JP2004506024A5

JP2004506024A5 -

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Publication number: JP2004506024A5
Application number: JP2002519010A
Authority: JP
Filing date: 2001-08-02
Publication date: 2008-09-04
Anticipated expiration: 2021-08-02

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】式Ｉの化合物。
Ｂ−Ｑ−Ｘ₁ Ｉ
（上式で、
Ｂは、生物活性があり、インテグリンに結合する分子であり、
Ｑは、存在しない、あるいは、
［ＣＯ−（ＣＨ ₂ ） _x −ＮＨ−］ _m 、（ｘｉｉ）
［ＣＯ−ＣＨ ₂ （−Ｏ−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ ） _y −ＮＨ−］ _m （ｘｉｉｉ）
［ＣＯ−（ＣＨ ₂ ） _z −ＣＯ−］（ｘｉｖ）
［ＮＨ−（ＣＨ ₂ ） _z −ＮＨ−］（ｘｖ）
［ＣＯ−ＣＨ ₂ −（ＯＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ） _y −Ｏ−ＣＨ ₂ −ＣＯ−］（ｘｖｉ）
［ＮＨ−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −（ＯＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ） _y −ＮＨ−］（ｘｖｉｉ）
およびそれらの組み合わせから選択されるスペーサー有機分子であり、
上式で、
ｍは、各場合において互いに独立に、１〜２０であり、
ｘは、１〜１２であり、
ｙは、１〜５０であり、
ｚは、１〜１２であり、
Ｘ₁は、基
−Ｌｙｓ−（ＣＯ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＰＯ₃Ｈ₂）₂ （ｉ）
−Ｌｙｓ−［Ｌｙｓ−（ＣＯ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＰＯ₃Ｈ₂）₂］₂ （ｉｉ）、または
−Ｌｙｓ−（Ｌｙｓ［−Ｌｙｓ−（ＣＯ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＰＯ₃Ｈ₂）₂］₂ （ｉｉｉ）
から選択されるアンカー分子であり、
ｎは、各場合において互いに独立に、０、１、２、または３であり、基Ｂの遊離アミノ基と、スペーサー分子Ｑまたはアンカー分子Ｘ₁の遊離カルボキシル基、あるいは基Ｑの遊離アミノ基および基Ｘ₁の遊離カルボキシル基は、ペプチドやその塩と同じように互いに結合している。）
【請求項２】基Ｂが
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｚ₁）（ｉｖ）、
【化１】

、および
Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（ｖｉ）
Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（ｖｉｉ）
Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（ｖｉｉｉ）
Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｒｇ（ｉｘ）
Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ（ｘ）
Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ（ｘｉ）
の群から選択され、
Ｚ₁は、各場合において互いに独立に、アミノ酸残基あるいはジペプチドまたはトリペプチド残基であり、アミノ酸は、互いに独立に、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａｌからなる群から選択され、
（ｖ）については、
Ｘは、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ、Ｈｅｔ−ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ａ−Ｃ−（＝ＮＨ）−ＮＨ−、またはＨｅｔ−であり、
Ｙは、−（ＣＨ₂）_n−または
【化２】

、−（ＣＨ₂）_s−ＣＨ（Ｒ⁴）−（ＣＨ₂）_t−、あるいは−（ＣＨ₂）_p−Ｈｅｔ¹−（ＣＨ₂）_q−であり、
Ｚは、Ｎ−Ｒ²またはＣＨ−Ｒ²であり、
Ｒ²は、ＨまたはＣ原子が１〜４個であるアルキルであり、
Ｒ³は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、またはＡであり、
Ｒ⁴は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、アリールアルキル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、またはＯＣＦ₃であり、
Ａは、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、あるいは、非置換の、またはＣＯＯＨもしくはＮＨ₂によって置換された、Ｃ原子が１〜６個であるアルキルであり、
Ａｒは、非置換型、あるいはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、またはＨａｌで一、二、もしくは三置換されたフェニルであり、非置換または置換のビフェニルをもたらすようにＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、またはＨａｌによって一、二、もしくは三置換されたフェニルによって置換することができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｈｅｔは、飽和した、部分的にまたは完全に不飽和の、単環式または二環式の５〜１０員の複素環基であり、１〜３個のＮおよび／または１個のＳまたはＯ原子が存在してもよく、また、この複素環基は、ＣＮ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、ＯＡ、ＣＦ₃、Ａ、ＮＯ₂、Ａｒ、またはＯＣＦ₃で一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ¹は、１〜４個のＮおよび／またはＳ原子をもつ５員または６員の芳香族複素環であり、非置換でも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、またはＯＣＦ₃で一置換もしくは二置換されていてもよく、
ｎは、４、５、または６であり、
ｍ、ｏ、ｐ、ｑは、０、１、または２であり、
ｓ、ｔは０、１、２、３、４、または５である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｑが、基
［ＣＯ−（ＣＨ ₂ ） _x −ＮＨ−］ _m 、（ｘｖｉｉｉ）
［ＣＯ−ＣＨ ₂ （−Ｏ−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ） _y −ＮＨ−］ _m （ｘｉｘ）
［ＣＯ−（ＣＨ ₂ ） _z −ＣＯ−］（ｘｘ）
［ＮＨ−（ＣＨ ₂ ） _z −ＮＨ−］（ｘｘｉ）
［ＣＯ−ＣＨ ₂ −（ＯＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ） _y −Ｏ−ＣＨ ₂ −ＣＯ−］（ｘｘｉｉ）
［ＮＨ−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −（ＯＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ） _y −ＮＨ−］（ｘｘｉｉｉ）
およびそれらの組み合わせから選択され、
上式で、
ｍは、各場合において互いに独立に、１〜８であり、
ｘは、１〜５であり、
ｙは、１〜６であり、
ｚは、１〜６である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】請求項１に記載の式Ｉの下記化合物：
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ（ＮεＨ−［ＣＯ−（ＣＨ₂）₅−ＮＨ］₂−Ｌｙｓ−［Ｌｙｓ−（ＣＯ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＰＯ₃Ｈ₂）₂］₂））；
ｂ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ（ＮεＨ−［ＣＯ−（ＣＨ₂）₅−ＮＨ］₃−Ｌｙｓ−［Ｌｙｓ−（ＣＯ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＰＯ₃Ｈ₂）₂］₂））；
ｃ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ（ＮεＨ−［ＣＯ−ＣＨ₂（−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂）₆−ＮＨ］₂−Ｌｙｓ−［Ｌｙｓ−（ＣＯ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＰＯ₃Ｈ₂）₂］₂））；
（式中、ｎは１である。）
【請求項５】インプラントによって引き起こされる障害、欠損および炎症の治療、ならびに骨粗鬆症などの溶骨性障害、血栓症、心筋梗塞、および動脈硬化症などの治療のための、また、インプラントあるいは生体適合面の、組織への組み込みプロセスの促進および増強のための薬物としての、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】担体マトリックスと、このマトリックスを取り囲む、生物活性があり、細胞接着を仲介する分子の層からなり、取り囲むこの層が、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物から形成され、担体マトリックスとこの化合物との間にイオン結合または吸着結合が存在することを特徴とする、ヒトおよび動物の器官に適したインプラント。
【請求項７】担体マトリックスおよび／またはその表面が、金属または金属酸化物であることを特徴とする請求項６に記載のインプラント。
【請求項８】担体マトリックスおよび／またはその表面が、骨または歯の置換材料であることを特徴とする請求項６に記載のインプラント。
【請求項９】骨または歯の置換材料がリン酸カルシウム混合物からなることを特徴とする、請求項８に記載のインプラント。
【請求項１０】保護基が与えられていてもよい生物活性のある分子Ｂと、保護基が与えられたスペーサー−アンカー分子（Ｑ−Ｘ₁）またはアンカー分子（Ｘ₁）が、ペプチドの様式で互いに結合し、その後保護基が取り除かれること、および／または式Ｉの塩基性または酸性化合物が、酸または塩基を用いた処理によってその塩に転換されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、およびその塩を調製するための方法。
【請求項１１】インプラントによって引き起こされる障害、欠損、および炎症の治療、ならびに骨粗鬆症などの溶骨性障害、血栓症、心筋梗塞、および動脈硬化症の治療用の薬物、ならびにインプラントまたは生体適合面の、組織への組み込みプロセスの促進および増強用の薬物の生成のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】イオン結合または吸着結合によって、ヒトおよび動物の器官用のインプラントを被覆するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。