JP2003505514A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項１】
TNF/TNFレセプター相互作用のみならずRANKリガンド／RANK相互作用を阻害することによって破骨細胞生成または破骨細胞機能を阻害する、有効な量のTNF(腫瘍壊死因子)関連活性化誘導サイトカイン(TRANCE)インヒビター/NF-κBリガンドのレセプターアクチベーター(RANK)インヒビターを含む、破骨細胞生成または破骨細胞機能またはそれらの両方の阻害剤であって、上記インヒビターが、以下の式：
【化１】
[式中、ＡＣは、腫瘍壊死因子レセプター（TNF-R）スーパーファミリーのメンバーの結合ループに一次配列において対応し、場合により一つ以上のアミノ酸置換を含んでも良い、３−８のアミノ酸残基のペプチド、または少なくとも一つのアミド結合が、置換されたアミドまたはアミドの同配体で置換されているその類似体であり；
ここで、前記アミノ酸置換は、他の遺伝学的にコードされるまたはコードされない同様の極性を有するアミノ酸が用いられるが、ただし、ACはDRGWA、DGDLAT、SDFATE、YWSNSEF、YWNSE、PDQDAP、PDSWH、SKEL、EIEF、SRSGHS、TSYPDまたはKENTKからなるものではなく；
ＡＢ1は、ＡＣの一つの末端と共有結合を形成する第一の官能基と、ＡＢ2と共有結合を形成する第二の官能基と、ＡＡ1と共有結合を形成する第三の官能基を有する部分であり；
ＡＢ2は、ＡＣの第二の末端と共有結合を形成する第一の官能基と、ＡＢ1と共有結合を形成する第二の官能基と、ＡＡ2と共有結合を形成する第三の官能基を有する部分であり；
ＡＡ1は、疎水性の特性と、ＡＢ1の第三の官能基と共有結合を形成する官能基とを有する部分であり、
ＡＡ2は、疎水性の特性と、ＡＢ2の第三の官能基と共有結合を形成する官能基とを有する部分であり、
「＝」は共有結合であり；並びに
「≡」は共有結合であり、
ここで、前記第一、第二及び第三の官能基はそれぞれの場合において独立に-COOH、-COOR、エステル、-OH、-SHまたは-NH(R)であり、Rは独立にH、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルケニル、またはC 1 -C 6 アルキニルであり、前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドである]
を有する、阻害剤。
【請求項２】
上記TNF-RスーパーファミリーのメンバーがTNF-R p55である、請求項１記載の阻害剤。
【請求項３】
上記インヒビターが、以下の式：
【化２】
[式中、Ｂ1とＢ10は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜６アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは、疎水性アミノ酸、芳香族部分、または複素環式芳香族部分であり；
Ｚ2は、Ｂ1、Ｘ3及びＺ9 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ9は、Ｂ10、Ｘ8及びＺ2 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ3は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ4は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ5は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ6は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ7は、疎水性または親水性アミノ酸であり；
Ｘ8は、疎水性または親水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項２記載の阻害剤。
【請求項４】
Ｂ 1とＢ10は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ2及びＺ9は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ3は、結合または酸性アミノ酸であり；
Ｘ4は、芳香族または非極性アミノ酸であり；
Ｘ5は、極性アミノ酸であり；
Ｘ6は、極性アミノ酸であり；
Ｘ7は、芳香族または極性アミノ酸であり；
Ｘ8は、芳香族、非極性または極性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項３記載の阻害剤。
【請求項５】
Ｂ 1とＢ10は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ2及びＺ9は、それぞれCysであり；
Ｘ3は、結合またはGluであり；
Ｘ4は、TrpまたはLeuであり；
Ｘ5は、Serであり；
Ｘ6は、Glnであり；
Ｘ7は、TyrまたはAsnであり；
Ｘ8は、TyrまたはLeuであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項３記載の阻害剤。
【請求項６】
上記インヒビターが、WP9Q（配列番号１３）、WP9ELY（配列番号１２）、WP9Y（配列番号１４）、及びWP9QY（配列番号１５）より成る群から選択される、請求項５記載の阻害剤。
【請求項７】
上記インヒビターが、以下の式：
【化３】
[式中、Ｂ11とＢ22は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜６アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは、疎水性アミノ酸、芳香族部分、または複素環式芳香族部分であり；
Ｚ12は、Ｂ11、Ｘ13及びＺ21 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ21は、Ｂ22、Ｘ20及びＺ12 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ13は、結合または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ14は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ15は、親水性または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ16は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ17は、結合または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ18は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ19は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ20は、親水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項２記載の阻害剤。
【請求項８】
Ｂ 11とＢ22は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ12とＺ21は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ13は、結合または芳香族アミノ酸であり；
Ｘ14は、結合または極性アミノ酸であり；
Ｘ15は、塩基性、極性または非極性アミノ酸であり；
Ｘ16は、極性アミノ酸であり；
Ｘ17は、結合または非極性アミノ酸であり；
Ｘ18は、酸性アミノ酸であり；
Ｘ19は、極性アミノ酸であり；
Ｘ20は、塩基性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項７記載の阻害剤。
【請求項９】
Ｂ 11とＢ22は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ12とＺ21は、それぞれCysであり；
Ｘ13は、結合またはPheであり；
Ｘ14は、結合またはThrであり；
Ｘ15は、Ala、AsnまたはArgであり；
Ｘ16は、Serであり；
Ｘ17は、結合またはValであり；
Ｘ18は、Gluであり；
Ｘ19は、Asnであり；
Ｘ20は、ArgまたはHisであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項８記載の阻害剤。
【請求項１０】
上記インヒビターが、WP5（配列番号１６）、WP5N（配列番号１７）、WP5R（配列番号１８）、WP5J（配列番号１９）、WP5JY（配列番号２０）、WP5JN（配列番号２１）、WP5JR（配列番号２２）、及びWP5VR（配列番号２３）より成る群から選択される、請求項９記載の阻害剤。
【請求項１１】
上記インヒビターが、以下の式：
【化４】
[式中、Ｂ23とＢ33は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜６アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは、疎水性アミノ酸、芳香族部分、または複素環式芳香族部分であり；
Ｚ24は、Ｂ23、Ｘ25及びＺ32 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ32は、Ｂ33、Ｘ31及びＺ24 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ25は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ26は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ27は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ28は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ29は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ30は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ31は、結合または疎水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項２記載の阻害剤。
【請求項１２】
Ｂ 23とＢ33は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ24とＺ32は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ25は、結合または塩基性アミノ酸であり；
Ｘ26は、塩基性アミノ酸であり；
Ｘ27は、酸性アミノ酸であり；
Ｘ28は、非極性アミノ酸であり；
Ｘ29は、非極性アミノ酸であり；
Ｘ30は、結合または極性アミノ酸であり；
Ｘ31は、結合または非極性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項１１記載の阻害剤。
【請求項１３】
Ｂ 23とＢ33は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ24とＺ32は、それぞれCysであり；
Ｘ25は、結合またはArgであり；
Ｘ26は、Lysであり；
Ｘ27は、Gluであり；
Ｘ28は、Leu、ProまたはMetであり；
Ｘ29は、Glyであり；
Ｘ30は、結合またはGlnであり；
Ｘ31は、結合またはValであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項１２記載の阻害剤。
【請求項１４】
上記インヒビターが、WP8L（配列番号２４）、WP8JP（配列番号２５）、WP8J（配列番号２６）、及びWP8JF（配列番号２７）より成る群から選択される、請求項１３記載の阻害剤。
【請求項１５】
TNF/TNFレセプター相互作用のみならずRANKリガンド／RANK相互作用を阻害することによって破骨細胞生成または破骨細胞機能を阻害する、有効な量のTNF(腫瘍壊死因子)関連活性化誘導サイトカイン(TRANCE)インヒビター/NF-κBリガンドのレセプターアクチベーター(RANK)インヒビターを含む、骨損失によって特徴付けされる疾患を有する患者の治療剤であって、上記インヒビターが、以下の式：
【化５】
[式中、ＡＣは、腫瘍壊死因子レセプター（TNF-R)スーパーファミリーのメンバーの結合ループに一次配列において対応し、場合により一つ以上のアミノ酸置換を含んでも良い、３−８のアミノ酸残基のペプチド、または少なくとも一つのアミド結合が、置換されたアミドまたはアミドの同配体で置換されているその類似体であり；
ここで、前記アミノ酸置換は、他の遺伝学的にコードされるまたはコードされない同様の極性を有するアミノ酸が用いられるが、ただし、ACはDRGWA、DGDLAT、SDFATE、YWSNSEF、YWNSE、PDQDAP、PDSWH、SKEL、EIEF、SRSGHS、TSYPDまたはKENTKからなるものではなく；
ＡＢ1は、ＡＣの一つの末端と共有結合を形成する第一の官能基と、ＡＢ2と共有結合を形成する第二の官能基と、ＡＡ1と共有結合を形成する第三の官能基を有する部分であり；
ＡＢ2は、ＡＣの第二の末端と共有結合を形成する第一の官能基と、ＡＢ1と共有結合を形成する第二の官能基と、ＡＡ2と共有結合を形成する第三の官能基を有する部分であり；
ＡＡ1は、疎水性の特性と、ＡＢ1の第三の官能基と共有結合を形成する官能基とを有する部分であり、
ＡＡ2は、疎水性の特性と、ＡＢ2の第三の官能基と共有結合を形成する官能基とを有する部分であり、
「＝」は共有結合であり；並びに
「≡」は共有結合であり、
ここで、前記第一、第二及び第三の官能基はそれぞれの場合において独立に-COOH、-COOR、エステル、-OH、-SHまたは-NH(R)であり、Rは独立にH、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルケニル、またはC 1 -C 6 アルキニルであり、前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドである]
を有する化合物である、治療剤。
【請求項１６】
上記インヒビターが、以下の式：
【化６】
[式中、Ｂ1とＢ10は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜６アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは、疎水性アミノ酸、芳香族部分、または複素環式芳香族部分であり；
Ｚ2は、Ｂ1、Ｘ3及びＺ9 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ9は、Ｂ10、Ｘ8及びＺ2 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ3は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ4は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ5は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ6は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ7は、疎水性または親水性アミノ酸であり；
Ｘ8は、疎水性または親水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項１５記載の治療剤。
【請求項１７】
Ｂ 1とＢ10は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ2及びＺ9は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ3は、結合または酸性アミノ酸であり；
Ｘ4は、芳香族または非極性アミノ酸であり；
Ｘ5は、極性アミノ酸であり；
Ｘ6は、極性アミノ酸であり；
Ｘ7は、芳香族または極性アミノ酸であり；
Ｘ8は、芳香族、非極性または極性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項１６記載の治療剤。
【請求項１８】
Ｂ 1とＢ10は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ2及びＺ9は、それぞれCysであり；
Ｘ3は、結合またはGluであり；
Ｘ4は、TrpまたはLeuであり；
Ｘ5は、Serであり；
Ｘ6は、Glnであり；
Ｘ7は、TyrまたはAsnであり；
Ｘ8は、TyrまたはLeuであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項１７記載の治療剤。
【請求項１９】
上記化合物が、WP9Q（配列番号１３）、WP9ELY（配列番号１２）、WP9Y（配列番号１４）、及びWP9QY（配列番号１５）より成る群から選択される、請求項１５記載の治療剤。
【請求項２０】
上記インヒビターが、以下の式：
【化７】
[式中、Ｂ11とＢ22は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜６アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは、疎水性アミノ酸、芳香族部分、または複素環式芳香族部分であり；
Ｚ12は、Ｂ11、Ｘ13及びＺ21 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ21は、Ｂ22、Ｘ20及びＺ12 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ13は、結合または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ14は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ15は、親水性または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ16は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ17は、結合または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ18は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ19は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ20は、親水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項１５記載の治療剤。
【請求項２１】
Ｂ 11とＢ22は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ12とＺ21は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ13は、結合または芳香族アミノ酸であり；
Ｘ14は、結合または極性アミノ酸であり；
Ｘ15は、塩基性、極性または非極性アミノ酸であり；
Ｘ16は、極性アミノ酸であり；
Ｘ17は、結合または非極性アミノ酸であり；
Ｘ18は、酸性アミノ酸であり；
Ｘ19は、極性アミノ酸であり；
Ｘ20は、塩基性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項２０記載の治療剤。
【請求項２２】
Ｂ 11とＢ22は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ12とＺ21は、それぞれCysであり；
Ｘ13は、結合またはPheであり；
Ｘ14は、結合またはThrであり；
Ｘ15は、Ala、AsnまたはArgであり；
Ｘ16は、Serであり；
Ｘ17は、結合またはValであり；
Ｘ18は、Gluであり；
Ｘ19は、Asnであり；
Ｘ20は、ArgまたはHisであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項２１記載の治療剤。
【請求項２３】
上記インヒビターが、WP5（配列番号１６）、WP5N（配列番号１７）、WP5R（配列番号１８）、WP5J（配列番号１９）、WP5JY（配列番号２０）、WP5JN（配列番号２１）、WP5JR（配列番号２２）、及びWP5VR（配列番号２３）より成る群から選択される、請求項２２記載の治療剤。
【請求項２４】
上記インヒビターが、以下の式：
【化８】
[式中、Ｂ23とＢ33は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜６アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは、疎水性アミノ酸、芳香族部分、または複素環式芳香族部分であり；
Ｚ24は、Ｂ23、Ｘ25及びＺ32 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ32は、Ｂ33、Ｘ31及びＺ24 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ25は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ26は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ27は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ28は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ29は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ30は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ31は、結合または疎水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項１５記載の治療剤。
【請求項２５】
Ｂ 23とＢ33は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ24とＺ32は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ25は、結合または塩基性アミノ酸であり；
Ｘ26は、塩基性アミノ酸であり；
Ｘ27は、酸性アミノ酸であり；
Ｘ28は、非極性アミノ酸であり；
Ｘ29は、非極性アミノ酸であり；
Ｘ30は、結合または極性アミノ酸であり；
Ｘ31は、結合または非極性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項２４記載の治療剤。
【請求項２６】
Ｂ 23とＢ33は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ24とＺ32は、それぞれCysであり；
Ｘ25は、結合またはArgであり；
Ｘ26は、Lysであり；
Ｘ27は、Gluであり；
Ｘ28は、Leu、ProまたはMetであり；
Ｘ29は、Glyであり；
Ｘ30は、結合またはGlnであり；
Ｘ31は、結合またはValであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項２５記載の治療剤。
【請求項２７】
上記インヒビターが、WP8L（配列番号２４）である、請求項２６記載の治療剤。
【請求項２８】
上記骨損失によって特徴付けされる疾患が、骨粗鬆症、パジェット病、及び転移性骨疾患より成る群から選択される、請求項１５記載の治療剤。
【請求項２９】
上記骨損失によって特徴付けされる疾患が骨粗鬆症である、請求項２８記載の治療剤。
【請求項３０】
TNF/TNFレセプター相互作用のみならずRANKリガンド／RANK相互作用を阻害することによって骨吸収を阻害する、有効な量のTNF(腫瘍壊死因子)関連活性化誘導サイトカイン(TRANCE)インヒビター/NF-κBリガンドのレセプターアクチベーター(RANK)インヒビターを含む、骨吸収阻害剤であって、上記インヒビターが、以下の式：
【化９】
[式中、ＡＣは、腫瘍壊死因子レセプター（TNF-R）スーパーファミリーのメンバーの結合ループに一次配列において対応し、場合により一つ以上のアミノ酸置換を含んでも良い、３−８のアミノ酸残基のペプチド、または少なくとも一つのアミド結合が、置換されたアミドまたはアミドの同配体で置換されているその類似体であり；
ここで、前記アミノ酸置換は、他の遺伝学的にコードされるまたはコードされない同様の極性を有するアミノ酸が用いられるが、ただし、ACはDRGWA、DGDLAT、SDFATE、YWSNSEF、YWNSE、PDQDAP、PDSWH、SKEL、EIEF、SRSGHS、TSYPDまたはKENTKからなるものではなく；
ＡＢ1は、ＡＣの一つの末端と共有結合を形成する第一の官能基と、ＡＢ2と共有結合を形成する第二の官能基と、ＡＡ1と共有結合を形成する第三の官能基を有する部分であり；
ＡＢ2は、ＡＣの第二の末端と共有結合を形成する第一の官能基と、ＡＢ1と共有結合を形成する第二の官能基と、ＡＡ2と共有結合を形成する第三の官能基を有する部分であり；
ＡＡ1は、疎水性の特性と、ＡＢ1の第三の官能基と共有結合を形成する官能基とを有する部分であり、
ＡＡ2は、疎水性の特性と、ＡＢ2の第三の官能基と共有結合を形成する官能基とを有する部分であり、
「＝」は共有結合であり；並びに
「≡」は共有結合であり、
ここで、前記第一、第二及び第三の官能基はそれぞれの場合において独立に-COOH、-COOR、エステル、-OH、-SHまたは-NH(R)であり、Rは独立にH、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルケニル、またはC 1 -C 6 アルキニルであり、前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドである]
を有する、阻害剤。
【請求項３１】
上記TNF-RスーパーファミリーのメンバーがTNF-R p55である、請求項３０記載の阻害剤。
【請求項３２】
上記インヒビターが、以下の式：
【化１０】
[式中、Ｂ1とＢ10は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜６アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは、疎水性アミノ酸、芳香族部分、または複素環式芳香族部分であり；
Ｚ2は、Ｂ1、Ｘ3及びＺ9 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ9は、Ｂ10、Ｘ8及びＺ2 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ3は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ4は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ5は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ6は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ7は、疎水性または親水性アミノ酸であり；
Ｘ8は、疎水性または親水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項３１記載の阻害剤。
【請求項３３】
Ｂ1とＢ10は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ2及びＺ9は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ3は、結合または酸性アミノ酸であり；
Ｘ4は、芳香族または非極性アミノ酸であり；
Ｘ5は、極性アミノ酸であり；
Ｘ6は、極性アミノ酸であり；
Ｘ7は、芳香族または極性アミノ酸であり；
Ｘ8は、芳香族、非極性または極性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項３２記載の阻害剤。
【請求項３４】
Ｂ 1とＢ10は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ2及びＺ9は、それぞれCysであり；
Ｘ3は、結合またはGluであり；
Ｘ4は、TrpまたはLeuであり；
Ｘ5は、Serであり；
Ｘ6は、Glnであり；
Ｘ7は、TyrまたはAsnであり；
Ｘ8は、TyrまたはLeuであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項３３記載の阻害剤。
【請求項３５】
上記インヒビターが、WP9Q（配列番号１３）、WP9ELY（配列番号１２）、WP9Y（配列番号１４）、及びWP9QY（配列番号１５）より成る群から選択される、請求項３４記載の阻害剤。
【請求項３６】
上記インヒビターが、以下の式：
【化１１】
[式中、Ｂ11とＢ22は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜６アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは、疎水性アミノ酸、芳香族部分、または複素環式芳香族部分であり；
Ｚ12は、Ｂ11、Ｘ13及びＺ21 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ21は、Ｂ22、Ｘ20及びＺ12 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ13は、結合または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ14は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ15は、親水性または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ16は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ17は、結合または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ18は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ19は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ20は、親水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項３１記載の阻害剤。
【請求項３７】
Ｂ 11とＢ22は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ12とＺ21は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ13は、結合または芳香族アミノ酸であり；
Ｘ14は、結合または極性アミノ酸であり；
Ｘ15は、塩基性、極性または非極性アミノ酸であり；
Ｘ16は、極性アミノ酸であり；
Ｘ17は、結合または非極性アミノ酸であり；
Ｘ18は、酸性アミノ酸であり；
Ｘ19は、極性アミノ酸であり；
Ｘ20は、塩基性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項３６記載の阻害剤。
【請求項３８】
Ｂ 11とＢ22は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ12とＺ21は、それぞれCysであり；
Ｘ13は、結合またはPheであり；
Ｘ14は、結合またはThrであり；
Ｘ15は、Ala、AsnまたはArgであり；
Ｘ16は、Serであり；
Ｘ17は、結合またはValであり；
Ｘ18は、Gluであり；
Ｘ19は、Asnであり；
Ｘ20は、ArgまたはHisであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項３７記載の阻害剤。
【請求項３９】
上記インヒビターが、WP5（配列番号１６）、WP5N（配列番号１７）、WP5R（配列番号１８）、WP5J（配列番号１９）、WP5JY（配列番号２０）、WP5JN（配列番号２１）、WP5JR（配列番号２２）、及びWP5VR（配列番号２３）より成る群から選択される、請求項３８記載の阻害剤。
【請求項４０】
上記インヒビターが、以下の式：
【化１２】
[式中、Ｂ23とＢ33は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜６アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは、疎水性アミノ酸、芳香族部分、または複素環式芳香族部分であり；
Ｚ24は、Ｂ23、Ｘ25及びＺ32 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ32は、Ｂ33、Ｘ31及びＺ24 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ25は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ26は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ27は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ28は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ29は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ30は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ31は、結合または疎水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項３１記載の阻害剤。
【請求項４１】
Ｂ 23とＢ33は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ24とＺ32は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ25は、結合または塩基性アミノ酸であり；
Ｘ26は、塩基性アミノ酸であり；
Ｘ27は、酸性アミノ酸であり；
Ｘ28は、非極性アミノ酸であり；
Ｘ29は、非極性アミノ酸であり；
Ｘ30は、結合または極性アミノ酸であり；
Ｘ31は、結合または非極性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項４０記載の阻害剤。
【請求項４２】
Ｂ 23とＢ33は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ24とＺ32は、それぞれCysであり；
Ｘ25は、結合またはArgであり；
Ｘ26は、Lysであり；
Ｘ27は、Gluであり；
Ｘ28は、Leu、ProまたはMetであり；
Ｘ29は、Glyであり；
Ｘ30は、結合またはGlnであり；
Ｘ31は、結合またはValであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項４１記載の阻害剤。
【請求項４３】
上記インヒビターが、WP8L（配列番号２４）、WP8JP（配列番号２５）、WP8J（配列番号２６）、及びWP8JF（配列番号２７）より成る群から選択される、請求項４２記載の阻害剤。
【請求項４４】
請求項１から６のいずれか一項に規定されるインヒビターを含む、RANKリガンド／RANK相互作用の阻害剤。
【請求項４５】
請求項７から１０のいずれか一項に規定されるインヒビターを含む、RANKリガンド／RANK相互作用の阻害剤。
【請求項４６】
請求項１１から１４のいずれか一項に規定されるインヒビターを含む、RANKリガンド／RANK相互作用の阻害剤。
【請求項１】
TNF/TNFレセプター相互作用のみならずRANKリガンド／RANK相互作用を阻害することによって破骨細胞生成または破骨細胞機能を阻害する、有効な量のTNF(腫瘍壊死因子)関連活性化誘導サイトカイン(TRANCE)インヒビター/NF-κBリガンドのレセプターアクチベーター(RANK)インヒビターを含む、破骨細胞生成または破骨細胞機能またはそれらの両方の阻害剤であって、上記インヒビターが、以下の式：
【化１】
ここで、前記アミノ酸置換は、他の遺伝学的にコードされるまたはコードされない同様の極性を有するアミノ酸が用いられるが、ただし、ACはDRGWA、DGDLAT、SDFATE、YWSNSEF、YWNSE、PDQDAP、PDSWH、SKEL、EIEF、SRSGHS、TSYPDまたはKENTKからなるものではなく；
ＡＢ1は、ＡＣの一つの末端と共有結合を形成する第一の官能基と、ＡＢ2と共有結合を形成する第二の官能基と、ＡＡ1と共有結合を形成する第三の官能基を有する部分であり；
ＡＢ2は、ＡＣの第二の末端と共有結合を形成する第一の官能基と、ＡＢ1と共有結合を形成する第二の官能基と、ＡＡ2と共有結合を形成する第三の官能基を有する部分であり；
ＡＡ1は、疎水性の特性と、ＡＢ1の第三の官能基と共有結合を形成する官能基とを有する部分であり、
ＡＡ2は、疎水性の特性と、ＡＢ2の第三の官能基と共有結合を形成する官能基とを有する部分であり、
「＝」は共有結合であり；並びに
「≡」は共有結合であり、
ここで、前記第一、第二及び第三の官能基はそれぞれの場合において独立に-COOH、-COOR、エステル、-OH、-SHまたは-NH(R)であり、Rは独立にH、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルケニル、またはC 1 -C 6 アルキニルであり、前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドである]
を有する、阻害剤。
【請求項２】
上記TNF-RスーパーファミリーのメンバーがTNF-R p55である、請求項１記載の阻害剤。
【請求項３】
上記インヒビターが、以下の式：
【化２】
Ｚ2は、Ｂ1、Ｘ3及びＺ9 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ9は、Ｂ10、Ｘ8及びＺ2 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ3は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ4は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ5は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ6は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ7は、疎水性または親水性アミノ酸であり；
Ｘ8は、疎水性または親水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項２記載の阻害剤。
【請求項４】
Ｂ 1とＢ10は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ2及びＺ9は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ3は、結合または酸性アミノ酸であり；
Ｘ4は、芳香族または非極性アミノ酸であり；
Ｘ5は、極性アミノ酸であり；
Ｘ6は、極性アミノ酸であり；
Ｘ7は、芳香族または極性アミノ酸であり；
Ｘ8は、芳香族、非極性または極性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項３記載の阻害剤。
【請求項５】
Ｂ 1とＢ10は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ2及びＺ9は、それぞれCysであり；
Ｘ3は、結合またはGluであり；
Ｘ4は、TrpまたはLeuであり；
Ｘ5は、Serであり；
Ｘ6は、Glnであり；
Ｘ7は、TyrまたはAsnであり；
Ｘ8は、TyrまたはLeuであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項３記載の阻害剤。
【請求項６】
上記インヒビターが、WP9Q（配列番号１３）、WP9ELY（配列番号１２）、WP9Y（配列番号１４）、及びWP9QY（配列番号１５）より成る群から選択される、請求項５記載の阻害剤。
【請求項７】
上記インヒビターが、以下の式：
【化３】
Ｚ12は、Ｂ11、Ｘ13及びＺ21 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ21は、Ｂ22、Ｘ20及びＺ12 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ13は、結合または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ14は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ15は、親水性または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ16は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ17は、結合または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ18は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ19は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ20は、親水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項２記載の阻害剤。
【請求項８】
Ｂ 11とＢ22は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ12とＺ21は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ13は、結合または芳香族アミノ酸であり；
Ｘ14は、結合または極性アミノ酸であり；
Ｘ15は、塩基性、極性または非極性アミノ酸であり；
Ｘ16は、極性アミノ酸であり；
Ｘ17は、結合または非極性アミノ酸であり；
Ｘ18は、酸性アミノ酸であり；
Ｘ19は、極性アミノ酸であり；
Ｘ20は、塩基性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項７記載の阻害剤。
【請求項９】
Ｂ 11とＢ22は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ12とＺ21は、それぞれCysであり；
Ｘ13は、結合またはPheであり；
Ｘ14は、結合またはThrであり；
Ｘ15は、Ala、AsnまたはArgであり；
Ｘ16は、Serであり；
Ｘ17は、結合またはValであり；
Ｘ18は、Gluであり；
Ｘ19は、Asnであり；
Ｘ20は、ArgまたはHisであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項８記載の阻害剤。
【請求項１０】
上記インヒビターが、WP5（配列番号１６）、WP5N（配列番号１７）、WP5R（配列番号１８）、WP5J（配列番号１９）、WP5JY（配列番号２０）、WP5JN（配列番号２１）、WP5JR（配列番号２２）、及びWP5VR（配列番号２３）より成る群から選択される、請求項９記載の阻害剤。
【請求項１１】
上記インヒビターが、以下の式：
【化４】
Ｚ24は、Ｂ23、Ｘ25及びＺ32 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ32は、Ｂ33、Ｘ31及びＺ24 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ25は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ26は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ27は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ28は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ29は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ30は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ31は、結合または疎水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項２記載の阻害剤。
【請求項１２】
Ｂ 23とＢ33は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ24とＺ32は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ25は、結合または塩基性アミノ酸であり；
Ｘ26は、塩基性アミノ酸であり；
Ｘ27は、酸性アミノ酸であり；
Ｘ28は、非極性アミノ酸であり；
Ｘ29は、非極性アミノ酸であり；
Ｘ30は、結合または極性アミノ酸であり；
Ｘ31は、結合または非極性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項１１記載の阻害剤。
【請求項１３】
Ｂ 23とＢ33は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ24とＺ32は、それぞれCysであり；
Ｘ25は、結合またはArgであり；
Ｘ26は、Lysであり；
Ｘ27は、Gluであり；
Ｘ28は、Leu、ProまたはMetであり；
Ｘ29は、Glyであり；
Ｘ30は、結合またはGlnであり；
Ｘ31は、結合またはValであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項１２記載の阻害剤。
【請求項１４】
上記インヒビターが、WP8L（配列番号２４）、WP8JP（配列番号２５）、WP8J（配列番号２６）、及びWP8JF（配列番号２７）より成る群から選択される、請求項１３記載の阻害剤。
【請求項１５】
TNF/TNFレセプター相互作用のみならずRANKリガンド／RANK相互作用を阻害することによって破骨細胞生成または破骨細胞機能を阻害する、有効な量のTNF(腫瘍壊死因子)関連活性化誘導サイトカイン(TRANCE)インヒビター/NF-κBリガンドのレセプターアクチベーター(RANK)インヒビターを含む、骨損失によって特徴付けされる疾患を有する患者の治療剤であって、上記インヒビターが、以下の式：
【化５】
ここで、前記アミノ酸置換は、他の遺伝学的にコードされるまたはコードされない同様の極性を有するアミノ酸が用いられるが、ただし、ACはDRGWA、DGDLAT、SDFATE、YWSNSEF、YWNSE、PDQDAP、PDSWH、SKEL、EIEF、SRSGHS、TSYPDまたはKENTKからなるものではなく；
ＡＢ1は、ＡＣの一つの末端と共有結合を形成する第一の官能基と、ＡＢ2と共有結合を形成する第二の官能基と、ＡＡ1と共有結合を形成する第三の官能基を有する部分であり；
ＡＢ2は、ＡＣの第二の末端と共有結合を形成する第一の官能基と、ＡＢ1と共有結合を形成する第二の官能基と、ＡＡ2と共有結合を形成する第三の官能基を有する部分であり；
ＡＡ1は、疎水性の特性と、ＡＢ1の第三の官能基と共有結合を形成する官能基とを有する部分であり、
ＡＡ2は、疎水性の特性と、ＡＢ2の第三の官能基と共有結合を形成する官能基とを有する部分であり、
「＝」は共有結合であり；並びに
「≡」は共有結合であり、
ここで、前記第一、第二及び第三の官能基はそれぞれの場合において独立に-COOH、-COOR、エステル、-OH、-SHまたは-NH(R)であり、Rは独立にH、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルケニル、またはC 1 -C 6 アルキニルであり、前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドである]
を有する化合物である、治療剤。
【請求項１６】
上記インヒビターが、以下の式：
【化６】
Ｚ2は、Ｂ1、Ｘ3及びＺ9 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ9は、Ｂ10、Ｘ8及びＺ2 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ3は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ4は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ5は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ6は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ7は、疎水性または親水性アミノ酸であり；
Ｘ8は、疎水性または親水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項１５記載の治療剤。
【請求項１７】
Ｂ 1とＢ10は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ2及びＺ9は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ3は、結合または酸性アミノ酸であり；
Ｘ4は、芳香族または非極性アミノ酸であり；
Ｘ5は、極性アミノ酸であり；
Ｘ6は、極性アミノ酸であり；
Ｘ7は、芳香族または極性アミノ酸であり；
Ｘ8は、芳香族、非極性または極性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項１６記載の治療剤。
【請求項１８】
Ｂ 1とＢ10は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ2及びＺ9は、それぞれCysであり；
Ｘ3は、結合またはGluであり；
Ｘ4は、TrpまたはLeuであり；
Ｘ5は、Serであり；
Ｘ6は、Glnであり；
Ｘ7は、TyrまたはAsnであり；
Ｘ8は、TyrまたはLeuであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項１７記載の治療剤。
【請求項１９】
上記化合物が、WP9Q（配列番号１３）、WP9ELY（配列番号１２）、WP9Y（配列番号１４）、及びWP9QY（配列番号１５）より成る群から選択される、請求項１５記載の治療剤。
【請求項２０】
上記インヒビターが、以下の式：
【化７】
Ｚ12は、Ｂ11、Ｘ13及びＺ21 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ21は、Ｂ22、Ｘ20及びＺ12 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ13は、結合または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ14は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ15は、親水性または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ16は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ17は、結合または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ18は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ19は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ20は、親水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項１５記載の治療剤。
【請求項２１】
Ｂ 11とＢ22は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ12とＺ21は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ13は、結合または芳香族アミノ酸であり；
Ｘ14は、結合または極性アミノ酸であり；
Ｘ15は、塩基性、極性または非極性アミノ酸であり；
Ｘ16は、極性アミノ酸であり；
Ｘ17は、結合または非極性アミノ酸であり；
Ｘ18は、酸性アミノ酸であり；
Ｘ19は、極性アミノ酸であり；
Ｘ20は、塩基性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項２０記載の治療剤。
【請求項２２】
Ｂ 11とＢ22は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ12とＺ21は、それぞれCysであり；
Ｘ13は、結合またはPheであり；
Ｘ14は、結合またはThrであり；
Ｘ15は、Ala、AsnまたはArgであり；
Ｘ16は、Serであり；
Ｘ17は、結合またはValであり；
Ｘ18は、Gluであり；
Ｘ19は、Asnであり；
Ｘ20は、ArgまたはHisであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項２１記載の治療剤。
【請求項２３】
上記インヒビターが、WP5（配列番号１６）、WP5N（配列番号１７）、WP5R（配列番号１８）、WP5J（配列番号１９）、WP5JY（配列番号２０）、WP5JN（配列番号２１）、WP5JR（配列番号２２）、及びWP5VR（配列番号２３）より成る群から選択される、請求項２２記載の治療剤。
【請求項２４】
上記インヒビターが、以下の式：
【化８】
Ｚ24は、Ｂ23、Ｘ25及びＺ32 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ32は、Ｂ33、Ｘ31及びＺ24 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ25は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ26は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ27は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ28は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ29は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ30は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ31は、結合または疎水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項１５記載の治療剤。
【請求項２５】
Ｂ 23とＢ33は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ24とＺ32は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ25は、結合または塩基性アミノ酸であり；
Ｘ26は、塩基性アミノ酸であり；
Ｘ27は、酸性アミノ酸であり；
Ｘ28は、非極性アミノ酸であり；
Ｘ29は、非極性アミノ酸であり；
Ｘ30は、結合または極性アミノ酸であり；
Ｘ31は、結合または非極性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項２４記載の治療剤。
【請求項２６】
Ｂ 23とＢ33は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ24とＺ32は、それぞれCysであり；
Ｘ25は、結合またはArgであり；
Ｘ26は、Lysであり；
Ｘ27は、Gluであり；
Ｘ28は、Leu、ProまたはMetであり；
Ｘ29は、Glyであり；
Ｘ30は、結合またはGlnであり；
Ｘ31は、結合またはValであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項２５記載の治療剤。
【請求項２７】
上記インヒビターが、WP8L（配列番号２４）である、請求項２６記載の治療剤。
【請求項２８】
上記骨損失によって特徴付けされる疾患が、骨粗鬆症、パジェット病、及び転移性骨疾患より成る群から選択される、請求項１５記載の治療剤。
【請求項２９】
上記骨損失によって特徴付けされる疾患が骨粗鬆症である、請求項２８記載の治療剤。
【請求項３０】
TNF/TNFレセプター相互作用のみならずRANKリガンド／RANK相互作用を阻害することによって骨吸収を阻害する、有効な量のTNF(腫瘍壊死因子)関連活性化誘導サイトカイン(TRANCE)インヒビター/NF-κBリガンドのレセプターアクチベーター(RANK)インヒビターを含む、骨吸収阻害剤であって、上記インヒビターが、以下の式：
【化９】
ここで、前記アミノ酸置換は、他の遺伝学的にコードされるまたはコードされない同様の極性を有するアミノ酸が用いられるが、ただし、ACはDRGWA、DGDLAT、SDFATE、YWSNSEF、YWNSE、PDQDAP、PDSWH、SKEL、EIEF、SRSGHS、TSYPDまたはKENTKからなるものではなく；
ＡＢ1は、ＡＣの一つの末端と共有結合を形成する第一の官能基と、ＡＢ2と共有結合を形成する第二の官能基と、ＡＡ1と共有結合を形成する第三の官能基を有する部分であり；
ＡＢ2は、ＡＣの第二の末端と共有結合を形成する第一の官能基と、ＡＢ1と共有結合を形成する第二の官能基と、ＡＡ2と共有結合を形成する第三の官能基を有する部分であり；
ＡＡ1は、疎水性の特性と、ＡＢ1の第三の官能基と共有結合を形成する官能基とを有する部分であり、
ＡＡ2は、疎水性の特性と、ＡＢ2の第三の官能基と共有結合を形成する官能基とを有する部分であり、
「＝」は共有結合であり；並びに
「≡」は共有結合であり、
ここで、前記第一、第二及び第三の官能基はそれぞれの場合において独立に-COOH、-COOR、エステル、-OH、-SHまたは-NH(R)であり、Rは独立にH、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルケニル、またはC 1 -C 6 アルキニルであり、前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドである]
を有する、阻害剤。
【請求項３１】
上記TNF-RスーパーファミリーのメンバーがTNF-R p55である、請求項３０記載の阻害剤。
【請求項３２】
上記インヒビターが、以下の式：
【化１０】
Ｚ2は、Ｂ1、Ｘ3及びＺ9 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ9は、Ｂ10、Ｘ8及びＺ2 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ3は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ4は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ5は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ6は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ7は、疎水性または親水性アミノ酸であり；
Ｘ8は、疎水性または親水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項３１記載の阻害剤。
【請求項３３】
Ｂ1とＢ10は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ2及びＺ9は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ3は、結合または酸性アミノ酸であり；
Ｘ4は、芳香族または非極性アミノ酸であり；
Ｘ5は、極性アミノ酸であり；
Ｘ6は、極性アミノ酸であり；
Ｘ7は、芳香族または極性アミノ酸であり；
Ｘ8は、芳香族、非極性または極性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項３２記載の阻害剤。
【請求項３４】
Ｂ 1とＢ10は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ2及びＺ9は、それぞれCysであり；
Ｘ3は、結合またはGluであり；
Ｘ4は、TrpまたはLeuであり；
Ｘ5は、Serであり；
Ｘ6は、Glnであり；
Ｘ7は、TyrまたはAsnであり；
Ｘ8は、TyrまたはLeuであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項３３記載の阻害剤。
【請求項３５】
上記インヒビターが、WP9Q（配列番号１３）、WP9ELY（配列番号１２）、WP9Y（配列番号１４）、及びWP9QY（配列番号１５）より成る群から選択される、請求項３４記載の阻害剤。
【請求項３６】
上記インヒビターが、以下の式：
【化１１】
Ｚ12は、Ｂ11、Ｘ13及びＺ21 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ21は、Ｂ22、Ｘ20及びＺ12 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ13は、結合または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ14は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ15は、親水性または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ16は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ17は、結合または疎水性アミノ酸であり；
Ｘ18は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ19は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ20は、親水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項３１記載の阻害剤。
【請求項３７】
Ｂ 11とＢ22は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ12とＺ21は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ13は、結合または芳香族アミノ酸であり；
Ｘ14は、結合または極性アミノ酸であり；
Ｘ15は、塩基性、極性または非極性アミノ酸であり；
Ｘ16は、極性アミノ酸であり；
Ｘ17は、結合または非極性アミノ酸であり；
Ｘ18は、酸性アミノ酸であり；
Ｘ19は、極性アミノ酸であり；
Ｘ20は、塩基性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項３６記載の阻害剤。
【請求項３８】
Ｂ 11とＢ22は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ12とＺ21は、それぞれCysであり；
Ｘ13は、結合またはPheであり；
Ｘ14は、結合またはThrであり；
Ｘ15は、Ala、AsnまたはArgであり；
Ｘ16は、Serであり；
Ｘ17は、結合またはValであり；
Ｘ18は、Gluであり；
Ｘ19は、Asnであり；
Ｘ20は、ArgまたはHisであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項３７記載の阻害剤。
【請求項３９】
上記インヒビターが、WP5（配列番号１６）、WP5N（配列番号１７）、WP5R（配列番号１８）、WP5J（配列番号１９）、WP5JY（配列番号２０）、WP5JN（配列番号２１）、WP5JR（配列番号２２）、及びWP5VR（配列番号２３）より成る群から選択される、請求項３８記載の阻害剤。
【請求項４０】
上記インヒビターが、以下の式：
【化１２】
Ｚ24は、Ｂ23、Ｘ25及びＺ32 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｚ32は、Ｂ33、Ｘ31及びＺ24 と共有結合している部分であり、ここで前記共有結合は独立にエステル、チオエステル、置換または非置換のアミド、またはジスルフィドであり；
Ｘ25は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ26は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ27は、親水性アミノ酸であり；
Ｘ28は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ29は、疎水性アミノ酸であり；
Ｘ30は、結合または親水性アミノ酸であり；
Ｘ31は、結合または疎水性アミノ酸であり；
「−」は、アミド、式-C(O)-NR（式中、Rは(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルケニル、または(C 1 -C 6 )アルキニル）の置換されたアミド、あるいは、-CH 2 NH-、-CH 2 S-、−CH 2 CH 2 -、−CH=CH-(cisまたはtrans)、または-C(O)CH 2 -を含むそのアミドの同配体であり；
「＝」は、共有結合であり；並びに
「≡」は、共有結合である。]
を有する、請求項３１記載の阻害剤。
【請求項４１】
Ｂ 23とＢ33は、互いに独立して単一のアミノ酸であるかまたは２〜３アミノ酸のペプチドのいずれかであり、前記アミノ酸の少なくとも一つは芳香族アミノ酸であり；
Ｚ24とＺ32は、互いに独立してCys様アミノ酸であり；
Ｘ25は、結合または塩基性アミノ酸であり；
Ｘ26は、塩基性アミノ酸であり；
Ｘ27は、酸性アミノ酸であり；
Ｘ28は、非極性アミノ酸であり；
Ｘ29は、非極性アミノ酸であり；
Ｘ30は、結合または極性アミノ酸であり；
Ｘ31は、結合または非極性アミノ酸であり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項４０記載の阻害剤。
【請求項４２】
Ｂ 23とＢ33は、互いに独立してTyrまたはPheであり；
Ｚ24とＺ32は、それぞれCysであり；
Ｘ25は、結合またはArgであり；
Ｘ26は、Lysであり；
Ｘ27は、Gluであり；
Ｘ28は、Leu、ProまたはMetであり；
Ｘ29は、Glyであり；
Ｘ30は、結合またはGlnであり；
Ｘ31は、結合またはValであり；
「−」は、アミド結合であり；
「＝」は、ジスルフィド結合であり；並びに
「≡」は、アミド結合である、請求項４１記載の阻害剤。
【請求項４３】
上記インヒビターが、WP8L（配列番号２４）、WP8JP（配列番号２５）、WP8J（配列番号２６）、及びWP8JF（配列番号２７）より成る群から選択される、請求項４２記載の阻害剤。
【請求項４４】
請求項１から６のいずれか一項に規定されるインヒビターを含む、RANKリガンド／RANK相互作用の阻害剤。
【請求項４５】
請求項７から１０のいずれか一項に規定されるインヒビターを含む、RANKリガンド／RANK相互作用の阻害剤。
【請求項４６】
請求項１１から１４のいずれか一項に規定されるインヒビターを含む、RANKリガンド／RANK相互作用の阻害剤。
一般的に、本発明において使用される化合物は、末端で疎水性部分を使用して修飾された環状ペプチドまたはペプチド類似体である。上記化合物がペプチドである実施態様において、上記ペプチドは、一次配列において、TNF-Rスーパーファミリーのメンバーの結合ループまたはその一部に対応する。好ましい実施態様として、本発明において使用されるペプチドは、一次配列において、TNF-R p55の結合ループまたはその一部に対応する。特定の実施態様として、上記ペプチド内の一つ以上のアミノ酸残基が、別のアミノ酸残基で置換される。典型的に、上記アミノ酸置換は保存的である、即ち上記アミノ酸残基は、同様な物理的及び／または化学的特性を有する別のアミノ酸残基で置換される。上記化合物がペプチド類似体である実施態様において、上記類似体は、上記ペプチド中の少なくとも一つのアミド結合を、置換されたアミドまたはアミドの同配体で置換することによって得られる。
説明的な実施態様として、本発明において使用される化合物は、以下の式を有する：
[式中、 ＡＣは、一次配列において、TNF-Rスーパーファミリーのメンバーの結合ループに対応し、任意に一つ以上の保存的アミノ酸置換を含んでも良い、３−１８のアミノ酸残基のペプチド、または少なくとも一つのアミド結合が、置換されたアミドまたはアミドの同配体で置換されているその類似体であり；
ＡＢ1は、ＡＣの一つの末端と共有結合を形成可能な第一の官能基と、ＡＢ2と共有結合を形成可能な第二の官能基と、ＡＡ1と共有結合を形成可能な第三の官能基を有する部分であり；
ＡＢ2は、ＡＣの第二の末端と共有結合を形成可能な第一の官能基と、ＡＢ1と共有結合を形成可能な第二の官能基と、ＡＡ2と共有結合を形成可能な第三の官能基を有する部分であり；
ＡＡ1は、疎水性の特性と、ＡＢ1の第三の官能基と共有結合を形成可能な官能基を有する部分であり、 ＡＡ2は、疎水性の特性と、ＡＢ2の第三の官能基と共有結合を形成可能な官能基を有する部分であり、 「＝」は共有結合であり；並びに 「≡」は共有結合である。]
ＡＢ1は、ＡＣの一つの末端と共有結合を形成可能な第一の官能基と、ＡＢ2と共有結合を形成可能な第二の官能基と、ＡＡ1と共有結合を形成可能な第三の官能基を有する部分であり；
ＡＢ2は、ＡＣの第二の末端と共有結合を形成可能な第一の官能基と、ＡＢ1と共有結合を形成可能な第二の官能基と、ＡＡ2と共有結合を形成可能な第三の官能基を有する部分であり；
ＡＡ1は、疎水性の特性と、ＡＢ1の第三の官能基と共有結合を形成可能な官能基を有する部分であり、 ＡＡ2は、疎水性の特性と、ＡＢ2の第三の官能基と共有結合を形成可能な官能基を有する部分であり、 「＝」は共有結合であり；並びに 「≡」は共有結合である。]
TNF-Rスーパーファミリーのメンバーの結合ループからデザインされたペプチド及びペプチド類似体 一般的に、本発明において使用される可能物は、1999年7月28日に出願された米国出願第60/146,090に開示されたもののような、環状ペプチドまたはペプチド類似体であり、上記文献は参考として完全にここに取り込まれる。上記ペプチドまたはペプチド類似体は、疎水性部分で末端につき修飾される。上記化合物がペプチドである実施態様において、上記ペプチドは、一次配列において、TNF-Rスーパーファミリーのメンバーの結合ループまたはその一部に対応する。好ましい実施態様として、上記ペプチドは、一次配列において、TNF-R p55の結合ループまたはその一部に対応する。特定の実施態様として、上記ペプチド内の一つ以上のアミノ酸残基が、他のアミノ酸残基で置換される。典型的に上記アミノ酸置換は保存的である、即ち上記アミノ酸残基は、置換される残基と同じ物理的及び／または化学的特性を有する他のアミノ酸残基で置換される。好ましくは保存的アミノ酸置換は、一つのアミノ酸が同じ指摘されたクラス内に包含される、並びに以下により完全に記載される別のアミノ酸で置換されているものである。上記化合物がペプチド類似体である実施態様として、上記類似体は、置換されたアミドまたはアミドの同配体で、上記ペプチド中の少なくとも一つのアミド結合を置換することによって得られる。
説明的な実施態様として、本発明において使用される化合物は、以下の式を有する：
[式中、 ＡＣは、一次配列において、TNF-Rの結合ループに対応し、任意に保存的アミノ酸置換を含んでも良い、３−１８のアミノ酸残基、好ましくは５−８のアミノ酸残基、または少なくとも一つのアミド結合が、置換されたアミドまたはアミドの同配体で置換されているその類似体であり；
ＡＢ1は、ＡＣの一つの末端と共有結合を形成可能な第一の官能基と、ＡＢ2と共有結合を形成可能な第二の官能基と、ＡＡ1と共有結合を形成可能な第三の官能基を有する部分であり；
ＡＢ2は、ＡＣの第二の末端と共有結合を形成可能な第一の官能基と、ＡＢ1と共有結合を形成可能な第二の官能基と、ＡＡ2と共有結合を形成可能な第三の官能基を有する部分であり；
ＡＡ1は、疎水性の特性と、ＡＢ1の第三の官能基と共有結合を形成可能な官能基を有する部分であり、 ＡＡ2は、疎水性の特性と、ＡＢ2の第三の官能基と共有結合を形成可能な官能基を有する部分であり、 「＝」は共有結合であり；並びに 「≡」は共有結合である。]
ＡＢ1は、ＡＣの一つの末端と共有結合を形成可能な第一の官能基と、ＡＢ2と共有結合を形成可能な第二の官能基と、ＡＡ1と共有結合を形成可能な第三の官能基を有する部分であり；
ＡＢ2は、ＡＣの第二の末端と共有結合を形成可能な第一の官能基と、ＡＢ1と共有結合を形成可能な第二の官能基と、ＡＡ2と共有結合を形成可能な第三の官能基を有する部分であり；
ＡＡ1は、疎水性の特性と、ＡＢ1の第三の官能基と共有結合を形成可能な官能基を有する部分であり、 ＡＡ2は、疎水性の特性と、ＡＢ2の第三の官能基と共有結合を形成可能な官能基を有する部分であり、 「＝」は共有結合であり；並びに 「≡」は共有結合である。]
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