JP2004359686A - インテグリン阻害特性iiiを有するペプチドおよびペプチド類似誘導体 - Google Patents
インテグリン阻害特性iiiを有するペプチドおよびペプチド類似誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004359686A JP2004359686A JP2004164843A JP2004164843A JP2004359686A JP 2004359686 A JP2004359686 A JP 2004359686A JP 2004164843 A JP2004164843 A JP 2004164843A JP 2004164843 A JP2004164843 A JP 2004164843A JP 2004359686 A JP2004359686 A JP 2004359686A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lys
- arg
- phe
- asp
- gly
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/10—Process efficiency
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
【課題】 インプラント起因の疾患等を治療するための、また、組織へのインプラントまたは生体適合性表面の組込み過程を促進および増強するためのインテグリン阻害剤を提供する。
【解決手段】 式B−Q−X1の化合物およびその塩(式中、Bは生理活性があり、細胞接着を促進する分子であり、Qは存在しない、あるいはスペーサー有機分子であり、X1は、−W、−V−W、−V−[V−W2]2、および−V−[V−(V−W2)2]2からなる群から選択されるアンカー分子であり、Wは、
【化1】
であり、Vは、Lys、AspまたはGluであり、mは、1、2または3であり、nは各場合において互いに独立に、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、YYは、アミノまたはカルボキシル基である)。
【選択図】 図1
【解決手段】 式B−Q−X1の化合物およびその塩(式中、Bは生理活性があり、細胞接着を促進する分子であり、Qは存在しない、あるいはスペーサー有機分子であり、X1は、−W、−V−W、−V−[V−W2]2、および−V−[V−(V−W2)2]2からなる群から選択されるアンカー分子であり、Wは、
【化1】
であり、Vは、Lys、AspまたはGluであり、mは、1、2または3であり、nは各場合において互いに独立に、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、YYは、アミノまたはカルボキシル基である)。
【選択図】 図1
Description
本発明は、式Iの化合物およびその塩に関する。
B−Q−X1 I
上式で、
Bは、生理活性があり、細胞接着を促進する分子であり、
Qは、存在しない、あるいはスペーサー有機分子であり、
X1は、
−W (i)
−V−W (ii)
−V−[V−W2]2 (iii)、および
−V−[V−(V−W2)2]2 (iv)
からなる群から選択されるアンカー分子であり、
Wは、
上式で、
Bは、生理活性があり、細胞接着を促進する分子であり、
Qは、存在しない、あるいはスペーサー有機分子であり、
X1は、
−W (i)
−V−W (ii)
−V−[V−W2]2 (iii)、および
−V−[V−(V−W2)2]2 (iv)
からなる群から選択されるアンカー分子であり、
Wは、
であり、
Vは、Lys、Asp、またはGluであり、
mは、1、2、または3であり、nは各場合において互いに独立に、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、YYは、アミノまたはカルボキシル基であり、基Bの遊離アミノ基は、スペーサー分子Qまたはアンカー分子X1の遊離カルボキシル基に、ペプチド様式で連結している、あるいは、ラジカルQの遊離アミノ基は、ラジカルX1の遊離カルボキシル基と、ペプチド様式で連結している。
Vは、Lys、Asp、またはGluであり、
mは、1、2、または3であり、nは各場合において互いに独立に、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、YYは、アミノまたはカルボキシル基であり、基Bの遊離アミノ基は、スペーサー分子Qまたはアンカー分子X1の遊離カルボキシル基に、ペプチド様式で連結している、あるいは、ラジカルQの遊離アミノ基は、ラジカルX1の遊離カルボキシル基と、ペプチド様式で連結している。
類似の化合物は、開示されている(例えば特許文献1〜4参照。)。
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に薬品の調製のために使用できる化合物を見出すことを目的とする。
式Iの化合物およびその塩が、耐性がよいと同時に、非常に価値ある薬理学的特性を有することが判明した。特に、これらは、具体的にはαVβ3またはαVβ5インテグリン受容体の、リガンドとの相互作用、例えばフィブリノゲンのβ3インテグリン受容体への結合を阻害するインテグリン阻害剤として作用する。これらの化合物は、インテグリンαVβ3、αVβ5、αIIbβ3、ならびにαVβ1、αVβ6、およびαVβ8の場合に特別な有効性を示す。この効果は、例えば、非特許文献1に記載されている方法によって実証することができる。
血管新生の発生が、血管のインテグリンと細胞外マトリックスタンパク質との間の相互作用に依存することは、例えば非特許文献2に記載されている。こうした相互作用を阻害し、それによって環状ペプチドによる新生血管細胞のアポトーシス(プログラムされた細胞死)を開始できる可能性が、例えば非特許文献3に記載されている。
インテグリン受容体とリガンドの相互作用、例えばフィブリノゲンのフィブリノゲン受容体(糖タンパク質IIb/IIIa)との相互作用をブロックする式Iの化合物は、GPIIb/IIIaアンタゴニストとして、転移による腫瘍細胞の広がりを予防する。このことは、次の観察によって確認されている。
局所腫瘍から血管系への腫瘍細胞の広がりは、腫瘍細胞の血小板との相互作用を介する微小凝集塊(微小血栓)形成を介して起こる。腫瘍細胞は、微小凝集塊中で保護されることによって覆い隠され、免疫系の細胞に認識されない。
微小凝集塊は血管壁に付着可能であり、組織への腫瘍細胞のさらなる侵入が促進される。微小血栓の形成は、活性化した血小板上のフィブリノゲン受容体に結合しているフィブリノゲンによって仲介されるので、GPIIa/IIIbアンタゴニストを、有効な転移阻害因子とみなすことができる。
ホスホン酸ラジカルは、例えば、酸化物を有するインプラントの生体適合性表面、例えば、金属表面(例としてチタンや、TiAl6V4などのチタン合金)、あるいは陽イオンを含有する表面、例えば非晶質もしくは焼結リン酸カルシウム(例としてヒドロキシアパタイト、骨、歯)またはリン酸カルシウムセメント(例としてBiocement D)などの上に、ペプチドを、イオン結合あるいは吸着結合させるのに役立つ。
独国特許出願公開第10040105号明細書
独国特許出願公開第19932796号明細書
独国特許出願公開第19755800号明細書
独国特許出願公開第19831710号明細書
J.W.Simth, et al., J. Biol. Chem. 265, 12267-12271(1991)
P.C.Brooks,R.A.Clark, and D.A.Cheresh, Science 264, 569-71(1994)
P.C.Brooks、A.M.Montgomery、M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld、T.-Hu、G.Klier、and D.A.Cheresh, Cell 79, 1157〜64(1994年)
したがって、本発明は、詳細には、ラジカルX1の官能基を介して生体適合性表面にイオン結合または吸着結合させるための式Iの化合物に関する。
本発明によるペプチドは、生体材料を被覆し、該当する生体材料の組織組込みの実施を各場合に意図している細胞種の接着を主に刺激することによって、生体材料、特にヒトおよび動物の器官用のインプラントの生体機能化(biofunctionalisation)を容易にする。こうした被覆を使用する目的は、体内への導入後の長期安定性が向上した様々な生体材料/インプラントの、促進かつ増強された組込みを実現することである。
本発明によるペプチドは、インテグリンに選択的に結合する。これらのペプチドは、例えばインプラントなどの生体適合性表面に固定された後、インテグリンを担った細胞の接着を刺激する。その表面への化合物の被覆後、天然の組織に埋め込んだ後にインプラントの組込みを実行することが意図される細胞種は、選択的に刺激され、結合できるようになる。すなわち、例えば、骨芽細胞、破骨細胞、および内皮細胞は、αvインテグリンを担った細胞種である。
したがって、本発明は、インプラントに対する細胞の選択的な濃縮のための、インテグリン阻害剤としての式Iの化合物に関する。
式Iの化合物は、生体適合性表面に固着させた後、ヒト用および動物用医薬の薬剤活性成分として、特にインテグリン阻害剤として、例えば生体材料およびインプラントの組込みの不十分や遅れ等のインプラント起因の疾患、欠損、および炎症、インプラント起因の血栓症、骨および歯の欠損、ならびに骨粗鬆症などの溶骨性疾患、血栓症、心筋梗塞、および動脈硬化症などを治療するために、また、創傷治癒の際に治癒過程を助けるために、また、インプラントまたは生体適合性表面の、組織への組込み過程の促進および増強のために、使用することができる。
式Iの化合物は、生体材料、インプラント、カテーテル、または心臓ペースメーカーを使用する手術の際、抗菌活性をもつ物質として使用することができる。この化合物は、この場合防腐作用をもつ。抗菌活性の効力は、「Infection and Immunity,2851〜2855」(1988年)で、P. Valentin-Weigund他に記載の方法によって実証することができる。
したがって、本発明は、インプラント起因の疾患、欠損、および炎症の治療、ならびに骨粗鬆症などの溶骨性疾患、血栓症、心筋梗塞、および動脈硬化症の治療のための、また、インプラントまたは生体適合性表面の組織への組込み過程の促進および増強のための、インテグリン阻害剤としての式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、インプラント起因の疾患、欠損、および炎症の治療、ならびに骨粗鬆症などの溶骨性疾患、血栓症、心筋梗塞、および動脈硬化症の治療薬の調製のための、また、インプラントまたは生体適合性表面の組織への組込み過程の促進および増強のための式Iの化合物の使用に関する。
リン酸アンカーを保持する、該当するペプチドは、表面に酸化物を含有する支持体、例えば、インプラント、アフィニティークロマトグラフまたはマイクロタイタープレートなどに、あるいは陽イオンを含有する表面、例えば、非晶質もしくは焼結リン酸カルシウム(例としてヒドロキシアパタイト、骨、歯)、またはリン酸カルシウムセメント(例としてBiocement D)などの上に、イオン結合することができる。
本発明はまた、イオン結合または吸着結合によって、ヒトおよび動物の器官用のインプラントを被覆するための式Iの化合物の使用に関する。
以上および以下に示すアミノ酸ラジカルの略語は、次のようなアミノ酸ラジカルを表す。
Abu 4−アミノ酪酸
Aha 6−アミノヘキサン酸、6−アミノカプロン酸
Ala アラニン
Asn アスパラギン
Asp アスパラギン酸
Arg アルギニン
Cys システイン
Dab 2,4−ジアミノ酪酸
Dap 2,3−ジアミノプロピオン酸
Gln グルタミン
Glp ピログルタミン酸
Glu グルタミン酸
Gly グリシン
His ヒスチジン
homo−Phe ホモ−フェニルアラニン
Ile イソロイシン
Leu ロイシン
Lys リジン
Met メチオニン
Nle ノルロイシン
Orn オルニチン
Phe フェニルアラニン
Phg フェニルグリシン
4−Hal−Phe 4−ハロフェニルアラニン
Pro プロリン
Ser セリン
Thr スレオニン
Trp トリプトファン
Tyr チロシン
Val バリン。
Abu 4−アミノ酪酸
Aha 6−アミノヘキサン酸、6−アミノカプロン酸
Ala アラニン
Asn アスパラギン
Asp アスパラギン酸
Arg アルギニン
Cys システイン
Dab 2,4−ジアミノ酪酸
Dap 2,3−ジアミノプロピオン酸
Gln グルタミン
Glp ピログルタミン酸
Glu グルタミン酸
Gly グリシン
His ヒスチジン
homo−Phe ホモ−フェニルアラニン
Ile イソロイシン
Leu ロイシン
Lys リジン
Met メチオニン
Nle ノルロイシン
Orn オルニチン
Phe フェニルアラニン
Phg フェニルグリシン
4−Hal−Phe 4−ハロフェニルアラニン
Pro プロリン
Ser セリン
Thr スレオニン
Trp トリプトファン
Tyr チロシン
Val バリン。
さらに、次の略語を以下で使用する。
Ac アセチル
BOC tert−ブトキシカルボニル
CBZまたはZ ベンジルオキシカルボニル
DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMF ジメチルホルムアミド
EDCI N−エチル−N,N’−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et エチル
FCA フルオレセインカルボン酸
FITC イソチオシアン酸フルオレセイン
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
FTH フルオレセインチオウレア
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me メチル
MBHA 4−メチルベンズヒドリルアミン
Mtr 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニルスルホニル
HATU ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
HONSu N−ヒドロキシスクシンイミド
OtBu tert−ブチルエステル
Oct オクタノイル
OMe メチルエステル
OEt エチルエステル
POA フェノキシアセチル
Pbf ペンタメチルベンゾフラニル
Pmc 2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル
Sal サリチロイル
Su スクシニル
TIPS トリイソプロピルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
TMSBr 臭化トリメチルシリル
Trt トリチル(トリフェニルメチル)。
Ac アセチル
BOC tert−ブトキシカルボニル
CBZまたはZ ベンジルオキシカルボニル
DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMF ジメチルホルムアミド
EDCI N−エチル−N,N’−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et エチル
FCA フルオレセインカルボン酸
FITC イソチオシアン酸フルオレセイン
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
FTH フルオレセインチオウレア
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me メチル
MBHA 4−メチルベンズヒドリルアミン
Mtr 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニルスルホニル
HATU ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
HONSu N−ヒドロキシスクシンイミド
OtBu tert−ブチルエステル
Oct オクタノイル
OMe メチルエステル
OEt エチルエステル
POA フェノキシアセチル
Pbf ペンタメチルベンゾフラニル
Pmc 2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル
Sal サリチロイル
Su スクシニル
TIPS トリイソプロピルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
TMSBr 臭化トリメチルシリル
Trt トリチル(トリフェニルメチル)。
前述のアミノ酸が、複数の鏡像異性の形で存在する場合、それらの全ての形およびその混合物(例えばDL型)も、例えば式Iの化合物の構成要素として、上記および下記の化合物に含まれる。さらに、例えば式Iの化合物の構成要素としてのこれらのアミノ酸には、自ずと分かる対応する保護基を与えることができる。特に、例えば非ペプチド性αvβ3アンタゴニスト(例えば、R. Keenan他による「Abstr. Pap. 211th ACS National Meeting(New Orleans, USA)1996, MEDI 236」)の場合に行われるような、アルギニンの側鎖修飾も、例えばベンズイミダゾール誘導体などシクロペプチドの場合に、グアニジン基の代わりに使用できる。
本発明による化合物には、いわゆる「プロドラッグ誘導体」、すなわち、例えばアルキルもしくはアシル基、糖、またはオリゴペプチドで修飾された式Iの化合物も含まれる。これらは生物体内で迅速に切断されて、本発明による有効な化合物をもたらす。
本発明はさらに、支持体マトリックスと、このマトリックスを取り囲む、生理活性があり、細胞接着を促進する分子の層とからなり、取り囲むこの層が式Iの化合物から形成され、支持体マトリックスとこの化合物との間にイオン結合または吸着結合が存在する、ヒトおよび動物の器官に適したインプラントに関する。支持体マトリックスおよび/またはその表面は、金属または金属酸化物からなることが好ましい。支持体マトリックスおよび/またはその表面が、例えばリン酸カルシウム混合物など、骨または歯の置換材料からなることが特に好ましい。
本発明はさらに、保護基が与えられていてもよい生理活性のある分子Bと、保護基が与えられたスペーサー−アンカー分子(Q−X1)またはアンカー分子(X1)とが、ペプチド様式で互いに連結し、その後保護基が取り除かれることを特徴とする、かつ/または式Iの塩基性または酸性化合物が、酸または塩基で処理することによってその塩の1つに転換されることを特徴とする、式Iの化合物およびその塩を調製する方法に関する。
上述および下述の、ラジカルB、Q、およびX1は、別段の記述がない限り、式Iについて定義した通りの意味である。
Bが、シクロ(Arg−Gly−Asp−Z1)、
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys、
Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys、
Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys、
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg、
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn、または
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Argラジカルであり、
上式で、Z1は、各場合において互いに独立に、アミノ酸ラジカル、あるいはジペプチドまたはトリペプチドラジカルであり、アミノ酸は、互いに独立に、Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、Gly、His、homo−Phe、Ile、Leu、Lys、Orn、Met、Phe、Phg、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Valからなる群から選択されることが好ましい。
Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys、
Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys、
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg、
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn、または
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Argラジカルであり、
上式で、Z1は、各場合において互いに独立に、アミノ酸ラジカル、あるいはジペプチドまたはトリペプチドラジカルであり、アミノ酸は、互いに独立に、Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、Gly、His、homo−Phe、Ile、Leu、Lys、Orn、Met、Phe、Phg、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Valからなる群から選択されることが好ましい。
Qは存在しない、あるいはスペーサー有機分子である。Qは、[CO−(CH2)x−NH−]m、[CO−CH2(−O−CH2CH2)y−NH−]m、[CO−(CH2)z−CO−]、[NH−(CH2)z−NH−]、[CO−CH2−(OCH2CH2)y−O−CH2−CO−]、または[NH−CH2CH2−(OCH2CH2)y−NH−]ラジカル、およびそれらの組合せであることが好ましく、指数m、x、yおよびzについては、各場面において互いに独立に、mは1〜20の間の値、xは1〜12の間の値、yは1〜50の間の値、zは1〜12の間の値が適用される。mについては1〜8の間の値、xについては1〜5の間の値、yおよびzについては1〜6の間の値をとることができる前述の化合物が、特に好都合であると証明されている。
X1は、好ましくは、−W、−V−W、−V[V−W2]2、および−V[V−(V−W2)2]2からなる群からのアンカー分子である。
Z1の説明で述べたアミノ酸およびアミノ酸ラジカルも、誘導体化することができ、N−メチル、N−エチル、N−プロピル、N−ベンジル、およびCα−メチル誘導体が好ましい。さらに好ましいものは、AspおよびGluの誘導体、特に側鎖カルボキシル基のメチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、およびベンジルエステルであり、さらに、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルラジカルによって、−NH−C(=NH)−NH2基で置換することができるArgの誘導体である。
Xは、H2N−C(=NH)−NH−、Het−NH−、H2N−C(=NH)−、A−C(=NH)−NH−、またはHetラジカルであることが好ましい。
Yは、−(CH2)n−、
、−(CH2)s−CH(R4)−(CH2)t−、または−(CH2)p−Het1−(CH2)q−ラジカルであることが好ましい。
Zは、N−R2またはCH−R2であることが好ましく、R2は、好ましくはH原子、あるいは炭素原子が1〜4個であるアルキルラジカルである。
R3は、H原子、あるいはAr、Het、またはAラジカルであることが好ましく、A、Ar、およびHetは、以上または以下に示す意味の1つに当てはまることが好ましい。
R4は、H原子、あるいはA、Ar、OH、OA、OAr、アリールアルキル、Hal、CN、NO2、CF3、またはOCF3ラジカルであることが好ましい。アリールアルキルは、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、またはナフチルメチルであることが好ましく、ベンジルであることが特に好ましい。
Aは、COOH、NH2である、あるいは1〜6個の炭素原子をもち、非置換の、またはCOOHもしくはNH2によって置換されたアルキルラジカルであることが好ましい。Aは、メチル、さらにエチル、プロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたn−ペンチル、1−、2−、または3−メチルブチル、1,1−、1,2−、または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−、または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−、または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、あるいは1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピルであることが好ましい。Aはメチルであることが特に好ましい。
Arは、非置換であるか、あるいはA、OH、OA、CF3、OCF3、CN、NO2、またはHalで一、二、もしくは三置換されており、かつ非置換または置換ビフェニルをもたらすようにA、OH、OA、NH2、OCF3、CN、NO2、またはHalによって、一、二、もしくは三置換されたフェニルによって置換されてもよいフェニルであることが好ましい。
したがって、Arは、フェニル、o−、m−、またはp−メチルフェニル、o−、m−、またはp−エチルフェニル、o−、m−、またはp−プロピルフェニル、o−、m−、またはp−イソプロピルフェニル、o−、m−、またはp−tert−ブチルフェニル、o−、m−、またはp−ヒドロキシフェニル、o−、m−、またはp−メトキシフェニル、o−、m−、またはp−エトキシフェニル、o−、m−、またはp−トリフルオロメチルフェニル、o−、m−、またはp−トリフルオロメトキシフェニル、o−、m−、またはp−フルオロフェニル、o−、m−、またはp−クロロフェニル、o−、m−、またはp−ブロモフェニル、o−、m−、またはp−ニトロフェニル、あるいはo−、m−、またはp−アミノメチルフェニルであることが好ましい。
Hetは、5〜10員の環をもつ、飽和した、あるいは部分的にまたは完全に不飽和の、単環式または二環式の複素環ラジカルであり、1〜3個のN原子および/または1個のSもしくはO原子が存在してもよく、また、この複素環ラジカルは、CN、Hal、OH、NH2、COOH、OA、CF3、A、NO2、Ar、またはOCF3による一置換もしくは二置換であってもよい。
Hetは、o、m、またはp位で置換されたピリジル、2、4、5、または6位で置換されたピリミジル、あるいは3、4、5、または6位で置換されたピリダジル(これらはそれぞれ、(記述した3つの芳香族複素環ラジカルのすべてに関して)非置換であるか、あるいは、メチル、エチル、またはプロピル基、あるいはメチルアミノ、エチルアミノ、またはプロピルアミノ基によって置換されていることが好ましい)、あるいは、2位で置換されたベンゾイミダゾリル(これは、非置換であるか、あるいは3−メチル、3−エチル、または3−ベンジル基によって置換されている)、あるいは、2位で置換されたジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピリミジルまたはテトラヒドロピリジルであることが好ましい。Hetに存在することが好ましいものの例は、次の通りである。
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、5員または6員の芳香族複素環であり、非置換でも、F、Cl、Br、A、OA、またはOCF3による一置換もしくは二置換でもよい。
Het1は、2,4−、3,5−、または2,5−二置換ピリジル、あるいは2,4−、2,5−、2,6−、または4,6−二置換ピリミジル、2,4−または2,5−二置換の1,3−オキサゾリルまたは1,3−チアゾリルであることが好ましい。
OAはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ、さらにペンチルオキシまたはヘキシルオキシであることが好ましい。
Halは、F、Cl、またはBr、ならびにIであることが好ましい。
指数n、m、o、p、q、s、およびtは、別段の記述がない限り、以下の範囲である。
nは、4、5、または6であり、
m、o、p、およびqは、0、1、または2であり、
sおよびtは、0、1、2、3、4、または5である。
nは、4、5、または6であり、
m、o、p、およびqは、0、1、または2であり、
sおよびtは、0、1、2、3、4、または5である。
式Iの化合物には、1つまたは複数のキラル中心があってもよく、したがって、様々な立体異性形で存在し得る。式Iは、これらの形をすべて含む。
したがって、本発明は詳細には、少なくとも1つの前記ラジカルが、上で示した好ましい意味の1つに当てはまる式Iの化合物に関する。
特に好ましいものは、式Iの以下の化合物である:
a)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]2−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
b)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]2−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
c)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]3−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
d)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]3−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
e)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]4−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
f)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]4−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
g)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−CH2(−O−CH2CH2)6−NH]2−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
h)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[(O−CH2CH2)6−NH]2−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
i)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]2−Lys−[Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2]2))
j)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]3−Lys−[Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2]2))
k)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−CH2(−O−CH2CH2)6−NH]2−Lys−[Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2]2))。
a)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]2−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
b)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]2−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
c)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]3−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
d)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]3−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
e)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]4−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
f)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]4−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
g)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−CH2(−O−CH2CH2)6−NH]2−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
h)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[(O−CH2CH2)6−NH]2−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
i)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]2−Lys−[Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2]2))
j)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]3−Lys−[Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2]2))
k)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−CH2(−O−CH2CH2)6−NH]2−Lys−[Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2]2))。
式Iの化合物、ならびにその調製のための出発物質は、他に、文献(例えばHouben-Weyl、「Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]」、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的な著作中にある)に記載されている方法など、自ずと分かる方法によって、より正確に言うと、前記の反応に適した知られている反応条件下で調製される。この場合、自ずと分かる変形方法も使用できるが、ここではこれ以上詳細には記述しない。
所望される場合、出発物質を、反応混合物から分離するのではなくて、代わりに、直ちに式Iの化合物に転換することにより、その場で(in situ)形成させることもできる。
フラグメントのカップリングあるいはリガンドのリンカーとのカップリングは、一般に、不活性溶媒中で行い、そこでは、カルボン酸フラグメント(例えばHO−[CO−(CH2)5−NH]4−Lys−[Lys−(CO−C6H3(CH2−PO3H2)2)2]などのホスホン酸リンカー)が、HATU、HOAt、および2,4,6−コリジンを含むDMF溶液に溶解され、アミンフラグメント(例えばc[R(Pbf)G(OtBu)fK]などのシクロペプチド)が加えられる。
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1、2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノール、またはtert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、またはジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチルエーテルまたはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトンやブタノンなどのケトン;アセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;二硫化炭素;ギ酸や酢酸などのカルボン酸;ニトロメタンやニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、水、あるいは前記溶媒の混合物などである。
環状化合物は、例えば「DE 43 10 643」、「Houben-Weyl, l.c.、Volume 15/II」1〜806頁(1974年)、またはS. Zimmer、E. Hoffmann、G. Jung、およびH. Kesslerによる「Liebigs Ann. Chem. 1993」、497〜501頁に記載されている通りの、直鎖化合物の環化によって調製できる。
直鎖ペプチドは、例えばR.B. Merrifieldによる「Angew. Chemie 1985, 97」801〜812頁に従って合成できる。
例えば式Iの化合物などの開鎖の直鎖化合物は、他に、アミノ酸およびペプチド合成の従来の方法によって調製でき、例えばMerrifield(例えば、B.F. GysinおよびR.B. Merrifield、「J. Am. Chem. Soc. 94」、3102頁以降(1972年)も参照)による固相合成法によって調製することもできる。
さらに、式Iの化合物は、加溶媒分解、特に加水分解によって、あるいは水素化分解によって、その官能基誘導体から遊離させることによって得ることができる。
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、1種または複数の遊離のアミノおよび/またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび/またはヒドロキシル基を含むものであり、好ましくは、N原子が結合したH原子の代わりにアミノ保護基を保有するもの、例えば、式Iに従うが、NH2基ではなくNHR'基(式中、R'は、例えばBOCまたはCBZなどのアミノ保護基である)を含むものである。
さらに好ましいものは、ヒドロキシル基のH原子の代わりにヒドロキシル保護基を保有する出発材料、例えば、式Iに従うが、ヒドロキシフェニル基ではなくR''O−フェニル基(式中、R''はヒドロキシル保護基である)を含むものである。
複数の同一または異なる保護されたアミノおよび/またはヒドロキシル基が、出発材料の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、多くのケースでは、それらを選択的に切り離すことができる。
用語「アミノ保護基」は、一般的な用語として知られており、アミノ基を、化学反応から保護する(ブロックする)のに適しているが、分子内の他の場所で所望の化学反応が実施された後は、容易に除去できる基に関する。こうした基の典型は、具体的には、非置換または置換のアシル、アリール、アラルコキシメチル(aralkoxymethyl)、またはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応(あるいは反応連鎖(reaction Sequence))後に取り除かれるので、そのタイプおよびサイズは、別段重要ではない;しかし、好ましいものは、炭素原子が1〜20個、特に1〜8個であるものである。用語「アシル基」は、この過程に関して最大限に広い意味で解釈されるべきである。これには、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環カルボン酸、あるいはスルホン酸、具体的にはアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアラルコキシカルボニル基から誘導されたアシル基が含まれる。こうしたアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、およびブチリルなどのアルカノイル;フェニルアセチルなどのアラルカノイル;ベンゾイルおよびトルイルなどのアロイル;POAなどのアリールオキシアルカノイル;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、BOC、および2−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル;CBZ(「カルボベンゾキシ」)、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、およびFMOCなどのアラルコキシカルボニル;Mtr、Pbf、およびPmcなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、BOCおよびMtr、さらにCBZ、Fmoc、ベンジル、およびアセチルである。
同様に、用語「ヒドロキシル保護基」は、一般的用語として知られており、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適しているが、分子内の他の場所で所望の化学反応が実施された後に容易に除去できる基に関する。こうした基の典型は、上述の非置換または置換アリール、アラルキル、またはアシル基、さらにアルキル基である。ヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または反応連鎖の後、再度取り除かれるので、その性質およびサイズは重要ではない;1〜20個、特に1〜10個の炭素原子を含む基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ベンジル、p−ニトロベンゾイル、p−トルエンスルホニル、tert−ブチル、およびアセチルであり、その中で、ベンジルおよびtert−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のCOOH基は、そのtert−ブチルエステル(例えばAsp(OtBu))の形で保護されることが好ましい。
式Iの化合物は、その官能基誘導体から、使用する保護基に応じて、例えば強酸を使用して、好都合にはTFAまたは過塩素酸を使用して、また、塩酸または硫酸など他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの強い有機カルボン酸、あるいはベンゼンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を使用して遊離される。追加の不活性溶媒が存在可能であるが、必ずしも必要ではない。適当な不活性溶媒は、有機溶媒、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテル、DMFなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールなど、ならびに水であることが好ましい。前述の溶媒の混合物が、さらに適当である。TFAは、さらなる溶媒を加えることなく、過剰量で使用することが好ましく、過塩素酸は、酢酸と70%過塩素酸の比9:1の混合物の形で使用することが好ましい。切断のための反応温度は、適切には、約0と約50℃の間であり、この反応は、15〜30℃(室温)で行うことが好ましい。
BOC、OtBu、Pbf、Pmc、およびMtr基は、例えば、好ましくはTFAのジクロロメタン溶液を使用することによって、あるいは15〜30℃の約3〜5N HClのジオキサン溶液を使用することによって切り離すことができ、FMOC基は、15〜30℃の、ジメチルアミンまたはジエチルアミンまたはピペリジンの約5〜50%DMF溶液を使用して切り離すことができる。
トリチル基は、アミノ酸ヒスチジン、アスパラギン、グルタミン、およびシステインを保護するために使用される。これは、TFA/10%チオフェノールを使用して、所望の最終生成物に応じて切り離され、トリチル基は、前記のすべてのアミノ酸から切り離される。TFA/アニソール、TFA/チオアニソール、またはTFA/TIPS/H2Oを用いた場合、His、Asn、およびGlnからはトリチル基のみが切り離されるのに対し、Cys側鎖ではトリチル基は残る。
Argの保護のためには、Pbf(ペンタメチルベンゾフラニル)基が使用される。これは、例えばTFAのジクロロメタン溶液を使用して切り離される。
水素化分解によって除去可能な保護基(例えばCBZまたはベンジル)は、例えば、触媒(例えば、好都合には炭素などの担体に担持したパラジウムなどの貴金属触媒)の存在下で、水素で処理することによって切り離すことができる。この場合、適当な溶媒は、上で示したものであり、具体的には、例えばメタノールやエタノールなどのアルコール、あるいはDMFなどのアミドである。水素化分解は一般に、約0〜100℃の温度で、約1バールと200バールの間の圧力で、好ましくは10〜30℃かつ1〜10バールで行われる。
CBZ基の水素化分解は、例えば、10〜30℃において、メタノール中、5〜10%Pd/C上で、あるいは、(水素の代わりに)ギ酸アンモニウムを使用してメタノール/DMF中、Pd/C上で、十分に上手くいく。
式Iの塩基は、酸を使用して、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中で等量の塩基と酸を反応させ、続いて蒸発させることによって、関連する酸付加塩に転換できる。この反応に適した酸は、具体的には、生理学的に許容される塩をもたらすものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸など、ならびに有機酸、具体的には、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環の、一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸、または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、およびラウリル硫酸などを使用することが可能である。生理学的に許容されない酸を用いた塩、例えばピクリン酸塩などは、式Iの化合物の単離および/または精製のために使用できる。
一方、式Iの酸は、塩基と反応させることによって、その生理的に許容される金属またはアンモニウム塩の1つに転換できる。この場合、適当な塩は、具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウム塩、さらに、置換されたアンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−、またはジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−、またはジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−、ジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩など、さらに、例えばアルギニンまたはリジンとの塩である。
上述および下述の温度は全て、℃で示している。以下の実施例において、「通常の後処理」は、必要であれば水を加え、必要であれば混合物のpHを、最終生成物の構造に応じて2〜10の間に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、かつ/または結晶化によって精製することを意味する。Rf値は、シリカゲル上でのものであり、溶離剤は、酢酸エチル/メタノール 9:1である。
RT=以下のシステムにおけるHPLCでの保持時間(分):
[A]
カラム:YMC ODS A RP 5C18、250×4.6mm
溶離剤A:0.1% TFA水溶液
溶離剤B:0.1% TFAのアセトニトリル溶液
流速:1ml/分
勾配:0〜50% B/30分
[B]
[A]と同様;
勾配:5〜50% B/30分
[C]
[A]と同様;
勾配:10〜50% B/30分
質量分析(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
[A]
カラム:YMC ODS A RP 5C18、250×4.6mm
溶離剤A:0.1% TFA水溶液
溶離剤B:0.1% TFAのアセトニトリル溶液
流速:1ml/分
勾配:0〜50% B/30分
[B]
[A]と同様;
勾配:5〜50% B/30分
[C]
[A]と同様;
勾配:10〜50% B/30分
質量分析(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
DMPP樹脂は、4−(2’,4’−ジメトキシフェニルヒドロキシメチル)フェノキシ樹脂を表し、これは、例えば、側鎖が保護されたペプチドの合成を可能にするものであり、TCP樹脂は、トリチルクロリド−ポリスチレン樹脂を意味する。
以下の実施例は、第1に、フラグメントのカップリングおよびホスホン酸エステルの切断を、また第2に、ホスホン酸リンカーを有する選択されたシクロペプチド誘導体の合成を説明する。様々な金属または骨置換材料成形物(moulding)を被覆する方法についても、以下に詳細に説明する。
実施例1:溶液中でのフラグメントのカップリング
カルボン酸フラグメント 0.2 mmol(例えばHO−[CO−(CH2)5−NH]4−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2などのホスホン酸リンカー)、HATU 0.98当量、HOAt 1.1当量、および2,4,6−コリジン 10当量を、DMF2mlに溶解する。1.5時間後、アミンフラグメント(例えばシクロペプチドc[R(Pbf)G(OtBu)fK])1当量を加える。この混合物を室温で24時間攪拌し、生成物を分取HPLCによって精製する。
カルボン酸フラグメント 0.2 mmol(例えばHO−[CO−(CH2)5−NH]4−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2などのホスホン酸リンカー)、HATU 0.98当量、HOAt 1.1当量、および2,4,6−コリジン 10当量を、DMF2mlに溶解する。1.5時間後、アミンフラグメント(例えばシクロペプチドc[R(Pbf)G(OtBu)fK])1当量を加える。この混合物を室温で24時間攪拌し、生成物を分取HPLCによって精製する。
実施例2:ホスホン酸リンカーにおけるホスホン酸エステルの切断
ホスホン酸エステル基の切断を、90% TFA、5% H2O、および5% TIPSを用いて、ペプチドまたはペプチド類似物の側鎖保護基の除去と同時に実施する。4時間後溶媒を除去し残留物を酢酸に溶解し冷ジエチルエーテル中に沈殿させた。この沈殿物を分離し凍結乾燥してH2Oを除く。
ホスホン酸エステル基の切断を、90% TFA、5% H2O、および5% TIPSを用いて、ペプチドまたはペプチド類似物の側鎖保護基の除去と同時に実施する。4時間後溶媒を除去し残留物を酢酸に溶解し冷ジエチルエーテル中に沈殿させた。この沈殿物を分離し凍結乾燥してH2Oを除く。
実施例3:ホスホン酸リンカーの合成
ホスホン酸リンカーを、Fmoc法(G.B. Fields、R.L. Nobie、「Int. J. Pept. Protein Res. 1990, 35」、161〜214頁参照)による固相ペプチド合成法で合成した。
ホスホン酸リンカーを、Fmoc法(G.B. Fields、R.L. Nobie、「Int. J. Pept. Protein Res. 1990, 35」、161〜214頁参照)による固相ペプチド合成法で合成した。
カップリングさせる最後の単位は5−カルボキシ−m−キシレンビスホスホン酸テトラベンジルであった。
5−カルボキシ−m−キシレンビスホスホン酸テトラベンジルの合成:
3,5−ビス(ブロモメチル)安息香酸メチル
30 mmolの3,5−(ビスメチル)安息香酸メチル(5.0g)を、CCl4 50 mlに溶解する。2当量のN−ブロモスクシンイミド(10.6g)および過酸化ベンゾイル150 mgを加えた後、この混合物を3時間還流させる。冷却された混合物を濾過し溶媒を除去する。生成物がオイル(10.5g)として得られ、これはヘキサン100 mlで覆うことによって結晶化させることができる。淡黄色の固体3.3 gが得られる。
3,5−ビス(ブロモメチル)安息香酸メチル
30 mmolの3,5−(ビスメチル)安息香酸メチル(5.0g)を、CCl4 50 mlに溶解する。2当量のN−ブロモスクシンイミド(10.6g)および過酸化ベンゾイル150 mgを加えた後、この混合物を3時間還流させる。冷却された混合物を濾過し溶媒を除去する。生成物がオイル(10.5g)として得られ、これはヘキサン100 mlで覆うことによって結晶化させることができる。淡黄色の固体3.3 gが得られる。
5−メトキシカルボニル−m−キシレンビスホスホン酸テトラベンジル
4.7 mmolの3,5−ビス(ブロモメチル)安息香酸メチル(1.5g)を、3当量の亜リン酸トリベンジル(4.9g)に懸濁させる。この混合物を、形成される臭化ベンジルを高真空中で除去しながら、油浴中で140 ℃で3時間加熱する。冷却後、溶離剤として酢酸エチルを用いる、250 gのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、残留物を分離する。生成物がオイル(1.76 g)として得られる。
4.7 mmolの3,5−ビス(ブロモメチル)安息香酸メチル(1.5g)を、3当量の亜リン酸トリベンジル(4.9g)に懸濁させる。この混合物を、形成される臭化ベンジルを高真空中で除去しながら、油浴中で140 ℃で3時間加熱する。冷却後、溶離剤として酢酸エチルを用いる、250 gのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、残留物を分離する。生成物がオイル(1.76 g)として得られる。
5−カルボキシ−m−キシレンビスホスホン酸テトラベンジル
1.5 mmolの5−メトキシカルボニル−m−キシレンビスホスホン酸テトラベンジル(1.0g)を、2:1のメタノールおよび水に溶解し、1.5当量の水酸化リチウム(53 mg)を加えて、室温で4日間攪拌する。その後、この溶液のpHを、1N塩酸を用いて2.5に調整し、メタノールを除去する。酢酸エチルを用いて生成物を抽出する。溶媒を除去すると、オイル0.97 gが得られる。
1.5 mmolの5−メトキシカルボニル−m−キシレンビスホスホン酸テトラベンジル(1.0g)を、2:1のメタノールおよび水に溶解し、1.5当量の水酸化リチウム(53 mg)を加えて、室温で4日間攪拌する。その後、この溶液のpHを、1N塩酸を用いて2.5に調整し、メタノールを除去する。酢酸エチルを用いて生成物を抽出する。溶媒を除去すると、オイル0.97 gが得られる。
直径10 mm、高さ1〜2 mmのTiまたはTiAl6V4成形物を洗浄する。
成形物を、48ウェルプレート(Costar社、「non-tissue culture treated」、品番3574)に移す。生理活性をもつ細胞接着促進分子B(Bは、上述のシクロペプチド、ペプチド類似物、または直鎖ペプチドであり得る)を、準備した成形物に結合させるために、B分子を含有するストック溶液(「B溶液」)(緩衝水溶液、最終濃度1mM)を調製する。その後、緩衝液で希釈することによって、それぞれ最終濃度が1nM、10nM、100nM、1μM、10μM、および100μMの「B溶液」の濃度シリーズを調製する。成形物をそれぞれ、250μlの各B溶液でカバーし、続いて、室温で18〜24時間インキュベートする。結合しなかったB分子を取り除くために、これらのサンプルを緩衝液で3回洗浄し、緩衝液中に終夜保管する。
それぞれに、1成形物あたり250μlの、5%BSA(ウシ血清アルブミン)溶液、pH 7.4を加え、続いて室温で2時間インキュベートし、緩衝液で1回洗浄することによって、非特異的な細胞結合部位をブロックする。
B溶液では処理を行わずに、相当する緩衝液(TRIS HCl 10mM、pH8.7;TRIS HClO4 10mM、pH 8.7;PBS、pH 7.4)で処理を行ったTiまたはTiAl6V4成形物は、陰性対照としての役割を果たす。
成形物にもたらされた被覆の程度を、分析に基づいて評価し、in vitroでの細胞接着試験によって、その生物学的有効性(biological efficacy)を判定する。
実施例4:
リン酸カルシウムベースの成形物を洗浄する。
リン酸カルシウムベースの成形物を洗浄する。
「B溶液」を用いた、成形物の被覆のために、実施例3で述べた手順に従う。
成形物にもたらされた被覆の程度を、分析に基づいて評価し、in vitroでの細胞接着試験によって、その生物学的有効性を判定する。
ELISA試験の例:
RGD−特異抗体を用いて、表面に結合したペプチドの量を求めることができる。
RGD−特異抗体を用いて、表面に結合したペプチドの量を求めることができる。
細胞接着試験の例:
RGD−ペプチドで被覆されたチタン表面への、マウスMC3T3 E1骨芽細胞培養株の、in vitroでの接着を調べた。50,000細胞/cm2を接種し、無血清培地で、37℃/大気湿度95%で1時間インキュベートした後に、接着した細胞の割合を求めた。
RGD−ペプチドで被覆されたチタン表面への、マウスMC3T3 E1骨芽細胞培養株の、in vitroでの接着を調べた。50,000細胞/cm2を接種し、無血清培地で、37℃/大気湿度95%で1時間インキュベートした後に、接着した細胞の割合を求めた。
細胞接着率[%]=接着した細胞数/接種した細胞数×100
ペプチド:細胞接着率[%]
ELISA試験の結果を図1に、および細胞接着試験の結果を図2に示す。
ペプチド:細胞接着率[%]
ELISA試験の結果を図1に、および細胞接着試験の結果を図2に示す。
図に示された略語は、以下の意味である:CD135は、シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]3−(COC6H3(CH2PO3H2)2))であり、JAU311003は、シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]3−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))である。
ELISAでは、化合物CD135の場合より多くのペプチドが表面に結合しその結果細胞接着試験では測定されるすべての濃度についてより高い細胞接着率となることが分かる。
開始時(ブランク)での細胞接着は、被覆されていないチタンプレートについての細胞接着に相当する。100μMの被覆溶液を使用してプレートを被覆することにより、被覆されていないプレートと比較して、3倍の細胞接着が可能になる。
Claims (13)
- 式Iの化合物およびその塩。
B−Q−X1 I
(上式で、
Bは、生理活性があり、細胞接着を促進する分子であり、
Qは、存在しないか、あるいはスペーサー有機分子であり、
X1は、
−W (i)
−V−W (ii)
−V−[V−W2]2 (iii)、および
−V−[V−(V−W2)2]2 (iv)
からなる群から選択されるアンカー分子であり、
Wは、
Vは、Lys、Asp、またはGluであり、
mは、1、2、または3であり、nは、各場合において互いに独立に、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、YYは、アミノまたはカルボキシル基であり、基Bの遊離アミノ基は、スペーサー分子Qまたはアンカー分子X1の遊離カルボキシル基に、ペプチド様式で連結しているか、あるいは、ラジカルQの遊離アミノ基は、ラジカルX1の遊離カルボキシル基と、ペプチド様式で連結している)。 - 基Bが
シクロ(Arg−Gly−Asp−Z1) (iv)、
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys (vi)
Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys (vii)
Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys (viii)
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg (ix)
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn (x)
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg (xi)
からなる群から選択され、
上式で、Z1は、各場合において互いに独立に、アミノ酸ラジカルあるいはジペプチドまたはトリペプチドラジカルであり、アミノ酸は、互いに独立に、Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、Gly、His、homo−Phe、Ile、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、Phg、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、およびValからなる群から選択され、
(v)については、
Xは、H2N−C(=NH)−NH−、Het−NH−、H2N−C(=NH)−、A−C(=NH)−NH−、またはHet−であり、
Yは、−(CH2)n−、
Zは、N−R2またはCH−R2であり、
R2は、H、あるいは炭素原子が1〜4個のアルキルであり、
R3は、H、Ar、Het、またはAであり、
R4は、H、A、Ar、OH、OA、OAr、アリールアルキル、Hal、CN、NO2、CF3、またはOCF3であり、
Aは、COOH、NH2、あるいは、非置換の、またはCOOHもしくはNH2によって置換された、炭素原子が1〜6個のアルキルであり、
Arは、非置換の、あるいはA、OH、OA、CF3、OCF3、CN、NO2、またはHalによる一、二、もしくは三置換されたフェニルであり、かつ、A、OH、OA、NH2、OCF3、CN、NO2、またはHalで一、二、もしくは三置換されたフェニルによって、非置換または置換ビフェニルをもたらすように置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、Br、またはIであり、
Hetは、5〜10員環をもつ、飽和した、あるいは部分的にまたは完全に不飽和の、単環式または二環式の複素環ラジカルであり、1〜3個のN原子および/または1個のSもしくはO原子が存在してもよく、また、この複素環ラジカルは、CN、Hal、OH、NH2、COOH、OA、CF3、A、NO2、Ar、またはOCF3で一置換もしくは二置換されてもよく、
Het1は、1〜4個のNおよび/またはS原子を有する、5員または6員の芳香族複素環であり、非置換でも、F、Cl、Br、A、OA、またはOCF3による一置換もしくは二置換でもよく、
nは、4、5、または6であり、
m、o、p、およびqは、0、1、または2であり、
sおよびtは、0、1、2、3、4、または5である請求項1に記載の化合物。 - Qが、
[CO−(CH2)x−NH−]m (xii)
[CO−CH2(−O−CH2−CH2)y−NH−]m (xiii)
[CO−(CH2)z−CO−] (xiv)
[NH−(CH2)z−NH−] (xv)
[CO−CH2−(OCH2CH2)y−O−CH2−CO−] (xvi)
[NH−CH2CH2−(OCH2CH2)y−NH−] (xvii)
およびそれらの組合せからなる群から選択され、
上式で、
mは、各場合において互いに独立に、1〜20であり、
xは、1〜12であり、
yは、1〜50であり、
zは、1〜12である、請求項1または2に記載の化合物。 - Qが、
[CO−(CH2)x−NH−]m (xii)
[CO−CH2(−O−CH2CH2)y−NH−]m (xiii)
[CO−(CH2)z−CO−] (xiv)
[NH−(CH2)z−NH−] (xv)
[CO−CH2−(OCH2CH2)y−O−CH2−CO−] (xvi)
[NH−CH2CH2−(OCH2CH2)y−NH−] (xvii)
およびそれらの組合せからなる群から選択され、
上式で、
mは、各場合において互いに独立に、1〜8であり、
xは、1〜5であり、
yは、1〜6であり、
zは、1〜6である、請求項1または2に記載の化合物。 - 以下の請求項1に記載の式1の化合物。
a)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]2−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
b)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]2−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
c)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]3−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
d)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]3−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
e)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]4−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
f)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]4−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
g)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−CH2(−O−CH2CH2)6−NH]2−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
h)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[(−O−CH2CH2)6−NH]2−Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2))
i)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]2−Lys−[Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2]2))
j)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−(CH2)5−NH]3−Lys−[Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2]2))
k)シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(εNH−[CO−CH2(O−CH2CH2)6−NH]2−Lys−[Lys−(CO−C6H3(CH2PO3H2)2)2]2)) - インプラント起因の障害、欠損および炎症の治療、ならびに骨粗鬆症などの溶骨性疾患、血栓症、心筋梗塞、および動脈硬化症の治療、ならびにインプラントまたは生体適合性表面の、組織への組込み過程の促進および増強のための医薬品としての、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 支持体マトリックスと、このマトリックスを取り囲む、生理活性で細胞接着を促進する分子の層とからなり、取り囲むこの層が、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物から形成され、支持体マトリックスとこの化合物との間にイオン結合または吸着結合が存在することを特徴とする、ヒトおよび動物の器官に適したインプラント。
- 支持体マトリックスおよび/またはその表面が、金属または金属酸化物であることを特徴とする請求項7に記載のインプラント。
- 支持体マトリックスおよび/またはその表面が、骨または歯の置換材料であることを特徴とする請求項7に記載のインプラント。
- 骨または歯の置換材料が、リン酸カルシウム混合物からなることを特徴とする、請求項9に記載のインプラント。
- 保護基を備えていてもよい生理活性分子Bと、保護基を備えたスペーサー−アンカー分子(Q−X1)またはアンカー分子(X1)とが、ペプチド様式で互いに連結し、その後保護基が取り除かれることを特徴とし、かつ/または式Iの塩基性または酸性化合物が、酸または塩基を用いた処理によってその塩に転換されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物およびその塩を調製するための方法。
- インプラント起因の障害、欠損、および炎症の治療、ならびに骨粗鬆症などの溶骨性疾患、血栓症、心筋梗塞、および動脈硬化症の治療用、ならびにインプラントまたは生体適合性表面の、組織への組込み過程の促進および増強のための医薬品を調製するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- イオン結合または吸着結合によって、ヒトおよび動物の器官用のインプラントを被覆するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10325049A DE10325049A1 (de) | 2003-06-02 | 2003-06-02 | Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften III |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004359686A true JP2004359686A (ja) | 2004-12-24 |
Family
ID=33482433
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004164843A Withdrawn JP2004359686A (ja) | 2003-06-02 | 2004-06-02 | インテグリン阻害特性iiiを有するペプチドおよびペプチド類似誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050261169A1 (ja) |
EP (1) | EP1548029B1 (ja) |
JP (1) | JP2004359686A (ja) |
AT (1) | ATE428723T1 (ja) |
CA (1) | CA2469528A1 (ja) |
DE (2) | DE10325049A1 (ja) |
ES (1) | ES2323238T3 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101360736A (zh) * | 2005-11-23 | 2009-02-04 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | L-丙氨酸衍生物 |
WO2007141473A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Astrazeneca Ab | N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl] -l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors |
DE102007003708A1 (de) * | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Biotronik Vi Patent Ag | Mit Biomolekülen beschichtete Stents sowie Verfahren zu deren Herstellung |
WO2008093065A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Astrazeneca Ab | L-ALANINE DERIVATIVES AS α5βL ANTAGONISTS |
WO2008125811A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Astrazeneca Ab | N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS |
US20090053280A1 (en) * | 2007-05-15 | 2009-02-26 | Michael Joner | Coating stents with cyclic rgd peptides or mimetics |
EP2489344B1 (de) * | 2011-02-15 | 2021-03-24 | Ivoclar Vivadent AG | Dentalwerkstoff auf der Basis einer antimikrobiell wirksamen Verbindung |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR920701248A (ko) * | 1989-11-08 | 1992-08-11 | 고지마 아끼로 | 펩티드, 및 환상 펩티드의 제조 방법 |
US6245809B1 (en) * | 1996-12-09 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics Inc. | Integrin antagonists |
DE19755800A1 (de) * | 1997-12-16 | 1999-06-17 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
DE19831710A1 (de) * | 1998-07-15 | 2000-01-20 | Merck Patent Gmbh | Diacylhydrazinderivate |
DE19932796A1 (de) * | 1999-07-14 | 2001-01-18 | Merck Patent Gmbh | Diacylhydrazinderivate |
DE10040105A1 (de) * | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Merck Patent Gmbh | Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften |
DE10040103A1 (de) * | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Merck Patent Gmbh | Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften II |
-
2003
- 2003-06-02 DE DE10325049A patent/DE10325049A1/de not_active Ceased
-
2004
- 2004-05-14 AT AT04011492T patent/ATE428723T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 EP EP04011492A patent/EP1548029B1/de not_active Revoked
- 2004-05-14 ES ES04011492T patent/ES2323238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 DE DE502004009349T patent/DE502004009349D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-31 CA CA002469528A patent/CA2469528A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-02 JP JP2004164843A patent/JP2004359686A/ja not_active Withdrawn
- 2004-06-02 US US10/858,480 patent/US20050261169A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE428723T1 (de) | 2009-05-15 |
US20050261169A1 (en) | 2005-11-24 |
DE10325049A1 (de) | 2004-12-23 |
EP1548029A2 (de) | 2005-06-29 |
DE502004009349D1 (de) | 2009-05-28 |
CA2469528A1 (en) | 2004-12-02 |
ES2323238T3 (es) | 2009-07-09 |
EP1548029B1 (de) | 2009-04-15 |
EP1548029A3 (de) | 2005-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100304201B1 (ko) | 환상의부착저해제 | |
JP4116062B2 (ja) | 環状接着阻害剤 | |
EP0478101B1 (en) | Therapeutic use of peptides having thrombospondin-like activity | |
US6127335A (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
JP4902090B2 (ja) | インテグリン阻害特性をもつペプチドおよびペプチドミメティックスの抱合体 | |
JP3844655B2 (ja) | シクロペプチド誘導体 | |
JP2004359686A (ja) | インテグリン阻害特性iiiを有するペプチドおよびペプチド類似誘導体 | |
US20030171298A1 (en) | Retroinverso polypeptides that mimic or inhibit thrombospondin | |
ZA200200673B (en) | Inhibitors of the integrin avbeta6. | |
JP4795620B2 (ja) | インテグリン阻害特性iiを有するペプチドおよびペプチド様誘導体 | |
CZ20002203A3 (cs) | Derivát cyklického peptidu jakožto inhibitor integrinu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20041019 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20041019 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060509 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20090707 |