回洗浄した。沈降した細菌を０．９％の滅菌食塩水に再び懸濁した。洗浄した細菌を３７℃のトリプトース培地中で振盪しながら一夜増殖させた。成長している細菌の懸濁液を、望ましい濃度の１〜５×１０７細菌／ｍＬに相当する光学密度に希釈した。これはアリコートを血液アガープレート上に取り、得られたコロニーを計数することによって確認された。
【００３８】
Ｂ６Ｆ３ＦＩ マウスのリステリア・モノサイトゲネスによる感染
増殖させたリステリア・モノサイトゲネスを０．１ ｍＬの腹腔内注射（感染用量１〜５×１０３）により、２５匹のマウスに与えた。細菌の感染用量は、リステリア・モノサイトゲネスのこの用量が１４日間にわたり３０〜４０％の死亡率を生じることを示した予備実験によって決定した。
【００３９】
食餌補助処方の調製
食餌はすべて、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ， Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）によりペレットとして調製された。マウスにはＡＩＮ ７６齧歯類食餌をベースとし、最終重量１０％の繊維を含む食餌を与えた（上記表１参照）。対照食餌は不溶性のほとんど発酵しない繊維セルロース（結晶の形態）を含有させた。実験食餌では、セルロースを完全にオリゴフルクトース（ラフティロース（商標） Ｐ９５； ＯＲＡＦＴＩ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）又はイヌリン（ラフティリン（商標） ＨＰ， ＯＲＡＦＩＴＩ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）で置換し、それらは胃腸内細菌によって発酵させ、互いに平均重合度
が相違し、それぞれ４及び２５である。対照及び実験食餌は、表１に示すとおりマウスに感染の前６週間与えた。
表１
リステリア・モノサイトゲネス（例１）又はサルモネラ・チフィムリウム（例２）による感染前６週間、マウスに与えた対照及び実験食餌１の組成。これらの食餌は感染後２週間マウスへの投与を継続した。
１食餌はＲｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ， Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）により処方され、調製され、ＡＩＮ ７６齧歯類食餌に基づくものである。
２塩混合物の組成（３５ ｇ中）：二塩基性リン酸カルシウム（Ｃａ＝５．２ ｇ； Ｐ＝４．０ ｇ）、酸化マグネシウム（Ｍｇ＝０．５ ｇ）、クエン酸カリウム（Ｋ＝３．６ ｇ）、硫酸カリウム（Ｓ＝０．３３ ｇ）、硫酸カリウムクロム（Ｃｒ＝２．０ ｍｇ）、塩化ナトリウム（Ｎａ＝１．０ ｇ； Ｃｌ＝１．６ ｍｇ）、炭酸銅（Ｃｕ＝６．０ ｍｇ）、ヨウ化カリウム（Ｉ＝０．２ ｍｇ）、クエン酸第二鉄（Ｆｅ＝４５ ｍｇ）、炭酸マンガン（Ｍｎ＝５９ ｍｇ）、亜セレン酸ナトリウム（Ｓｅ＝０．１６ ｍｇ）、炭酸亜鉛（Ｚｎ＝２９ ｍｇ）、残部はスクロースである。
３ビタミン混合物の組成（１０ ｇ中）：ビタミンＡパルミテート（４，０００ ＩＵ）、ビタミンＤ３（１，０００ ＩＵ）、ビタミンＥアセテート（５０ ＩＵ）、メナジオンナトリウム重硫酸塩（メナジオン０．５ ｍｇ）、ビオチン（０．２ ｍｇ）、シアノコバラミン（１０μｇ）、葉酸（２ ｍｇ）、ニコチン酸（３０ ｍｇ）、パントテン酸カルシウム（１６ ｍｇ）、ピリドキシンＨＸＩ（７ ｍｇ）、リボフラビン（６ ｍｇ）、チアミン塩酸塩（６ ｍｇ）、残部はスクロースである。
４対照食餌は唯一の繊維源としてセルロースを含有し、一方実験食餌は１００ ｇのイヌリン又はオリゴフルクトースを含有した。
【００４０】
例１の結果は図１に示す。図１に示すデータは、セルロース、すなわち、非発酵性繊維を含む食餌を与えられたマウスを、リステリア・モノサイトゲネスに全身感染させた場合は２８％の死亡率を経験したことを明瞭に示している。これに反し、同じ食餌であるがオリゴフルクトースを含む食餌を与えられたマウスではより低い死亡率（１２％）を、イヌリンを含む食餌を与えられたマウスでは０％の死亡率を経験した。これらの結果はオリゴフルクトース及びイヌリンの補助は、既知の病原体による全身感染に対して防御を行うことを例証する。
【００４１】
例 ２
例２は、サルモネラ・チフィムリウムによってマウスに引き起こされる全身感染に関する。
サルモネラには多くの種が存在するが、その数種は食物に起因する疾患を起こす。サルモネラ・チフィムリウムはサルモネラ菌に関連する大部分の食物媒介疾患の原因とされていた種である。最近になって他の種、サルモネラ・エンテリディティスが、汚染された十分に調理されていない卵の消費によって生じる食物媒介疾患と関連づけられている。
【００４２】
疾患は、腸の管腔から炎症が起こる小腸上皮へのサルモネラ菌の透過及び通過によって起こる。
【００４３】
サルモネラ・チフィムリウムの培養
サルモネラ・チフィムリウム（ＡＴＣＣ株１４０２４）はＢ６Ｆ３Ｆ１マウス中で３回継代培養してビルレントであることを確認した。各回、サルモネラ・チフィムリウムは死亡マウスの脾臓から作られた。得られたビルレントの株を代表的な細菌病原体として用いた。ビルレントなサルモネラ・チフィムリウムは血液アガープレート上、３７℃において２４時間増殖させた。細菌を収穫し、０．９％の食塩水に懸濁し、遠心分離（３，２００×ｇ； ５分間）により２回洗浄した。沈降した細菌を０．９％の滅菌食塩水に懸濁した。洗浄した細菌を３７℃のトリプトースブロス中で振盪しながら一夜増殖させた。成長している細菌の懸濁液を、望ましい濃度の１〜２×１０４細菌／ｍＬに相当する光学密度に希釈した。これはそのアリコートを血液アガープレート上に取り、得られたコロニーを計数することによって確認された。
【００４４】
Ｂ６Ｆ３ＦＩ マウスのサルモネラ・チフィムリウムによる感染
増殖させたサルモネラ・チフィムリウム０．１ ｍＬを２５匹のマウスにそれぞれ腹腔内注射して与えた（感染用量１〜５×１０３）。細菌感染用量はサルモネラ・チフィムリウムのこの用量が１４日間にわたり７０〜８０％の死亡率を生じることを示した予備実験により決定された。
【００４５】
食餌補助処方の調製
食餌はすべて、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ， Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）によりペレットとして調製され、Ｌ． モノサイトゲネス試験で例１においてマウスに与えた食餌と同じであった。マウスにはＡＩＮ ７６齧歯類食餌をベースとし、最終重量１０％の繊維を含む食餌を与えた（上記表１参照）。対照食餌には不溶性のわずかしか発酵されていない繊維セルロースを含有させた。実験食餌では、セルロースを完全にオリゴフルクトース（ラフティロース（商標） Ｐ９５； ＯＲＡＦＴＩ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）又はイヌリン（ラフティリン（商標） ＨＰ， ＯＲＡＦＩＴＩ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）で置換し、それらは胃腸内細菌によって発酵させ、互いに平均重合度
が相違し、それぞれ４及び２５である。対照及び実験飼料はマウスに６週間与えた。
【００４６】
例２の結果は図２に示す。図２に示すデータは、セルロース、すなわち非発酵性繊維を含む食餌を与えられたマウスを、サルモネラ・チフィムリウムに全身感染させた場合は８２％の死亡率を経験したことを明瞭に示している。これに反し、同じ食餌であるがオリゴフルクトースを含む食餌を与えられたマウスではより低い死亡率（７５％）を、イヌリンを含む食餌を与えられたマウスでは６０％の死亡率を経験した。
【００４７】
図２のデータは、オリゴフルクトース及びイヌリンを含有する食餌を与えられたマウスが、セルロースを含有する食餌を与えられた対照マウスに比べて、病原体サルモネラ・チフィムリウムをチャレンジした場合、より低い死亡率を経験することを証明するものである。
【００４８】
これらの結果は、オリゴフルクトース及びイヌリンが全身性病原体に対する抵抗性の増大を提供することの更なる証拠を与えるものである。
【００４９】
以上本発明を、添付の図面を参照しながら例によって詳細に説明したが、本技術分野の熟練者には本発明の様々な変化及び修飾が自明であることに留意すべきである。したがって本発明の範囲の定義を意図するすべての均等物を含む前述の特許請求の範囲から、上述の詳細な説明を理解すべきである。すなわち、このような変化及び修飾は本発明の範囲を逸脱するものでなくそれらは本発明に包含されるものとして解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
リステリア・モノサイトゲネスを全身的に感染させ、（ａ）セルロース、（ｂ）オリゴフルクトース、及び（ｃ）イヌリンを含む食餌を与えたマウスにおける１４日間の期間にわたる生存率。
【図２】
サルモネラ・チフィムリウムを全身的に感染させ、（ａ）セルロース、（ｂ）オリゴフルクトース、及び（ｃ）イヌリンを含む食餌を与えたマウスにおける１４日間の期間にわたる生存率。
（技術分野）
本発明は、ヒト及び脊椎動物における病原性細菌の全身的増殖を防止及び／又は阻止するための組成物の製造のための、食物繊維、特にフルクタンの使用に関する。本発明はまた、ヒト及び脊椎動物における病原性細菌の全身性増殖を防止及び／又は阻止する方法、ならびに食物繊維、とくにフルクタンを含有する組成物を投与することによってヒト及び脊椎動物における全身性感染を防止、阻止及び／又は処置する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
食物繊維は、ヒト及び脊椎動物の消化性分泌物による加水分解に対し耐性のある（本明細書中では省略して単に、耐性のある（レジスタント）という語により言及する。）食物成分を表すために用いられる一般的な用語である。歴史的に、食物繊維はリグニン、セルロース、ヘミセルロース又はペクチンから主になると考えられてきた。しかし、最近の関心は、例えばレジスタントスターチ、及びレバン、イヌリン及びオリゴ等を包含するレジスタントフルクタン等の他の食物繊維に集中している。
【０００３】
食物繊維の源は多様で、それらには樹木（セルロース）、砂糖大根からのビートパルプ、植物からのエキス、植物部分及び果実（例えばアラビアゴム、オオアワガエリ（Ｐｈｌｅｕｍ ｐｒａｔｅｎｓｅ）のレバン、ならびにチコリーの根及びダリア（Ｄａｈｌｉａ）及びキクイモ（Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ ａｒｔｉｃｈｏｋｅ）の塊茎由来のイヌリン及びフルクト−オリゴ糖（オリゴフルクトースとも呼ばれる）、を含むフルクタン；果実からの柑橘類ペクチン；海草からのカラゲナン；及びナッツの殻（例えば落花生の外皮）が包含される。レジスタントオリゴ糖は旧来食物繊維とはみなされなかったが、それらは必要な基準に合致し、現在では一般的に食物繊維として受け入れられている。レジスタントオリゴ糖及び多糖はまた細菌の活性に起源を有することも可能であり（例えばフルクト−オリゴ糖、レバン及びイヌリン）また、例えばスクロースからのフルクト−オリゴ糖のように酵素合成により得ることも可能である。レジスタントオリゴ糖はまたレジスタント多糖の部分加水分解によっても、例えばフルクタンの部分的な酸性又は酵素加水分解によるフルクト−オリゴ糖のように得られる。フルクト−オリゴ糖とオリゴフルクトースの語は本明細書中では同義語として用いられる。
【０００４】
フラクタン、すなわちレバン及びイヌリンは一般的に、大部分フルクトース単位からなり、そのフルクトシル−フルクトース結合がその結合の大部分を構成する炭水化物鎖の多分散系混合物として存在する。実際、１０個未満のサッカリド単位を有する分子からなるフルクタンであるフルクト−オリゴ糖又はオリゴフルクトースは、植物材料からの抽出により、フルクタンとくにイヌリンの部分的加水分解（酸性加水分解又は酵素加水分解のいずれか）によりならびにスクロースからの酵素合成により得ることができる。これらの型のフルクタンはすべて、本明細書中ではフルクタンの語に包含される。
【０００５】
レバン、イヌリン及びオリゴフルクトースを含むフルクタンは本技術分野においては周知であり、食物繊維とみなされている。レバンは大部分又はすべてが互いにβ（２−６）結合によって結合しているフルクトース単位の鎖から構成されている。末端のグルコース単位はあってもなくてもよい。イヌリンは大部分又はすべてが互いにβ（２−１）結合によって結合しているフルクトース単位の鎖から構成されている。大部分のイヌリン鎖は１個のグルコース単位で終結するがこのグルコース単位は必須ではない。レバンは、大部分が分岐状のフルクトース鎖として存在する。一方、イヌリンは、フルクトース単位の直線状の鎖から構成されるが、多かれ少なかれ分岐状のフルクトース単位としても存在する。上述のフルクタンすなわちレバン、イヌリン及びオリゴフルクトースは、すべて本発明に適している。
【０００６】
イヌリンは、チコリー、ダリア塊茎及びキクイモの中に新鮮重に基づいて約１０〜２０％の濃度で存在し、これらから既知の技術によって工業的規模で単離し、精製し、所望により不純物及び望ましくない炭水化物分画を除去して、純化することができる。
【０００７】
イヌリンは一般式ＧＦｎ及びＦｍ（式中Ｇはグルコース単位を表し、Ｆはフルクトース単位を表し、ｎは末端グルコース単位に結合したフルクトース単位の数を表し、ｍは炭化水素鎖中で互いに結合したフルクトース単位の数を表す）によって表すことができる。フルクタン１分子中のサッカリド単位（フルクトース及びグルコース単位）の数、すなわち上記式における値ｎ＋１及びｍは一般に重合度と呼ばれ、（ＤＰ）によって表される。イヌリンの更なる特徴には
【０００８】
チコリーからのイヌリンはＯＲＡＦＴＩ（Ｔｉｅｎｅｎ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）からラフティリン（ＲＡＦＴＩＬＩＮＥ、商標）として市販されていて、様々な等級例えばＳＴ（約１０の
【０００９】
フルクト−オリゴ糖（オリゴフルクトース）は、大部分又はすべてがβ（２−６）結合又はβ（２−１）結合によって互いに連結する１０個未満のフルクトース鎖から構成され、末端グルコース単位が存在し得る。
【００１０】
オリゴフルクトースは、例えば、ＯＲＡＦＴＩ（Ｔｉｅｎｅｎ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）からラフティロース（ＲＡＦＴＩＬＯＳＥ、商標）として、市販されていて、様々な等級例えば約９５重量％のオリゴフルクトースを含有し、２〜約７の範囲の重合度、通常３．５〜４．５の
【００１１】
食物繊維は、それらの水に対する溶解度に基づいて分類することができるが、また食物繊維が胃腸管の細菌によってエネルギー源として用いられ、その際食物繊維が代謝（発酵）されるか否かによって分類することもできる。胃腸管の細菌によって使用できる繊維は、発酵可能であるとみなされる。発酵可能な繊維と食物繊維の語はここでは同義語として用いられる。
【００１２】
食物繊維はヒト及び動物の健康の改善に関連するように思われる。ヒト及び脊椎動物の胃腸管には多くの種の細菌が含まれ、共通して存在するその一部は有益であると考えられ、一方、細菌感染時に典型的に胃腸管に存在する他の細菌は病原体とみなされている。病原体細菌の語には典型的な病原体細菌に加え腐敗菌が包含される。
【００１３】
有益な細菌には、乳酸、他の短鎖脂肪酸、代謝物、及び他の化学的化合物を産生する能力が包含され、これらはある種の生体機能に有益な作用を有し、阻害と呼ばれる過程によって胃腸管内の病原性細菌種の増殖を抑制することが知られている。食物繊維、特にイヌリン及びジレスタントオリゴ糖、例えばオリゴフルクトースの摂取による、上記有益細菌、例えばビフィドバクテリア及びラクトバチルスの増殖の促進は、ヒトを包含する宿主における便の重量及び排便頻度の増加と便秘の軽減、血糖の応答の低下作用、血中コレステロール及びＨＤＬ／ ＬＤＬ比に対する作用ならびに血清脂質に対する作用を含め、様々な有益作用を生じる。更なる作用には、中でもヒト及び哺乳動物における癌、とくに乳癌及び結腸癌に対する保護、阻害及び／又は治癒作用を与える、免疫調節作用が包含される。胃腸管内の有益な細菌には典型的には、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（Ｂｉｆｉｄｕｓ）及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｓ属の細菌が包含される。
【００１４】
病原性細菌は、宿主に、下痢及び感染性疾患、例えば全腸炎、胃腸の潰瘍及びクローン病、を含む様々な疾患を起こす。
【００１５】
有益な細菌、特にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｓ属のバクテリアは食物繊維、典型的にはフルクタン及びレジスタントオリゴ糖を病原性腸内細菌よりも効果的に発酵する能力を有する。すなわち食物繊維、特にフルクタン及び／又はレジスタントオリゴ糖の摂取は、胃腸管内の乳酸産生細菌の密度を増大させ、望ましくない腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃａｅ）の数を低下させる。後者には大部分の病原体、例えばＣｌｏｓｔｒｉｄｉａ， Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ， Ｌｉｓｔｅｒｉａ， Ｃａｎｄｉｄａ及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａ属の細菌が包含される。したがって、食物繊維、例えばフルクタン及び／又はオリゴフルクトースの摂取は、胃腸管内における有益な細菌の増殖を選択的に刺激するために使用することができる。有益な細菌／病原性細菌の比の改善は一方、宿主に対して有益な健康上の作用を生じる。
【００１６】
病原性細菌により直接又は間接的に生じるヒト及び脊椎動物の胃腸管障害及び疾患の防止、抑制及び／又は治療のためには、現在では幾つかのアプローチが使用されている。第一のアプローチは、標的である属の細菌を選択的に除去できる抗生物質の摂取である。第二のアプローチは胃腸管フロラの組成、従って代謝を変化させることができ、そうして宿主の健康に有益な影響を与えることができる生存する有益な細菌、例えばｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ及びｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ等のようなプロバイオティックの摂取である。第三のアプローチはプレバイオティック、すなわち食物繊維の摂取に関し、それは胃腸管内の有益な細菌／病原性細菌の比を増大させると同時に、望ましくない病原性及び腐敗菌を減少させ、宿主への健康に有益な作用、例えば粘膜物質及び消化能力の速やかな回復ならびに胃腸の機能不全及び疾患の阻害及び／又は緩解をもたらすものである。第四のアプローチにおいてはまた、レクチン、ある種の単糖例えばマンノース、及びある種の有機酸、例えばモノ、ジ及びトリカルボン酸が一部の病原性細菌の密度を選択的に低下させるために使用されてきた。
【００１７】
胃腸管の機能不全及び疾患、例えば重症の下痢及び腸炎は、粘膜障壁の破壊を招くことが多く、これは細菌の胃腸管から腸間膜リンパ節及び血流中への移動の危険を増大させ、ついで宿主に敗血症を発症させることが多い。しかしながら、血流又は他の体液中への細菌の透過は破壊された胃腸管の粘膜を通してのみ起こるものではなく、障壁例えば魚類の鰓又は皮膚の破壊、脆弱化又は機能異常を介しても起こり、ついで宿主に敗血症を発症させる。宿主の障壁を通過した細菌によって生じる敗血症は慣用的に、本明細書中以下、全身感染と呼ぶ。
【００１８】
現在では、上記敗血症は一般に、感染宿主に投与される抗生物質によって抑制及び治療されている。加えて、病原性細菌の増殖及び胃腸管への感染の抑制のため、ならびに上記病原性細菌による以後の脊椎動物における全身感染の予防のためには、抗生物質は飼料に添加されることが多い。
【００１９】
しかしながら、抗生物質の使用については、抗生物質に対し耐性を示す菌株の発生、またそれらが環境に与える影響の可能性から、懸念が高まりつつある。一部の抗生物質による治療の他の害は正常な胃腸管内の最近フロラの破壊である。
【００２０】
したがって、全身細菌感染の防止、抑制及び治療のための化合物及び方法であって、現在この関連で使用されている化合物又は方法が示す１又は２以上の欠点をもたない化合物及び方法の探索が進行中である。
【００２１】
（発明の開示）
発酵可能な繊維の摂取によるヒト及び脊椎動物に対する効果の研究中に、本発明者らは、食物繊維、特にイヌリン及びオリゴフルクトースの経口投与（チューブによる投与を含む）及び／又は経直腸的投与は、有益な細菌の増殖を刺激し、有益な細菌／病原性細菌の比を改善することによって胃腸管内のフロラに影響するのみでなく、驚くべきことに病原性細菌による全身感染に対する宿主の応答にも有益な効果をもたらすことを発見した。
【００２２】
上記発見により本発明は導かれ、その第一の態様においては、病原性細菌により起こされるヒト及び脊椎動物における全身感染の防止、抑制及び／又は治療のための組成物、例えば医薬組成物、機能性食品組成物又は機能性飼料組成物の製造のための食物繊維又は食物繊維の混合物の使用に関する。上記組成物は慣用技術に従って製造することができる。
【００２３】
第二の態様においては、本発明は、ヒト及び脊椎動物における病原性細菌の全身的増殖を防止及び／又は抑制するための方法に関し、病原性細菌によるヒト及び脊椎動物における全身感染を防止、抑制及び／又は治療する方法であって、ヒト又は脊椎動物に、有効量の食物繊維又は食物繊維の混合物を含有する組成物、すなわち機能性食品組成物、機能性飼料組成物又は医薬組成物を、経口的に、チューブにより、又は経直腸的に投与することを含む上記方法に関する。
【００２４】
（図面の簡単な説明）
図１はマウスモデルからのデータを示す。リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）を全身的に感染させ、（ａ）セルロース、（ｂ）オリゴフルクトース、及び（ｃ）イヌリンを含む食餌を与えたマウスについての１４日間の期間にわたる生存率を示す。
図２はマウスモデルからのデータを示す。サルモネラ・チフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）を全身的に感染させ、（ａ）セルロース、（ｂ）オリゴフルクトース、及び（ｃ）イヌリンを含む食餌を与えたマウスについての１４日間の期間にわたる生存率を示す。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明によれば、食物繊維、本明細書では発酵可能な繊維としても呼ばれる、の語はリグニン、ヒト及び脊椎動物の消化管の酵素による加水分解に耐性を示すオリゴマー性炭水化物及びポリマー性炭水化物を包含する可食化合物を示す。食物繊維の語は、リグニン、セルロース、ヘミセルロース、ペクチン、ゴム例えばアラビアゴム、カラゲナン、ワックス、レジスタントオリゴ糖例えばオリゴフルクトース（この語はフルクト−オリゴ糖と同義語として用いられる）、及びレジスタント多糖、例えばフルクタン、レバン及びイヌリンを包含するレジスタントスターチを包含する。好ましい食物繊維にはイヌリン、オリゴフルクトース、及びそれらの混合物が包含される。さらに好ましい繊維は
【００２６】
本発明によれば、ヒト及び脊椎動物において病原性細菌によって生じる全身感染は、食物繊維の経口的摂取及び／又は経直腸的摂取によって防止、抑制及び／又は治療することができる。
【００２７】
本明細書中で用いられる経口投与／経口的摂取の語には一般にチューブによる投与が包含される。
【００２８】
上記繊維は医薬的に許容される賦形剤、及び任意により、１又は２種以上の付加的な、生理学的に活性な物質とともに医薬組成物（医薬）中に存在することができる。上記医薬はそれが経口投与、チューブによる投与又は経直腸的投与に適することを確保する一般に慣用の製剤学的な形態、例えば錠剤、ロゼンジ、カプセル、シロップ、懸濁剤、乳化剤、溶液及び坐剤の形態にある。
【００２９】
上記繊維はまた、機能性食品組成物又は機能性飼料組成物中の機能性成分として存在することができ、それは、含有する旧来の栄養を超える健康上の利益を与える食品又は飼料製品である。
【００３０】
適当な組成物の形態にある、有効量の食物繊維は、好ましくは、毎日単一用量として又は１もしくは２回以上に分けて投与される。食物繊維の１日の総用量は、広範囲に変動し、中でも食物繊維もしくは食物繊維の混合物の性質、宿主、目的とする効果例えば予防、抑制又は治療効果に依存する。至適の１日用量は一般に宿主が、通常は食物繊維の過量摂取に伴う有意な望ましくない副作用、例えば鼓腸及び下痢に苦しむことがなく宿主が消費できる最大量に相当する。至適用量は先行技術文献に見出されるか、及び／又は本技術分野の熟練者によりルーチンの実験によって決定することができる。ヒト成人に対するイヌリン及び／又はオリゴフルクトースの１日用量は一般に５〜４０ ｇ／日の範囲であり、典型的には至適用量は５〜２５ ｇ／日である。
【００３１】
本発明に従い、食物繊維又は２ないしそれ以上の食物繊維の混合物、とくにイヌリン及び／又はオリゴフルクトースをヒト又は脊椎動物に投与した場合、病原性細菌の全身的増殖に対して有意な防止又は抑制作用が観察された。
【００３２】
病原性細菌による全身感染に高い感受性を示す代表的な脊椎動物には、魚類が包含される。その結果として、養魚場で養殖中の魚類では８０％まで、あるいはさらに高い死亡率が観察される。したがって、本発明の組成物及び方法は、魚類における病原性細菌の全身的増殖の防止及び抑制、ならびにとくに養魚場で養殖時の魚類、例えばサケ（ｓａｌｍｏｎ）、サメ（ｓｔｕｒｇｅｏｎ）、ナマズ（ｃａｔｆｉｓｈ）、カレイ（ｔｕｒｂｏｔ）及びコイ（ｃａｒｐ）における全身感染の防止、抑制及び／又は治療にきわめて有用である。典型的なアプローチにおいては、魚類を、食物繊維又は食物繊維の混合物、とくにイヌリン及び／又はオリゴフルクトース、からなる又はを含有する本発明の組成物を含む飼料で飼育する。
【００３３】
さらに、食物繊維には宿主に対する毒性作用はなく、耐性細菌株を発生することもない。さらに繊維は宿主の有益な胃腸管内細菌によって発酵され、上述のような様々な有益な効果を生じ、したがって環境への有害な作用もない。その上、食物繊維は再生可能な資源から経済的な様式で得られる。したがって、ヒト及び脊椎動物における全身感染の防止、抑制及び／又は治療のための本発明による食物繊維の使用は、従来技術における化合物例えば抗生物質に比較してかなりの利点を提供するものである。
【００３４】
本発明を以下に例によって例示する。
例 １
例１は代表的なリステリア科の病原性細菌種、リステリア・モノサイトゲネスによって引き起こされるリステリア症と呼ばれる障害の原因である全身感染に関する。最も重篤な場合、リステリア症に発現する症状は敗血症、髄膜炎（又は髄膜脳炎）、脳炎、及び妊婦の子宮内又は頸部感染であり、これらは自然流産又は死産を生じる。上記障害の発症には通常、頭痛及び持続する発熱を含むインフルエンザ様症状が先行する。さらに、胃腸障害の症状例えば悪心、嘔吐及び下痢がリステリア症の重篤な形態に先行して現れるか、又はそれらが唯一の症状である。
【００３５】
リステリア症は生物リステリア・モノサイトゲネスが血液、脳脊髄液又は他の正常時には無菌の部位例えば胎盤から単離された場合に臨床的にそれと定義される。システリア・モノサイトゲネスは胃腸管の上皮に侵入し得る。この細菌はいったん宿主の単球、マクロファージ又は多形核白血球に入ると、血中を運ばれ（敗血症性）、増殖することができる。貪食細胞内に存在する場合には脳へのアクセスが可能であり、妊婦では多分胎盤を通過して胎児に移動することが可能である。リステリア・モノサイトゲネスの重篤な感染ではほぼ４例中１例が死亡する。
【００３６】
リステリア・モノサイトゲネスの病原性は、それの宿主の貪食細胞内で生存し、増殖する能力に基づくものである。
【００３７】
リステリア・モノサイトゲネスの培養
リステリア・モノサイトゲネスのビルレントなＥＧＤ株（Ｅｒｄｅｎｌｉｇ， Ａｉｎｓｗｏｒｔｈ ａｎｄ Ａｕｓｔｉｎ， Ｊ． Ｆｏｏｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ６３， ６１３−６１９ （２０００））を血液アガープレート上、３７℃において２４時間増殖させた。細菌を収穫し、０．９％の食塩水に懸濁し、遠心分離（３，２００×ｇ； ５分間）により２回洗浄した。沈降した細菌を０．９％の滅菌食塩水に再び懸濁した。洗浄した細菌を３７℃のトリプトース培地中で振盪しながら一夜増殖させた。成長している細菌の懸濁液を、望ましい濃度の１〜５×１０７細菌／ｍＬに相当する光学密度に希釈した。これはアリコートを血液アガープレート上に取り、得られたコロニーを計数することによって確認された。
【００３８】
Ｂ６Ｆ３ＦＩ マウスのリステリア・モノサイトゲネスによる感染
増殖させたリステリア・モノサイトゲネスを０．１ ｍＬの腹腔内注射（感染用量１〜５×１０３）により、２５匹のマウスに与えた。細菌の感染用量は、リステリア・モノサイトゲネスのこの用量が１４日間にわたり３０〜４０％の死亡率を生じることを示した予備実験によって決定した。
【００３９】
食餌補助処方の調製
食餌はすべて、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ， Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）によりペレットとして調製された。マウスにはＡＩＮ ７６齧歯類食餌をベースとし、最終重量１０％の繊維を含む食餌を与えた（上記表１参照）。対照食餌は不溶性のほとんど発酵しない繊維セルロース（結晶の形態）を含有させた。実験食餌では、セルロースを完全にオリゴフルクトース（ラフティロース（商標） Ｐ９５； ＯＲＡＦＴＩ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）又はイヌリン（ラフティリン（商標） ＨＰ， ＯＲＡＦＩＴＩ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）で置換し、それらは胃腸内細菌によって発酵させ、互いに平均重合度
表１
リステリア・モノサイトゲネス（例１）又はサルモネラ・チフィムリウム（例２）による感染前６週間、マウスに与えた対照及び実験食餌１の組成。これらの食餌は感染後２週間マウスへの投与を継続した。
２塩混合物の組成（３５ ｇ中）：二塩基性リン酸カルシウム（Ｃａ＝５．２ ｇ； Ｐ＝４．０ ｇ）、酸化マグネシウム（Ｍｇ＝０．５ ｇ）、クエン酸カリウム（Ｋ＝３．６ ｇ）、硫酸カリウム（Ｓ＝０．３３ ｇ）、硫酸カリウムクロム（Ｃｒ＝２．０ ｍｇ）、塩化ナトリウム（Ｎａ＝１．０ ｇ； Ｃｌ＝１．６ ｍｇ）、炭酸銅（Ｃｕ＝６．０ ｍｇ）、ヨウ化カリウム（Ｉ＝０．２ ｍｇ）、クエン酸第二鉄（Ｆｅ＝４５ ｍｇ）、炭酸マンガン（Ｍｎ＝５９ ｍｇ）、亜セレン酸ナトリウム（Ｓｅ＝０．１６ ｍｇ）、炭酸亜鉛（Ｚｎ＝２９ ｍｇ）、残部はスクロースである。
３ビタミン混合物の組成（１０ ｇ中）：ビタミンＡパルミテート（４，０００ ＩＵ）、ビタミンＤ３（１，０００ ＩＵ）、ビタミンＥアセテート（５０ ＩＵ）、メナジオンナトリウム重硫酸塩（メナジオン０．５ ｍｇ）、ビオチン（０．２ ｍｇ）、シアノコバラミン（１０μｇ）、葉酸（２ ｍｇ）、ニコチン酸（３０ ｍｇ）、パントテン酸カルシウム（１６ ｍｇ）、ピリドキシンＨＸＩ（７ ｍｇ）、リボフラビン（６ ｍｇ）、チアミン塩酸塩（６ ｍｇ）、残部はスクロースである。
４対照食餌は唯一の繊維源としてセルロースを含有し、一方実験食餌は１００ ｇのイヌリン又はオリゴフルクトースを含有した。
【００４０】
例１の結果は図１に示す。図１に示すデータは、セルロース、すなわち、非発酵性繊維を含む食餌を与えられたマウスを、リステリア・モノサイトゲネスに全身感染させた場合は２８％の死亡率を経験したことを明瞭に示している。これに反し、同じ食餌であるがオリゴフルクトースを含む食餌を与えられたマウスではより低い死亡率（１２％）を、イヌリンを含む食餌を与えられたマウスでは０％の死亡率を経験した。これらの結果はオリゴフルクトース及びイヌリンの補助は、既知の病原体による全身感染に対して防御を行うことを例証する。
【００４１】
例 ２
例２は、サルモネラ・チフィムリウムによってマウスに引き起こされる全身感染に関する。
サルモネラには多くの種が存在するが、その数種は食物に起因する疾患を起こす。サルモネラ・チフィムリウムはサルモネラ菌に関連する大部分の食物媒介疾患の原因とされていた種である。最近になって他の種、サルモネラ・エンテリディティスが、汚染された十分に調理されていない卵の消費によって生じる食物媒介疾患と関連づけられている。
【００４２】
疾患は、腸の管腔から炎症が起こる小腸上皮へのサルモネラ菌の透過及び通過によって起こる。
【００４３】
サルモネラ・チフィムリウムの培養
サルモネラ・チフィムリウム（ＡＴＣＣ株１４０２４）はＢ６Ｆ３Ｆ１マウス中で３回継代培養してビルレントであることを確認した。各回、サルモネラ・チフィムリウムは死亡マウスの脾臓から作られた。得られたビルレントの株を代表的な細菌病原体として用いた。ビルレントなサルモネラ・チフィムリウムは血液アガープレート上、３７℃において２４時間増殖させた。細菌を収穫し、０．９％の食塩水に懸濁し、遠心分離（３，２００×ｇ； ５分間）により２回洗浄した。沈降した細菌を０．９％の滅菌食塩水に懸濁した。洗浄した細菌を３７℃のトリプトースブロス中で振盪しながら一夜増殖させた。成長している細菌の懸濁液を、望ましい濃度の１〜２×１０４細菌／ｍＬに相当する光学密度に希釈した。これはそのアリコートを血液アガープレート上に取り、得られたコロニーを計数することによって確認された。
【００４４】
Ｂ６Ｆ３ＦＩ マウスのサルモネラ・チフィムリウムによる感染
増殖させたサルモネラ・チフィムリウム０．１ ｍＬを２５匹のマウスにそれぞれ腹腔内注射して与えた（感染用量１〜５×１０３）。細菌感染用量はサルモネラ・チフィムリウムのこの用量が１４日間にわたり７０〜８０％の死亡率を生じることを示した予備実験により決定された。
【００４５】
食餌補助処方の調製
食餌はすべて、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ， Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）によりペレットとして調製され、Ｌ． モノサイトゲネス試験で例１においてマウスに与えた食餌と同じであった。マウスにはＡＩＮ ７６齧歯類食餌をベースとし、最終重量１０％の繊維を含む食餌を与えた（上記表１参照）。対照食餌には不溶性のわずかしか発酵されていない繊維セルロースを含有させた。実験食餌では、セルロースを完全にオリゴフルクトース（ラフティロース（商標） Ｐ９５； ＯＲＡＦＴＩ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）又はイヌリン（ラフティリン（商標） ＨＰ， ＯＲＡＦＩＴＩ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）で置換し、それらは胃腸内細菌によって発酵させ、互いに平均重合度
【００４６】
例２の結果は図２に示す。図２に示すデータは、セルロース、すなわち非発酵性繊維を含む食餌を与えられたマウスを、サルモネラ・チフィムリウムに全身感染させた場合は８２％の死亡率を経験したことを明瞭に示している。これに反し、同じ食餌であるがオリゴフルクトースを含む食餌を与えられたマウスではより低い死亡率（７５％）を、イヌリンを含む食餌を与えられたマウスでは６０％の死亡率を経験した。
【００４７】
図２のデータは、オリゴフルクトース及びイヌリンを含有する食餌を与えられたマウスが、セルロースを含有する食餌を与えられた対照マウスに比べて、病原体サルモネラ・チフィムリウムをチャレンジした場合、より低い死亡率を経験することを証明するものである。
【００４８】
これらの結果は、オリゴフルクトース及びイヌリンが全身性病原体に対する抵抗性の増大を提供することの更なる証拠を与えるものである。
【００４９】
以上本発明を、添付の図面を参照しながら例によって詳細に説明したが、本技術分野の熟練者には本発明の様々な変化及び修飾が自明であることに留意すべきである。したがって本発明の範囲の定義を意図するすべての均等物を含む前述の特許請求の範囲から、上述の詳細な説明を理解すべきである。すなわち、このような変化及び修飾は本発明の範囲を逸脱するものでなくそれらは本発明に包含されるものとして解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
リステリア・モノサイトゲネスを全身的に感染させ、（ａ）セルロース、（ｂ）オリゴフルクトース、及び（ｃ）イヌリンを含む食餌を与えたマウスにおける１４日間の期間にわたる生存率。
【図２】
サルモネラ・チフィムリウムを全身的に感染させ、（ａ）セルロース、（ｂ）オリゴフルクトース、及び（ｃ）イヌリンを含む食餌を与えたマウスにおける１４日間の期間にわたる生存率。
Claims (18)
- ヒト及び脊椎動物において病原性細菌により起こされる全身感染の防止、抑制及び／又は治療のための組成物の製造のための食物繊維又は食物繊維の混合物の使用。
- 組成物が医薬組成物、機能性食品及び機能性飼料からなる群から選択される「請求項１」記載の使用。
- 組成物が経口投与、チューブ投与及び経直腸的投与からなる群から選択される投与に適した形態である「請求項１又は２」記載の使用。
- 食物繊維又は食物繊維の混合物がリグニン、セルロース、ヘミセルロース、ペクチン、ゴム、アラビアゴム、カラゲナン、ワックス、レジスタントオリゴ糖、オリゴフルクトース、レジスタント多糖、レジスタントスターチ及びフルクタンからなる群から選択される「請求項１〜３」のいずれかに記載の使用。
- 繊維がイヌリン及びオリゴフルクトース又はそれらの任意の混合物からなる群より選択されるフルクタンである「請求項４」記載の使用。
- 繊維は平均重合度
が少なくとも２０のチコリーイヌリンである「請求項５」記載の使用。 - 繊維が平均重合度
が少なくとも２５のチコリーイヌリンである「請求項５」記載の使用。 - 脊椎動物は魚類であり、組成物は経口投与用の形態である「請求項１〜７」のいずれかに記載の使用。
- 魚類がサケ、サメ、ナマズ、カレイ及びコイからなる群より選択される「請求項８」記載の使用。
- ヒト又は脊椎動物において病原性細菌により起こされる全身感染の防止、抑制及び／又は治療方法であって、上記ヒト又は脊椎動物に食物繊維又は食物繊維の混合物の有効量を含有する組成物を投与することを含む、上記方法。
- 組成物は経口投与、チューブ投与により又は経直腸的に投与される「請求項１０」記載の方法。
- 組成物が医薬組成物、機能性食品及び機能性飼料からなる群から選択される「請求項１０」記載の方法。
- 食物繊維又は食物繊維の混合物がリグニン、セルロース、ヘミセルロース、ペクチン、ゴム、アラビアゴム、カラゲナン、ワックス、レジスタントオリゴ糖、オリゴフルクトース、レジスタント多糖、レジスタントスターチ及びフルクタンからなる群から選択される「請求項１０」記載の方法。
- 繊維がイヌリン及びオリゴフルクトース又はそれらの任意の混合物からなる群から選択されるフルクタンである「請求項１３」記載の方法。
- 繊維は平均重合度
が少なくとも２０のチコリーイヌリンである「請求項１４」記載の方法。 - 繊維は平均重合度
が少なくとも２５のチコリーイヌリンである「請求項１４」記載の方法。 - 脊椎動物は魚類であり、組成物は経口的に投与される「請求項１０」記載の方法。
- 魚類はサケ、サメ、ナマズ、カレイ及びコイからなる群から選択される「請求項１７」記載の方法。
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