ES2252317T3 - Inhibicion de infecciones sistemicas en seres humanos y en vertebrados mediante fibras dieteticas. - Google Patents

Inhibicion de infecciones sistemicas en seres humanos y en vertebrados mediante fibras dieteticas.

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Abstract

Uso de una fibra dietética o de una mezcla de fibras dietéticas para la fabricación de una composición para administración oral o para alimentación mediante sonda para el tratamiento de infecciones sistémicas en seres humanos y en vertebrados provocadas por bacterias patógenas.

Description

Inhibición de infecciones sistémicas en seres humanos y en vertebrados mediante fibras dietéticas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de una fibra dietética, particularmente un fructano, para la fabricación de una composición para inhibir el crecimiento sistémico de bacterias patógenas en seres humanos y en vertebrados.
Antecedentes y técnica anterior
La fibra dietética es un término general que se usa para describir ingredientes alimentarios que son resistentes a hidrólisis por las secreciones digestivas de seres humanos y vertebrados (denominado aquí brevemente por el término resistente). Históricamente, se ha considerado que las fibras dietéticas consisten principalmente en lignina, celulosa, hemicelulosa o pectina. Sin embargo, un interés reciente ha puesto su atención en otras fibras dietéticas tales como, por ejemplo, almidón resistente y fructanos resistentes, que incluyen levano, inulina y oligosacáridos.
Las fuentes de fibra dietética varían ampliamente y pueden incluir árboles (celulosa), pulpa de remolacha procedente de remolachas de azúcar, y extractos de plantas, partes de plantas y frutos (por ejemplo, goma arábiga, fructanos, que incluyen levano de Phleum pratense, e inulina y fructooligosacárido, también llamado oligofructosa, de raíces de achicoria y de tubérculos de dalia y de alcachofa de Jerusalén; peptina cítrica de frutas; carragenano de alga marina; y cáscaras de nueces (por ejemplo, vainas de cacahuete). Aunque los oligosacáridos resistentes no se han considerado tradicionalmente como fibras dietéticas, satisfacen el criterio necesario, y ahora son generalmente aceptados como tales. Los oligosacáridos y polisacáridos resistentes se pueden también originar de la actividad bacteriana (por ejemplo, fructooligosacárido, levano e inulina), y se pueden también obtener mediante síntesis enzimática, por ejemplo, fructooligosacáridos de sacarosa. Los oligosacáridos resistentes se pueden obtener también mediante hidrólisis parcial de polisacáridos resistentes, por ejemplo fructooligosacárido mediante hidrólisis parcial, ácida o enzimática de fructanos. Los términos fructooligosacárido y oligofructosa se usan aquí recíprocamente.
Los fructanos, por ejemplo levano e inulina, aparecen habitualmente como una mezcla polidispersa de cadenas de carbohidratos que consisten en su mayor parte en unidades de fructosa, y en los cuales los enlaces de fructosil-fructosa constituyen la mayoría de los enlaces. El fructooligosacárido u oligofructosa, que es de hecho un fructano compuesto de moléculas con menos de 10 unidades de sacáridos, se puede obtener mediante extracción de material vegetal, mediante hidrólisis parcial, ya sea hidrólisis ácida o hidrólisis enzimática, de fructanos, particularmente inulina, así como mediante síntesis enzimática de sacarosa. Todos estos tipos de fructanos están comprendidos aquí por el término fructano.
Los fructanos, que incluyen levano, inulina y oligofructosa, son bien conocidos en la técnica y se consideran como fibras dietéticas. El levano consiste en cadenas de unidades de fructosa las cuales están en su mayor parte o exclusivamente conectadas entre sí mediante enlaces \beta(2-6). Una unidad de glucosa terminal puede estar presente o no. La inulina consiste en cadenas de unidades de fructosa las cuales están en su mayor parte o exclusivamente conectadas entre sí mediante enlaces \beta(2-6). La mayor parte de las cadenas de inulina terminan en una unidad de glucosa, pero la presencia de dicha unidad de glucosa no es necesaria. El levano aparece en su mayor parte como cadenas de fructosa ramificadas, mientras que la inulina está compuesta de cadenas lineales de unidades de fructosa, pero también puede aparecer como cadenas de unidades de fructosa que están ramificadas en un mayor o menor grado. Todos los citados fructanos, es decir levano, inulina y oligofructosa, son adecuados en la presente inven-
ción.
La inulina aparece a concentraciones de aproximadamente 10 a 20% en peso fresco en achicoria, tubérculos de dalia y alcachofa de Jerusalén, de los cuales se puede aislar a escala industrial, se puede purificar, y opcionalmente se puede refinar para eliminar impurezas y fracciones indeseadas de carbohidratos, según técnicas conocidas.
La inulina se puede representar mediante las fórmulas generales GF_{n} y F_{m} en las que G representa una unidad de glucosa, F representa una unidad de fructosa, n representa el número de unidades de fructosa enlazadas a la unidad de glucosa terminal, y m representa el número de unidades de fructosa enlazadas entre sí en la cadena de carbohidratos. El número de unidades de sacáridos (unidades de glucosa y fructosa) en una molécula de fructano, es decir los valores n+1 y m en las fórmulas anteriores, se denomina habitualmente como el grado de polimerización, representado como (DP). Una característica adicional de inulina es el grado medio (numérico) de polimerización, representado por (\overline{DP}), que es el número medio de unidades de sacárido por molécula de polisacárido (inulina).
La inulina de achicoria está comercialmente disponible como RAFTLININE® de ORAFTI, (Tienen, Bélgica), en diversos grados tales como, por ejemplo, ST (que tiene un (\overline{DP}) de aproximadamente 10 y que contiene en total aproximadamente 8% en peso de glucosa, fructosa y sacarosa), LS (que tiene un (\overline{DP}) de aproximadamente 10 pero que contiene en total menos de 1% en peso de glucosa, fructosa y sacarosa), y HP (el cual tiene un (\overline{DP}) de \geq 23, habitualmente de aproximadamente 25, y que contiene en total menos de 1% en peso de glucosa, fructosa y
sacarosa).
El fructooligosacárido (oligofructosa) consiste en cadenas de menos de 10 unidades de fructosa las cuales están en su mayor parte o exclusivamente conectadas entre sí mediante enlaces \beta(2-6) o enlaces \beta(2-1), y puede estar presente una unidad de glucosa terminal.
La oligofructosa está comercialmente disponible, por ejemplo, como RAFTILOSE® de ORAFTI, (Tienen, Bélgica), en diversos grados tales como, por ejemplo, RAFTILOSE® P95 que contiene aproximadamente 95% de oligofructosa en peso, compuesta de cadenas con un grado de polimerización que oscila de 2 a aproximadamente 7, típicamente con un (\overline{DP}) de 3,5 a 4,5, y que contiene aproximadamente 5% en peso en total de glucosa, fructosa y sacarosa.
Las fibras dietéticas se pueden clasificar basándose en su solubilidad en agua, y también se pueden clasificar en si la fibra dietética puede o no ser usada como fuente de energía por bacterias del tubo digestivo con lo cual la fibra dietética se metaboliza (fermenta). Las fibras que se pueden ser usadas por bacterias gastrointestinales se consideran fermentables. Las expresiones fibras fermentables y fibras dietéticas se usan aquí recíprocamente.
Las fibras dietéticas parece que tienen importancia en la mejora de la salud humana y animal. El tubo digestivo de los seres humanos y de vertebrados contiene muchas especies de bacterias, algunas de las cuales que están habitualmente presentes se consideran beneficiosas, mientras que otras, que típicamente están presentes en el tubo digestivo en caso de una infección bacteriana, se consideran como bacterias patógenas. La expresión bacterias patógenas incluye aquí típicamente bacterias patógenas así como bacterias putrificantes.
Las bacterias beneficiosas incluyen las posibilidades de la producción de ácido láctico, otros ácidos grasos de cadena corta, metabolitos y otros compuestos químicos, que se sabe que tienen efectos beneficios sobre ciertas funciones corporales y que suprimen el crecimiento de especies de bacterias patógenas en el tubo digestivo, un proceso llamado inhibición. La promoción del crecimiento de dichas bacterias beneficiosas, tales como bifidobacterias y lactobacilos, por ingesta de fibras dietéticas, particularmente inulina y oligosacáridos resistentes tales como por ejemplo oligofructosa, da como resultado de este modo varios efectos beneficiosos para el hospedante, que incluyen por ejemplo, en seres humanos, un aumento de peso de materia fecal y una mayor frecuencia de deposición con reducción del estreñimiento, efectos de reducción de la respuesta glicémica, efectos sobre el colesterol de la sangre y sobre el cociente HDL/LDL, y efectos sobre los lípidos del suero. Efectos adicionales incluyen efectos inmunomoduladores que dan como resultado, entre otros, efectos protectores, inhibidores y/o curativos sobre el cáncer en seres humanos y en mamíferos, particularmente sobre cáncer de mama y de colon. Las bacterias beneficiosas del tubo digestivo incluyen típicamente bacterias del género bifidobacterium (Bifidus) y Lactobacillus.
Las bacterias patógenas pueden ocasionar al hospedante diversas enfermedades y disfunciones, que incluyen diarrea y enfermedades infecciosas, tales como enterocolitis, úlceras gastrointestinales y enfermedad de Crohn.
Se sabe que las bacterias beneficiosas, particularmente aquellas del género Bifidobacterium y Lactobacillus, tienen la capacidad de fermentar las fibras dietéticas, típicamente fructanos y oligosacáridos resistentes, más efectivamente que las bacterias intestinales patógenas. De este modo, la ingesta de fibras dietéticas, particularmente de fructanos y/u oligosacáridos resistentes, aumenta la densidad de bacterias productoras de ácido láctico en el tubo digestivo, y reduce el número de Enterobacteriáceas indeseables. Estas últimas incluyen la mayor parte de patógenos tales como por ejemplo bacterias del género Clostridia, Bacteroides, Listeria, Candida y Salmonella. En consecuencia, la ingesta de fibras dietéticas tales como fructanos y/u oligofructosa se puede usar para estimular selectivamente el crecimiento de bacterias beneficiosas en el tubo digestivo. La mejoría de la relación bacterias beneficiosas/patógenas, a su vez, da como resultado efectos de salud beneficiosos para el hospedante.
Para evitar, controlar y/o remediar trastornos y enfermedades del tubo digestivo de seres humanos y de vertebrados ocasionados directa o indirectamente por bacterias patógenas, actualmente se usan diversos enfoques. Un primer enfoque es la ingesta de antibióticos que pueden selectivamente eliminar un género diana de bacterias. Un segundo enfoque es la ingesta de probióticos, los cuales son bacterias beneficiosas viables, tales como bifidobacterias y lactobacilos, que permiten alterar la composición y, en consecuencia, el metabolismo de la flora gastrointestinal, y de este modo afectar provechosamente la saluda del hospedante. Un tercer enfoque implica la ingesta de prebióticos, es decir fibras dietéticas, que aumentan la relación bacterias beneficiosas/patógenas en el tubo digestivo, con una reducción simultánea de bacterias patógenas y putrificantes no deseadas, dando como resultado efectos de salud beneficiosos para el hospedante, tales como por ejemplo que permiten recuperación más rápida de la masa mucosa y capacidades digestivas, y la inhibición y/o el alivio de disfunciones y enfermedades gastrointestinales. En un cuarto enfoque, también se han usado lectinas, ciertos monosacáridos tales como por ejemplo manosa, y ciertos ácidos orgánicos tales como ácidos mono-, di- y tricarboxílicos, para disminuir selectivamente la densidad de algunas bacterias patógenas.
Las disfunciones y enfermedades gastrointestinales, tales como diarrea y gastroenteritis graves, a menudo conducen a la destrucción de la barrera de la mucosa, lo cual aumenta el riesgo de circulación de bacterias desde el tubo digestivo a los nódulos linfáticos mesentéricos y al torrente sanguíneo, ocasionando a menudo septicemia posterior en el hospedante. Sin embargo, la penetración de bacterias dentro del torrente sanguíneo o cualquier fluido corporal puede ocurrir no sólo a través de una mucosa destruida del tubo digestivo, sino vía cualquier barrera desintegrada, debilitada, o que funcione mal, tal como por ejemplo la agallas o piel del pez, y puede con posterioridad ocasionar septicemia en el hospedante. La septicemia ocasionada por bacterias que pasan una barrera del hospedante se denomina convencionalmente y en lo sucesivo una infección sistémica.
Hoy en día, dicha septicemia es comúnmente inhibida y tratada por medio de antibióticos los cuales son administrados al hospedante infectado. Además, para controlar el crecimiento de bacterias patógenas y la infección del tubo digestivo, así como para evitar la infección sistémica posterior por dichas bacterias patógenas en vertebrados, se añaden con frecuencia antibióticos a la alimentación.
Sin embargo, hay una creciente preocupación sobre el uso de antibióticos debido al desarrollo de cepas bacterianas que son resistentes a los antibióticos y el impacto potencial que tienen sobre el medioambiente. Otro perjuicio del tratamiento con algunos antibióticos es la destrucción de la flora bacteriana gastrointestinal normal.
En consecuencia, hay una búsqueda en marcha de compuestos y métodos de la prevención, inhibición y tratamiento de infecciones bacterianas sistémicas, los cuales están libres de una o más desventajas presentadas por los compuestos y métodos que son actualmente usados a este respecto.
Sumario de la invención
Durante los estudios de los efectos de la ingesta de fibras fermentables en seres humanos y en vertebrados, se ha encontrado que la administración oral (que incluye la administración vía alimentación por sonda) y/o la administración rectal de fibras dietéticas, en particular inulina y oligofructosa, no sólo afectan a la flora gastrointestinal estimulando el crecimiento de bacterias beneficiosas y mejorando la relación bacterias beneficiosas/patógenas, sino, sorprendentemente, también tienen efectos beneficiosos sobre la respuesta del hospedante a infecciones sistémicas por bacterias patógenas.
Dichos hallazgos conducen a la presente invención, que en un aspecto se refiere al uso de una fibra dietética o mezcla de fibras dietéticas para la fabricación de una composición, tal como por ejemplo una composición farmacéutica o una composición de alimento funcional o una composición alimentaria funcional, para el tratamiento de infecciones sistémicas en seres humanos y en vertebrados ocasionadas por bacterias patógenas. Dicha composición se puede fabricar según las técnicas convencionales.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: muestra datos de un modelo de ratón. Se muestra la supervivencia a lo largo de un período de 14 días para ratones sistémicamente infectados con Listeria monocytogenes que fueron alimentados con una dieta que incluye (a) celulosa, (b) oligofructosa y (c) inulina.
Figura 2: muestra datos de un modelo de ratón. Se muestra la supervivencia a lo largo de un período de 14 días para ratones sistémicamente infectados con Salmonella typhimurium que fueron alimentados con una dieta que incluye (a) celulosa, (b) oligofructosa y (c) inulina.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, la expresión fibra dietética, también llamada aquí intercambiablemente fibra fermentable, indica un compuesto comestible, que incluye lignina, un carbohidrato oligomérico y un carbohidrato polimérico, que es resistente a la hidrólisis por las enzimas del tubo digestivo de seres humanos y de vertebrados. La expresión fibra dietética incluye lignina, celulosa, hemicelulosa, pectina, gomas tales como por ejemplo goma arábiga, carragenano, ceras, y oligosacáridos resistentes, tales como por ejemplo oligofructosa (término usado intercambiablemente con fructooligosacárido), y polisacáridos resistentes, tales como por ejemplo almidón resistente y fructanos, que incluyen levano e inulina. Las fibras dietéticas preferidas incluyen inulina, oligofructosa y mezclas de las mismas. Las fibras más preferidas incluyen inulina de achicoria con un (\overline{DP}) de al menos 20; las más preferidas son inulina de achicoria con un (\overline{DP}) de al menos 25.
Según la presente invención, la infección sistémica ocasionada por bacterias patógenas en seres humanos y en vertebrados puede ser inhibida y/o tratada mediante la ingesta oral y/o la ingesta rectal de fibras dietéticas.
La expresión administración oral/ingesta oral aquí incluye comúnmente la administración a través de la alimentación por sonda.
Dichas fibras pueden estar presentes en una composición farmacéutica (medicamento) junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en presencia de una o más sustancias fisiológicamente activas adicionales. Dicho medicamento aparece comúnmente en una forma médica convencional que asegura que es adecuado para administración oral, para alimentación por sonda o para administración rectal, tal como entre otras comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, suspensiones, emulsiones, disoluciones y supositorios.
Dichas fibras pueden también estar presentes como el ingrediente funcional en una composición de alimento funcional o una composición de pienso funcional, que es un producto de alimento o de pienso que puede proporcionar un beneficio para la salud más allá de los nutrientes tradicionales que contiene.
Preferiblemente, se administra diariamente una cantidad efectiva de las fibras dietéticas, en forma de una composición adecuada, en una forma de dosis única o en dos o más dosis diarias. La cantidad diaria total de fibras dietéticas puede variar ampliamente, y depende entre otros de la naturaleza de la fibra o mezcla de fibras, del hospedante, y del efecto que se pretende en por ejemplo un efecto de preventivo, inhibidor o de tratamiento. La dosis diaria óptima comúnmente corresponde a la cantidad máxima que el hospedante puede consumir sin sufrir efectos secundarios indeseables importantes que concurren comúnmente con la ingesta de cantidades demasiado grandes de fibras dietéticas, tales como flatulencia y diarrea. La dosis óptima se puede encontrar en la bibliografía de la técnica anterior, y/o se puede determinar por la persona experta a través de los experimentos normales. Para adultos humanos, la dosis diaria de inulina
y/o oligofructosa generalmente oscila de 5 a 40 g/día, típicamente la dosis óptima puede oscilar de 5 a 25 g/día.
Cuando, según la presente invención, se administra una fibra dietética o mezcla de dos o más fibras dietéticas, particularmente inulina y/u oligofructosa a un ser humano o a un vertebrado, se ha observado un efecto inhibidor o preventivo significativo sobre el crecimiento sistémico de bacterias patógenas.
Vertebrados típicos que son bastante sensibles a las infecciones sistémicas causadas por bacterias patógenas incluyen peces. Como resultado de las mismas, se pueden producir en los peces índices de mortalidad elevados, hasta 80% e incluso más, durante la cría en piscifactorías. En consecuencia, la composición según la presente invención es muy útil para la inhibición del crecimiento sistémico de bacterias patógenas en peces, y para la inhibición y/o el tratamiento de infecciones sistémicas en peces, tales como por ejemplo salmón, esturión, barbo, rodaballo y carpa, particularmente durante la cría de los peces en piscifactorías. En un enfoque típico, al pez se le da alimento que consiste en o que comprende una composición de acuerdo con la invención que contiene una fibra dietética o mezcla de fibras dietéticas, particularmente que incluye inulina y/u oligofructosa.
Adicionalmente, las fibras dietéticas están libres de efectos tóxicos sobre el hospedante, y no generan cepas bacterianas resistentes. Adicionalmente, las fibras se fermentan mediante bacterias gastrointestinales beneficiosas del hospedante ejerciendo diversos efectos beneficiosos según se mencionó anteriormente, y de este modo no tienen efectos medioambientales perjudiciales. Además, las fibras dietéticas se obtienen de manera económica de recursos renovables. En consecuencia, el uso de fibras dietéticas según la presente invención para la prevención, inhibición y/o tratamiento de infecciones sistémicas en seres humanos y en vertebrados, presenta considerables ventajas con respecto a los compuestos de la técnica anterior, tales como antibióticos.
La invención se ilustra por los ejemplos dados a continuación.
Ejemplo 1
El Ejemplo 1 se refiere a una infección sistémica ocasionada por Listeria monocytogenes, una especie de bacteria patógena típica de la familia de Listeria que puede ocasionar un trastorno llamado listeriosis. En la mayoría de los casos graves, las manifestaciones de listeriosis incluyen septicemia, meningitis (o meningoencefalitis), encefalitis e infecciones intrauterinas o del cuello uterino en mujeres embarazadas, que pueden dar por resultado aborto espontáneo o mortinatalidad. El comienzo de dichos trastornos está por lo general precedido por síntomas parecidos a la gripe, que incluyen cefalea y fiebre persistente. Adicionalmente, los síntomas de trastornos gastrointestinales, tales como nauseas, vómitos y diarreas, pueden preceder a formas graves de listeriosis, o pueden ser los únicos síntomas expresados.
La listeriosis se define clínicamente cuando el organismo, Listeria monocytogenes, se aísla de la sangre, de fluido cerebroespinal, o de cualquier otro sitio normalmente estéril tal como por ejemplo, la placenta. La Listeria monocytogenes puede invadir el epitelio gastrointestinal. Una vez que la bacteria penetra en los monocitos, macrófagos o leucocitos polimorfonucleares del hospedante, es transportada por la sangre (septicémica) y puede crecer. Su presencia intracelularmente en células fagocíticas también permite el acceso al cerebro y probablemente la migración transplacental al feto en mujeres embarazadas. Casi una de cuatro personas gravemente infectada por Listeria monocytogenes puede morir.
La patogénesis de Listeria monocytogenes se basa en su capacidad para sobrevivir y multiplicarse en células fagocíticas del hospedante.
Cultivo de Listeria monocytogenes
Se hicieron crecer Listeria monocytogenes de la cepa EGD virulenta (Erdenlig, Ainsworth y Austin, J. Food Protection, 63, 613-619, (2000)) en placas de agar de sangre a 37ºC durante 24 horas. Las bacterias se cosecharon, se suspendieron en disolución salina al 0,9%, y se lavaron dos veces mediante centrifugación (3.200 x g; 5 min). Las bacterias sedimentadas se suspendieron nuevamente en disolución salina estéril al 0,9%. Las bacterias lavadas se propagaron toda la noche en caldo de triptosa a 37ºC, el cual se agitó. Las suspensiones de bacterias en crecimiento se diluyeron hasta una densidad óptica que correspondió con la concentración deseada de 1 a 5 x 10^{7} bacterias por ml. Esto se confirmó cultivando en placas alícuotas sobre placas de agar de sangre, y numerando las colonias resultantes.
Infección de ratones B6F3F1 con Listeria monocytogenes
La Listeria monocytogenes propagada se administró a 25 ratones mediante inyección con 0,1 ml intraperitonealmente (dosis infecciosa de 1-5 x 10^{6}). La dosis infecciosa de bacterias se determinó en estudios preliminares que mostraron que esta dosis de Listeria monocytogenes daría como resultado una mortalidad del 30-40% durante un período de 14 días.
Preparación de una formulación de suplemento dietético
Todas las dietas se prepararon como peletes mediante Research Diets, Inc. (New Brunswick, NJ). Los ratones se alimentaron con dietas a base de la dieta para roedores AIN 76, con 10% del peso final como fibra (véase la Tabla 1, más abajo). La dieta del control contenía 10% de la fibra de celulosa insoluble y poco fermentada (forma cristalina). Las dietas experimentales reemplazaron completamente a la celulosa por oligofructosa (RAFTILOSE® P95; ORAFTI, Bélgica) o por inulina (RAFTILINE® HP; ORAFTI, Bélgica), que son fermentadas por las bacterias gastrointestinales y que difieren entre sí con respecto al grado medio de polimerización (\overline{DP}) el cual es 4 y 25, respectivamente. Las dietas del control y experimental se administraron a los ratones durante 6 semanas antes de la infección, como se presenta en la Tabla 1 a continuación.
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TABLA 1 Composición de las dietas^{1} del control y experimental alimentadas a los ratones durante 6 semanas antes de la infección con Listeria monocytogenes (ejemplo 1) o con Salmonella typhimurium (ejemplo 2). A los ratones se les continuó alimentando con las dietas durante un período de 2 semanas tras la infección
Ingrediente Gramo
Caseína, malla 30 200
DL metionina 3
Almidón de maíz 150
Sacarosa 450
Aceite de maíz 50
Mezcla salina S10001^{2} 35
Mezcla vitamínica V10001^{3} 10
Bitartrato de colina 2
Fibra^{4} 100
^{1} \begin{minipage}[t]{150mm} Las dietas se formularon y se prepararon mediante Research Diets, Inc. (New Brunswick, NJ), y se basaron en la dieta para roedores AIN 76. \end{minipage}
^{2} \begin{minipage}[t]{150mm} Composición de la mezcla salina (cantidad en 35 g): fosfato cálcico dibásico (Ca = 5,2 g; P = 4,0 g), óxido de magnesio (Mg = 0,5 g), citrato de potasio (K = 3,6 g), sulfato de potasio (S = 0,33 g), sulfato de cromo y potasio (Cr = 2,0 mg), cloruro sódico (Na = 1,0 g; Cl = 1,6 g), carbonato cúprico (Cu = 6,0 mg), yodato potásico (I = 0,2 mg), citrato férrico (Fe = 45 mg), carbonato manganoso (Mn = 59 mg), selenito sódico (Se = 0,16 mg), carbonato de cinc (Zn = 29 mg), siendo el resto sacarosa. \end{minipage}
^{3} \begin{minipage}[t]{150mm} Composición de la mezcla vitamínica (cantidad en 10 g): palmitato de vitamina A (4.000 IU), vitamina D3 (1.000 IU), acetato de vitamina E (50 IU), bisulfato sódico de menadiona (0,5 mg de menadiona), biotina (0,2 mg), cianocobalamina (10 \mu g), ácido fólico (2 mg), ácido nicotínico (30 mg), pantotenato cálcico (16 mg), piridoxina HCl (7 mg), riboflavina (6 mg), tiamina HCl (6 mg), siendo el resto sacarosa. \end{minipage}
^{4} \begin{minipage}[t]{150mm} La dieta del control contenía celulosa como la única fuente de fibra, mientras que las dietas experimentales tuvieron 100 gramos de inulina o de oligofructosa. \end{minipage} 
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Los resultados del ejemplo 1 se muestran en la Figura 1. A partir de los datos presentados en la Figura 1 se sigue claramente que los ratones alimentados con una dieta con celulosa, una fibra no fermentable, experimentaron una mortalidad del 28% cuando se infectaron sistémicamente con Listeria monocytogenes. Por el contrario, los ratones alimentados con la misma dieta, pero con oligofructosa, tuvieron una menor mortalidad (12%), y con inulina fue incluso más eficaz, con una mortalidad del 0%. Estos resultados demuestran que un suplemento dietético de oligofructosa y de inulina protege contra las infecciones sistémicas por un patógeno conocido.
Ejemplo 2
El ejemplo 2 se refiere a una infección sistémica en ratones provocada por Salmonella typhimurium.
Existen muchas especies de Salmonella, varias de las cuales provocan enfermedades transportadas por alimentos. La Salmonella typhimurium ha sido la especie que da cuenta de la mayoría de las enfermedades transportadas por alimentos y relacionadas con bacterias de Salmonella. Recientemente, otra especie, la Salmonella enteritidis, se ha asociado con enfermedades transportadas por alimentos que resultan del consumo de huevos contaminados no cocinados.
La enfermedad está provocada por la penetración y el paso de bacterias de Salmonella desde la luz del intestino hacia el epitelio del intestino delgado en el que se produce la inflamación.
Cultivo de Salmonella typhimurium
Se hicieron pasar Salmonella typhimurium (cepa 14024 según ATCC) tres veces en ratones B6F3F1 para asegurar la virulencia. Cada vez, la Salmonella typhimurium se cultivó a partir de bazos de ratones muertos. La cepa virulenta resultante se usó como el patógeno bacteriano representativo. Las Salmonella typhimurium virulentas se hicieron crecer en placas de agar de sangre a 37ºC durante 24 horas. Las bacterias se cosecharon, se suspendieron en disolución salina al 0,9%, y se lavaron dos veces mediante centrifugación (3.200 x g; 5 min). Las bacterias sedimentadas se suspendieron en disolución salina estéril al 0,9%. Las bacterias lavadas se propagaron toda la noche en caldo de triptosa a 37ºC, el cual se agitó. Las suspensiones de bacterias en crecimiento se diluyeron hasta una densidad óptica que correspondió con la concentración deseada de 1 a 2 x 10^{4} bacterias por ml. Esto se confirmó colocando alícuotas sobre placas de agar de sangre y numerando las colonias resultantes.
Infección de ratones B6F3F1 con Salmonella typhimurium
Las Salmonella typhimurium propagadas se administraron a 25 ratones mediante inyección intraperitoneal con 0,1 ml (dosis infecciosa de 1-5 x 10^{3}). La dosis infecciosa de bacterias se determinó en estudios preliminares que mostraron que esta dosis de Salmonella typhimurium daría como resultado una mortalidad del 70-80% durante un período de 14 días.
Preparación de la formulación de suplemento dietético
Todas las dietas se prepararon como peletes mediante Research Diets, Inc. (New Brunswick, NJ), y fueron las mismas que las alimentadas a los ratones en el ejemplo 1 para el estudio con L. monocytogenes. A los ratones se les administraron dietas basadas en la dieta para roedores AIN 76, con 10% del peso final como fibra (véase la Tabla 1, anterior). La dieta del control contenía 10% de la fibra de celulosa insoluble y pobremente fermentada. Las dietas experimentales sustituyeron a la celulosa completamente por oligofructosa (RAFTILOSE® P95; ORAFTI, Bélgica) o por inulina (RAFTILINE® HP; ORAFTI, Bélgica), que son fermentadas por las bacterias gastrointestinales y que difieren entre sí con respecto al grado medio de polimerización (\overline{DP}) que es 4 y 25, respectivamente.
Las dietas del control y experimentales se alimentaron a los ratones durante 6 semanas.
En la Figura 2 se muestran los resultados del ejemplo 2. A partir de los datos presentados en la Figura 2, se sigue claramente que los ratones alimentados con una dieta con celulosa, una fibra no fermentable, experimentaron una mortalidad del 82% cuando fueron infectados sistémicamente con Salmonella typhimurium. Por el contrario, los ratones alimentados con la misma dieta, pero con oligofructosa, experimentaron una menor mortalidad (75%), y los ratones alimentados con inulina experimentaron una mortalidad del 60%.
Los datos de la Figura 2 demuestran que los ratones alimentados con dietas con oligofructosa y con inulina experimentaron una mortalidad menor que los ratones del control alimentados con una dieta con celulosa, cuando se expusieron al patógeno Salmonella typhimurium.
Estos resultados proporcionan un signo adicional de que la oligofructosa y la inulina proporcionan un aumento de la resistencia a patógenos sistémicos.
Aunque la presente invención se ha descrito completamente por medio de los ejemplos con referencia a los dibujos que se acompañan, se ha de señalar que los cambios y modificaciones serán manifiestas para los expertos en la técnica. Por lo tanto, se pretende que la descripción detallada anterior se entienda a partir de las siguientes reivindicaciones, incluyendo todos los equivalentes, que están destinadas a definir el alcance de la invención. Por lo tanto, excepto que tales cambios y modificaciones se separen del alcance de la invención, se deben interpretar como incluidos en ellas.

Claims (8)

1. Uso de una fibra dietética o de una mezcla de fibras dietéticas para la fabricación de una composición para administración oral o para alimentación mediante sonda para el tratamiento de infecciones sistémicas en seres humanos y en vertebrados provocadas por bacterias patógenas.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la composición se selecciona del grupo que consiste en una composición farmacéutica, un alimento funcional y un pienso funcional.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la fibra dietética o mezcla de fibras dietéticas se selecciona del grupo que consiste en lignina, celulosa, hemicelulosa, pectina, gomas, goma arábiga, carragenano, ceras, oligosacáridos resistentes, oligofructosa, polisacáridos resistentes, almidón resistente y fructano.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que la fibra es un fructano seleccionado del grupo que consiste en inulina y oligofructosa, o cualquier mezcla de las mismas.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que la fibra es inulina de achicoria con un grado medio de polimerización (\overline{DP}) de al menos 20.
6. Uso según la reivindicación 4, en el que la fibra es inulina de achicoria con un grado medio de polimerización (\overline{DP}) de al menos 25.
7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el vertebrado es un pez, y la composición está en una forma para administración oral.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que el pez se selecciona del grupo que consiste en salmón, esturión, barbo, rodaballo y carpa.
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